Simbicort

Descrizione per Symbicort

Symbicort 80/4.5 e Symbicort 160/4.5 contengono ciascuno budesonide micronizzato e formoterolo micronizzato fumarato diidrato solo per inalazione orale.

Ogni contenitore Symbicort 80/4,5 e Symbicort 160/4.5 è formulato come un idrofluoroalcano (HFA 227; 1112333-heptafluoropropane)-propulsore con dose misurata pressurizzata con l'inalatore a misurazione pressurizzata contenente 60 o 120 attuazioni [vedere Dosaggio Forms And Strengths E Come fornito / Archiviazione e maneggevolezza ]. Dopo aver innescato ciascun contatori di attuazione 91/5.1 mcg o 181/5.1 mcg dalla valvola e offre 80/4,5 mcg o 160/4,5 mcg (budesonide micronizzato/formoterolo fumarato diidrato micronizzato) dall'attuatore. La quantità effettiva di farmaco consegnato al polmone può dipendere da fattori del paziente come il coordinamento tra l'attivazione del dispositivo e l'ispirazione attraverso il sistema di consegna. Symbicort contiene anche Povidone K25 USP come agente sospendente e polietilenglicole 1000 nf come lubrificante.

Symbicort dovrebbe essere innescato prima di usare per la prima volta rilasciando due spray di prova nell'aria lontano dal viso tremando bene per 5 secondi prima di ogni spruzzo. Nei casi in cui l'inalatore non è stato usato per più di 7 giorni o quando è stato lasciato cadere di nuovo l'inalatore scuotendo bene per 5 secondi prima di ogni spruzzo e rilasciando due spray di prova nell'aria lontano dal viso.

Un componente attivo di Symbicort è la budesonide Un corticosteroide designato chimicamente come (rs) 11β 16α 1721-tetraidrossipregna-14-diene-320-dione ciclico 1617-aceto con butiraldeide. La budesonide è fornita come una miscela di due epimeri (22R e 22). La formula empirica di budesonide è c ₂₅ H ₃₄ O ₆ E its molecular weight is 430.5. Its structural formula is:

La budesonide è una polvere da bianca a bianca insipida insipida che è praticamente insolubile in acqua e in eptana con parsimonia solubile in etanolo e liberamente solubile in cloroformio. Il suo coefficiente di partizione tra ottanolo e acqua a pH 7,4 è 1,6 x 10 ³ .

L'altro componente attivo di Symbicort è il forma-fumarato di diidrato un beta2-agonista selettivo designato chimicamente come (r*r*)-(±) -n- [2-idrossi-5- [1-idrossi-2-[[2- (4-metossifenil) -1metilico] amino etilico] Fenil] Feenyl] Feenyl] Feenyl] (E) -2-butendioato (2: 1) Diidrata. La formula empirica di formatrolo è C ₄₂ H ₅₆ N ₄ O ₁₄ E its molecular weight is 840.9. Its structural formula is:

Il diidrato di formeterolo fumarato è una polvere leggermente solubile in acqua. Il suo coefficiente di partizione ottanolo-acqua a pH 7,4 è 2,6. Il PKA di Formoterolo fumarato diidrato a 25 ° C è 7,9 per il gruppo fenolico e 9,2 per il gruppo amminico.

Usi per Symbicort

Trattamento dell'asma

Il simbicort è indicato per il trattamento dell'asma in pazienti di età pari o superiore a 6 anni.

Il simbicort dovrebbe essere usato per i pazienti non adeguatamente controllati su un farmaco di controllo dell'asma a lungo termine come un corticosteroide inalato (ICS) o le cui malattie meritano l'inizio del trattamento con un corticosteroide inalato e agonista a lunga durata di beta2-adrenergici (LABA).

Importanti limiti di utilizzo

• Il simbicort non è indicato per il sollievo del broncospasmo acuto.

Trattamento di mantenimento della malattia polmonare ostruttiva cronica

Il simbicort 160/4.5 è indicato per il trattamento di mantenimento dell'ostruzione del flusso d'aria in pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO) tra cui bronchite cronica e/o enfisema. Il Symbicort 160/4.5 è inoltre indicato per ridurre le esacerbazioni della BPCO. Symbicort 160/4.5 è l'unica resistenza indicata per il trattamento della BPCO.

Importanti limiti di utilizzo

• Il simbicort non è indicato per il sollievo del broncospasmo acuto.

Dosaggio per Symbicort

Informazioni sull'amministrazione

Il Simbicort dovrebbe essere somministrato come 2 inalazioni due volte al giorno (mattina e sera a circa 12 ore di distanza) ogni giorno solo per la rotta per via orale. Dopo l'inalazione, il paziente dovrebbe sciacquare la bocca con acqua senza deglutire.

Prime Symbicort prima di usare per la prima volta rilasciando due spray di prova in aria lontano dal viso tremando bene per 5 secondi prima di ogni spruzzo. Nei casi in cui l'inalatore non è stato usato per più di 7 giorni o quando è stato lasciato cadere di nuovo l'inalatore scuotendo molto prima di ogni spruzzo e rilasciando due spray di prova nell'aria lontano dal viso.

Una somministrazione più frequente o un numero più elevato di inalazioni (più di 2 inalazioni due volte al giorno) della resistenza prescritta di Symbicort non è raccomandato poiché alcuni pazienti hanno maggiori probabilità di sperimentare effetti avversi con dosi più elevate di formoterolo. I pazienti che usano Symbicort non devono utilizzare il LABA aggiuntivo per nessun motivo [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Asma

Se nel periodo si verificano sintomi di asma nel periodo tra le dosi, un beta2-agonista ad azione breve inalata dovrebbe essere assunto per un sollievo immediato.

Pazienti adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni

Per i pazienti di età pari o superiore a 12 anni il dosaggio è 2 inalazioni di Symbicort 80/4,5 o Symbicort 160/4,5 due volte al giorno.

I dosaggi di partenza raccomandati per Symbicort per i pazienti di età pari o superiore a 12 anni si basano sulla gravità dell'asma dei pazienti o sul livello di controllo dei sintomi dell'asma e sul rischio di esacerbazioni sugli attuali corticosteroidi inalati.

Il dosaggio massimo raccomandato nei pazienti adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni è Symbicort 160/4,5 Due inalazioni due volte al giorno.

Il miglioramento del controllo dell'asma dopo la somministrazione inalata di Symbicort può verificarsi entro 15 minuti dall'inizio del trattamento, sebbene il massimo beneficio non possa essere raggiunto per 2 settimane o più dopo il trattamento iniziale. I singoli pazienti sperimenteranno un tempo variabile per l'insorgenza e il grado di sollievo dai sintomi.

Per i pazienti che non rispondono adeguatamente alla dose di partenza dopo 1-2 settimane di terapia con la sostituzione di Symbicort 80/4,5 con Symbicort 160/4.5 può fornire un ulteriore controllo dell'asma.

Se un regime di dosaggio precedentemente efficace di Symbicort non riesce a fornire un controllo adeguato dell'asma, il regime terapeutico deve essere rivalutato e si dovrebbe prendere in considerazione ulteriori opzioni terapeutiche (ad esempio, la sostituzione della resistenza inferiore del Simbicort con la maggiore resistenza che aggiunge ulteriori corticosteroidi inalati o iniziano i corticosteroidi orali).

Pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e meno di 12 anni

Per i pazienti da 6 a meno di 12 anni il dosaggio è 2 inalazioni di Symbicort 80/4,5 due volte al giorno.

Broncopneumopatia cronica ostruttiva

Per i pazienti con BPCO la dose raccomandata è Symbicort 160/4,5 due inalazioni due volte al giorno.

Se il respiro si verifica nel periodo tra le dosi, un beta2-agonista ad azione breve per inalazione dovrebbe essere presa per un sollievo immediato.

Come fornito

Dosaggio Forms And Strengths

Symbicort è disponibile come inalatore a dose misurata contenente una combinazione di budesonide (80 o 160 mcg) e formoterolo (NULL,5 mcg) come aerosol per inalazione nei seguenti due punti di forza: 80/4,5 e 160/4,5. Ogni resistenza al dosaggio contiene 60 o 120 attuazioni per/contenitore. Ogni forza di Symbicort viene fornita con un attuatore di plastica rossa con un tappo di polvere grigio.

Archiviazione e maneggevolezza

Symbicort è disponibile in due punti di forza ed è fornito nelle seguenti dimensioni del pacchetto:

Dosaggio Forms And Strengths

Ogni forza viene fornita come contenitore in alluminio pressurizzato con un dispositivo di conteggio collegato un corpo di attuatore di plastica rosso con un bocchino bianco e tappo di polvere grigio attaccato. Ogni 120 contenitore per inalazione ha un peso di riempimento netto di 10,2 grammi e ogni 60 contenitore per inalazione ha un peso di riempimento netto di 6,9 grammi (Symbicort 80/4,5) o 6 grammi (Symbicort 160/4,5). Ogni contenitore è confezionato in un sacchetto di sovravagliamento di lamina con busta essiccante e collocato in un cartone. Ogni cartone contiene un contenitore e un volantino delle informazioni del paziente.

Il contenitore Symbicort dovrebbe essere usato solo con l'attuatore Symbicort e l'attuatore Symbicort non dovrebbe essere usato con nessun altro prodotto farmacologico per inalazione.

La corretta quantità di farmaci in ciascuna inalazione non può essere garantita dopo che il numero etichettato di inalazioni del contenitore è stato utilizzato anche se l'inalatore potrebbe non sentirsi completamente vuoto e può continuare a funzionare. L'inalatore dovrebbe essere scartato quando è stato utilizzato il numero etichettato di inalazioni o entro 3 mesi dalla rimozione dalla tasca del foglio. Non immergere mai il contenitore in acqua per determinare la quantità rimanente nel contenitore (test galleggiante).

Conservare a temperatura ambiente controllata da 20 ° C a 25 ° C (da 68 ° F a 77 ° F) [vedi USP]. Conservare l'inalatore con il bocchino verso il basso.

Per i migliori risultati il ​​contenitore dovrebbe essere a temperatura ambiente prima dell'uso. Scuoti bene per 5 secondi prima dell'uso.

Tenere fuori dalla portata dei bambini. Evita di spruzzare gli occhi.

Contenuto sotto pressione.

Non forare o incenerire. Non conservare vicino a calore o fiamma aperta. L'esposizione a temperature superiori a 120 ° F può causare scoppio. Non gettare mai il contenitore in fuoco o inceneritore.

Prodotto per: Astrazeneca Pharmaceuticals LP Wilmington de 19850 di: Astrazeneca Dunkerque Production Dunkerque France. Revisionato: dicembre 2017

Effetti collaterali for Symbicort

L'uso di LaBA può comportare quanto segue:

• Eventi gravi legati all'asma-Ospedale intubati Morte [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].
• Effetti del sistema nervoso cardiovascolare e centrale [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

L'uso di corticosteroidi sistemici e inalati può comportare le seguenti:

• Candida albicans infezione [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]
• Polmonite o infezioni del tratto respiratorio inferiore in pazienti con BPCO [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]
• Immunosoppressione [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]
• Ipercorticismo e soppressione surrenale [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]
• Effetti di crescita nei pazienti pediatrici [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]
• Glaucoma e cataratta [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Studi clinici Esperienza nell'asma

Pazienti adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni

I dati di sicurezza complessivi negli adulti e negli adolescenti si basano su 10 studi clinici controllati da Placebo e controllati da placebo in cui 3393 pazienti di età pari o superiore a 12 anni (2052 femmine e 1341 maschi) con asma di gravità variabile sono stati trattati con Symbicort 80/4,5 o 160/4,5 detenuti 2 intazioni una volta o due In questi studi i pazienti su Symbicort avevano un'età media di 38 anni e erano prevalentemente caucasici (82%).

L'incidenza di eventi avversi comuni nella Tabella 2 di seguito si basa su dati aggregati da tre studi clinici controllati con placebo in doppio cieco di 12 settimane in cui 401 pazienti adulti e adolescenti (148 maschi e 253 femmine) sono stati trattati con 2 inalazioni di Symbicort 80/4,5 o Symbicort 160/4,5 due volte al giorno. Il gruppo Symbicort era composto da principalmente pazienti caucasici (84%) con un'età media di 38 anni e una percentuale media prevista FEV ₁ Al basale di 76 e 68 per i gruppi di trattamento 80/4,5 mcg e 160/4,5 mcg rispettivamente. I bracci di controllo per il confronto includevano 2 inalazioni dell'inalatore dose dose misurato di Budesonide HFA (MDI) 80 o 160 mcg di inalatore a secco a secco di formetrolo (DPI) 4,5 mcg o placebo (MDI e DPI) due volte al giorno. La tabella 2 include tutti gli eventi avversi che si sono verificati con un'incidenza> 3% in qualsiasi gruppo Symbicort e più comunemente rispetto al gruppo placebo con dosaggio due volte al giorno. Nel considerare questi dati l'aumento della durata media dell'esposizione al paziente per i pazienti Symbicort dovrebbe essere presa in considerazione poiché le incidenze non sono adeguate per uno squilibrio della durata del trattamento.

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Tabella 2: reazioni avverse che si verificano con un'incidenza di ≥ 3% e più comunemente rispetto al placebo nei gruppi di Symbicort: dati aggregati da tre studi di asma clinico in doppio cieco a doppio cieco di 12 settimane

Sicurezza a lungo termine -STHMA CLINICI STRIGI IN PAZIE IL PAZIE IL 12 ANNI

Studi di sicurezza a lungo termine su pazienti adolescenti e adulti di età pari o superiore a 12 anni trattati fino a 1 anno a dosi fino a 1280/36 mcg/giorno (640/18 mcg due volte al giorno) non ha rivelato né cambiamenti clinicamente importanti nell'incidenza né nuovi tipi di eventi inverse emergenti dopo periodi di trattamento più lunghi. Allo stesso modo non sono stati osservati schemi significativi o inaspettati di anomalie per un massimo di 1 anno in misure di sicurezza tra cui l'ematologia chimica ECG Holter Monitor e le valutazioni dell'asse HPA.

Pazienti pediatrici da 6 a meno di 12 anni di età

I dati di sicurezza per i pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 12 anni si basano su 1 studio di 12 settimane di durata del trattamento. I pazienti (79 femmine e 105 maschi) che ricevono corticosteroidi inalati all'ingresso di studio sono stati randomizzati al Symbicort 80/4,5 (n = 92) o budesonide PMDI 80 mcg (n = 92) 2 inalazioni due volte al giorno. Il profilo di sicurezza complessivo di questi pazienti era simile a quello osservato nei pazienti di età pari o superiore a 12 anni che hanno ricevuto Symbicort 80/4,5 due volte al giorno in studi su progetti simili. Le reazioni avverse comuni che si sono verificate nei pazienti trattati con Symbicort 80/4,5 con una frequenza di ≥3% e più frequentemente rispetto ai pazienti trattati solo con budesonide PMDI 80 mcg includevano mal di testa e rinite da infezione del tratto respiratorio superiore.

Studi clinici Esperienza nella malattia polmonare ostruttiva cronica

I dati di sicurezza descritti di seguito riflettono l'esposizione a Symbicort 160/4.5 in 1783 pazienti. Symbicort 160/4,5 è stato studiato in due studi polmonari controllati con placebo (6 e 12 mesi di durata) e due studi di esacerbazione controllati da attiva (6 e 12 mesi di durata) in pazienti con BPCO.

L'incidenza di eventi avversi comuni nella Tabella 3 seguente si basa su dati aggregati da due studi clinici di funzionalità polmonare controllati in placebo in doppio cieco (6 e 12 mesi di durata) in cui 771 pazienti con BPCO per adulti (496 maschi e 275 femmine) di età pari o superiore a 40 anni sono stati trattati con Symbicort 160/4.5 Due Inhation Twice Twice. Di questi pazienti 651 sono stati trattati per 6 mesi e 366 sono stati trattati per 12 mesi. Il gruppo Symbicort era composto da pazienti per lo più caucasici (93%) con un'età media di 63 anni e una percentuale media prevista FEV ₁ al basale del 33%. I bracci di controllo per il confronto includevano 2 inalazioni di budesonide HFA (MDI) 160 mcg formoterol (DPI) 4,5 mcg o placebo (MDI e DPI) due volte al giorno. La tabella 3 include tutti gli eventi avversi che si sono verificati con un'incidenza di ≥3% nel gruppo Symbicort e più comunemente rispetto al gruppo placebo. Nel considerare questi dati l'aumento della durata media dell'esposizione del paziente a Symbicort dovrebbe essere presa in considerazione poiché le incidenze non sono adeguate per uno squilibrio della durata del trattamento.

Tabella 3: reazioni avverse che si verificano con un'incidenza di ≥ 3% e più comunemente rispetto al placebo nel gruppo Symbicort: dati aggregati da due studi clinici di BPCO clinica controllati in doppio cieco

Le infezioni polmonari diverse dalla polmonite (principalmente bronchite) si sono verificate in una percentuale maggiore di soggetti trattati con Symbicort 160/4,5 rispetto al placebo (rispettivamente 7,9% vs. 5,1%). Non ci sono stati modelli clinicamente importanti o inaspettati di anomalie osservate fino a 1 anno in chimica ematologia ECG (Holter) che monitorano la densità minerale ossea dell'asse HPA e le valutazioni di oftalmologia.

I risultati della sicurezza dei due studi di esacerbazioni controllati in doppio cieco (6 e 12 mesi di durata) in cui 1012 pazienti con BPCO per adulti (616 maschi e 396 femmine) di età pari o superiore a 40 anni sono stati trattati con Symbicort 160/4,5 Due inalazioni due volte al giorno con gli studi sulle funzioni del lung.

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Symbicort. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci. Alcune di queste reazioni avverse possono anche essere state osservate negli studi clinici con Symbicort.

Disturbi cardiaci: Angina pectoris tachicardia atriale e ventricolare tachyritmies fibrillazione atriale extrasstoles palpitazioni

Disturbi endocrini: Riduzione della velocità di crescita dell'ipercorticismo nei pazienti pediatrici

Disturbi degli occhi: cataratta glaucoma aumento della pressione intraoculare

Disturbi gastrointestinali: Candidiasi orofaringea nausea

Disturbi del sistema immunitario: Reazioni di ipersensibilità immediata e ritardata come la reazione anafilattica Angiedema broncospasmo orticaria esantema dermatite prurito

Disturbi metabolici e nutrizionali: iperglicemia iponokalemia

Disturbi del tessuto connettivo muscoloscheletrico e ossei: Crampi muscolari

Disturbi del sistema nervoso: tremore vertigini

Disturbi psichiatrici: Disturbi del comportamento Disturbi del sonno Nervosismo Agitazione depressione irregolare

Disturbi toracici e mediastinali respiratori: disfonia tosse la gola irritazione

Disturbi della pelle e dei tessuti sottocutanei: Skin livid

Disturbi vascolari: ipertensione ipotensione

Interazioni farmacologiche for Symbicort

Negli studi clinici la somministrazione concomitante di Symbicort e altri farmaci come i beta2agonisti a breve durata di corticosteroidi intranasali e antistaminici/decongestionanti non ha comportato una maggiore frequenza di reazioni avverse. Non sono stati condotti studi di interazione droga formale con Symbicort.

Inibitori del citocromo p4503a4

La via principale del metabolismo dei corticosteroidi tra cui la budesonide Un componente di Symbicort è tramite il citocromo P450 (CYP) isoenzima 3A4 (CYP3A4). Dopo la somministrazione orale di ketoconazolo un forte inibitore del CYP3A4 la concentrazione plasmatica media di budesonide somministrata per via orale. La somministrazione concomitante di CYP3A4 può inibire il metabolismo e aumentare l'esposizione sistemica alla budesonide. Si dovrebbe prestare attenzione quando si considera la somministrazione di co-symbicort con ketoconazolo a lungo termine e altri noturi inibitori del CYP3A4 noto (ad esempio Ritonavir azanavir Clarithromycin indinavir itraconazole nefazodone Nelfinavir saquinavir telithromycin) [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Inibitori della monoamina ossidasi e antidepressivi triciclici

Simbicort should be administered with caution to patients being treated with monoamine oxidase inhibitors or tricyclic antidepressants or within 2 weeks of discontinuation of such agents because the action of formoterol a component of Simbicort on the vascular system may be potentiated by these agents. In clinical trials with Simbicort a limited number of BPCO E asthma patients received tricyclic antidepressants E therefore no clinically meaningful conclusions on adverse events can be made.

Agenti bloccanti del recettore beta-adrenergico

I beta-bloccanti (compresi i colliri) possono non solo bloccare l'effetto polmonare dei beta-agonisti come il formoterolo un componente di Symbicort ma possono produrre un grave broncospasmo nei pazienti con asma. Pertanto i pazienti con asma non devono essere normalmente trattati con beta-bloccanti. Tuttavia, in determinate circostanze, potrebbero esserci alternative accettabili all'uso di agenti di blocco beta-adrenergico nei pazienti con asma. In questa impostazione dei beta-bloccanti cardioselettivi potrebbero essere considerati sebbene debbano essere somministrati con cautela.

Diuretici

L'ECG cambia e/o l'iponokalemia che può derivare dalla somministrazione di diuretici non di scarsità di potassio (come il loop o i diuretici tiazidici) possono essere gravemente peggiorati dai beta-agonisti soprattutto quando la dose raccomandata della beta-agonista viene superato. Sebbene il significato clinico di questi effetti non sia noto cautela nella somministrazione di co-somministrazione di Symbicort con diuretici a risparmio non potassio.

Avvertimenti per Symbicort

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Symbicort

Eventi gravi legati all'asma-Intubazioni e morte

Use of LABA as monotherapy (without ICS) for asthma is associated with an increased risk of asthma-related death [see Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART)]. Available data from controlled clinical trials also suggest that use of LABA as monotherapy increases the risk of asthma-related hospitalization in pediatric and adolescent patients. These findings are considered a class effect of LABA. When LABA are used in fixed-dose combination with ICS data from large clinical trials do not show a significant increase in the risk of serious asthma-related events (hospitalizations intubations death) compared to ICS alone (see Serious Asthma-Related Events with ICS/LABA).

Eventi seri legati all'asma con ICS/LABA

Sono stati condotti quattro grandi studi randomizzati randomizzati a attiva attiva attivo per valutare il rischio di eventi gravi legati all'asma quando LABA sono stati utilizzati in combinazione a dose fissa con ICS rispetto ai soli ICS nei pazienti con asma. Tre studi includevano pazienti adulti e adolescenti di età ≥12 anni: uno studio ha confrontato la Budesonide/Formatrolo (Symbicort) a Budesonide [vedi Studi clinici ]; Uno studio ha confrontato la polvere per inalazione di fluticasone propionato/salmeterolo con la polvere di inalazione propionica fluticasone; e una prova ha confrontato Mometasone furoato/Formterol a Mometasone Furoate. Il quarto studio includeva pazienti pediatrici da 4 a 11 anni e confrontato in polvere di inalazione di infalazione del fluticasone propionato/salmeterolo alla polvere di inalazione propionato di fluticasone. L'endpoint di sicurezza primario per tutti e quattro le prove sono stati seri eventi legati all'asma (intubazioni e morte dei ricoveri). Un comitato di giudizio cieco ha stabilito se gli eventi erano legati all'asma.

I tre studi per adulti e adolescenti sono stati progettati per escludere un margine di rischio di 2,0 e la sperimentazione pediatrica è stata progettata per escludere un rischio di 2,7. Ogni singolo studio ha raggiunto il suo obiettivo pre-specificato e ha dimostrato la non inferiorità dei soli ICS/LABA ai soli ICS. Una meta-analisi dei tre studi per adulti e adolescenti non ha mostrato un aumento significativo del rischio di un grave evento correlato all'asma con combinazione di dose fissa ICS/LABA rispetto ai soli ICS (Tabella 1). Questi studi non sono stati progettati per escludere tutti i rischi per eventi gravi legati all'asma con ICS/LABA rispetto ai depositi ICS.

Tabella 1: meta-analisi di eventi gravi legati all'asma in pazienti con asma di età pari o superiore a 12 anni

La sperimentazione di sicurezza pediatrica includeva 6208 pazienti pediatrici di età compresa tra 4 e 11 anni che hanno ricevuto ICS /LABA (polvere di inalazione di propiione /salmeterolo del fluticasone) o ICS (inalazione di propiione di fluticasone). In questo studio 27/3107 (NULL,9%) pazienti randomizzati a ICS/LABA e 21/3101 (NULL,7%) pazienti randomizzati a ICS hanno subito un grave evento correlato all'asma. Non ci sono stati decessi o intubazioni legate all'asma. ICS/LABA non hanno mostrato un rischio significativamente aumentato di un grave evento correlato all'asma rispetto al ICS basato sul margine di rischio pre-specificato (NULL,7) con un rapporto di pericolo stimato del tempo e del primo evento di 1,29 (IC 95%: 0,73 2,27).

Salmeterol Multicenter Asma Research Trial (Smart)

A 28-week placebo-controlled U.S. trial that compared the safety of salmeterol with placebo each added to usual asthma therapy showed an increase in asthma-related deaths in patients receiving salmeterol (13/13176 in patients treated with salmeterol vs. 3/13179 in patients treated with placebo; relative risk: 4.37 [95% CI 1.25 15.34]). Use of background ICS was not required in SMART. The increased risk of asthma-related death is considered a class effect of LABA monotherapy.

Formterolo Monotherapy Studies

Studi clinici con formoterolo utilizzati come monoterapia hanno suggerito una maggiore incidenza di grave esacerbazione dell'asma nei pazienti che hanno ricevuto il formaterolo rispetto a quelli che hanno ricevuto il placebo. Le dimensioni di questi studi non erano adeguate per quantificare con precisione la differenza nelle gravi esacerbazioni dell'asma tra i gruppi di trattamento.

Deterioramento della malattia ed episodi acuti

Simbicort should not be initiated in patients during rapidly deteriorating or potentially life-threatening episodes of asthma or BPCO. Simbicort has not been studied in patients with acutely deteriorating asthma or BPCO. The initiation of Simbicort in this setting is not appropriate.

L'uso crescente di beta2-agonisti per inalazione a breve durata è un indicatore di deterioramento dell'asma. In questa situazione il paziente richiede una rivalutazione immediata con la rivalutazione del regime di trattamento che fornisce particolare considerazione alla possibile necessità di sostituire l'attuale resistenza del Simbicort con una maggiore resistenza che aggiunge ulteriori corticosteroidi per inalazione o iniziando i corticosteroidi sistemici. I pazienti non devono usare più di 2 inalazioni due volte al giorno (mattina e sera) di Symbicort.

Simbicort should not be used for the relief of acute symptoms i.e. as rescue therapy for the treatment of acute episodes of bronchospasm. An inhaled short-acting beta2-agonist not Simbicort should be used to relieve acute symptoms such as shortness of breath.

Quando si inizia il trattamento con i pazienti Symbicort che hanno assunto beta2-agonisti orali o inalati a breve durata su base regolare (ad esempio 4 volte al giorno) dovrebbe essere istruito a interrompere l'uso regolare di questi farmaci.

Uso eccessivo di Symbicort e utilizzo con altri beta2-agonisti a lunga durata

Come con altri farmaci inalati contenenti agenti beta2-adrenergici, il simbicort non deve essere utilizzato più spesso di quanto raccomandato a dosi più elevate di quelle raccomandate o in combinazione con altri farmaci contenenti il ​​LABA come può derivare un overdose. Effetti cardiovascolari clinicamente significativi e vittime sono stati riportati in associazione con un uso eccessivo di farmaci simpatomimetici inalati. I pazienti che usano Symbicort non devono utilizzare un LABA aggiuntivo (ad es. Salmeterolo formoterolo fumarato di armorolo Tartrato) per qualsiasi motivo, inclusa la prevenzione del broncospasmo indotto dall'esercizio (EIB) o il trattamento di asma o BPCO.

Effetti locali

In studi clinici lo sviluppo di infezioni localizzate della bocca e della faringe con Candida albicans si è verificato nei pazienti trattati con Symbicort. Quando tale infezione si sviluppa, dovrebbe essere trattata con un'adeguata terapia locale o sistemica (cioè antifungina orale) mentre il trattamento con Symbicort continua ma a volte potrebbe essere necessario interrompere la terapia con Symbicort. Consiglia al paziente di sciacquare la bocca con acqua senza deglutire a seguito dell'inalazione per aiutare a ridurre il rischio di candidosi orofaringea.

Polmonite e altre infezioni del tratto respiratorio inferiore

I medici dovrebbero rimanere vigili per il possibile sviluppo della polmonite nei pazienti con BPCO come caratteristiche cliniche della polmonite e le esacerbazioni spesso si sovrappongono. Infezioni del tratto respiratorio inferiori, inclusa la polmonite, sono state segnalate a seguito della somministrazione inalata di corticosteroidi.

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In uno studio sulla funzione polmonare a 6 mesi su 1704 pazienti con BPCO c'è stata una maggiore incidenza di infezioni polmonari diverse dalla polmonite (ad esempio infezioni virali del tratto respiratorio più basso di bronchite, ecc.) In pazienti che hanno ricevuto Symbicort 160/4,5 (NULL,6%) rispetto a quelli che hanno ricevuto Symbicort 80/4,5 (3.2%) Formoterol 4,5 mc (NULL,6%) o placebo (3.3%). La polmonite non si è verificata con una maggiore incidenza nel gruppo Symbicort 160/4,5 (NULL,1 %) rispetto al placebo (NULL,3 %). In uno studio sulla funzione polmonare di 12 mesi di pazienti con BPCO del 1964 con BPCO c'è stata anche una maggiore incidenza di infezioni polmonari diverse dalla polmonite nei pazienti che hanno ricevuto Symbicort 160/4,5 (NULL,1%) rispetto a quelli che hanno ricevuto Symbicort 80/4,5 (NULL,9%) fornoterol 4,5 mcg (NULL,1%) o placebo (NULL,2%). Simile alla polmonite da studio a 6 mesi non si è verificata con una maggiore incidenza nel gruppo Symbicort 160/4,5 (NULL,0%) rispetto al placebo (NULL,0%).

Immunosoppressione

I pazienti che sono in droghe che sopprimono il sistema immunitario sono più sensibili alle infezioni rispetto agli individui sani. La varicella e il morbillo, ad esempio, possono avere un percorso più grave o addirittura fatale nei bambini o negli adulti sensibili che usano corticosteroidi. In tali bambini o adulti che non hanno avuto queste malattie o sono state adeguatamente immunizzate cure particolari per evitare l'esposizione. Non è noto il modo in cui la via della dose e la durata della somministrazione di corticosteroidi influiscono sul rischio di sviluppare un'infezione diffusa. Non è noto anche il contributo della malattia sottostante e/o del precedente trattamento corticosteroide al rischio. Se la terapia esposta con immunogulina di varicella zoster (VZIG) o immunoglobulina endovenosa raggruppata (IVIG) può essere indicata. Se esposta alla profilassi del morbillo con immunoglobulina intramuscolare raggruppata (IG) può essere indicata (vedere i rispettivi inserti del pacchetto per informazioni complete di prescrizione di VZIG e IG). Se la varicella di pollo sviluppa il trattamento con agenti antivirali. La reattività immunitaria al vaccino varicella è stata valutata in pazienti pediatrici con asma di età compresa tra 12 mesi e 8 anni con sospensione per inalazione di budesonide.

Uno studio clinico non randomizzato in aperto ha esaminato la reattività immunitaria al vaccino contro la varicella in 243 pazienti con asma da 12 mesi a 8 anni di età che sono stati trattati con sospensione di inalazione di budesonide da 0,25 mg a 1 mg al giorno (n = 151) o non corticosteroidi). La percentuale di pazienti che sviluppavano un titolo anticorpo sieroprotettivo di> 5,0 (valore GPELISA) in risposta alla vaccinazione era simile nei pazienti trattati con sospensione di inalazione di budesonide (85%) rispetto ai pazienti trattati con terapia per asma non corticosteroidi (90%). Nessun paziente trattato con sospensione per inalazione di budesonide ha sviluppato la varicella a causa della vaccinazione.

I corticosteroidi inalati devono essere usati con cautela se nei pazienti con infezioni da tubercolosi attiva o quiescente del tratto respiratorio; infezioni virali batteriche fungine sistemiche non trattate; o herpes simplex oculare.

Trasferimento di pazienti dalla terapia corticosteroide sistemica

Sono necessarie cure particolari per i pazienti che sono stati trasferiti da corticosteroidi sistematicamente attivi a corticosteroidi inalati perché i decessi dovuti all'insufficienza surrenale si sono verificati in pazienti con asma durante e dopo il trasferimento da corticosteroidi sistemici a corticosteroidi inalati meno sistematicamente disponibili. Dopo il ritiro dai corticosteroidi sistemici sono necessari diversi mesi per il recupero della funzione ipotalamica-ipofisi-surrene (HPA).

I pazienti che sono stati precedentemente mantenuti su 20 mg o più al giorno di prednisone (o suo equivalente) possono essere più suscettibili in particolare quando i loro corticosteroidi sistemici sono stati quasi completamente ritirati. Durante questo periodo di soppressione dell'HPA, i pazienti con soppressione possono presentare segni e sintomi di insufficienza surrenale se esposti alla chirurgia del trauma o all'infezione (in particolare alla gastroenterite) o ad altre condizioni associate a gravi perdita di elettroliti. Sebbene Symbicort possa fornire il controllo dei sintomi dell'asma durante questi episodi nelle dosi raccomandate, fornisce sistemicamente quantità fisiologiche di glucocorticoidi e non fornisce l'attività mineralocorticoide necessaria per far fronte a queste emergenze.

Durante i periodi di stress Un attacco di asma grave o un grave esacerbazione della BPCO che sono stati ritirati da corticosteroidi sistemici dovrebbero essere istruiti immediatamente a riprendere i corticosteroidi orali (in grandi dosi) e di contattare i loro medici per ulteriori istruzioni. Questi pazienti dovrebbero anche essere istruiti a trasportare una scheda di avvertimento che indica che potrebbero aver bisogno di corticosteroidi sistemici supplementari durante i periodi di stress Un attacco di asma grave o una grave esacerbazione della BPCO.

I pazienti che richiedono corticosteroidi orali devono essere svezzati lentamente dall'uso sistemico di corticosteroidi dopo il trasferimento a Symbicort. La riduzione del prednisone può essere eseguita riducendo la dose giornaliera di prednisone di 2,5 mg su base settimanale durante la terapia con Symbicort. Funzione polmonare (volume espiratorio forzato medio in 1 secondo [FEV ₁ ] o flusso espiratorio di picco mattutino [PEF]) L'uso del beta-agonista e i sintomi dell'asma o della BPCO devono essere attentamente monitorati durante il ritiro dei corticosteroidi orali. Inoltre, i pazienti dovrebbero essere osservati per segni e sintomi di insufficienza surrenale come nausea di debolezza della mortalità della fatica e vomito e ipotensione.

Il trasferimento di pazienti dalla terapia corticosteroidi sistemica a corticosteroidi inalati o Simbicort può smascherare le condizioni precedentemente soppresse dalla terapia corticosteroide sistemica (ad esempio le condizioni eosinofile dell'artrite congiuntiva di rinite congiuntiva). Alcuni pazienti possono sperimentare sintomi di astinenza da corticosteroidi sistematicamente attivi (ad es. Depressione del dolore articolare e/o del dolore muscolare) nonostante il mantenimento o persino il miglioramento della funzione respiratoria.

Ipercorticismo e soppressione surrenale

Budesonide a component of Simbicort will often help control asthma E BPCO symptoms with less suppression of HPA function than therapeutically equivalent oral doses of prednisone. Since budesonide is absorbed into the circulation E can be systemically active at higher doses the beneficial effects of Simbicort in minimizing HPA dysfunction may be expected only when recommended dosages are not exceeded E individual patients are titrated to the lowest effective dose.

A causa della possibilità di assorbimento sistemico di corticosteroidi inalati, i pazienti trattati con Symbicort dovrebbero essere osservati attentamente per qualsiasi evidenza di effetti di corticosteroidi sistemici. Dovrebbero essere prese particolare attenzione all'osservazione dei pazienti dopo l'intervento o durante i periodi di stress per prove di una risposta surrenale inadeguata.

È possibile che effetti di corticosteroidi sistemici come l'ipercorticismo e la soppressione surrenale (compresa la crisi surrenale) possano apparire in un piccolo numero di pazienti, in particolare quando la budesonide viene somministrata a dosi più alte rispetto alle dosi raccomandate per periodi di tempo prolungati. Se si verificano tali effetti, il dosaggio di Symbicort dovrebbe essere ridotto lentamente con le procedure accettate per ridurre i corticosteroidi sistemici e per la gestione dei sintomi dell'asma.

Interazioni farmacologiche With Strong Cytochrome P450 3A4 Inhibitors

La cautela dovrebbe essere esercitata quando si considera la somministrazione di co -symbicort con ketoconazolo e altri forti inibitori del CYP3A4 noto (ad esempio ritonavir atazanavir chialitromicina di indinavir itraconazolo nefazodone nefazodone nelfinavir saquinavir telitromicina) perché si verificano effetti sul sistema di sistema che si verificano al gambo del nefazolo nefazodone nefazodone nefazodone Interazioni farmacologiche E Farmacologia clinica ].

Broncospasmo paradossale e sintomi delle vie aeree superiori

Come con altri farmaci inalati, Simbicort può produrre broncospasmo paradossale che può essere pericolosa per la vita. Se il broncospasmo paradossale si verifica a seguito del dosaggio con Symbicort, dovrebbe essere trattato immediatamente con un broncodilatatore a breve durata per inalazione, il simbicort deve essere interrotto immediatamente e dovrebbe essere istituita la terapia alternativa.

Reazioni di ipersensibilità immediata

Le reazioni di ipersensibilità immediate possono verificarsi dopo la somministrazione di Symbicort, come dimostrato dai casi di eruzione cutanea dell'orticaria angioedema e broncospasmo.

Effetti cardiovascolari e del sistema nervoso centrale

Eccessiva stimolazione beta-adrenergica è stata associata a convulsioni l'ipertensione dell'angina o tachicardia ipotensione con tassi fino a 200 battiti/min nervosismo aritmie Trema di mal di testa Palpitazione nausea fatica malessere e insonnia [vedi insonnia [vedi insonnia [vedi insonnia Sovradosaggio ]. Therefore Simbicort like all products containing sympathomimetic amines should be used with caution in patients with cardiovascular disorders especially coronary insufficiency cardiac arrhythmias E hypertension.

Formterolo a component of Simbicort can produce a clinically significant cardiovascular effect in some patients as measured by pulse rate blood pressure E/or symptoms. Although such effects are uncommon after administration of formoterol at recommended doses if they occur the drug may need to be discontinued. In addition beta-agonistas have been reported to produce ECG changes such as flattening of the T wave prolongation of the QTc interval E ST segment depression. The clinical significance of these findings is unknown. Fatalities have been reported in association with excessive use of inhaled sympathomimetic drugs.

Riduzione della densità minerale ossea

Sono state osservate diminuzioni della densità minerale ossea (BMD) con la somministrazione a lungo termine di prodotti contenenti corticosteroidi inalati. Il significato clinico dei piccoli cambiamenti nella BMD per quanto riguarda le conseguenze a lungo termine come la frattura non è noto. I pazienti con importanti fattori di rischio per una riduzione del contenuto di minerali ossei come la storia familiare di immobilizzazione prolungata di osteoporosi postmenopausa sullo stato del tabacco per l'età avanzata scarsa nutrizione o l'uso cronico di farmaci che possono ridurre la massa ossea (ad esempio corticosteroidi orali anticonvulsionanti) dovrebbero essere monitorati e trattati con standard consolidati di assistenza. Poiché i pazienti con BPCO hanno spesso molteplici fattori di rischio per la ridotta valutazione della BMD della BMD è raccomandato prima di avviare Symbicort e successivamente periodicamente. Se si osservano una significativa riduzione della BMD e Symbicort è ancora considerato dal punto di vista medico per l'uso della terapia BPCO del paziente dei farmaci per trattare o prevenire l'osteoporosi dovrebbe essere fortemente considerato.

Gli effetti del trattamento con Symbicort 160/4.5 Symbicort 80/4,5 Formerol 4,5 mcg o placebo su BMD sono stati valutati in un sottoinsieme di 326 pazienti (femmine e maschi da 41 a 88 anni) con BPCO nello studio della funzione polmonare a 12 mesi. Le valutazioni della BMD delle regioni dell'anca e della colonna lombare sono state condotte al basale e 52 settimane usando scansioni di assorbtiometria a raggi X (DEXA) a doppia energia. I cambiamenti medi nella BMD dal basale alla fine del trattamento erano piccoli (i cambiamenti medi variavano da -0,01 -0,01 g/cm²). I risultati dell'ANCOVA per la colonna vertebrale totale e la BMD dell'anca totale in base alla fine del punto temporale del trattamento hanno mostrato che tutti i rapporti medi di LS geometrica per i confronti del gruppo di trattamento a coppie erano vicini a 1 indicando che la BMD complessiva per l'anca totale e le regioni totali della colonna vertebrale per il punto temporale di 12 mesi erano stabili durante l'intero periodo di trattamento.

Effetto sulla crescita

I corticosteroidi per via orale possono causare una riduzione della velocità di crescita quando somministrati a pazienti pediatrici. Monitorare la crescita dei pazienti pediatrici che ricevono abitualmente Symbicort (ad esempio tramite stadiometria). Per ridurre al minimo gli effetti sistemici dei corticosteroidi per via orale per via orale, incluso il simbicort titolare la dose di ogni paziente al dosaggio più basso che controlla efficacemente i suoi sintomi [vedi Dosaggio e amministrazione E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Glaucoma e cataratta

Il glaucoma ha aumentato la pressione intraoculare e sono state riportate in pazienti con asma e BPCO dopo la somministrazione a lungo termine di corticosteroidi inalati tra cui la budesonide un componente di Simbicort. Pertanto, un monitoraggio ravvicinato è garantito nei pazienti con un cambiamento nella visione o con una storia di aumento del glaucoma e/o della cataratta a pressione intraoculare.

Gli effetti del trattamento con Symbicort 160/4.5 Symbicort 80/4.5 Formerol 4,5 mcg o placebo sullo sviluppo di cataratta o glaucoma sono stati valutati in un sottoinsieme di 461 pazienti con BPCO nello studio della funzione polmonare a 12 mesi. Gli esami oftalmici sono stati condotti al basale 24 settimane e 52 settimane. C'erano 26 soggetti (6%) con un aumento del punteggio subcapsulare posteriore dal basale al valore massimo (> 0,7) durante il periodo di trattamento randomizzato. Le variazioni dei punteggi subcapsulari posteriori di> 0,7 dal basale al massimo del trattamento si sono verificati in 11 pazienti (NULL,0%) nel gruppo Symbicort 160/4,5 del gruppo 4 (NULL,8%) nel gruppo Symbicort 80/4,5 pazienti 5 (NULL,2%) nel gruppo Formoterol e 6 pazienti (NULL,2%) nel gruppo placebo.

Condizioni eosinofiliche e sindrome di Churg-Strauss

In rari casi, i pazienti in corticosteroidi inalati possono presentare condizioni eosinofile sistemiche. Alcuni di questi pazienti hanno caratteristiche cliniche di vasculite coerenti con la sindrome di Churg-Strauss una condizione che viene spesso trattata con terapia corticosteroide sistemica. Questi eventi di solito ma non sempre sono stati associati alla riduzione e/o al ritiro della terapia corticosteroidi orale in seguito all'introduzione di corticosteroidi inalati. I medici dovrebbero essere attenti a eosinofilia L'eruzione vasculitica che peggiora i sintomi polmonari complicanze cardiache e/o neuropatia che presentano nei loro pazienti. Non è stata stabilita una relazione causale tra budesonide e queste condizioni sottostanti.

Condizioni coesistenti

Simbicort like all medications containing sympathomimetic amines should be used with caution in patients with convulsive disorders or thyrotoxicosis E in those who are unusually responsive to sympathomimetic amines. Doses of the related beta2-adrenoceptor agonist albuterol when administered intravenously have been reported to aggravate preexisting diabete mellito E ketoacidosis.

Iponokalemia e iperglicemia

I farmaci agonisti beta-adrenergici possono produrre significativa iponokalemia in alcuni pazienti probabilmente attraverso lo shunt intracellulare che ha il potenziale per produrre effetti cardiovascolari avversi [vedi Farmacologia clinica ]. The decrease in serum potassium is usually transient not requiring supplementation. Clinically significant changes in blood glucose E/or serum potassium were seen infrequently during clinical studies with Simbicort at recommended doses.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Informazioni e istruzioni per il paziente per l'uso ).

Eventi gravi legati all'asma

Informare i pazienti con asma che il LABA se usato da solo aumenta il rischio di ricovero in ospedale correlato all'asma o morte correlata all'asma. I dati disponibili mostrano che quando ICS e LABA vengono utilizzati insieme come con Symbicort non c'è un aumento significativo del rischio di questi eventi.

Non per sintomi acuti

Informare i pazienti che Symbicort non ha lo scopo di alleviare i sintomi acuti di asma o BPCO e dosi extra non dovrebbero essere utilizzati a tale scopo. Consiglia ai pazienti di trattare i sintomi acuti con un beta2-agonista ad azione breve inalata come l'albuterolo. Fornire ai pazienti tali farmaci e istruire il paziente su come utilizzare.

Chiedere ai pazienti di consultare immediatamente cure mediche se sperimentano una delle seguenti:

• Diminuzione dell'efficacia dei beta2-agonisti inalati a breve durata
• Necessità di più inalazioni del solito dei beta2-agonisti per inalazione a breve durata
• Una riduzione significativa della funzione polmonare come indicato dal medico

Di 'ai pazienti che non dovrebbero interrompere la terapia con Symbicort senza guida medica/fornitore poiché i sintomi possono ripresentarsi dopo l'interruzione.

Non utilizzare ulteriori beta2-agonisti a lungo termine

Istruire i pazienti a non utilizzare altri LABA per l'asma e la BPCO.

Effetti locali

Informare i pazienti con le infezioni localizzate con Candida albicans si è verificato in bocca e faringe in alcuni pazienti. Se la candidosi orofaringea si sviluppa, dovrebbe essere trattata con un'adeguata terapia antifungina locale o sistemica (cioè orale), pur continuando a continuare la terapia con Symbicort, ma a volte potrebbe essere necessario interrotto temporaneamente sotto la stretta supervisione medica. Si consiglia il risciacquo con l'acqua senza deglutire dopo l'inalazione per ridurre il rischio di mughetto.

Polmonite

I pazienti con BPCO hanno un rischio maggiore di polmonite; istruire loro di contattare il proprio operatore sanitario se sviluppano sintomi di polmonite.

Immunosoppressione

Avvertire i pazienti che sono su dosi di immunosoppressori di corticosteroidi per evitare l'esposizione alla varicella o al morbillo e se esposti per consultare il proprio medico senza indugio. Informare i pazienti del potenziale peggioramento delle infezioni virali batteriche o parassitarie batteriche di tubercolosi esistenti o herpes simplex oculare.

Ipercorticismo e soppressione surrenale

Consiglio ai pazienti che Symbicort può causare effetti corticosteroidi sistemici dell'ipercorticismo e della soppressione surrenale. Informare inoltre i pazienti che i decessi dovuti all'insufficienza surrenale si sono verificati durante e dopo il trasferimento da corticosteroidi sistemici. I pazienti devono rastremarsi lentamente dai corticosteroidi sistemici se si trasferiscono a Symbicort.

Riduzione della densità minerale ossea

Consiglia ai pazienti che hanno un rischio maggiore di riduzione della BMD che l'uso di corticosteroidi può comportare un rischio aggiuntivo.

Velocità di crescita ridotta

Informare i pazienti che i corticosteroidi per via orale Un componente di Symbicort può causare una riduzione della velocità di crescita quando somministrato a pazienti pediatrici. I medici dovrebbero seguire da vicino la crescita di bambini e adolescenti che prendono corticosteroidi per qualsiasi percorso.

Effetti oculari

L'uso a lungo termine di corticosteroidi inalati può aumentare il rischio di alcuni problemi oculari (cataratta o glaucoma); Prendi in considerazione gli esami oculistici regolari.

Rischi associati alla terapia beta-agonista

Informare i pazienti con effetti avversi associati a beta2agonisti come le palpitazioni del dolore toracico rapido tremore cardiaco o nervosismo.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Budesonide

Sono stati condotti studi a lungo termine in ratti e topi utilizzando la somministrazione orale per valutare il potenziale cancerogeno della budesonide.

In uno studio di 2 anni nei ratti Sprague-Dawley, la Budesonide ha causato un aumento statisticamente significativo dell'incidenza dei gliomi nei ratti maschi a una dose orale di 50 mcg/kg (approssimativamente equivalente all'MRHDID negli adulti e sui bambini su base MCG/m²). Nessuna tumorigenicità è stata osservata nei ratti maschi e femmine a rispettive dosi orali fino a 25 e 50 mcg/kg (approssimativamente equivalente al MRHDID negli adulti e nei bambini su base MCG/m²). In due ulteriori studi di 2 anni sui ratti di Fischer e Sprague-Dawley maschili non hanno causato gliomi a una dose orale di 50 mcg/kg (approssimativamente equivalente al mRHDID negli adulti e sui bambini su base MCG/m²). Tuttavia, nei ratti di Sprague-Dawley maschili, la budesonide ha causato un aumento statisticamente significativo dell'incidenza dei tumori epatocellulari a una dose orale di 50 mcg/kg (approssimativamente equivalente all'MRHDID negli adulti e sui bambini su base MCG/m²). I corticosteroidi di riferimento concomitante (prednisolone e triamcinolone acetonide) in questi due studi hanno mostrato risultati simili.

In uno studio di 91 settimane sui topi budesonide non ha causato cancerogenicità correlata al trattamento a dosi orali fino a 200 mcg/kg (circa 2 volte il mRHDID in adulti e bambini su base MCG/m²).

Budesonide was not mutagenic or clastogenic in six different test systems: Ames Salmonella/microsome plate test mouse micronucleus test mouse lymphoma test chromosome aberration test in human lymphocytes sex-linked recessive lethal test in Drosophila melanogaster E DNA repair analysis in rat hepatocyte culture.

La fertilità e le prestazioni riproduttive non sono state influenzate nei ratti a dosi sottocutanee fino a 80 mcg/kg (approssimativamente uguale al MRHDID su base MCG/m²). Tuttavia, ha causato una diminuzione della vitalità prenatale e della vitalità nei cuccioli alla nascita e durante l'allattamento insieme a una diminuzione del guadagno del peso corporeo materno a dosi sottocutanee di 20 mcg/kg e superiore (meno del mRHDID su base MCG/m²). Non sono stati osservati tali effetti a 5 mcg/kg (meno del MRHDID su base MCG/m²).

Formterolo

Studi a lungo termine sono stati condotti in topi utilizzando somministrazione orale e ratti usando la somministrazione di inalazione per valutare il potenziale cancerogeno del fumarato di formoterolo.

In uno studio di cancerogenicità di 24 mesi nei topi CD-1 formoterolo a dosi orali di 100 mcg/kg e superiori (circa 30 e 15 volte il mRHDID rispettivamente negli adulti e nei bambini su base MCG/m²) ha causato un aumento dose-correlato dell'incidenza di leiomiomi di leiomomi uterine.

In uno studio di cancerogenicità di 24 mesi nei ratti Sprague-Dawley, è stata osservata una maggiore incidenza di leiomioma mesovario e leiomiosarcoma uterino alla dose per inalazione di 130 mcg/kg (circa 70 e 35 volte l'MRHDID negli adulti e nei bambini rispettivamente in base a MCG/m²). Non sono stati osservati tumori a 22 mcg/kg (circa 12 e 6 volte il MRHDID rispettivamente negli adulti e nei bambini su base MCG/m²).

Altri farmaci beta-agonisti hanno dimostrato allo stesso modo aumenti dei leiomiomi del tratto genitale nei roditori femminili. La rilevanza di questi risultati per l'uso umano è sconosciuta.

Formterolo was not mutagenic or clastogenic in Ames Salmonella/microsome plate test mouse lymphoma test chromosome aberration test in human lymphocytes E rat micronucleus test.

Una riduzione della fertilità e/o delle prestazioni riproduttive è stata identificata nei ratti maschi trattati con formaterolo a una dose orale di 15000 mcg/kg (circa 2200 volte il mRHDID su base AUC). Non è stato osservato tale effetto a 3000 mcg/kg (circa 1600 volte il MRHDID su base MCG/m²). In uno studio separato con ratti maschi trattati con una dose orale di 15000 mcg/kg (circa 8000 volte il MRHDID su base MCG/m²) c'erano risultati dell'atrofia tubulare testicolare e dei detriti spermatici nei testicoli e nell'oligospermia negli epididimidi. Nessun effetto sulla fertilità è stato rilevato nei ratti femmine a dosi fino a 15000 mcg/kg (circa 1100 volte il MRHDID su base AUC).

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Non ci sono studi adeguati e ben controllati su Symbicort o uno dei suoi singoli componenti che fumatolo fumarato nelle donne in gravidanza; Tuttavia, sono disponibili studi per l'altro budesonide componente. Negli studi sulla riproduzione degli animali il simbicort somministrato dalla via dell'inalazione era embriocidali teratogeni e ridotti i pesi fetali nei ratti a meno della massima dose di inalazione giornaliera umana raccomandata (MRHDID) su base MCG/m². La sola budesonide somministrata dalla via sottocutanea era embriocida teratogena e ridotto i pesi fetali nei ratti e nei conigli a meno del MRHDID, ma questi effetti non sono stati osservati nei ratti che hanno ricevuto dosi inalate fino a 4 volte il mRHDID. Gli studi sulle donne in gravidanza non hanno dimostrato che la sola budesonide inalata aumenta il rischio di anomalie quando somministrate durante la gravidanza. L'esperienza con corticosteroidi orali suggerisce che i roditori sono più inclini agli effetti teratogeni dall'esposizione ai corticosteroidi rispetto all'uomo. Il fumarato di formeterolo da solo somministrato dalla via orale era teratogenico nei ratti e nei conigli rispettivamente a 1600 e 65000 volte la MRHDID. Il fumarato di formatrolo era anche un aumento della perdita del cucciolo embriocidentale alla nascita e durante l'allattamento e una riduzione del peso del cucciolo nei ratti a 110 volte la mRHDID. Questi effetti avversi si sono generalmente verificati in grandi multipli del MRHDID quando il fumarato di formaterolo è stato somministrato dalla via orale per ottenere elevate esposizioni sistemiche. Non sono stati osservati effetti embriocidi teratogeni o di sviluppo nei ratti che hanno ricevuto dosi di inalazione fino a 375 volte la MRHDID.

Non è noto il rischio di background stimato di importanti difetti alla nascita e aborto delle popolazioni indicate. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente dal 2% al 4% e dal 15% al ​​20%.

Considerazioni cliniche

Rischio materno e/o embrione/o fetale associato alla malattia

Nelle donne con asma scarsamente o moderatamente controllato c'è un aumentato rischio di diversi esiti avversi perinatali come la preeclampsia nella madre e la prematurità a basso peso alla nascita e piccoli per l'età gestazionale nel neonato. Le donne in gravidanza con asma dovrebbero essere attentamente monitorate e i farmaci adeguati, se necessario per mantenere un controllo ottimale dell'asma.

Manodopera o parto

Non ci sono studi umani ben controllati che hanno studiato gli effetti di Symbicort durante il travaglio e il parto. A causa del potenziale per l'interferenza beta-agonista con l'uso della contrattilità uterina di Symbicort durante il travaglio dovrebbe essere limitato a quei pazienti in cui i benefici superano chiaramente il rischio.

Dati

Dati umani

Gli studi sulle donne in gravidanza non hanno dimostrato che la budesonide inalata aumenta il rischio di anomalie quando somministrate durante la gravidanza. I risultati di un ampio studio epidemiologico di coorte prospettico basato sulla popolazione che riesaminano i dati di tre registri svedesi che coprono circa il 99% delle gravidanze dal 1995-1997 (cioè registro natale medico svedese Registro delle navi congenite; Registro di cardiologia dei bambini) non indicano alcun rischio maggiore di malintenzionazioni congenite dall'uso dell'anno intagliato durante la gravidanza precoce. Le malformazioni congenite sono state studiate nei bambini del 2014 nati da madri che hanno riferito dell'uso di budesonide inalato per l'asma all'inizio della gravidanza (di solito 10-12 settimane dopo l'ultimo periodo mestruale) del periodo in cui si verificano la maggior parte delle principali malformazioni degli organi. Il tasso di malformazioni congenite registrate era simile rispetto al tasso di popolazione generale (rispettivamente 3,8% contro 3,5%). Inoltre, dopo l'esposizione alla budesonide inalata, il numero di neonati nati con fessure orofacciali era simile al numero previsto nella popolazione normale (rispettivamente 4 bambini contro 3,3).

Questi stessi dati sono stati utilizzati in un secondo studio che portava il totale a 2534 neonati le cui madri sono state esposte alla budesonide inalata. In questo studio il tasso di malformazioni congenite tra i bambini le cui madri sono state esposte alla budesonide inalata durante la gravidanza precoce non era diverso dal tasso per tutti i neonati durante lo stesso periodo (NULL,6%).

Dati sugli animali

Simbicort

In uno studio di sviluppo embrionale-fetale nei ratti in gravidanza dosati durante il periodo di organogenesi dai giorni di gestazione 6-16 Simbicort ha prodotto ernia ombelicale in feti a dosi inferiori al mRHDID (su base MCG/m² a dosi per inalazione per inalazione materna di 12/0,66 mcg/kg/giorno e sopra). I pesi fetali sono stati ridotti a circa 5 e 3 volte rispettivamente il MRHDID (su base AUC a una dose per inalazione materna di 80/4,4 mcg/kg (budesonide/formaterolo)). Non sono stati rilevati effetti teratogeni o embriocidi a dosi inferiori al MRHDID (su base MCG/m² a una dose per inalazione materna di 2,5/0,14 mcg/kg/giorno).

Budesonide

In uno studio sulla fertilità e sulla riproduzione, i ratti maschi sono stati sottoposti a dosaggio per 9 settimane e femmine per 2 settimane prima dell'abbinamento e durante il periodo di accoppiamento. Le femmine furono dososte fino a quando lo svezzamento della loro prole. La budesonide ha causato una diminuzione della vitalità prenatale e della vitalità nei cuccioli alla nascita e durante l'allattamento insieme a una diminuzione del guadagno di peso corporeo materno a dosi inferiori al mRHDID (su base MCG/m² a dosi sottocutanee materne di 20 mcg/kg/giorno e sopra). Non sono stati osservati tali effetti a una dose inferiore al MRHDID (su base MCG/m² a una dose sottocutanea materna di 5 mcg/kg/giorno).

In uno studio di sviluppo embrionale di fete di fete di gravidanza dosata durante il periodo di organogenesi dai giorni di gestazione 6-18 la budesonide ha prodotto la perdita fetale ridotta il peso fetale e le anomalie scheletriche a dosi inferiori al mRHDID (su una base di MCG/m² a una dose sottocutanea materna di 25 MCG/kg/giorno). In uno studio di sviluppo embrionale-fetale nei ratti in gravidanza dosati durante il periodo di organogenesi dai giorni di gestazione 6-15 la budesonide ha prodotto effetti fetali avversi simili a dosi circa 8 volte il MRHDID (su base MCG/m² in una dose sottocutanea materna di 500 mcg/kg/giorno). In un altro studio di sviluppo embrionale-fetale nei ratti in gravidanza, non sono stati osservati effetti teratogeni o embriocidi a dosi fino a 4 volte la MRHDID (su base MCG/m² a dosi di inalazione materna fino a 250 mcg/kg/giorno).

In uno studio di sviluppo post-natale per-e post-natale i ratti dosati dal Giorno della Gestazione 15 al Giorno del Postpartum 21, la Budesonide non ha avuto effetti sulla consegna ma hanno avuto un effetto sulla crescita e sullo sviluppo della prole. La sopravvivenza della prole è stata ridotta e la prole sopravvissuta ha ridotto i pesi corporei medi alla nascita e durante l'allattamento a dosi inferiori al mRHDID e più in alto (su base MCG/m² a dosi sottocutanee materne di 20 mcg/kg/giorno e superiore). Questi risultati si sono verificati in presenza di tossicità materna.

Formterolo

In uno studio sulla fertilità e sulla riproduzione i ratti maschi sono stati dosti per via orale per 9 settimane e femmine per 2 settimane prima dell'abbinamento e durante il periodo di accoppiamento. Le femmine sono state dose al giorno della gestazione 19 o fino a quando lo svezzamento della loro prole. I maschi sono stati dosati fino a 25 settimane. L'ernia ombelicale è stata osservata nei feti di ratto a dosi orali 1600 volte e maggiore del MRHDID (su base MCG/m² a dosi orali materne di 3000 mcg/kg/giorno e superiore). Brachygnathia è stata osservata nei feti di ratto a una dose 8000 volte il mRHDID (su base MCG/m² a una dose orale materna di 15000 mcg/kg/giorno). La gravidanza è stata prolungata a una dose 8000 volte la MRHDID (su base MCG/m² a una dose orale materna di 15000 mcg/kg/giorno). I decessi fetali e per cuccioli si sono verificati a dosi circa 1600 volte il MRHDID e superiore (su base MCG/m² a dosi orali di 3000 mcg/kg/giorno e superiore) durante la gestazione.

In uno studio di sviluppo embrionale-fetale nei ratti in gravidanza dosati durante il periodo di organogenesi dai giorni di gestazione 6-15 non sono stati osservati effetti embriocidi teratogeni o di sviluppo a dosi fino a 375 volte la mRHDID (su base MCG/m² con dosi di inalazione materna fino a 690 mcg/kg/giorno).

In uno studio di sviluppo embrionale-fete di conigli in gravidanza dosati durante il periodo di organogenesi dai giorni di gestazione 6-18 cisti subcapsulari sul fegato sono stati osservati nei feti a una dose 65000 volte il mRHDID (su una base MCG/m² con una dose orale materna di 60000 mcg/kg/giorno). Non sono stati osservati effetti teratogeni a dosi fino a 3800 volte il MRHDID (su base MCG/m² a dosi orali materne fino a 3500 mcg/kg/giorno).

In uno studio di sviluppo pre e post-natale, i topi in gravidanza hanno ricevuto formoterolo a dosi orali di 0 210 840 e 3400 mcg/kg/giorno dal giorno della gestazione 6 durante il periodo di lattazione. La sopravvivenza del cucciolo è stata ridotta dalla nascita alla Postpartum Day 26 a dosi 110 volte la MRHDID e superiore (su base MCG/m² a dosi orali materne di 210 mcg/kg/giorno e superiore) sebbene non vi siano prove di una relazione dose-risposta. Non ci sono stati effetti relativi al trattamento sullo sviluppo funzionale fisico e comportamentale dei cuccioli di ratto.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati disponibili sugli effetti di Symbicort Budesonide o Formoterol fumarate sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte. Budesonide come altri corticosteroidi inalati è presente nel latte umano [vedi Dati ]. There are no available data on the presence of formoterol fumarate in human milk. Formterolo fumarate is present in rat milk [see Dati ]. The developmental E health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for Simbicort E any potential adverse effects on the breastfed infant from Simbicort or from the underlying maternal condition.

Dati

I dati umani con budesonide consegnati tramite inalatore in polvere secca indicano che la dose orale giornaliera totale di budesonide disponibile nel latte materno al bambino è di circa lo 0,3% e l'1% della dose inalata dalla madre [vedi Farmacologia clinica ]. For Simbicort the dose of budesonide available to the infant in breast milk as a percentage of the maternal dose would be expected to be similar.

Nello studio sulla fertilità e sulla riproduzione nei ratti i livelli plasmatici di formoterolo sono stati misurati nei cuccioli il giorno 15 post-natale [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ]. It was estimated that the maximum plasma concentration that the pups received from the maternal animal at the highest dose of 15 mg/kg after nursing was 4.4% (0.24 nmol/L for a litter vs. 5.5 nmol/L for the mother).

Uso pediatrico

Sicurezza ed efficacia del Simbicort nei pazienti con asma di età pari o superiore a 12 anni in studi fino a 12 mesi. Nei due studi fondamentali statunitensi controllati da placebo in doppio cieco di 12 settimane 25 pazienti da 12 a 17 anni sono stati trattati con Symbicort due volte al giorno [vedi Studi clinici ]. Efficacy results in this age group were similar to those observed in patients 18 years E older. There were no obvious differences in the type or frequency of adverse events reported in this age group compared with patients 18 years of age E older.

La sicurezza e l'efficacia di Symbicort 80/4,5 nei pazienti con asma da 6 a meno di 12 anni sono stati stabiliti in studi fino a 12 settimane di durata [vedi Studi clinici ]. The safety profile in these patients was consistent to that observed in patients 12 years of age E older who also received Simbicort [see Reazioni avverse ].

La sicurezza e l'efficacia del Simbicort nei pazienti con asma di età inferiore a 6 anni non sono state stabilite.

Studi clinici controllati hanno dimostrato che i corticosteroidi per via orale per via orale, incluso la budesonide, un componente del simbicort possono causare una riduzione della velocità di crescita nei pazienti pediatrici. Questo effetto è stato osservato in assenza di prove di laboratorio della soppressione dell'asse HPA che suggerisce che la velocità di crescita è un indicatore più sensibile dell'esposizione al corticosteroide sistemico nei pazienti pediatrici rispetto ad alcuni test comunemente usati sulla funzione dell'asse HPA. L'effetto a lungo termine di questa riduzione della velocità di crescita associata ai corticosteroidi per via orale, incluso l'impatto sull'altezza finale, sono sconosciuti. Il potenziale per la crescita di recupero dopo l'interruzione del trattamento con corticosteroidi per via orale non è stato adeguatamente studiato.

In uno studio sui bambini asmatici di età compresa tra 5 e 12 anni quelli trattati con budesonide DPI 200 mcg due volte al giorno (n = 311) hanno avuto una riduzione della crescita di 1,1 centimetri rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo (n = 418) alla fine di un anno; La differenza tra questi due gruppi di trattamento non è aumentata ulteriormente oltre tre anni di trattamento aggiuntivo. Entro la fine di 4 anni i bambini trattati con Budesonide DPI e i bambini trattati con placebo avevano velocità di crescita simili. Le conclusioni tratte da questo studio possono essere confuse dall'uso disuguale dei corticosteroidi nei gruppi di trattamento e dall'inclusione dei dati dei pazienti che raggiungono la pubertà nel corso dello studio.

Dovrebbe essere monitorata la crescita di pazienti pediatrici che ricevono corticosteroidi per via orale, incluso Symbicort. Se un bambino o un adolescente su qualsiasi corticosteroide sembra avere una soppressione della crescita, dovrebbe essere considerata la possibilità che sia particolarmente sensibile a questo effetto. I potenziali effetti di crescita del trattamento prolungato dovrebbero essere valutati rispetto ai benefici clinici ottenuti. Per ridurre al minimo gli effetti sistemici dei corticosteroidi per via orale per via orale, incluso Symbicort, ogni paziente dovrebbe essere titolato alla resistenza più bassa che controlla efficacemente l'asma [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Uso geriatrico

Del numero totale di pazienti con asma trattati con Symbicort due volte al giorno in due studi di 12 settimane e uno studio post-marketing di 26 settimane 791 avevano 65 anni o più dei quali 141 avevano 75 anni o più.

Negli studi della BPCO da 6 a 12 mesi di durata 810 pazienti trattati con Symbicort 160/4,5 due inalazioni due volte al giorno avevano 65 anni e oltre e di quei 177 pazienti avevano 75 anni e più. Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o nell'efficacia tra questi pazienti e i pazienti più giovani e altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e più giovani.

Come per altri prodotti contenenti beta2-agonisti, è necessario osservare una cautela speciale quando si utilizza Symbicort in pazienti geriatrici che hanno una malattia cardiovascolare concomitante che potrebbe essere influenzata negativamente dai beta2-agonisti.

Sulla base dei dati disponibili per Symbicort o per i suoi componenti attivi, non è giustificato alcun aggiustamento del dosaggio di Symbicort nei pazienti geriatrici.

Compromissione epatica

Studi farmacocinetici formali che utilizzano Symbicort non sono stati condotti in pazienti con compromissione epatica. Tuttavia, poiché sia ​​il budesonide che il formoterolo fumarato sono prevalentemente eliminati dalla compromissione del metabolismo epatico della funzione epatica può portare all'accumulo di budesonide e formoterolo fumarato nel plasma. Pertanto i pazienti con malattia epatica devono essere attentamente monitorati.

Compromissione renale

Studi farmacocinetici formali che utilizzano Symbicort non sono stati condotti in pazienti con compromissione renale.

Informazioni per overdose per Symbicort

Simbicort

Simbicort contains both budesonide E formoterol; therefore the risks associated with overdosage for the individual components described below apply to Simbicort. In pharmacokinetic studies single doses of 960/54 mcg (12 actuations of Simbicort 80/4.5) E 1280/36 mcg (8 actuations of 160/4.5) were administered to patients with BPCO. A total of 1920/54 mcg (12 actuations of Simbicort 160/4.5) was administered as a single dose to both healthy subjects E patients with asthma. In a long-term active-controlled safety study in adolescent E adult asthma patients 12 years of age E older Simbicort 160/4.5 was administered for up to 12 months at doses up to twice the highest recommended daily dose. There were no clinically significant adverse reactions observed in any of these studies.

Budesonide

Il potenziale per effetti tossici acuti a seguito di sovradosaggio di budesonide è basso. Se utilizzato a dosi eccessive per periodi prolungati, possono verificarsi effetti di corticosteroidi sistemici come ipercorticismo [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]. Budesonide at five times the highest recommended dose (3200 mcg daily) administered to humans for 6 weeks caused a significant reduction (27%) in the plasma cortisol response to a 6-hour infusion of ACTH compared with placebo (+1%). The corresponding effect of 10 mg prednisone daily was a 35% reduction in the plasma cortisol response to ACTH.

Formterolo

Un sovradosaggio di formoterolo porterebbe probabilmente a un'esagerazione di effetti tipici per i beta2ogonisti: convulsioni angina ipertensione Ipotensione tachicardia atriale e ventricolare tachyarritmie nervosismo di mal di testa tremore palpitazioni crampi muscolari nausea danno il sonno disturbi metabolosi iperglycemia ipykalemia. Come per tutti i farmaci simpatomimetici, l'arresto cardiaco e persino la morte possono essere associati all'abuso di formoterolo. Non sono state osservate reazioni avverse clinicamente significative quando il formaterolo è stato consegnato a pazienti adulti con broncocostrizione acuta alla dose di 90 mcg/giorno in 3 ore o ad asmatiche stabili 3 volte al giorno a una dose totale di 54 mcg/giorno per 3 giorni.

Trattamento of formoterol overdosage consists of discontinuation of the medication together with institution of appropriate symptomatic E/or supportive therapy. The judicious use of a cardioselective beta-receptor blocker may be considered bearing in mind that such medication can produce bronchospasm. There is insufficient evidence to determine if dialysis is beneficial for overdosage of formoterol. Cardiac monitoring is recommended in cases of overdosage.

Controindicazioni per Symbicort

L'uso di Symbicort è controindicato nelle seguenti condizioni:

• Trattamento primario dello stato asmatico o altri episodi acuti di asma o BPCO in cui sono richieste misure intensive.
• Ipersensibilità a uno qualsiasi degli ingredienti in Symbicort.

Farmacologia clinica for Symbicort

Meccanismo d'azione

Simbicort

Simbicort contains both budesonide E formoterol; therefore the mechanisms of action described below for the individual components apply to Simbicort. These drugs represent two classes of medications (a synthetic corticosteroid E a long-acting selective beta2-adrenoceptor agonist) that have different effects on clinical physiological E inflammatory indices of BPCO E asthma.

Budesonide

Budesonide is an anti-inflammatory corticosteroid that exhibits potent glucocorticoid activity E weak mineralocorticoid activity. In stEard in vitro E animal models budesonide has approximately a 200fold higher affinity for the glucocorticoid receptor E a 1000-fold higher topical anti-inflammatory potency than cortisol (rat croton oil ear edema assay). As a measure of systemic activity budesonide is 40 times more potent than cortisol when administered subcutaneously E 25 times more potent when administered orally in the rat thymus involution assay.

Negli studi di affinità del recettore dei glucocorticoidi la forma 22R di budesonide era due volte più attiva dell'epimero 22S. Studi in vitro hanno indicato che le due forme di budesonide non si interconnevano.

L'infiammazione è un componente importante nella patogenesi della BPCO e dell'asma. I corticosteroidi hanno una vasta gamma di attività inibitorie contro più tipi di cellule (ad esempio eosinofili di mastociti macrofagi e linfociti) e mediatori (ad esempio leucotierie e citochine eicosanoidi di istamina coinvolte nell'inflammazione allergiche e non allergiche. Queste azioni antinfiammatorie dei corticosteroidi possono contribuire alla loro efficacia nella BPCO e nell'asma.

Studi su pazienti asmatici hanno mostrato un rapporto favorevole tra attività antinfiammatoria topica e effetti di corticosteroidi sistemici su una vasta gamma di dosi di budesonide. Ciò è spiegato da una combinazione di un effetto antinfiammatorio locale relativamente elevato esteso degrado epatico del primo passaggio del farmaco assorbito per via orale (85%-95%) e la bassa potenza dei metaboliti formati.

Formterolo

Formterolo fumarate is a long-acting selective beta2-adrenergic agonist (beta2-agonist) with a rapid onset of action. Inhaled formoterol fumarate acts locally in the lung as a bronchodilator. In vitro studies have shown that formoterol has more than 200-fold greater agonist activity at beta2-receptors than at beta1receptors. The in vitro binding selectivity to beta2-over beta1-adrenoceptors is higher for formoterol than for albuterol (5 times) whereas salmeterol has a higher (3 times) beta2-selectivity ratio than formoterol.

Sebbene i recettori beta2 siano i recettori adrenergici predominanti nel muscolo liscio bronchiale e i beta1recettori sono i recettori predominanti nel cuore, ci sono anche beta2-recettori nel cuore umano che comprendono il 10% al 50% dei recettori beta-adrenergici totali. La funzione precisa di questi recettori non è stata stabilita ma aumentano la possibilità che anche i beta2-agonisti altamente selettivi possano avere effetti cardiaci.

Gli effetti farmacologici dei farmaci agonisti beta2-adrenoptor, tra cui il formoterolo, sono almeno in parte attribuibili alla stimolazione dell'adenil ciclasi intracellulare L'enzima che catalizza la conversione dell'adenosina trifosfato (ATP) ciclico-3 '-adenosina monofosfato (AMP ciclico). L'aumento dei livelli di AMP ciclici causano rilassamento della muscolatura liscia bronchiale e inibizione del rilascio di mediatori dell'ipersensibilità immediata dalle cellule, specialmente dai mastociti.

I test in vitro mostrano che il formaterolo è un inibitore del rilascio di mediatori di mastociti come istamina e leucotrieni dal polmone umano. Il formaterolo inibisce anche la stravaso di albumina plasmatica indotta da istamina in cavie anestetizzate e inibisce l'afflusso di eosinofili indotto da allergeni nei cani con iper-responsività delle vie aeree. La rilevanza di questi risultati in vitro e animali per l'uomo non è noto.

Farmacodinamica

Asma

Effetti cardiovascolari

In uno studio incrociato a dose monodosa che coinvolge 201 pazienti con persistenti trattamenti a dosi singolo di asma di 4,5 9 e 18 mcg di formaterolo in combinazione con 320 mcg di budesonide consegnati tramite Symbicort sono stati confrontati con la sola budesonide 320 mcg. Miglioramenti dose-ordinati in FEV ₁ sono stati dimostrati se confrontati con la budesonide. ECG e campioni di sangue per glucosio e potassio sono stati ottenuti dopo la dose. Per Symbicort piccoli aumenti medi del glucosio sierico e diminuzioni del potassio sierico (rispettivamente 0,44 mmol/L e -0,18 mmol/L alla dose più alta) con l'aumentare delle dosi di formatrolo rispetto al budesonide. Nell'ECGS Simbicort ha prodotto piccoli aumenti medi correlati alla dose della frequenza cardiaca (circa 3 bpm alla dose più alta) e intervalli QTC (3-6 msec) rispetto alla sola budesonide. Nessun soggetto aveva un valore QT o QTC ≥500 msec.

Negli Stati Uniti cinque studi controllati da 12 settimane e uno studio controllato da 6 mesi a 6 mesi hanno valutato 2976 pazienti di età pari o superiore a 6 anni con asma. Gli effetti farmacodinamici sistemici del formoterolo (tasso cardiaco/impulso della pressione arteriosa intervallo di potassio e glucosio) erano simili nei pazienti trattati con Symbicort rispetto ai pazienti trattati con inalazione di inalazione secca di formoterolo 4,5 mcg 2 due volte al giorno. Nessun paziente aveva un valore QT o QTC ≥500 msec durante il trattamento.

In tre studi controllati con placebo su adolescenti e adulti con asma di età pari o superiore a 12 anni per un totale di 1232 pazienti (553 pazienti nel gruppo Symbicort) avevano un monitoraggio elettrocardiografico continuo di 24 ore a 24 ore. Nel complesso, non ci sono state differenze importanti nel verificarsi dell'ectopia ventricolare o sopraventricolare e nessuna evidenza di aumento del rischio di disritmia clinicamente significativa nel gruppo Symbicort rispetto al placebo.

Effetti dell'asse HPA

Nel complesso, non sono stati osservati effetti clinicamente importanti sull'asse HPA misurato dal cortisolo urinario 24 ore su 24 per i pazienti adulti o adolescenti trattati con Symbicort a dosi fino a 640/18 mcg/giorno rispetto alla budesonide.

Broncopneumopatia cronica ostruttiva

Effetti cardiovascolari

In due studi sulla funzione polmonare della BPCO 6 mesi e 12 mesi di durata, compresi 3668 pazienti con BPCO, non sono state osservate differenze clinicamente importanti nel potassio della pressione arteriosa del tasso di polso e nel glucosio tra Symbicort i singoli componenti di Symbicort e Placebo [vedi Studi clinici ].

Gli ECG registrati in visite cliniche multiple sul trattamento in entrambi gli studi non hanno mostrato differenze clinicamente importanti per l'intervallo di frequenza cardiaca di durata QRS Durata segni di frequenza cardiaca di ischemia cardiaca o aritmie tra Symbicort 160/4,5 I monoprodotti e il placebo tutti somministrati come 2 inalazioni due volte al giorno. Basato su ECGS 6 pazienti trattati con Symbicort 160/4,5 6 pazienti trattati con formoterolo 4,5 mcg e 6 pazienti nel gruppo placebo hanno avuto fibrillazione atriale o flutter che non era presente al basale. Non ci sono stati casi di tachicardia ventricolare non sospesa nel Symbicort 160/4.5 Formerol 4,5 mcg o gruppi placebo.

Nello studio di 12 mesi 520 pazienti avevano un monitoraggio ECG continuo di 24 ore (Holter) valutabile prima della prima dose e dopo circa 1 e 4 mesi di trattamento. Non sono state osservate differenze clinicamente importanti nelle aritmie ventricolari o sopraventricolari ventricolari o sopraventricolari ectopiche o la frequenza cardiaca tra i gruppi trattati con Symbicort 160/4,5 formoterolo o placebo assunto come 2 inalazioni due volte al giorno. Sulla base dell'ECG (Holter) che monitora un paziente su Symbicort 160/4.5 Nessun paziente su formoterolo 4,5 mcg e tre pazienti nel gruppo placebo hanno sperimentato fibrillazione atriale o flutter che non era presente al basale.

Effetti dell'asse HPA

Le misurazioni del cortisolo urinario di ventiquattro ore sono state raccolte in un sottoinsieme raggruppato (n = 616) di pazienti da due studi sulla funzione polmonare della BPCO. I dati indicavano valori di cortisolo libero urinario medio di circa il 30% di circa il 30% in meno a seguito di somministrazione cronica (> 6 mesi) di Symbicort rispetto al placebo. Symbicort sembrava esibire una soppressione del cortisolo comparabile alla sola budesonide 160 mcg o in co -somministrazione di budesonide 160 mcg e formoterolo 4.5 mcg. Per i pazienti trattati con Symbicort o Placebo per un massimo di 12 mesi, la percentuale di pazienti che si sono spostati dal normale a basso per questa misura era generalmente comparabile.

Altri prodotti Budsonide

Per confermare che l'assorbimento sistemico non è un fattore significativo nell'efficacia clinica della budesonide inalata Uno studio clinico su pazienti con asma è stato eseguito confrontando 400 mcg di budesonide somministrato tramite un inalatore a dose misurata pressurizzata con un distanziatore di tubi a 1400 mcg di budeonide orale e placebo. Lo studio ha dimostrato l'efficacia della budesonide inalata ma non della budesonide ingerita per via orale nonostante i livelli sistemici comparabili. Pertanto, l'effetto terapeutico delle dosi convenzionali di budesonide per via orale è ampiamente spiegato dalla sua azione diretta sul tratto respiratorio.

È stato dimostrato che la budesonide inalata riduce la reattività delle vie aeree a vari modelli di sfida tra cui il metabisolfito di sodio di metacolina di istamina e il monofosfato di adenosina in pazienti con vie aeree iperreattive. La rilevanza clinica di questi modelli non è certa.

Il pretrattamento con budesonide inalato 1600 mcg al giorno (800 mcg due volte al giorno) per 2 settimane ha ridotto la diminuzione della reazione acuta (reazione in fase precoce) e ritardata (reazione in fase tardiva) ₁ A seguito di una sfida per allergeni inalata.

Gli effetti sistemici dei corticosteroidi inalati sono correlati all'esposizione sistemica a tali farmaci. Studi di farmacocinetica hanno dimostrato che negli adulti e nei bambini con asma l'esposizione sistemica alla budesonide è inferiore con il simbicort rispetto alla budesonide inalata somministrata alla stessa dose consegnata tramite un inalatore di polvere secca [vedi Farmacologia clinica ]. Therefore the systemic effects (HPA-axis E growth) of budesonide delivered from Simbicort would be expected to be no greater than what is reported for inhaled budesonide when administered at comparable doses via the dry powder inalatore [see Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Effetti dell'asse HPA

Gli effetti della budesonide inalata somministrata tramite un inalatore in polvere secca sull'asse HPA sono stati studiati in 905 adulti e 404 pazienti pediatrici con asma. Per la maggior parte dei pazienti la capacità di aumentare la produzione di cortisolo in risposta allo stress valutato dal test di stimolazione della cosyntropina (ACTH) è rimasta intatta con il trattamento con budesonide a dosi raccomandate. Per i pazienti adulti trattati con 100 200 400 o 800 mcg due volte al giorno per 12 settimane 4% 2% 6% e 13% rispettivamente avevano una risposta al cortisolo stimolata anormale (picco cortisolo <14.5 mcg/dL assessed by liquid chromatography following short-cosyntropin test) as compared to 8% of patients treated with placebo. Similar results were obtained in pediatric patients. In another study in adults doses of 400 800 E 1600 mcg of inhaled budesonide twice daily for 6 weeks were examined; 1600 mcg twice daily (twice the maximum recommended dose) resulted in a 27% reduction in stimulated cortisol (6-hour ACTH infusion) while 10-mg prednisone resulted in a 35% reduction. In this study no patient on budesonide at doses of 400 E 800 mcg twice daily met the criterion for an abnormal stimulated-cortisol response (peak cortisol <14.5 mcg/dL assessed by liquid chromatography) following ACTH infusion. An open-label long-term follow-up of 1133 patients for up to 52 weeks confirmed the minimal effect on the HPA-axis (both basal-E stimulated-plasma cortisol) of budesonide when administered at recommended doses. In patients who had previously been oral-steroid-dependent use of budesonide in recommended doses was associated with higher stimulated-cortisol response compared to baseline following 1 year of therapy.

Altri prodotti a base di formatrolo

Mentre l'effetto farmacodinamico avviene attraverso la stimolazione dei recettori beta-adrenergici L'eccessiva attivazione di questi recettori porta comunemente al tremore del muscolo scheletrico e i crampi tachicicardia diminuiscono nel potassio plasmatico e aumenti del glucosio plasmatico. Il formatrolo inalato come altri farmaci agonisti beta2-adrenergici può produrre effetti cardiovascolari dose-correlati ed effetti sulla glicemia e/o sul potassio sierico [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]. For Simbicort these effects are detailed in the Farmacologia clinica Farmacodinamica Simbicort (12.2) sezione.

L'uso di farmaci LABA può comportare una tolleranza agli effetti broncoprotettivi e broncodilatatori.

Non è stata osservata il rimbalzo dell'iperresponsività bronchiale dopo l'interruzione della terapia beta-agonista cronica ad azione prolungata.

Farmacocinetica

Simbicort

Assorbimento

Budesonide

Soggetti sani

Solfacetamide Soluzione oftalmica di sodio USP 10

La budesonide per via orale viene rapidamente assorbita nei polmoni e la concentrazione di picco viene in genere raggiunta entro 20 minuti. Dopo la somministrazione orale della concentrazione plasmatica di picco di Budesonide è stata raggiunta in circa 1-2 ore e la disponibilità sistemica assoluta era del 6% -13% a causa dell'ampio metabolismo del primo passaggio. Al contrario, la maggior parte della budesonide consegnata ai polmoni è stata assorbita sistematicamente. In soggetti sani il 34% della dose misurata è stato depositato nel polmone (come valutato con il metodo di concentrazione plasmatica e utilizzando un inalatore a secco contenente budesonide) con una disponibilità sistemica assoluta del 39% della dose misurata.

Dopo la somministrazione di Symbicort 160/4,5 due o quattro inalazioni due volte al giorno per 5 giorni in soggetti sani, concentrazione plasmatica di budesonide generalmente aumentata in proporzione alla dose. L'indice di accumulo per il gruppo che ha ricevuto 2 inalazioni due volte al giorno era 1,32 per la Budesonide.

Asma Patients

In uno studio monodosaggio superiore alle dosi raccomandate di Symbicort (12 inalazioni di Symbicort 160/4,5) sono state somministrate a pazienti con asma moderato. La concentrazione plasmatica di picchi di budesonide di 4,5 nmol/L si è verificata a 20 minuti dopo il dosaggio. Questo studio ha dimostrato che l'esposizione sistemica totale alla budesonide dal Simbicort era inferiore di circa il 30% rispetto alla budesonide inalata tramite un inalatore di polvere secca (DPI) alla stessa dose consegnata. Dopo la somministrazione di Symbicort, l'emivita del componente di Budesonide è stata di 4,7 ore.

In uno studio di dose ripetuta la dose più alta raccomandata di Symbicort (160/4,5 due inalazioni due volte al giorno) è stata somministrata a pazienti con asma moderato e soggetti sani per 1 settimana. La concentrazione plasmatica di picco di budesonide di 1,2 nmol/L si è verificata a 21 minuti nei pazienti con asma. La concentrazione plasmatica di picco di budesonide era inferiore del 27% nei pazienti con asma rispetto a quella in soggetti sani. Tuttavia, l'esposizione sistemica totale di budesonide era paragonabile a quella nei pazienti con asma.

Le concentrazioni plasmatiche di picco stazionarie stazionarie di budesonide somministrate da DPI negli adulti con asma erano in media 0,6 e 1,6 nmol/L a dosi di 180 mcg e 360 ​​mcg rispettivamente due volte al giorno. Nei pazienti asmatici la budesonide ha mostrato un aumento lineare di AUC e CMAX con una dose crescente dopo dosaggio singolo e ripetuto di budesonide inalato.

BPCO Patients

In uno studio monodose 12 inalazioni di Symbicort 80/4,5 (dose totale 960/54 mcg) sono state somministrate a pazienti con BPCO. La concentrazione plasmatica di picco di budesonide medio di 3,3 nmol/L si è verificata a 30 minuti dopo il dosaggio. L'esposizione sistemica di budesonide era comparabile tra Symbicort PMDI e co-somministrazione di budesonide tramite un inalatore a dose misurata e formoterolo tramite un inalatore di polvere secca (Budesonide 960 MCG e FORMOTEROL 54 MCG). Nello stesso studio un gruppo di emergenza aperta di pazienti con asma moderato ha anche ricevuto la stessa dose più elevata di Symbicort. Per i pazienti con BPCO di Budesonide hanno mostrato AUC in più del 12% e CMAX inferiore al 10% rispetto ai pazienti con asma.

In the 6-month pivotal lung function clinical study steady-state pharmacokinetic data of budesonide was obtained in a subset of COPD patients with treatment arms of SYMBICORT pMDI 160/4.5 SYMBICORT pMDI 80/4.5 budesonide 160 mcg budesonide 160 mcg and formoterol 4.5 mcg given together all administered as 2 inhalations twice daily. L'esposizione sistemica di budesonide (AUC e CMAX) è aumentata proporzionalmente con dosi da 80 mcg a 160 mcg ed era generalmente simile tra i 3 gruppi di trattamento che ricevevano la stessa dose di budesonide (Symbicort PMDI 160/4.5 Budesonide 160 McG Budsonide 160 McG e Formaterol 4.5 McG insieme).

Formterolo

Il formatrolo inalato viene rapidamente assorbito; Le concentrazioni plasmatiche di picco sono in genere raggiunte al primo tempo di campionamento plasmatico entro 5-10 minuti dal dosaggio. Come per molti prodotti farmaceutici per l'inalazione orale, è probabile che la maggior parte del formoterolo inalato erogato venga inghiottito e quindi assorbito dal tratto gastrointestinale.

Soggetti sani

Dopo la somministrazione di Symbicort (160/4,5 due o quattro inalazioni due volte al giorno) per 5 giorni in soggetti sani la concentrazione plasmatica di formoterolo generalmente è aumentata in proporzione alla dose. L'indice di accumulazione per il gruppo che ha ricevuto 2 inalazioni due volte al giorno era 1,77 per il formatrolo.

Asma Patients

In uno studio monodosaggio superiore alle dosi raccomandate di Symbicort (12 inalazioni di Symbicort 160/4,5) sono state somministrate a pazienti con asma moderato. La concentrazione plasmatica di picco per formoterolo di 136 pmol si è verificata a 10 minuti dopo il dosaggio. Circa l'8% della dose consegnata di formatrolo è stato recuperato nelle urine come farmaco invariato.

In uno studio di dose ripetuta la dose più alta raccomandata di Symbicort (160/4,5 due inalazioni due volte al giorno) è stata somministrata a pazienti con asma moderato e soggetti sani per 1 settimana. La concentrazione plasmatica di picco di formatrolo di 28 pmol/L si è verificata a 10 minuti nei pazienti con asma. La concentrazione plasmatica di picco di formatrolo era inferiore del 42% nei pazienti con asma rispetto a quello nei soggetti sani. Tuttavia, l'esposizione sistemica totale di formoterolo era paragonabile a quella nei pazienti con asma.

BPCO Patients

Dopo la somministrazione a dose singola di 12 inalazioni di Symbicort 80/4,5 Picco medio di picco della concentrazione plasmatica di 167 pmol/L è stata rapidamente raggiunta a 15 minuti dopo il dosaggio. L'esposizione al formoterolo era leggermente maggiore (~ 16-18%) dal Symbicort PMDI rispetto al co-somministrazione di budesonide tramite un inalatore a dose misurata e formoterolo tramite un inalatore in polvere secca (dose totale di budesonide 960 mcg e formoterolo 54 mcg). Nello stesso studio un gruppo di etichetta aperta di pazienti con asma moderato ha ricevuto la stessa dose di Symbicort. I pazienti con BPCO hanno mostrato AUC e CMAX maggiori del 12-15% per il formoterolo rispetto ai pazienti con asma.

Nello studio clinico clinico di 6 mesi di funzionalità clinica a stato stazionario, sono stati ottenuti dati farmacocinetici di formoterolo sono stati ottenuti in un sottoinsieme di pazienti con BPCO con bracci di trattamento di Symbicort PMDI 160/4.5 Symbicort PMDI 80/4,5 Formoterol 4,5 mcg Budesonide 160 McG e Formoterol 4.5 McG, dato insieme a tutti gli inalazioni due volte. L'esposizione sistemica del formoterolo, come evidenziato da AUC, era di circa il 30% e il 16% superiore dal Symbicort PMDI rispetto al braccio di trattamento da solo di formeterolo e alla co -somministrazione dei singoli componenti del braccio di trattamento di budesonide e formoterolo.

Distribuzione

Budesonide

Il volume di distribuzione di budesonide era di circa 3 l/kg. Era l'85% -90% legato alle proteine ​​plasmatiche. Il legame delle proteine ​​era costante nell'intervallo di concentrazione (1-100 nmol/L) ottenuto e superando le dosi inalate raccomandate. La budesonide ha mostrato poco o nessun legame alla globulina legante la corticosteroide. La budesonide si equilibra rapidamente con i globuli rossi in modo indipendente dalla concentrazione con un rapporto plasmatico del sangue di circa 0,8.

Formterolo

Nell'intervallo di concentrazione di 10-500 nmol/L la legame della proteina plasmatica per gli enantiomeri RR e SS di formatrolo era rispettivamente del 46% e del 58%. Le concentrazioni di formoterolo utilizzate per valutare il legame delle proteine ​​plasmatiche erano più alte di quelle ottenute nel plasma dopo l'inalazione di una singola dose di 54 mcg.

Metabolismo

Budesonide

Studi in vitro con omogenati epatici umani hanno dimostrato che la budesonide è stata metabolizzata rapidamente ed ampiamente. Due importanti metaboliti formati tramite biotrasformazione catalizzata del citocromo P450 (CYP) sono stati isolati e identificati come 16α-idrossiprednisolone e 6ß-idrossibudesonide. L'attività corticosteroide di ciascuno di questi due metaboliti era inferiore all'1% di quella del composto genitore. Non sono state rilevate differenze qualitative tra i modelli metabolici in vitro e in vivo. L'inattivazione metabolica trascurabile è stata osservata nei preparativi polmoni e sierici umani.

Formterolo

Il metabolismo primario del formoterolo è mediante glucuronidazione diretta e mediante o-demetilazione seguita dalla coniugazione a metaboliti inattivi. Le vie metaboliche secondarie comprendono deformilazione e coniugazione del solfato. CYP2D6 e CYP2C sono stati identificati come principalmente responsabili dell'odemetilazione.

Eliminazione

Budesonide

Budesonide was excreted in urine E feces in the form of metabolites. Approximately 60% of an intravenous radiolabeled dose was recovered in the urine.

Non è stato rilevato alcun budesonide invariato nelle urine. La forma 22R di budesonide è stata preferenzialmente eliminata dal fegato con spazio sistemico di 1,4 L/min contro 1,0 L/min per la forma 22S. L'emivita terminale da 2 a 3 ore era la stessa per entrambi gli epimeri ed era indipendente dalla dose.

Formterolo

L'escrezione di formoterolo è stata studiata in quattro soggetti sani a seguito di somministrazione simultanea di formoterolo radiomarcato attraverso le rotte orali e IV. In quello studio il 62% del formoterolo radiomarcato è stato escreto nelle urine mentre il 24% è stato eliminato nelle feci.

Popolazioni speciali

Geriatrico

La farmacocinetica di Symbicort nei pazienti geriatrici non è stata specificamente studiata.

Pediatrico

Le concentrazioni plasmatiche di budesonide sono state misurate in seguito alla somministrazione di quattro inalazioni di Symbicort 160/4,5 in uno studio a dose singola in pazienti pediatrici con asma 6 a meno di 12 anni. Le concentrazioni di picco di budesonide di 1,4 nmol/L si sono verificate a 20 minuti dopo la dose. Questo studio ha anche dimostrato che l'esposizione sistemica totale alla budesonide da Symbicort era inferiore di circa il 30% rispetto alla budesonide inalata attraverso un inalatore in polvere secca che è stato anche valutato alla stessa dose consegnata. Il CMAX e l'AUC0-INF normalizzati dalla dose dopo l'inalazione a dose singola nei bambini di età compresa tra 6 anni a meno di 12 anni erano numericamente inferiori a quelli osservati negli adulti.

Dopo 2 inalazioni di Symbicort 160/4,5 TRATTAMENTO DUE GIORNO FORMOTEROL CMAX e AUC0-6 allo stato stazionario nei bambini da 6 a meno di 12 anni erano paragonabili a quello osservato negli adulti.

Genere/razza

Non sono stati condotti studi specifici per esaminare gli effetti del genere e della razza sulla farmacocinetica di Symbicort. L'analisi PK della popolazione dei dati di Symbicort indica che il genere non influisce sulla farmacocinetica di budesonide e formoterolo. Non si possono trarre conclusioni sull'effetto della razza a causa del basso numero di non caucasici valutati per PK.

Madri infermieristiche

La disposizione di budesonide se consegnata dall'inalazione da un inalatore di polvere secca a dosi di 200 o 400 mcg due volte al giorno per almeno 3 mesi è stata studiata in otto donne in allattamento con asma da 1 a 6 mesi dopo il parto. L'esposizione sistemica alla budesonide in queste donne sembra essere paragonabile a quella nelle donne non in delegname con asma da altri studi. Il latte materno ottenuto oltre otto ore dopo la dose ha rivelato che la massima concentrazione di budesonide per le dosi totali giornaliere da 400 e 800 mcg era rispettivamente di 0,39 e 0,78 nmol/L e si è verificata entro 45 minuti dal dosaggio. La dose giornaliera orale stimata di budesonide dal latte materno al bambino è di circa 0,007 e 0,014 mcg/kg/giorno per i due regimi di dose utilizzati in questo studio che rappresenta circa lo 0,3% all'1% della dose inalata dalla madre. I livelli di budesonide nei campioni di plasma ottenuti da cinque neonati a circa 90 minuti dopo l'allattamento al seno (e circa 140 minuti dopo la somministrazione del farmaco alla madre) erano al di sotto dei livelli quantificabili ( <0.02 nmol/L in four infants E <0.04 nmol/L in one infant) [see Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Insufficienza renale o epatica

Non ci sono dati sull'uso specifico di Symbicort in pazienti con compromissione epatica o renale. La ridotta funzione epatica può influire sull'eliminazione dei corticosteroidi. La farmacocinetica di Budesonide è stata influenzata dalla compromessa funzione epatica, come evidenziato da una disponibilità sistemica raddoppiata dopo l'ingestione orale. La farmacocinetica endovenosa di Budesonide era tuttavia simile nei pazienti cirrotici e in soggetti sani. Dati specifici con formaterolo non sono disponibili ma poiché il formaterolo viene principalmente eliminato attraverso il metabolismo epatico, è prevista una maggiore esposizione nei pazienti con grave compromissione del fegato.

Interazioni farmaco-farmaco

È stato condotto uno studio crossover monodosaggio per confrontare la farmacocinetica di otto inalazioni di quanto segue: Budesonide Formoterol e Budesonide Plus Soloterolo somministrati contemporaneamente. I risultati dello studio hanno indicato che non vi erano prove di un'interazione farmacocinetica tra i due componenti di Symbicort.

Inibitori degli enzimi del citocromo p450

Ketoconazolo

Ketoconazolo a strong inhibitor of cytochrome P450 (CYP) isoenzyme 3A4 (CYP3A4) the main metabolic enzyme for corticosteroids increased plasma levels of orally ingested budesonide.

Cimetidina

A dosi raccomandate cimetidina un inibitore non specifico degli enzimi del CYP ha avuto un effetto lieve ma clinicamente insignificante sulla farmacocinetica della budesonide orale.

Non sono stati condotti studi di interazione droga specifici con formoterolo.

Tossicologia animale e/o farmacologia

Preclinico

Studi su animali da laboratorio (minipigs roditori e cani) hanno dimostrato il verificarsi di aritmie cardiache e morte improvvisa (con evidenza istologica di necrosi miocardica) quando vengono somministrati beta-agonisti e metilxantine contemporaneamente. Il significato clinico di questi risultati è sconosciuto.

Studi clinici

Asma

Pazienti con asma di età pari o superiore a 12 anni

In due studi clinici che confrontano Symbicort con i singoli componenti che i miglioramenti nella maggior parte dei punti di efficacia erano maggiori con Symbicort che con l'uso di solo budesonide o formoterolo. Inoltre, uno studio clinico ha mostrato risultati simili tra Symbicort e l'uso simultaneo di budesonide e formoterolo a dosi corrispondenti da inalatori separati.

La sicurezza e l'efficacia di Symbicort sono state dimostrate in due studi clinici statunitensi randomizzati in doppio cieco controllati con placebo che coinvolgono 1076 pazienti di età pari o superiore a 12 anni. I dosaggi di simbicort fissi di 160/9 mcg e 320/9 mcg due volte al giorno (ciascuno dose somministrato come 2 inalazioni dei punti di forza 80/4,5 e 160/4,5 mcg rispettivamente sono stati confrontati con i monocomponenti (budesonide e formoterol) e placebo per fornire informazioni sul dosaggio appropriato per coprire una vasta gamma di asma.

Studio 1: studio clinico con Symbicort 160/4.5

Questo studio di 12 settimane ha valutato 596 pazienti di età pari o superiore a 12 anni confrontando Symbicort 160/4,5 la combinazione gratuita di budesonide 160 mcg plus formoterol 4,5 mcg in inalatori separati BUDESONIDE 160 MCG FORMETEROL 4,5 mcg e placebo; ciascuno somministrato come 2 inalazioni due volte al giorno. Lo studio ha incluso un periodo di corsa di 2 settimane con inalazioni di Budesonide 80 MCG 2 due volte al giorno. La maggior parte dei pazienti aveva asma da moderato a grave e utilizzava dosi da moderate a alte di corticosteroidi inalati prima dell'ingresso dello studio. La randomizzazione è stata stratificata da un precedente trattamento con corticosteroidi inalato (NULL,6% su moderato e 28,4% su corticosteroidi per inalazione ad alte dosi). Percentuale media prevista FEV ₁ Al basale era del 68,1% ed era simile tra i gruppi di trattamento. Gli endpoint di efficacia co-primaria erano FEV post-dose media di 12 ore ₁ alla settimana 2 e FEV pre-dose ₁ Media nel corso dello studio. Lo studio richiedeva anche che i pazienti che soddisfacevano un criterio predefinito di rivestimento dell'asma fossero ritirati. I criteri predefiniti di rivestimento dell'asma erano una riduzione clinicamente importante del FEV ₁ o l'aumento del PEF nel salvataggio dell'albuterolo utilizza il risveglio notturno a causa dell'intervento di emergenza dell'asma o del ricovero a causa di asma o requisiti per i farmaci per l'asma non consentiti dal protocollo. Per il criterio del risveglio notturno a causa di pazienti con asma è stato permesso di rimanere nello studio a discrezione dell'investigatore se nessuno degli altri criteri di rivestimento dell'asma. La percentuale di pazienti che si ritirano a causa o rispetto ai criteri predefiniti per il peggioramento dell'asma è mostrata nella Tabella 4.

Tabella 4: il numero e la percentuale di pazienti che si ritirano a causa o soddisfano criteri predefiniti per il peggioramento dell'asma (Studio 1)

Variazione percentuale media dal basale in FEV ₁ misurato immediatamente prima del dosaggio (pre-dose) per 12 settimane viene visualizzato nella Figura 1. Poiché questo studio ha utilizzato criteri di prelievo predefiniti per il peggioramento dell'asma che ha causato un tasso di prelievo differenziale nei gruppi di trattamento FEV pre-dose ₁ Vengono inoltre forniti i risultati dell'ultima visita di studio disponibile (fine del trattamento). I pazienti che ricevono Symbicort 160/4,5 hanno avuto miglioramenti medi significativamente maggiori rispetto al basale nella FEV pre-dose ₁ Alla fine del trattamento (NULL,19 L 9,4%) rispetto a Budesonide 160 mcg (NULL,10 L 4,9%) Formterolo 4,5 mcg (-0,12 L -4,8%) e placebo (-0,17 L -6,9%).

Figura 1: variazione percentuale media dal basale nel FEV pre-dose ₁ Oltre 12 settimane (Studio 1)

L'effetto di Symbicort 160/4,5 Due inalazioni due volte al giorno su variabili di efficacia secondaria selezionata tra cui l'uso di salvataggio di albuterolo mattutino e sera e sintomi di asma in 24 ore su una scala 0-3 è mostrato nella Tabella 5.

Tabella 5: valori medi per variabili di efficacia secondaria selezionate (Studio 1)

L'impatto soggettivo dell'asma sulla qualità della vita legata alla salute dei pazienti è stato valutato attraverso l'uso del questionario standardizzato per la qualità della vita dell'asma (AQLQ (S)) (basato su una scala a 7 punti in cui 1 = compromissione massima e 7 = nessun disabilità). I pazienti che hanno ricevuto Symbicort 160/4,5 hanno avuto un miglioramento clinicamente significativo nella qualità della vita complessiva specifica per l'asma, come definito da una differenza media tra gruppi di trattamento di> 0,5 punti nella variazione del basale nel punteggio AQLQ complessivo (differenza nel punteggio AQLQ dello 0,70 [IC 95% 0,47 0,93] rispetto al placebo).

Studio 2: studio clinico con Symbicort 80/4.5

Questo studio di 12 settimane era simile nella progettazione per lo studio 1 e includeva 480 pazienti di età pari o superiore a 12 anni. Questo studio ha confrontato Symbicort 80/4,5 Budesonide 80 MCG FORMOTEROL 4,5 mcg e placebo; ciascuno somministrato come 2 inalazioni due volte al giorno. Lo studio ha incluso un periodo di run-in placebo di 2 settimane. La maggior parte dei pazienti aveva asma da lieve a moderato e utilizzava dosi da basse a moderate di corticosteroidi inalati prima dell'ingresso dello studio. Percentuale media prevista FEV ₁ Al basale era del 71,3% ed era simile tra i gruppi di trattamento. Le variabili di efficacia e gli endpoint erano identici a quelli dello studio 1.

La percentuale di pazienti che si ritirano a causa o rispetto ai criteri predefiniti per il peggioramento dell'asma è mostrata nella Tabella 6. Il metodo di valutazione e i criteri utilizzati erano identici a quello nello Studio 1.

Tabella 6: il numero e la percentuale di pazienti che si ritirano a causa di o dei criteri previsti per il peggioramento dell'asma (Studio 2)

Variazione percentuale media dal basale nel FEV pre-dose ₁ Oltre 12 settimane vengono visualizzate nella Figura 2.

Figura 2: variazione percentuale media dal basale nel FEV pre-dose ₁ Oltre 12 settimane (Studio 2)

I risultati di efficacia per altri endpoint secondari, tra cui la qualità della vita, erano simili a quelli osservati nello Studio 1.

Insorgenza e durata dell'azione e progressione del miglioramento del controllo dell'asma

L'inizio dell'azione e la progressione del miglioramento del controllo dell'asma sono stati valutati nei due studi clinici fondamentali. Il tempo mediano all'inizio della broncodilatazione clinicamente significativa (miglioramento> 15% in FEV ₁ ) è stato visto entro 15 minuti. Massimo miglioramento in FEV ₁ si è verificato entro 3 ore e un miglioramento clinicamente significativo è stato mantenuto per 12 ore. Le figure 3 e 4 mostrano la variazione percentuale dal basale nel FEV post-dose ₁ Oltre 12 ore il giorno della randomizzazione e l'ultimo giorno di trattamento per lo studio 1.

Riduzione dei sintomi dell'asma e dell'uso di salvataggio di albuterolo, nonché il miglioramento del PEF mattutino e sera si sono verificati entro 1 giorno dalla prima dose di Symbicort; Il miglioramento di queste variabili è stato mantenuto nelle 12 settimane di terapia.

Seguendo la dose iniziale di Symbicort FEV ₁ Migliorato marcatamente durante le prime 2 settimane di trattamento ha continuato a mostrare un miglioramento durante la valutazione della settimana 6 ed è stato mantenuto durante la settimana 12 per entrambi gli studi.

Non è stata osservata alcuna diminuzione dell'effetto broncodilatatore di 12 ore con Symbicort 80/4.5 o Symbicort 160/4.5 come valutato da FEV ₁ Dopo 12 settimane di terapia o all'ultima visita disponibile.

Fev ₁ I dati dello studio 1 che valutano il Symbicort 160/4.5 sono visualizzati nelle figure 3 e 4.

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Figura 3: variazione percentuale media dal basale in FEV ₁ Il giorno della randomizzazione (Studio 1)

Figura 4: variazione percentuale media dal basale in FEV ₁ Alla fine del trattamento (studio 1)

Pazienti con asma da 6 a meno di 12 anni di età

Il programma clinico per supportare l'efficacia del Symbicort 80/4,5 nei bambini da 6 a meno di 12 anni ha incluso i seguenti: 1) uno studio di conferma della dose di budesonide 2) Uno studio sulla ricerca della dose di formatrolo e 3) uno studio di efficacia e sicurezza del prodotto di combinazione di Symbicort.

La selezione di budesonide 80 mcg è supportata da uno studio randomizzato in doppio cieco randomizzato in doppio cieco in 304 pazienti pediatrici (152 budesonide 152 placebo) da 6 a meno di 12 anni con asma. I risultati hanno mostrato che la budesonide 80 mcg (2 inalazioni due volte al giorno) ha fornito un miglioramento statisticamente significativamente maggiore rispetto al placebo per l'endpoint primario della variazione dal basale alla media del periodo di trattamento nella PEF mattutina pre-dosa ₁ . La selezione della dose di formoterolo è supportata da uno studio incrociato a 5 mcg controllato attivo (Aerolizer per foradil) a scatto attivo attivo (foradil aerolizer 12 mcg) in cui sono state somministrate dosi di 2,25 4,5 e 9 mcg che sono stati somministrati in combinazione con Budesonide in 54 pazienti pediatrici 6 a meno di 12 anni di Età. I risultati hanno mostrato una risposta a dose di formatrolo rispetto al placebo per l'endpoint primario di FEV ₁ Mediata oltre 12 ore dopo la dose e il gruppo da 9 MCG hanno mostrato risultati numericamente simili rispetto al controllo attivo.

Lo studio di efficacia di conferma è stato uno studio multicentrico in doppio cieco randomizzato di 12 settimane in cui Symbicort 80/4,5 è stato confrontato con la Budesonide PMDI 80 MCG ciascuna somministrata come 2 inalazioni due volte al giorno in 184 pazienti pediatrici da 6 a meno di 12 anni con una diagnosi clinica documentata di asma. All'ingresso della sperimentazione i bambini avevano un requisito per la gamma giornaliera di terapia corticosteroide inalata o una combinazione fissa di corticosteroidi inalati e terapia LABA e presentavano sintomi nonostante il trattamento con un corticosteroide inalato a basso dosaggio durante un periodo di corsa di 2-4 settimane. La variabile di efficacia primaria è stata il cambiamento dal basale alla settimana 12 in FEV post-dose misurata di 1 ora clinica ₁ . Nei pazienti che ricevevano Symbicort 80/4,5 si è verificato un cambiamento statisticamente significativo rispetto alla budesonide nella FEV post-dose di 1 ora ₁ che è migliorato di 0,28 L dalla linea di base alla settimana 12 rispetto a 0,17 L per quelli che ricevono budesonide 80 mcg (differenza media 0,12 L; IC al 95%: 0,03 0,20) (vedere Figura 5).

Figura 5: Modifica dal basale nel FEV post-dose misurato con clinica ₁ in 12 settimane (studio di efficacia e sicurezza nei pazienti da 6 a meno di 12 anni).

Allo stesso modo è stato notato un miglioramento nel cambiamento dal basale alla settimana 12 per la clinica post-dose di 1 ora (differenza media 25,5 L/min; IC al 95%: 10,9 40,0). Gli effetti broncodilatari sono stati evidenti dalla prima valutazione a 15 minuti il ​​giorno 1 e sono stati mantenuti alla settimana 12. La differenza media stimata tra Symbicort 80/4,5 e Budesonide rispetto al cambiamento dal basale alla settimana 12 in 15 minuti dopo la clinica post-dose FEV ₁ era 0,10 L (IC al 95%: 0,02 0,18). Non sono state annotate differenze tra Symbicort e Budesonide nell'uso di albuterolo di salvataggio di risvegli notturni o nel questionario sulla qualità dell'asma pediatrico dell'asma (PAQLQ). La percentuale di pazienti con un miglioramento di almeno 0,5 punti dal basale alla settimana 12 in PAQLQ è stata del 42% su Symbicort 80/4,5 e 46% su Budesonide 80 McG.

Studio di sicurezza e efficacia post -marketing

Uno studio di sicurezza del gruppo parallelo in doppio cieco randomizzato ha confrontato Symbicort con la budesonide ciascuno somministrato come 2 inalazioni due volte al giorno in 26 settimane (NCT01444430). L'obiettivo di sicurezza primaria era valutare se l'aggiunta di formoterolo alla terapia di budesonide (Symbicort) non fosse-inferno a budesonide in termini di rischio di gravi eventi correlati all'asma (intubazione endotracheale in ospedale per l'asma e morte). Lo studio è stato progettato per escludere un margine di rischio predefinito di gravi eventi legati all'asma di 2.0. Un comitato di giudizio cieco ha stabilito se gli eventi erano legati all'asma.

Questo studio ha arruolato i pazienti di età pari o superiore a 12 anni avevano una diagnosi clinica di asma per almeno 1 anno e avevano almeno 1 esacerbazione dell'asma che richiedeva un trattamento con corticosteroidi sistemici o un ricovero in ospedale correlato all'asma nell'anno precedente. I pazienti sono stati stratificati a uno dei due livelli di dose di Symbicort o Budesonide in base alla valutazione del controllo dell'asma e della terapia con asma in corso. Sono stati esclusi i pazienti con una storia di asma potenzialmente letale. Lo studio ha incluso 11693 pazienti [5846 che ricevevano Symbicort (80/4,5 o 160/4,5) e 5847 che ricevevano budesonide (80 o 160 mcg)] la cui età media era di 44 anni e di cui il 66% era femmina e il 69% era caucasico.

Simbicort was non-inferior to budesonide in terms of time to first serious asthma-related events based on the pre-specified risk margin with an estimated hazard ratio of 1.07 [95% CI: 0.70 1.65] (Table 7).

Tabella 7: eventi gravi legati all'asma (studio di sicurezza e efficacia post-marketing)

L'endpoint di efficacia primaria erano le esacerbazioni dell'asma definite come un deterioramento dell'asma che ha portato all'uso di corticosteroidi sistemici per almeno 3 giorni o un ricovero in ospedale o una visita di pronto soccorso che richiedeva corticosteroidi sistemici. Il rapporto di pericolo stimato per il tempo al primo tasso di esacerbazione dell'asma per Symbicort rispetto alla budesonide era 0,84 [IC 95%: 0,75 0,94]. Questo risultato è stato guidato principalmente da una riduzione dell'uso sistemico di corticosteroidi.

Broncopneumopatia cronica ostruttiva

Funzione polmonare

L'efficacia di Symbicort 80/4,5 e Symbicort 160/4,5 nel trattamento di mantenimento dell'ostruzione del flusso d'aria nei pazienti con BPCO è stata valutata in due studi multinazionali randomizzati in doppio cieco controllato con placebo condotti per 6 mesi (studio 1) e 12 mesi (studio 2) in un totale di 3668 pazienti (2416 maschi e 1252 femmine). La maggior parte dei pazienti (93%) era caucasica. Tutti i pazienti dovevano avere almeno 40 anni con un FEV ₁ di meno o uguale al 50% ha previsto una diagnosi clinica di BPCO con sintomi per almeno 2 anni e una storia di fumo di almeno 10 pacchetti anni prima di entrare nella sperimentazione. Il prebronchodilatator medio FEV ₁ Al basale dei pazienti arruolati nello studio era previsto del 34%. Il quarantotto per cento dei pazienti arruolati erano in corticosteroidi inalati e il 52,7% dei pazienti era in broncodilatatori anticolinergici a breve durata durante il run-in. Alla randomizzazione i corticosteroidi inalati sono stati sospesi e il bromuro di ipratropio è stato consentito a una dose stabile per quei pazienti precedentemente trattati con broncodilatatori anticolinergici a breve durata. Le variabili di efficacia co-primaria in entrambi gli studi sono state la variazione rispetto al basale nella FEV pre-dose media e dopo 1 ora ₁ Nel corso del periodo di trattamento. I risultati di entrambi gli studi 1 e 2 sono descritti di seguito.

Studio 1

Questo è stato uno studio controllato con placebo a 6 mesi su 1704 pazienti con BPCO (Media % ha previsto FEV ₁ Al basale che va dal 33,5% -34,7%) condotto per dimostrare l'efficacia e la sicurezza del Simbicort nel trattamento dell'ostruzione del flusso d'aria nella BPCO. I pazienti sono stati randomizzati in uno dei seguenti gruppi di trattamento: Symbicort 160/4.5 (n = 277) Symbicort 80/4.5 (n = 281) Budesonide 160 McG Formerol 4.5 McG (n = 287) Budesonide 160 McG (n = 275) Formoterol 4.5 McG (n = 284) o Placebo (n = 300). I pazienti che ricevevano Symbicort 160/4,5 Due inalazioni due volte al giorno avevano miglioramenti medi significativamente maggiori rispetto al basale nella FEV pre-dose ₁ Media nel periodo di trattamento [0,08 L 10,7%] rispetto a Formoterol 4,5 mcg [0,04 L 6,9%] e placebo [0,01 L 2,2%] (vedere Figura 6). I pazienti che ricevono Symbicort 80/4,5 Due inalazioni due volte al giorno non hanno avuto un miglioramento significativamente maggiore rispetto al basale nella FEV pre-dose ₁ Media nel periodo di trattamento rispetto a Formterol 4,5 mcg.

Figura 6: variazione percentuale media dal basale nel FEV pre-dose ₁ Oltre 6 mesi (studio 1)

I pazienti che ricevono Symbicort 160/4,5 Due inalazioni due volte al giorno hanno avuto miglioramenti medi significativamente maggiori rispetto al basale nel FEV post-dose di 1 ora ₁ Media nel periodo di trattamento [0,20 L 22,6%] rispetto alla Budesonide 160 mcg [0,03 L 4,9%] e placebo [0,03 L 4,1%] (vedere Figura 7).

Figura 7: variazione percentuale media dal basale in FEV post-dose di 1 ora ₁ Oltre 6 mesi (studio 1)

Studio 2

Questo è stato uno studio controllato con placebo di 12 mesi su pazienti con BPCO del 1964 (Media % ha previsto FEV ₁ Al basale che va dal 33,7% -35,5%) condotto per dimostrare l'efficacia e la sicurezza del Simbicort nel trattamento dell'ostruzione del flusso d'aria nella BPCO. I pazienti sono stati randomizzati in uno dei seguenti gruppi di trattamento: Symbicort 160/4.5 (n = 494) Symbicort 80/4,5 (n = 494) Formterol 4,5 mcg (n = 495) o placebo (n = 481). I pazienti che ricevono Symbicort 160/4,5 Due inalazioni due volte al giorno hanno avuto miglioramenti significativamente maggiori rispetto al basale nella FEV pre-dose media ₁ Media nel periodo di trattamento [0,10 L 10,8%] rispetto a Formoterol 4,5 mcg [0,06 L 7,2%] e placebo [0,01 L 2,8%]. I pazienti che hanno ricevuto Symbicort 80/4,5 Due inalazioni due volte al giorno non hanno avuto miglioramenti significativamente maggiori rispetto al basale nella FEV pre-dose media ₁ mediata nel periodo di trattamento rispetto al formoterolo. I pazienti che ricevevano Symbicort 160/4,5 Due inalazioni due volte al giorno hanno avuto anche miglioramenti medi significativamente maggiori rispetto al basale nella FEV post-dose di 1 ora ₁ Media nel periodo di trattamento [0,21 L 24,0%] rispetto al placebo [0,02 L 5,2%].

Serial Fev ₁ Misure per 12 ore sono state ottenute in un sottoinsieme di pazienti nello studio 1 (n = 99) e nello studio 2 (n = 121). Il tempo mediano all'inizio della broncodilatazione definita come FEV ₁ L'aumento del 15% o superiore dal basale si è verificato a 5 minuti dopo la dose. Miglioramento massimo (calcolato come variazione media dal basale in ciascun timepoint) in FEV ₁ si è verificato a circa 2 ore dopo la dose.

In entrambi gli studi 1 e 2 miglioramenti negli endpoint secondari del flusso espiratorio di picco mattutini e serali e la riduzione dell'uso dei farmaci per il salvataggio hanno supportato l'efficacia di Symbicort 160/4.5.

Esacerbazioni

Gli studi 3 e 4 sono stati progettati principalmente per valutare l'effetto di Symbicort 160/4.5 sulle esacerbazioni della BPCO.

Studio 3

Questo è stato uno studio di controllo attivo a 6 mesi condotto per valutare l'effetto del Symbicort 160/4,5 rispetto a FORMOTEROL 4,5 mcg somministrati ciascuno come 2 inalazioni due volte al giorno sul tasso di esacerbazioni di BPCO moderate e gravi. Le esacerbazioni della BPCO sono state definite come un peggioramento di 2 o più sintomi principali (volume del espettorato di disputa di colore/purulenza) o peggioramento di qualsiasi 1 sintomo principale insieme a almeno 1 dei sintomi minori: raffreddori della gola del malvagio (scarico nasale e/o congestione nasale) Fever) senza causa di altre cause per la tosse o un aumento del whiteeze per almeno 2 giorni di consumo. Le esacerbazioni della BPCO sono state considerate con una gravità moderata se sono stati richiesti il ​​trattamento dei sintomi con corticosteroidi sistemici (≥3 giorni) e/o antibiotici e sono stati considerati gravi se fosse necessario il ricovero in ospedale. Lo studio ha randomizzato 1219 soggetti a Symbicort 160/4,5 (606) e Formterol 4,5 mcg (613) di cui il 57% erano maschi e il 92% erano caucasici. Hanno avuto un'età media di 64 anni e una storia mediana di fumo di 39 anni con il 46% identificato come fumatori attuali. All'esecuzione della % post-broncodilatatrice media prevedeva FEV normale ₁ era del 48,7% (intervallo: dal 16,0% al 78,1%) e i pazienti avevano una storia di almeno 1 esacerbazione della BPCO nell'anno precedente trattati con corticosteroidi sistemici e/o ricovero in ospedale. Tutti i soggetti sono stati trattati con Symbicort 160/4,5 Due inalazioni due volte al giorno durante un periodo di corsa di 4 settimane prima di essere assegnato il trattamento di prova.

Studio 4

Questo è stato uno studio di controllo attivo di 12 mesi che includeva 811 soggetti trattati con Symbicort 160/4.5 o FORMOTEROL 4,5 mcg somministrati ciascuno come 2 inalazioni due volte al giorno. Lo studio è stato condotto per valutare la riduzione dell'esacerbazione della BPCO nei pazienti con BPCO. Le esacerbazioni della BPCO sono state definite come un peggioramento della BPCO che richiedeva un corso di steroidi orali per il trattamento e/o il ricovero in ospedale. Questo studio ha randomizzato 407 soggetti a Symbicort 160/4,5 e 404 a Formoterol 4,5 mcg di cui il 61% era maschio e l'83% erano caucasici. Hanno avuto un'età media di 63 anni e una storia mediana di fumo di 45 anni con il 36% identificato come fumatori attuali. All'esecuzione della % post-broncodilatatrice media prevedeva FEV normale ₁ era del 37,8% (intervallo: 11,75% al ​​76,50%) e una storia di almeno 1 esacerbazione della BPCO nell'anno precedente trattati con corticosteroidi sistemici e/o antibiotici.

Nello studio 3 soggetti trattati con Symbicort 160/4,5 due inalazioni due volte al giorno avevano un tasso annuale significativamente più basso di esacerbazioni di BPCO moderate/gravi rispetto a Formoterol 4,5 mcg con una riduzione del 26% (IC 95%: 9% 39%). Nello studio 4 è stato osservato anche un tasso annuale significativamente più basso di esacerbazioni nei soggetti trattati con Symbicort 160/4,5 rispetto a Formoterol 4,5 mcg con una riduzione del 35% (IC 95%: 20% 47%) (Tabella 8).

Tabella 8: esacerbazioni croniche ostruttive per la malattia polmonare

La qualità della vita legata alla salute è stata misurata utilizzando il questionario respiratorio di St. George (SGRQ) in entrambi gli studi clinici di esacerbazione della BPCO.

Nello studio 3 i tassi di soccorritore SGRQ a 6 mesi (definiti come un miglioramento del punteggio di 4 o più come soglia) erano del 40% e del 33% per Symbicort 160/4,5 e rispettivamente a 4,5 mcg 4,5 mcg. Nello studio 4 i tassi di soccorritore a 12 mesi erano rispettivamente del 50% e del 49% per Symbicort 160/4,5 e Formterol 4,5 mcg con un rapporto di probabilità di 1,0 (IC 95%: 0,8 14) per Symbicort 160/4,5 vs. Formterol 4,5 mcg.

Informazioni sul paziente per Symbicort

Simbicort
(SIM-BI-KORT) (Budesonide 80 McG e Fumorate diidrato fumarato 4,5 mcg) Aerosol per inalazione

Simbicort
(Sim-bi-kort) (budesonide 160 mcg e formoterolo fumarato diidrato 4,5 mcg) Aerosol per inalazione

Cos'è Symbicort?

Simbicort combines an inhaled corticosteroid medicine (ICS) budesonide E a long-acting beta2-adrenergic agonist (LABA) medicine formoterol.

• I corticosteroidi inalati aiutano a ridurre l'infiammazione nei polmoni. L'infiammazione nei polmoni può portare a problemi di respirazione.
• I medicinali LABA sono usati nelle persone con malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO) e asma. Le medicine di Laba aiutano i muscoli intorno alle vie aeree nei polmoni a rimanere rilassati per prevenire sintomi come la tenuta del torace per tosse e la mancanza di respiro. Questi sintomi possono verificarsi quando i muscoli attorno alle vie aeree si stringono. Questo rende difficile respirare. Nei casi più gravi si respira il respiro può fermare la respirazione e può portare alla morte se non trattata immediatamente.

Simbicort is not used to relieve sudden breathing problems E will not replace a rescue inalatore. Simbicort is used for asthma E BPCO as follows:

• Asma: Simbicort is used to control symptoms of asthma E prevent symptoms such as sibilante in adults E children ages 6 E older. Simbicort contains formoterol. LABA medicines such as formoterol when used alone increase the risk of death E hospitalizations from asthma problems. Simbicort contains an ICS E a LABA. When an ICS E LABA are used together there is not a significant increased risk in hospitalizations E death from asthma problems. Simbicort is not for adults E children with asthma who are well controlled with an asthma-control medicine such as a low to medium dose of an ICS. Simbicort is for adults E children with asthma who need both an ICS E LABA medicine.
  Non è noto se Symbicort è sicuro ed efficace nei bambini di età inferiore ai 6 anni con l'asma.
• BPCO: BPCO is a long-term (chronic) lung disease that includes chronic bronchitis emphysema or both. Simbicort 160/4.5 mcg is used long-term as 2 inhalations 2 times each day to improve symptoms of BPCO for better breathing E to reduce the number of flare-ups (the worsening of your BPCO symptoms for several days).

Non usare Symbicort:

• Per curare improvvisi sintomi gravi di asma o BPCO.
• Se sei allergico a uno qualsiasi degli ingredienti di Symbicort. Vedi la fine di questo opuscolo per un elenco di ingredienti in Symbicort.

Prima di utilizzare Symbicort, racconta al tuo operatore sanitario su tutte le tue condizioni mediche, anche se tu:

• avere problemi cardiaci.
• avere la pressione alta.
• avere convulsioni.
• avere problemi alla tiroide.
• avere il diabete.
• avere problemi epatici.
• avere osteoporosi.
• avere un problema del sistema immunitario.
• Avere problemi agli occhi come una maggiore pressione nel glaucoma o nella cataratta.
• sono allergici a eventuali medicinali.
• avere qualsiasi tipo di infezione da funghi batterici virali o parassiti.
• sono esposti alla varicella o al morbillo.
• sono incinta o prevedono di rimanere incinta. Non è noto se Symbicort può danneggiare il tuo bambino non ancora nato.
• sono allattamento al seno. BUDESONIDE Uno degli ingredienti attivi nel Symbicort passa nel latte materno. Tu e il tuo operatore sanitario dovreste decidere se prendi Symbicort durante l'allattamento.

Dì al tuo operatore sanitario di tutti i medicinali che prendi, tra cui prescrizione e medicine da banco vitamine e integratori a base di erbe. Simbicort e alcuni altri medicinali possono interagire tra loro. Ciò può causare gravi effetti collaterali. In particolare, dì al tuo operatore sanitario se prendi medicinali antifungini o anti-HIV.

Conosci tutte le medicine che prendi. Mantieni un elenco e mostralo al tuo medico e al tuo farmacista ogni volta che ottieni un nuovo medicinale.

Come dovrei usare Symbicort?

Vedere le istruzioni passo-passo per l'utilizzo di Symbicort alla fine del volantino delle informazioni del paziente. Non utilizzare Symbicort a meno che il tuo operatore sanitario non ti abbia insegnato e capisci tutto. Chiedi al tuo medico o al tuo farmacista se hai domande.

• Usa Symbicort esattamente come prescritto. Non utilizzare Symbicort più spesso di quanto prescritto. Simbicort comes in 2 strengths. Your healthcare provider has prescribed the strength that is best for you. Note the differences between Simbicort E your other inhaled medications including the differences in prescribed use E physical appearance.
• I bambini dovrebbero usare Symbicort con l'aiuto di un adulto, come istruito dal fornitore di assistenza sanitaria del bambino.
• Simbicort should be taken every day as 2 puffs in the morning E 2 puffs in the evening about 12 hours apart.
• Se perdi una dose di Symbicort, dovresti prendere la tua prossima dose nello stesso momento in cui normalmente fai.
• Sciacquare la bocca con acqua e sputare l'acqua dopo ogni dose (2 sbuffi) di Symbicort. Non ingoiare l'acqua. Ciò contribuirà a ridurre la possibilità di ottenere un'infezione da fungo (mughetto) in bocca e in gola.
• Se prendi troppo Symbicort, chiama il tuo operatore sanitario o vai immediatamente al pronto soccorso dell'ospedale più vicino se si dispone di sintomi insoliti come il peggioramento della mancanza di dolore al torace del respiro aumentato la frequenza cardiaca o il tremolio.
• Non spruzzare il Simbicort negli occhi. Se ricevi accidentalmente Symbicort negli occhi, sciacquare gli occhi con l'acqua e se il rossore o l'irritazione persiste, consultare il tuo operatore sanitario.
• Non cambiare o fermare alcun medicinali utilizzati per controllare o trattare i tuoi problemi di respirazione. Il tuo operatore sanitario cambierà i tuoi medicinali secondo necessità.
• Mentre stai usando Symbicort 2 volte al giorno non usi altri medicinali che contengono un LABA per qualsiasi motivo. Chiedi al tuo operatore sanitario o al farmacista se qualcuno degli altri medicinali sono medicinali LABA.
• Simbicort does not relieve sudden symptoms. Always have a rescue inalatore medicine with you to treat sudden symptoms. If you do not have a rescue inalatore call your healthcare provider to have one prescribed for you.
• Chiama il tuo medico o ottieni subito cure mediche se:
  • I tuoi problemi di respirazione peggiorano con Symbicort.
  • Devi usare la medicina dell'inalatore di salvataggio più spesso del solito.
  • La medicina dell'inalatore di salvataggio non funziona altrettanto bene per te per alleviare i sintomi.
  • I risultati del misuratore del flusso di picco diminuiscono. Il tuo operatore sanitario ti dirà i numeri che sono giusti per te.
  • I sintomi non migliorano dopo l'uso regolarmente di Symbicort per 1 settimana.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Symbicort?

Simbicort may cause serious side effects including:

• L'uso di troppi medicine LABA può causare:
  • dolore al petto
  • aumento della pressione sanguigna
  • Un battito cardiaco veloce e irregolare
  • mal di testa
  • tremore
  • nervosismo
• Infezione fungina in bocca o gola (mughetto). Sciacquare la bocca con acqua senza deglutire dopo aver usato Symbicort per aiutare a ridurre le possibilità di fare il mughetto.
• Polmonite E other lower respiratory tract infections. Le persone con BPCO hanno maggiori possibilità di ottenere polmonite e altre infezioni polmonari. I corticosteroidi inalati possono aumentare la possibilità di ottenere polmonite. Chiama il tuo medico se si nota uno di questi sintomi:
  • Aumento della produzione di muco (espettorato)
  • Cambiamento del colore del muco
  • febbre
  • brividi
  • aumento della tosse
  • aumento dei problemi di respirazione
• Effetti del sistema immunitario e maggiori possibilità di infezioni. Dì al tuo operatore sanitario su eventuali segni di infezione come:
  • febbre
  • Dolore
  • Dolori del corpo
  • brividi
  • sentirsi stanco
  • nausea
  • vomito
• Insufficienza surrenale. L'insufficienza surrenale è una condizione in cui le ghiandole surrenali non producono abbastanza ormoni steroidei. Questo può accadere quando smetti di assumere medicinali corticosteroidi orali e si avvia medicina del corticosteroide inalato.
• Aumento del respiro sibilante subito dopo aver assunto Symbicort. Avere sempre un inalatore di salvataggio con te per trattare il respiro sibilante improvviso.
• Reazioni allergiche gravi tra cui alveari eruttive che si gonfiano della bocca e della lingua del viso e dei problemi di respirazione. Chiama il proprio medico o ottieni cure mediche di emergenza se si ricevono sintomi di una grave reazione allergica.
• Densità minerale ossea inferiore. Questo può accadere nelle persone che hanno un'alta possibilità di bassa densità minerale ossea (osteoporosi). Il tuo operatore sanitario dovrebbe controllarti durante il trattamento con Symbicort.
• Ha rallentato la crescita nei bambini. La crescita di un bambino dovrebbe essere controllata regolarmente durante l'utilizzo di Symbicort.
• Problemi con gli occhi tra cui glaucoma e cataratta. Dovresti sottoporsi a esami oculistici regolari durante l'utilizzo di Symbicort.
• Gonfiore dei vasi sanguigni. Questo può accadere nelle persone con asma. Di 'subito al tuo operatore sanitario se hai:
  • una sensazione di spille e aghi o
  • Sintomi simili all'influenza intorpidimento delle braccia o delle gambe
  • Dolore E swelling of the sinuses
  • eruzione cutanea
• Diminuzioni dei livelli di potassio nel sangue (iprokalemia).
• Aumento dei livelli di zucchero nel sangue (iperglicemia).

Gli effetti collaterali più comuni di Symbicort includono:

Persone con asma:

• irritazione alla gola
• mal di testa
• infezione del tratto respiratorio superiore
• Dolore alla gola
• Infiammazione delle mucose dei seni
• Influenza (sinusite)
• Congestione nasale
• mal di schiena
• vomito
• disagio allo stomaco
• Trush in bocca e gola. Sciacquare la bocca con acqua senza deglutire dopo l'uso per aiutare a prevenire il mughetto

Persone con BPCO:

• irritazione alla gola.
• Trush in bocca e gola. Sciacquare la bocca con acqua senza deglutire dopo l'uso per aiutare a prevenire il mughetto.
• Infezione e infiammazione delle mucose dei tubi bronchiali (bronchite).
• Infiammazione delle mucose nei seni (sinusite).
• infezione del tratto respiratorio superiore.

Dì al tuo operatore sanitario di qualsiasi effetto collaterale che ti disturba o che non scompare.

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Symbicort.

Chiama il medico per consigli medici sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

È inoltre possibile segnalare gli effetti collaterali su AstraZeneca al numero 1-800-236-9933.

Come dovrei conservare Symbicort?

• Conservare il Simbicort a temperatura ambiente compresa tra 68 ° F e 77 ° F (da 20 ° C a 25 ° C).
• Conservare il simbort con il bocchino verso il basso.
• Il contenuto del contenitore Symbicort è sotto pressione. Non forare o gettare il contenitore in un incendio o in un inceneritore. Non usarlo o conservarlo vicino a calore o fiamma aperta. Lo stoccaggio sopra i 120 ° F può causare scoppio del contenitore.
• Getta via Symbicort quando il bancone raggiunge lo zero (0) o 3 mesi dopo aver eliminato Symbicort dalla sua custodia da foglio a seconda di quale si verifichi per primo.
• Mantieni Symbicort e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.

Informazioni generali sull'uso sicuro ed efficace di Symbicort.

Le medicine sono talvolta prescritte a fini diversi da quelli elencati in un volantino delle informazioni del paziente. Non utilizzare Symbicort per una condizione per la quale non è stato prescritto. Non dare simbicort ad altre persone anche se hanno gli stessi sintomi che hai. Potrebbe danneggiare loro.

Puoi chiedere al tuo operatore sanitario o al farmacista informazioni su Symbicort che è scritto per gli operatori sanitari.

Quali sono gli ingredienti di Symbicort?

Ingredienti attivi: budesonide micronizzato e formoterolo micronizzato diidrato fumarato

Ingredienti inattivi: idrofluroalcano (HFA 227) Povidone K25 USP e polietilenglicole 1000 NF

Istruzioni per l'uso

Simbicort
(SIM-BI-KORT) (Budesonide 80 McG e Fumorate diidrato fumarato 4,5 mcg) Aerosol per inalazione

Simbicort
(Sim-bi-kort) (budesonide 160 mcg e formoterolo fumarato diidrato 4,5 mcg) Aerosol per inalazione

Figura 1

Posizione verticale

Come usare Symbicort

Seguire le istruzioni seguenti per l'utilizzo di Symbicort. Respirai (inale) la medicina. Se hai domande, chiedi al tuo medico o al farmacista.

Preparare l'inalatore di Symbicort per l'uso

1. Elimina il tuo Symbicort dalla tasca del foglio di umidità-protettiva prima di usarlo per la prima volta e gettare via il foglio. Scrivi la data che apri la custodia per foglio sulla scatola.
2. Un contatore è attaccato alla parte superiore del contenitore in metallo. Il bancone conta ogni volta che rilasci un soffio di Symbicort. La freccia indica il numero di inalazioni (sbuffi) lasciate nel contenitore. Il contatore smetterà di contare a zero (0).
3. Utilizzare il contenitore Symbicort solo con l'inalatore di simbicort rosso fornito con il prodotto. Parti dell'inalatore di Symbicort non devono essere utilizzate con parti di nessun altro prodotto per inalazione.
4. Scuoti bene il tuo Symbicort Insalatore per 5 secondi proprio prima di ogni uso. Rimuovere la copertura del bocchino stringendo delicatamente su entrambi i lati, quindi tirando fuori (vedere la Figura 2). Controlla il bocchino per oggetti estranei prima dell'uso.

Figura 2

5. Innescare il tuo Symbicort Inhaler

Prima di usare Symbicort per la prima volta dovrai attivarlo. Per guidare Symbicort tenerlo in posizione verticale. Vedere la Figura 1. Abbassa bene l'inalatore di Symbicort per 5 secondi. Tieni il tuo inalatore Symbicort rivolto verso di te e premi saldamente e completamente sulla parte superiore del bancone sull'inalatore di Symbicort per rilasciare uno spray di prova. Quindi scuoterlo di nuovo per 5 secondi e rilasciare un secondo spray di prova. Il tuo inalatore Symbicort è ora preparato e pronto per l'uso. Dopo aver innescato l'inalatore Symbicort per la prima volta, il contatore leggerà 120 o 60 a seconda della dimensione che ti è stata fornita.

Se non usi l'inalatore Symbicort per più di 7 giorni o se lo lasci cadere dovrai ricominciare.

Modi per tenere l'inalatore Symbicort per l'uso

Figura 3

O

Figura 4

Usando il tuo Symbicort inalatore

6. Scuoti bene il tuo Symbicort inalatore per 5 secondi. Rimuovere il coperchio del bocchino. Controlla il bocchino per oggetti estranei.

7. ESPETTI IN FULE (espira). Tieni l'inalatore di Symbicort fino alla bocca. Posiziona il bocchino bianco completamente in bocca e chiudi le labbra attorno ad esso. Assicurati che l'inalatore Symbicort sia in posizione verticale e che l'apertura del bocchino stia puntando verso la parte posteriore della gola (vedi Figura 5).

Mirena Iud Effetti collaterali dopo l'inserimento

Figura 5

8. Respirare (inala) profondamente e lentamente attraverso la bocca. Premi saldamente e completamente sulla parte superiore del bancone sull'inalatore di Symbicort per rilasciare il medicinale (vedere le figure 3 e 4).

9. Continua a inspirare (inspira) e trattenere il respiro per circa 10 secondi o per tutto il tempo comodo. Prima di espirare (espira) rilasciare il dito dalla parte superiore del bancone. Mantieni l'inalatore di Symbicort in posizione verticale e rimuovi dalla bocca.

10. Agita di nuovo l'inalatore di Symbicort per 5 secondi e ripetere i passaggi da 7 a 9.

Dopo aver usato l'inalatore di Symbicort

11. Dopo l'uso Chiudi il coperchio del bocchino spingendo fino a quando non fa clic in posizione.

12. Dopo aver finito di prendere Symbicort (2 sbuffi) sciacquare la bocca con acqua. Sputare l'acqua. Non ingoiarlo.

Leggere il contatore

• La freccia sul bancone sulla parte superiore dell'inalatore di Symbicort indica il numero di inalazioni (sbuffi) lasciate nell'inalatore.

CONTATORE

• Il bancone conta ogni volta che rilasci un soffio di medicina (o quando si prepara l'inalatore di simbort o quando si prendono la medicina).
• Quando la freccia sul bancone si avvicina 20 noterai l'inizio di un'area gialla per farti sapere che è tempo di chiamare il tuo medico per una ricarica.

CONTATORE

• È importante prestare attenzione al numero di inalazioni (sbuffi) rimasti nel tuo inalatore Symbicort leggendo il contatore. Getta via Symbicort quando il bancone mostra zero (0) o 3 mesi dopo aver portato il tuo inalatore Symbicort dalla sua custodia da foglio a seconda di quale si verifichi per primo. Il tuo inalatore Symbicort potrebbe non sentirsi vuoto e potrebbe continuare a funzionare ma non otterrai la giusta quantità di medicine se continui a usarlo. Usa un nuovo inalatore Symbicort e segui le istruzioni per l'adescamento (vedi istruzioni 5 sopra).

Come pulire il tuo Symbicort Inhaler

Pulisci il bocchino bianco del tuo inalatore Symbicort ogni 7 giorni. Per pulire il bocchino:

• Rimuovi il coperchio del bocchino grigio
• Pulisci l'interno e l'esterno del bocchino bianco che si aprirà con un panno asciutto pulito
• Sostituisci il coperchio del bocchino
• Non mettere in acqua l'inalatore Symbicort
• Non cercare di smontare il tuo Simbicort inalatore

Le informazioni e le istruzioni per l'uso sono stati approvati dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.