Concentrazione orale di metadosio

AVVERTIMENTO

Depressione respiratoria pericolosa per la vita Il prolungazione del QT di abuso di ingestione accidentale di abuso di potenziali interazioni con i farmaci che colpiscono gli isoenzimi del citocromo P450 e il trattamento per la dipendenza da oppiacei

Depressione respiratoria potenzialmente letale

La depressione respiratoria, compresi i casi fatali, sono stati riportati durante l'inizio e la conversione dei pazienti in metadone e anche quando il farmaco è stato usato come raccomandato e non abusato o abusato (vedi AVVERTIMENTOS ). Il dosaggio e la titolazione adeguati sono essenziali e il metadosio dovrebbe essere prescritto solo da operatori sanitari che sono ben informati nell'uso del metadone per la disintossicazione e il trattamento di mantenimento della dipendenza da oppiacei. Monitorare la depressione respiratoria soprattutto durante l'inizio del metadosio o dopo un aumento della dose. L'effetto depressivo respiratorio di picco del metadone si verifica più tardi e persiste più a lungo dell'effetto farmacologico di picco, specialmente durante il periodo di dosaggio iniziale (vedi AVVERTIMENTOS ).

Rischi per uso concomitante con benzodiazepine o altri depressivi del SNC

L'uso concomitante con benzodiazepine o altri depressivi del sistema nervoso centrale (SNC), incluso l'alcol, è un fattore di rischio per la depressione respiratoria e AVVERTIMENTOS E PRECAUZIONI ).

• Riserva Concomitante la prescrizione di benzodiazepine o altri depressivi del SNC nei pazienti in trattamento con metadone a coloro per i quali le alternative alle benzodiazepine o ad altri depressivi del SNC sono inadeguati.
• Seguire i pazienti per segni e sintomi della depressione respiratoria e della sedazione. Se il paziente è visibilmente sedato, valuta la causa della sedazione e considera di ritardare o omettere il dosaggio quotidiano del metadone.

Prolungamento QT potenzialmente letale

Durante il trattamento si sono verificati prolungamento dell'intervallo di Qt e aritmia grave (Torsades de Pointes) AVVERTIMENTOS ). Most cases involve patients being treated fO pain with large multiple daily doses of methadone although cases have been repOted in patients receiving doses commonly used fO maintenance treatment of opioid addiction. Closely monitO patients with risk factOs fO development of prolonged QT interval a histOy of cardiac conduction abnOmalities E those taking medications affecting cardiac conduction fO changes in cardiac rhythm during initiation E titration of Metadosio (see AVVERTIMENTOS ).

Ingestione accidentale

L'ingestione accidentale di metadosio, specialmente da parte dei bambini, può provocare un sovradosaggio fatale di metadone (vedi AVVERTIMENTOS ).

Abuso di abuso e diversione degli oppioidi

Il metadosio contiene metadone un agonista oppiaceo e sostanza controllata dell'Allegato II con una responsabilità di abuso simile ad altri agonisti di oppiacei legali o illeciti (vedi AVVERTIMENTOS ).

Interazioni con farmaci che colpiscono gli isoenzimi del citocromo P450

L'uso concomitante di metadosio con tutti gli inibitori del citocromo P450 3A4 2B6 2C19 2C9 o 2D6 possono provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche del metadone che potrebbero causare depressione respiratoria potenzialmente fatale. Inoltre, l'interruzione del citocromo in concomitanza P450 3A4 2B6 2C19 o 2C9 può anche comportare un aumento della concentrazione plasmatica del metadone. Seguire attentamente i pazienti per la depressione e la sedazione respiratoria e considerare la riduzione del dosaggio con eventuali cambiamenti di farmaci concomitanti che possono comportare un aumento dei livelli di metadone (vedi AVVERTIMENTOS E PRECAUZIONI Interazioni farmacologiche ).

Condizioni per la distribuzione e l'uso di prodotti di metadone per il trattamento della dipendenza da oppiacei

Per la disintossicazione e il mantenimento della dipendenza da oppiacei il metadone deve essere somministrato in conformità con gli standard di trattamento citati nella sezione 8 42 CFR, comprese le limitazioni sulla somministrazione non supervisionata (vedi Dosaggio e amministrazione ).

Descrizione per il concentrato orale di metadosio

Il concentrato orale di Methadose ™ (concentrato orale di metadone cloridrato USP) contiene metadone un agonista oppioide ed è disponibile come concentrato liquido aromatizzato alla ciliegia per la somministrazione orale. Concentrati orale senza zucchero metadosio ™ (concentrato orale di metadone cloridrato USP) è un concentrato liquido senza aroma senza zucchero privo di coloranti di metadone cloridrato per somministrazione orale. Ogni concentrato liquido contiene 10 mg di metadone cloridrato per ml.

Il metadone cloridrato è chimicamente descritto come 3-eptanone 6- (dimetilammino)-44-difenil-cloridrato. Il metadone cloridrato è un bianco essenzialmente in polvere cristallina dal sapore amaro. È molto solubile in acqua solubile in isopropanolo e in cloroformio e praticamente insolubile in etere e nella glicerina. È presente in metadosio come la miscela racemica. Il metadone cloridrato ha un punto di fusione di 235 ° C a PKA di 8,25 in acqua a 20 ° C una soluzione (1 parte per 100) pH tra 4,5 e 6,5 un coefficiente di partizione di 117 a pH 7,4 in ottanolo/acqua. La sua formula strutturale è:

C ₂₁ H ₂₇ No • HCL - MW = 345,91

Altri ingredienti di concentrato orale di metadosio: sapore di ciliegia artificiale Acido citrico anidro FD

Altri ingredienti di concentrato orale senza zucchero metadosio: acido citrico anidro purificato con acqua benzoato di sodio.

Usi per il concentrato orale di metadosio

Il metadosio contiene metadone un agonista oppioide indicato per:

• Trattamento di disintossicazione della dipendenza da oppiacei (eroina o altri farmaci simili alla morfina).
• Trattamento di manutenzione della dipendenza da oppiacei (eroina o altri farmaci simili alla morfina) in combinazione con adeguati servizi sociali e medici.

Limiti di utilizzo

I prodotti di metadone utilizzati per il trattamento della dipendenza da oppiacei in programmi di disintossicazione o manutenzione sono soggetti alle condizioni per la distribuzione e l'uso richiesti ai sensi del titolo di 21 CFR 42 sec 8 [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Dosaggio per concentrato orale di metadosio

Condizioni per la distribuzione e l'uso di prodotti di metadone per il trattamento dell'oppioidadzione

Codice dei regolamenti federali Titolo 42 sec 8

I prodotti di metadone se utilizzati per il trattamento della dipendenza da oppiacei nei programmi di disintossicazione o manutenzione devono essere erogati solo da programmi di trattamento degli oppiacei (e agenzie professionisti o istituzioni mediante accordo formale con lo sponsor del programma) certificato dall'amministrazione dei servizi di abuso di sostanze e della salute mentale e approvati dall'autorità statale designata. I programmi di trattamento certificati devono dispensare e utilizzare il metadone solo in forma orale e secondo i requisiti di trattamento stabiliti negli standard federali di trattamento degli oppiacei (42 CFR 8.12). Vedi di seguito per importanti eccezioni normative al requisito generale per la certificazione per fornire un trattamento agonista da oppiacei.

La mancata osservanza dei requisiti in questi regolamenti può comportare sequestri penali per la revoca dell'approvvigionamento della droga dell'approvazione del programma e dell'ingiunzione che preclude il funzionamento del programma.

Eccezioni normative al requisito generale per la certificazione per fornire un trattamento agonista oppioide

• Durante l'assistenza ospedaliera quando il paziente è stato ammesso per qualsiasi condizione diversa dalla dipendenza da oppiacei simultanei (ai sensi di 21 CFR 1306,07 (c)) per facilitare il trattamento della diagnosi di ammissione primaria.
• Durante un periodo di emergenza non più lungo di 3 giorni, mentre le cure definitive per la dipendenza vengono ricercate in una struttura adeguatamente autorizzata (ai sensi del 21 CFR 1306,07 (b)).

Informazioni di dosaggio e amministrazione importanti

Il metadosio è solo per somministrazione orale. La preparazione non deve essere iniettata. Pacchetto in contenitori resistenti ai figli e informare i pazienti che il metadosio dovrebbe essere tenuto fuori dalla portata dei bambini per prevenire l'ingestione accidentale [vedi Informazioni sul paziente ].

Considera i seguenti importanti fattori che differenziano il metadone dagli altri oppioidi:

• L'effetto depressivo respiratorio di picco del metadone si verifica più tardi e persiste più a lungo del suo effetto farmacologico di picco.
• Un alto grado di tolleranza agli oppioidi non elimina la possibilità di overdose di metadone iatrogeno o altro. I decessi sono stati segnalati durante la conversione in metadone dal trattamento cronico ad alte dosi con altri agonisti degli oppioidi e durante l'inizio del trattamento con metadone della dipendenza in soggetti in precedenza abusando di alte dosi di altri agonisti oppioidi.
• Vi è un'elevata variabilità interpaziente nel metabolismo dell'assorbimento e sulla potenza analgesica relativa. I rapporti di conversione basati sulla popolazione tra metadone e altri oppioidi non sono accurati se applicati agli individui.
• Con il ripetuto metadone di dosaggio viene trattenuto nel fegato e quindi rilasciato lentamente prolungando la durata della potenziale tossicità.
• Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario non sono raggiunte fino a 3-5 giorni dopo l'inizio del dosaggio.

Il metadosio ha uno stretto indice terapeutico soprattutto se combinato con altri farmaci.

Accesso al paziente al naloxone per il trattamento di emergenza del sovradosaggio di oppiacei

Discutere la disponibilità di naloxone per il trattamento di emergenza del sovradosaggio di oppiacei con il paziente e il caregiver. Poiché i pazienti trattati con metadone possono essere a rischio di sovradosaggio di oppiacei durante l'inizio o la titolazione o in caso di recidiva all'uso illecito considerano fortemente la prescrizione di naloxone per il trattamento di emergenza del sovradosaggio di oppiacei sia quando si iniziano e rinnova il trattamento con metadosio. Considera anche la prescrizione di naloxone se il paziente ha membri della famiglia (compresi i bambini) o altri contatti ravvicinati a rischio di ingestione accidentale o sovradosaggio di oppiacei [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Consiglia ai pazienti e ai caregiver che il naloxone può anche essere somministrato per un sovradosaggio noto o sospetto con metadosio stesso [vedi OVERDOSE ].

Informare i pazienti e gli operatori sanitari delle loro opzioni per ottenere il naloxone come consentito dal singolo stato di erogazione e prescrizione di norme sullo stato (ad esempio prescrizione direttamente da un farmacista o come parte di un programma basato sulla comunità) [vedi Informazioni sul paziente ].

Dosaggio di induzione/iniziale per il trattamento di disintossicazione e mantenimento della dipendenza da oppiacei

Per la disintossicazione e il mantenimento della dipendenza da oppiacei il metadone deve essere somministrato in conformità con gli standard di trattamento citati nella sezione 8.12 42 CFR, comprese le limitazioni alla somministrazione non supervisionata.

Somministrare la dose iniziale di metadone sotto supervisione quando non vi sono segni di sedazione o intossicazione e il paziente mostra sintomi di astinenza. Una dose singola iniziale da 20 a 30 mg di metadone sarà spesso sufficiente per sopprimere i sintomi di astinenza. La dose iniziale non deve superare i 30 mg.

Per effettuare le rettifiche di dosaggio nello stesso giorno, il paziente attende da 2 a 4 ore per ulteriori valutazioni quando sono stati raggiunti i livelli di picco. Fornire ulteriori da 5 a 10 mg di metadone se i sintomi di astinenza non sono stati soppressi o se i sintomi riappariranno.

La dose giornaliera totale di metadone il primo giorno di trattamento non dovrebbe normalmente superare i 40 mg. Regolare la dose durante la prima settimana di trattamento in base al controllo dei sintomi di astinenza al momento dell'attività di picco prevista (cioè da 2 a 4 ore dopo il dosaggio). Quando si regola la dose, tieni presente che il metadone si accumulerà nei primi giorni di dosaggio; I decessi si sono verificati nel trattamento precoce a causa degli effetti cumulativi. Istruire i pazienti che la dose manterrà per un periodo di tempo più lungo man mano che si accumulano i tessuti di metadone.

Utilizzare dosi iniziali inferiori per i pazienti la cui tolleranza dovrebbe essere bassa all'ingresso del trattamento. Qualsiasi paziente che non ha assunto oppioidi per più di 5 giorni potrebbe non essere più tollerante. Non determinare dosi iniziali in base a episodi di trattamento precedente o dollari spesi al giorno per uso illecito di droghe. Considera anche i farmaci simultanei e la condizione generale e lo stato medico del paziente quando si seleziona la dose iniziale.

Durante la fase di induzione del trattamento di mantenimento del metadone, i pazienti vengono ritirati da altri oppioidi e possono mostrare sintomi di astinenza tipici. Monitorare i pazienti per segni e sintomi del ritiro degli oppiacei, incluso: lacrimazione rhinorrea che starnuda sbadigliando eccessiva sudorazione della febbre della febbre d'oca si alternando con arrossamento dell'irritabilità di debolezza della depressione ansia di dilatazione dei crampi per il movimentazione dei movimenti per i movimenti di dilatazione dei movimenti per i movimenti del corpo. Perdita di peso e considerare l'adeguamento della dose come indicato.

Disintossicazione a breve termine

Per un breve ciclo di stabilizzazione seguito da un periodo di ritiro supervisionato dal punto di vista medico, titolare il paziente a una dose giornaliera totale di circa 40 mg a dosi divise per raggiungere un livello di stabilizzazione adeguato. Dopo 2-3 giorni di stabilizzazione diminuiscono gradualmente la dose di metadone. Ridurre la dose di metadone su base giornaliera o ad intervalli di 2 giorni mantenendo la quantità di metadone sufficiente per mantenere i sintomi di astinenza a un livello tollerabile. I pazienti ospedalizzati possono tollerare una riduzione giornaliera del 20% della dose giornaliera totale. I pazienti ambulatoriali potrebbero aver bisogno di un programma più lento.

Titolazione e trattamento di mantenimento della dipendenza da oppiacei

I pazienti con titolazione del trattamento di mantenimento per una dose che impediscono i sintomi di astinenza da oppiacei per 24 ore riducono la fame o la brama di droghe e blocca o attenua gli effetti euforici degli oppioidi auto-somministrati assicurando che il paziente sia tollerante agli effetti sedativi del metadono. La stabilità più comunemente clinica si ottiene a dosi tra 80 e 120 mg/die. Durante la somministrazione prolungata di pazienti di monitoraggio del metadone per costipazione persistente e gestire di conseguenza.

Prelievo supervisionato dal punto di vista medico dopo un periodo di trattamento di manutenzione per dipendenza da oppiacei

Vi è una notevole variabilità nel tasso appropriato di cono con tena di metadone nei pazienti che scelgono il ritiro supervisionato dal punto di vista medico dal trattamento con metadone. Le riduzioni della dose dovrebbero essere generalmente inferiori al 10% della tolleranza stabilita o della dose di mantenimento e intervalli da 10 a 14 giorni dovrebbero trascorrere tra riduzioni della dose. Apprendere i pazienti con alto rischio di recidiva per l'uso illecito di droghe associate alla sospensione del trattamento di mantenimento del metadone. Non interrompere bruscamente il metadosio in un paziente fisicamente dipendente [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Rischio di reclapali in pazienti con il trattamento di mantenimento del metadone della dipendenza da oppiacei

La brusca interruzione degli oppiacei può portare allo sviluppo di sintomi di astinenza da oppiacei [vedi Abuso e dipendenza da droghe ]. Opioid withdrawal symptoms have been associated with an increased risk of relapse to illicit drug use in susceptible patients.

Considerazioni per la gestione del dolore acuto durante il trattamento di mantenimento del metadone

Non ci si può aspettare che i pazienti in trattamento per il mantenimento del metadone per la dipendenza da oppiacei che subiscono un dolore postoperatorio di traumi fisici o altro dolore acuto derivi dall'analgesia dalla loro dose esistente di metadone. Tali pazienti dovrebbero essere somministrati analgesici, compresi gli oppioidi in dosi che sarebbero altrimenti indicate per pazienti non trattati con methadone con condizioni dolorose simili. Quando sono necessari oppioidi per la gestione del dolore acuto nei pazienti di mantenimento del metadone leggermente più elevati e/o più dosi più frequenti saranno spesso richieste di quanto non sarebbe il caso per i pazienti non tolleranti a causa della tolleranza agli oppioidi indotta dal metadone.

Regolazione del dosaggio durante la gravidanza

La clearance del metadone può essere aumentata durante la gravidanza. Durante la gravidanza potrebbe essere necessario aumentare la dose di metadone di una donna o l'intervallo di dosaggio è diminuito [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Concentrazione orale:

• 10 mg di metadone cloridrato (equivalente a 8,95 mg di metadone) per ml (10 mg/mL) come concentrato liquido al gusto di ciliegia rossa in bottiglie da 1 litro
• 10 mg di metadone cloridrato (equivalente a 8,95 mg di metadone) per ml (10 mg/ml) come concentrato liquido chiaro senza zucchero privo di coloranti in bottiglie da 1 litro

Archiviazione e maneggevolezza

Metadosio ™ (metadone cloridrato USP) concentrato orale 10 mg per ml viene fornito come concentrato liquido al gusto di ciliegia rosso.

Bottiglia da 1 litro - Ndc 0406-0527-10

Metadosio ™ (metadone cloridrato USP) Concentrati orale senza zucchero 10 mg per ml viene fornito come concentrato liquido chiaro senza zucchero privo di coloranti.

Bottiglia da 1 litro - Ndc 0406-8725-10

Dispensare in contenitori attillati protetti dalla luce. Conservare da 20 ° a 25 ° C (da 68 ° a 77 ° F) [vedi temperatura ambiente controllata da USP].

Conservare il metadosio in modo sicuro e smaltire correttamente [vedi Informazioni sul paziente ].

Manutenato da: Specgx LLC Webster Groves MO 63119 USA. Revisionato: dicembre 2023.

Effetti collaterali fO Metadosio Oral Concentrate

Le seguenti reazioni avverse gravi e/o condizioni sono descritte o descritte in modo più dettagliato in altre sezioni:

• Depressione respiratoria [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Interazioni con benzodiazepine e altri depressivi del SNC [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Prolungamento QT [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Sindrome di Seroton [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Insufficienza surrenale [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Grave ipotensione [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Reazioni avverse gastrointestinali [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Convulsioni [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Ritiro [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Ipoglicemia [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione del metadone. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

I principali pericoli del metadone sono la depressione respiratoria e in misura minore ipotensione sistemica. Si sono verificati arresti cardiaci di shock respiratorio e morte.

Le reazioni avverse più frequentemente osservate includono il vomito e la sudorazione della nausea sedazione vertigini di vertigini. Questi effetti sembrano essere più importanti nei pazienti ambulatoriali e in coloro che non soffrono di dolore grave.

Altre reazioni avverse includono quanto segue:

Corpo nel suo insieme: Ashenia (debolezza) Edema Mal di testa

Cardiovascolare: Aritmie Bigeminali Rhythms Bradicardia Cardiomiopatia Anomalie Extrasstoles che sciacquano l'insufficienza cardiaca Ipotensione Palpitazioni phlebiti Qt Intervallo di prolungazione Syncope T-ondata Tachycardia Torsade De-Ventricolare Ventricolare tachicardia ventricolare

Sistema nervoso centrale: agitazione confusion disOientation dysphOia euphOia insomnia allucinazioni seizures visual disturbances congenital oculomotO disOders (nystagmus strabismus)

Endocrino: ipogonadismo

Gastrointestinale: dolore addominale anoressia tratto biliare costipazione glossite secca secca

Ematologico: La trombocitopenia reversibile è stata descritta nei tossicodipendenti da oppiacei con epatite cronica.

Metabolico: ipomagnesemia ipomagnesemia

Muscoloscheletrico: ridotta massa muscolare e osteoporosi e fratture

Renale: Effetto antidiuretico Conservazione urinaria o esitazione

Riproduttivo: l'amenorrea ridotta la libido e/o la potenza ridotta volume eiaculato ridotto la vescicola seminale e le secrezioni della prostata hanno ridotto le anomalie della motilità degli spermatozoi nella morfologia degli spermatozoi

Respiratorio : depressione respiratoria dell'edema polmonare

Pelle e tessuto sottocutaneo: prurito orticaria altre eruzioni cutanee e raramente orticaria emorragica

Ipersensibilità: L'anafilassi è stata segnalata con ingredienti contenuti in metadosio.

Sindrome di Seroton: Casi di sindrome della serotonina è stata segnalata una condizione potenzialmente letale durante l'uso concomitante di oppioidi con farmaci serotonergici.

Insufficienza surrenale: Casi di insufficienza surrenale sono stati riportati con uso di oppiacei più spesso seguendo più di un mese di utilizzo.

Carenza di androgeni: Casi di carenza di androgeni si sono verificati con l'uso cronico di oppioidi [vedi Farmacologia clinica ].

Ipoglicemia: Casi di ipoglicemia sono stati riportati in pazienti che assumono metadone [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Interazioni farmacologiche fO Metadosio Oral Concentrate

Effetti paradossali degli agenti anti-retrovirali sul metadone

L'uso concomitante di alcuni inibitori della proteasi con solo attività inibitoria del CYP3A4 e in combinazione come Abacavir amprenavir darunavir ritonavir efavirenz Nelfinavir nevirapine ritonavir di telaprevir lopinavir ritonavir saquinavir ritonavir e tipgola di metadone. Ciò può comportare una ridotta efficacia del metadosio e può precipitare una sindrome da astinenza. Monitorare i pazienti che ricevono metadosio E Qualsiasi di queste terapie anti-retrovirali da vicino per l'evidenza di effetti di astinenza e adegua la dose di metadosio di conseguenza.

Effetti del metadone sugli agenti anti-retrovirali

Didanosina e stavudina

Prove sperimentali hanno dimostrato che il metadone ha ridotto l'area sotto la curva del tempo di concentrazione (AUC) e i livelli di picco per didanosina e stavudina con una riduzione più significativa della didanosina. La disposizione del metadone non è stata sostanzialmente modificata.

Zidovudina

Prove sperimentali hanno dimostrato che il metadone ha aumentato l'AUC della zidovudina che potrebbe causare effetti tossici.

Effetti del metadone sugli antidepressivi

Descrizione

I livelli plasmatici di desipramina sono aumentati con la somministrazione di metadone concomitante.

Abuso e dipendenza da droghe

Sostanza controllata

Metadosio contains methadone a Schedule II opioid agonist.

Abuso

Metadosio contains methadone a substance with a high potential fO abuse similar to other opioids including fentanyl hydrocodone hydromOphone mOphine oxycodone oxymOphone E tapentadol. Metadosio can be abused E is subject to misuse addiction E criminal diversion [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

L'abuso di droghe da prescrizione è l'uso intenzionale non terapeutico di un farmaco da prescrizione anche una volta per i suoi effetti psicologici o fisiologici gratificanti.

La tossicodipendenza è un cluster di fenomeni cognitivi e fisiologici comportamentali che si sviluppano dopo ripetuti consumo di sostanze e include: un forte desiderio di prendere le difficoltà della droga nel controllare il suo uso che persiste nel suo uso nonostante le conseguenze dannose una priorità più elevata data all'uso di droghe che ad altre attività e obblighi ha aumentato la tolleranza e talvolta un ritiro fisico.

Il comportamento in cerca di farmaci è molto comune nelle persone con disturbi da uso di sostanze. Le tattiche in cerca di droghe includono chiamate di emergenza o visite verso la fine delle ore di ufficio, il rifiuto di sottoporsi a test di esame adeguati o di referral ripetuta perdita di prescrizioni manomissione delle prescrizioni e della riluttanza per fornire precedenti cartelle cliniche o informazioni di contatto per altri operatori sanitari del trattamento. Lo shopping medico (visitare più prescrittori per ottenere ulteriori prescrizioni) è comune tra le persone che abusano di oppioidi e persone che soffrono di dipendenza non trattata. L'abuso e la dipendenza sono separati e distinti dalla dipendenza fisica e tolleranza. Gli operatori sanitari dovrebbero essere consapevoli del fatto che la dipendenza non può essere accompagnata da tolleranza simultanea e sintomi di dipendenza fisica in tutte le persone con disturbi da uso di sostanze. Inoltre, può verificarsi abusi di oppioidi in assenza di vera dipendenza.

Metadosio like other opioids can be diverted fO non-medical use into illicit channels of distribution. Careful recOd-keeping of prescribing infOmation including quantity E frequency as required by state E federal law is strongly advised.

La corretta valutazione e la selezione del paziente adeguate pratiche di prescrizione adeguate rivalutazioni periodiche della terapia e adeguata distribuzione e conservazione sono misure appropriate che aiutano a limitare l'abuso di farmaci oppioidi.

Rischi specifici per il metadosio

Abuso of methadone poses a risk of overdose E death. This risk is increased with concurrent abuse of methadone with alcohol E other substances. Metadosio is intended fO Oal use only E must not be injected. Parenteral drug abuse is commonly associated with transmission of infectious diseases such as hepatitis E HIV.

Metadosio when used fO the treatment of opioid addiction in detoxification O maintenance programs may be dispensed only by opioid treatment programs certified by the Substance Abuso E Mental Health Services Administration (E agencies practitioners E institutions by fOmal agreements with the program sponsO).

Dipendenza

Sia la tolleranza che la dipendenza fisica possono svilupparsi durante la terapia cronica di oppioidi. La tolleranza è la necessità di aumentare le dosi di oppioidi per mantenere un effetto definito (in assenza di progressione della malattia o altri fattori esterni). La tolleranza può verificarsi sia agli effetti desiderati che indesiderati dei farmaci e può svilupparsi a tassi diversi per effetti diversi.

La dipendenza fisica provoca sintomi di astinenza dopo una brusca interruzione o una significativa riduzione della dose di un farmaco. Il ritiro viene anche precipitato attraverso la somministrazione di farmaci con attività antagonista oppioide (ad esempio naloxone) o analgesici agonisti/antagonisti misti (ad es. Pentazocina butorfanolo nalbufina) o agonisti parziali (ad esempio buprenorfina). La dipendenza fisica potrebbe non verificarsi in misura clinicamente significativa fino a dopo diversi giorni o settimane di continuo utilizzo degli oppioidi. La dipendenza fisica è prevista durante la terapia agonista degli oppiacei della dipendenza da oppiacei.

Metadosio should not be abruptly discontinued [see Dosaggio e amministrazione ]. If Metadosio is abruptly discontinued in a physically dependent patient a withdrawal syndrome may occur. Some O all of the following can characterize this syndrome: irrequietezza lacrimation rhinOrhea yawning perspiration chills myalgia E mydriasis. Other symptoms also may develop including irritability ansia backache joint pain debolezza abdominal cramps insomnia nausea anOexia vomito diarrea O increased blood pressure respiratOy rate O heart rate [see Dosaggio e amministrazione ].

La sindrome da astinenza da oppiacei neonatali (Nows) è un esito previsto e curabile di un uso prolungato di oppioidi durante la gravidanza [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Avvertenze per il concentrato orale di metadosio

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per il concentrato orale di metadosio

Depressione respiratoria potenzialmente letale

È stata segnalata una grave depressione respiratoria potenzialmente letale o fatale con l'uso di metadone anche se usato come raccomandato. La depressione respiratoria se non immediatamente riconosciuta e trattata può portare a arresti respiratoria e morte. La depressione respiratoria dagli oppioidi si manifesta con una ridotta tentazione di respirare e una riduzione del tasso di respirazione spesso associato a un modello di respirazione sospirando (respiri profondi separati da pause anormalmente lunghe). Anidride carbonica (co ₂ ) La ritenzione dalla depressione respiratoria indotta da oppioidi può esacerbare gli effetti sedanti degli oppioidi. La gestione della depressione respiratoria può includere misure di supporto a stretto osservazione e uso di antagonisti oppioidi a seconda dello stato clinico del paziente [vedi OVERDOSE ].

Mentre la depressione respiratoria mortale o fatale potenzialmente letale o fatale può verificarsi in qualsiasi momento durante l'uso del metadosio, il rischio è maggiore durante l'inizio della terapia o dopo un aumento della dose. L'effetto depressivo respiratorio di picco del metadone si verifica più tardi e persiste più a lungo dell'effetto farmacologico di picco, specialmente durante il periodo di dosaggio iniziale. Monitorare attentamente i pazienti per la depressione respiratoria quando si inizia la terapia con metadosio e a seguito di aumenti della dose.

Istruire i pazienti dall'uso da individui diversi dal paziente per i quali è stato prescritto il metadone e per mantenere il metadone fuori dalla portata dei bambini in quanto tale uso inappropriato può provocare depressione respiratoria fatale [vedi Informazioni sul paziente ].

Per ridurre il rischio di depressione respiratoria è essenziale il dosaggio e la titolazione del metadone [vedi Dosaggio e amministrazione ]. Overestimating the methadone dosage when initiating treatment can result in fatal overdose with the first dose.

Per ridurre ulteriormente il rischio di depressione respiratoria considera quanto segue:

• I pazienti tolleranti per gli altri oppioidi possono essere in modo incompleto per il metadone. La tolleranza incompleta è di particolare preoccupazione per i pazienti tolleranti per altri agonisti mu-oppioidi. I decessi sono stati segnalati durante la conversione dal trattamento cronico ad alte dosi con altri agonisti degli oppioidi. Seguire da vicino le direzioni di induzione per evitare il sovradosaggio involontario [vedi Dosaggio e amministrazione ].
• Il dosaggio e la titolazione adeguati sono essenziali e il metadone dovrebbe essere supervisionato solo da operatori sanitari che sono ben informati nella farmacocinetica e nella farmacodinamica del metadone.

Educare i pazienti e gli operatori sanitari su come riconoscere la depressione respiratoria e sottolineare l'importanza di chiamare il 911 o ottenere immediatamente assistenza medica di emergenza in caso di sovradosaggio noto o sospetto [vedi Informazioni sul paziente ].

Gli oppioidi possono causare disturbi respiratori legati al sonno tra cui l'apnea del sonno centrale (CSA) e l'ipossiemia legata al sonno. L'uso di oppioidi aumenta il rischio di CSA in modo dose-dipendente. Nei pazienti che presentano CSA prendono in considerazione la riduzione del dosaggio degli oppioidi usando le migliori pratiche per il rastremazione degli oppiacei [vedi Dosaggio e amministrazione ].

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Accesso al paziente al naloxone per il trattamento di emergenza del sovradosaggio di oppiacei

Discutere la disponibilità di naloxone per il trattamento di emergenza del sovradosaggio di oppiacei con il paziente e il caregiver. Poiché i pazienti trattati con metadone possono essere a rischio di sovradosaggio di oppiacei durante l'inizio o la titolazione o in caso di recidiva all'uso illecito considerano fortemente la prescrizione di naloxone per il trattamento di emergenza del sovradosaggio di oppiacei sia quando si iniziano e rinnova il trattamento con metadosio. Considera anche la prescrizione di naloxone se il paziente ha membri della famiglia (compresi i bambini) o altri contatti ravvicinati a rischio di ingestione accidentale o sovradosaggio di oppiacei [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Consiglia ai pazienti e ai caregiver che il naloxone può anche essere somministrato per un sovradosaggio noto o sospetto con metadosio stesso [vedi OVERDOSE ].

Informare i pazienti e gli operatori sanitari delle loro opzioni per ottenere il naloxone come consentito dal singolo stato di erogazione e prescrizione di requisiti o linee guida per la prescrizione di naloxone (ad esempio prescrizione direttamente da un farmacista o come parte di un programma basato sulla comunità). Educare pazienti e caregiver su come riconoscere la depressione respiratoria e se il naloxone viene prescritto come trattare con naloxone. Sottolineare l'importanza di chiamare il 911 o ottenere assistenza medica di emergenza anche se viene somministrato il naloxone [vedi Informazioni sul paziente ].

Gestire i rischi dall'uso concomitante di benzodiazepine o altri depressivi del SNC con metadone

L'uso concomitante di metadone e benzodiazepine o altri depressivi del SNC aumenta il rischio di reazioni avverse tra cui sovradosaggio e morte. Il trattamento assistito da farmaci del disturbo da uso di oppiacei, tuttavia, non deve essere negato categoricamente ai pazienti che assumono questi farmaci. Proibire o creare barriere al trattamento può comportare un rischio ancora maggiore di morbilità e mortalità a causa del solo disturbo da uso degli oppiacei.

Come parte di routine dell'orientamento al trattamento del metadone educare i pazienti sui rischi di uso concomitante di sedativi benzodiazepine analgesici o alcolici.

Sviluppare strategie per gestire l'uso di benzodiazepine prescritte o illecite o altri depressivi del SNC all'ammissione al trattamento con metadone o se emerge come preoccupazione durante il trattamento. Potrebbero essere richiesti regolamenti alle procedure di induzione e al monitoraggio aggiuntivo. Non ci sono prove a supporto delle limitazioni della dose o dei limiti arbitrari di metadone come strategia per affrontare l'uso di benzodiazepina nei pazienti trattati con metadone. Tuttavia, se un paziente viene sedato al momento del dosaggio del metadone, assicurarsi che un operatore sanitario addestrato dal punto di vista medico valuti la causa della sedazione e dei ritardi o omette la dose di metadone se appropriato.

La cessazione di benzodiazepine o altri depressivi del SNC è preferita nella maggior parte dei casi di uso concomitante. In alcuni casi il monitoraggio in un livello più elevato di cure per cono può essere appropriato. In altri, si assottiglia gradualmente un paziente da una benzodiazepina prescritta o altro depressivo del SNC o che diminuisce alla dose più bassa efficace può essere appropriata.

Per i pazienti in trattamento con metadone le benzodiazepine non sono il trattamento di scelta per l'ansia o l'insonnia. Prima di co-prescritto le benzodiazepine assicurano che i pazienti vengano diagnosticati e considerano farmaci alternativi e trattamenti non farmacologici per affrontare l'ansia o l'insonnia. Assicurarsi che altri operatori sanitari che prescrivono benzodiazepine o altri depressivi del SNC siano a conoscenza del trattamento del metadone del paziente e coordinano le cure per ridurre al minimo i rischi associati all'uso concomitante.

Se l'uso concomitante è garantito in modo forte, prendi in considerazione la prescrizione di naloxone per il trattamento di emergenza del sovradosaggio di oppioidi, come è raccomandato per tutti i pazienti nel trattamento del metadone per il disturbo da uso di oppiacei [vedi Depressione respiratoria potenzialmente letale ].

Inoltre, adottare misure per confermare che i pazienti stanno assumendo i farmaci prescritti e non deviano o integrando con farmaci illeciti. Lo screening tossicologico dovrebbe verificare le benzodiazepine prescritte e illecite [vedi Interazioni farmacologiche ].

Prolungamento QT potenzialmente letale

Durante il trattamento sono stati osservati casi di prolungamento dell'intervallo di QT e grave aritmia (torsades de poines). Questi casi sembrano essere più comunemente associati ma non limitati a un trattamento con dose più elevata (> 200 mg/die). La maggior parte dei casi coinvolge pazienti trattati per il dolore con grandi dosi più giornaliere di metadone, sebbene siano stati riportati casi in pazienti che hanno ricevuto dosi comunemente utilizzate per il trattamento di mantenimento della dipendenza da oppioidi. Nella maggior parte dei pazienti alle dosi più basse tipicamente utilizzate per i farmaci concomitanti di mantenimento e/o le condizioni cliniche come l'iprokalemia sono stati indicati come fattori che contribuiscono. Tuttavia, l'evidenza suggerisce fortemente che il metadone possiede il potenziale per effetti avversi con conduzione cardiaca in alcuni pazienti. Gli effetti del metadone sull'intervallo QT sono stati confermati in in vivo Studi di laboratorio e metadone hanno dimostrato di inibire i canali cardiaci di potassio in in vitro studi.

Monitorare da vicino i pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di un intervallo di QT prolungato (ad es. Ipertrofia cardiaca concomitante di uso diuretico ipomagnesemia) una storia di anomalie della conduzione cardiaca e quelli che assumono farmaci che influenzano la conduzione cardiaca. Il prolungamento del QT è stato anche riportato in pazienti senza una precedente storia cardiaca che hanno ricevuto alte dosi di metadone.

Valutare i pazienti che sviluppano il prolungamento QT durante il trattamento con metadosio per la presenza di fattori di rischio modificabili come farmaci concomitanti con farmaci per effetti cardiaci che potrebbero causare anomalie e farmaci per elettroliti che potrebbero agire come inibitori del metabolismo del metadone.

Inizia solo la terapia con metadosio in pazienti per i quali il beneficio previsto supera il rischio di prolungamento del QT e sviluppo di disritmie che sono state riportate con alte dosi di metadone. L'uso del metadone nei pazienti già noto per avere un intervallo QT prolungato non è stato sistematicamente studiato.

Ingestione accidentale

L'ingestione accidentale anche di una dose di metadosio, specialmente da parte dei bambini, può provocare depressione respiratoria e morte a causa di un sovradosaggio. Mantieni il metadosio fuori dalla portata dei bambini per prevenire l'ingestione accidentale [vedi Depressione respiratoria potenzialmente letale ].

Abuso di abuso e diversione degli oppioidi

Metadosio contains methadone an opioid agonist E a Schedule II controlled substance. Methadone can be abused in a manner similar to other opioid agonists legal O illicit. Opioid agonists are sought by E people with opioid use disOders E are subject to criminal diversion.

Contattare il consiglio di licenza professionale dello stato locale o l'autorità di sostanze controllate dallo stato per informazioni su come prevenire e rilevare abusi o diversione di questo prodotto.

Sindrome da astinenza da oppiacei neonatali

La sindrome da astinenza da oppiacei neonatali (Nows) è un risultato previsto e curabile di un uso prolungato di oppioidi durante la gravidanza, indipendentemente dal fatto che tale uso sia autorizzato dal punto di vista medico o illecito. A differenza della sindrome da prelievo di oppiacei negli adulti, la giornata può essere pericolosa per la vita se non riconosciuta e trattata nel neonato. Gli operatori sanitari dovrebbero osservare i neonati per i segni di Nows e gestire di conseguenza [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Consiglia alle donne in gravidanza che ricevono un trattamento per la dipendenza da oppiacei con metadosio del rischio di sindrome da astinenza da oppiacei neonatali e assicurarsi che sia disponibile un trattamento adeguato [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ]. This risk must be balanced against the risk of untreated opioid addiction which often results in continued O relapsing illicit opioid use E is associated with poO pregnancy outcomes. TherefOe prescribers should discuss the impOtance E benefits of management of opioid addiction throughout pregnancy.

Rischi di uso concomitante del citocromo P450 3A4 2B6 2C19 2C9 o 2d6 Inibitori Ordistinuation di P450 3A4 2B6 2C19 o 2C9 Induttori

L'uso concomitante di metadosio con gli inibitori del CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 o CYP2D6 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di reazioni avverse di oppioidi prolungati e possono causare depressione respiratoria potenzialmente fatale, soprattutto quando viene aggiunto un inibitore dopo una dose stabile di metadosio. Analogamente l'interruzione dei concomitanti induttori CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 o CYP2C9 nei pazienti trattati con metadosio può aumentare le concentrazioni plasmatiche del metadone con conseguente depressione respiratoria fatale. Consider dosage reduction of METHADOSE when using concomitant CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 or CYP2D6 inhibitors or discontinuing CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 or CYP2C9 inducers in methadone-treated patients and follow patients closely at frequent intervals for signs and symptoms of respiratory depression and sedation [see Interazioni farmacologiche ].

Aggiunta di induttori CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 o CYP2C9 o sospensione di un CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 o CYP2D6 Inibitori in pazienti trattati con metadosio può ridurre le concentrazioni plasmatiche di metadone che riducono l'efficacia dell'efficacia dell'oppio idromassaggio nei pazienti di ritiro in materia di reti di protezione in materia di reti di recesso in materia di protezione in materia di metadone. Quando si utilizza il metadosio con induttori CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 o CYP2C9 o interrompere il CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 o gli inibitori del CYP2D6 seguono i pazienti per segni o sintomi di ritiro degli oppioidi e considerano l'aumento del dosaggio di metadosio come necessario [vedi Interazioni farmacologiche ].

Depressione respiratoria potenzialmente letale In Pazienti con malattia polmonare cronica Or In Pazienti cachettici o debilitati anziani

L'uso di metadosio in pazienti con asma bronchiale acuto o grave in un ambiente non monitorato o in assenza di attrezzature di rianimazione è controindicato.

Pazienti con malattia polmonare cronica

Metadosio-treated patients with significant chronic obstructive pulmonary disease O cO pulmonale E those with a substantially decreased respiratOy reserve hypoxia hypercapnia O pre-existing respiratOy depression are at increased risk of decreased respiratOy drive including apnea even at recommended dosages of Metadosio [see Depressione respiratoria potenzialmente letale ].

Pazienti cachettici o debilitati anziani

È più probabile che si verifichi una depressione respiratoria pericolosa per la vita nei pazienti anziani cachettici o debilitati perché possono aver alterato la farmacocinetica o alterazione alterata rispetto ai pazienti più giovani più sani [vedi Depressione respiratoria potenzialmente letale ].

Monitorare tali pazienti da vicino in particolare quando si inizia e titola il metadosio e quando al metadosio viene somministrato in concomitanza con altri farmaci che preminano la respirazione [vedi Gestire i rischi dall'uso concomitante di benzodiazepine o altri depressivi del SNC con metadone ].

Sindrome serotonina con uso concomitante di farmaci serotonergici

Casi di sindrome della serotonina è stata segnalata una condizione potenzialmente letale durante l'uso concomitante di metadosio con farmaci serotonergici. I farmaci serotonergici includono inibitori selettivi di reuptake della serotonina (SSRIS) serotonina e inibitori di reuptake della noradrenalina (SNRIS) antidepressivi triciclici (TCAS) Triptans Trazodone Receptor Drugs che colpiscono il sistema di muscoli del neurotrasmetto serotonergico (EST. GUADAZIONE DI MUSTERADOD) (cioè ciclobenzaprina metaxalone) e farmaci che compromettono il metabolismo della serotonina (compresi gli inibitori MAO sia quelli che intendevano trattare i disturbi psichiatrici e altri come il linezolide e il blu endovenoso di metilene) [vedi blu di metilene) [vedi Interazioni farmacologiche ]. This may occur within the recommended dosage range.

I sintomi della sindrome di serotonina possono includere cambiamenti di stato mentale (ad esempio allucinazioni di agitazione coma) Instabilità autonomica (ad esempio la pressione arteriosa labile di tachicardia) aberrazioni neuromuscolari (ad esempio la rigidità dell'iperreflessia) e/o sintomi gastrointestinali (ad esempio il diarrea di nausea). L'inizio dei sintomi si verifica generalmente entro diverse ore a pochi giorni di uso concomitante, ma può verificarsi più tardi di quello. Interrompere il metadosio se si sospetta la sindrome della serotonina.

Insufficienza surrenale

Casi di insufficienza surrenale sono stati riportati con uso di oppiacei più spesso seguendo più di un mese di utilizzo. Presentation of adrenal insufficiency may include non-specific symptoms E signs including nausea vomito anOexia fatigue debolezza vertigini E bassa pressione sanguigna . Se si sospetta l'insufficienza surrenale, conferma la diagnosi con i test diagnostici il più presto possibile. Se viene diagnosticata l'insufficienza surrenalica con dosi di sostituzione fisiologica di corticosteroidi. Ruotare il paziente fuori dall'oppioide per consentire alla funzione surrenale di recuperare e continuare il trattamento con corticosteroidi fino a quando la funzione surrenale si riprende. Altri oppioidi possono essere provati come alcuni casi segnalati l'uso di un oppioide diverso senza ricorrenza di insufficienza surrenale. Le informazioni disponibili non identificano alcun particolare oppioide come più probabilità di essere associate all'insufficienza surrenale.

Grave ipotensione

Il metadone può causare grave ipotensione tra cui ipotensione ortostatica e sincope nei pazienti ambulatoriali. Vi è un aumentato rischio nei pazienti la cui capacità di mantenere la normale pressione arteriosa è compromessa da una ridotta volume del sangue o dalla somministrazione concomitante di alcuni farmaci depressivi del SNC (ad esempio fenotiazine o anestetici generali) [vedi Interazioni farmacologiche ]. MonitO these patients fO signs of hypotension after initiating O titrating the dosage of Metadosio. In patients with circulatOy shock Metadosio may cause vasodilation that can further reduce cardiac output E blood pressure. Avoid the use of Metadosio in patients with circulatOy shock.

Rischi di utilizzo in pazienti con aumento dei tumori del cervello a pressione intracranica lesioni alla testa o coscienza compromessa

Nei pazienti che possono essere suscettibili agli effetti intracranici di CO ₂ La ritenzione (ad esempio quelli con evidenza di un aumento della pressione intracranica o dei tumori cerebrali) il metadosio può ridurre la trasmissione respiratoria e la CO risultante ₂ La ritenzione può aumentare ulteriormente la pressione intracranica. Monitorare tali pazienti per segni di sedazione e depressione respiratoria, in particolare quando si inizia la terapia con metadone.

Gli oppioidi possono anche oscurare il percorso clinico in un paziente con un lesione alla testa.

Evita l'uso del metadone nei pazienti con coscienza o coma compromessa.

Rischi di utilizzo nei pazienti con condizioni gastrointestinali

Metadosio is contraindicated in patients with known O suspected gastrointestinal obstruction including paralytic ileus. The methadone in Metadosio may cause spasm of the sphincter of Oddi. Opioids may cause increases in the serum amylase. MonitO patients with biliary tract disease including acute pancreatitis fO wOsening symptoms.

Aumento dei rischi di crisi nei pazienti con disturbi convulsivi

Il metadone può aumentare la frequenza delle convulsioni nei pazienti con disturbi convulsivi e aumentare i rischi di convulsioni che si verificano in altri contesti clinici associati a convulsioni. Monitorare i pazienti con una storia di disturbi convulsivi per il peggioramento del controllo delle crisi durante la terapia con metadosio.

Ritiro

Evita l'uso di agonisti mistili/antagonisti (cioè pentazocina nalbuphina e butorfanolo) o agonista parziale (ad esempio buprenorfina) analgesici nei pazienti che ricevono un agonista di oppioidi completo incluso il metadosio. In questi pazienti agonisti misti/antagonisti e analgesici agonisti parziali possono precipitare sintomi di astinenza [vedi Interazioni farmacologiche ].

Quando si interrompe il metadosio ridotto gradualmente il dosaggio [vedi Dosaggio e amministrazione ]. Do not abruptly discontinue Metadosio [see Abuso e dipendenza da droghe ].

Rischi di macchinari di guida o operazione

Metadosio may impair the mental O physical abilities needed to perfOm potentially hazardous activities such as driving a car O operating machinery. Warn patients not to drive O operate dangerous machinery unless they are tolerant to the effects of Metadosio E know how they will react to the medication [see Informazioni sul paziente ].

Ipoglicemia

Casi di associato al metadone ipoglicemia sono stati segnalati alcuni con conseguente ricovero in ospedale. In molti casi i pazienti avevano fattori di rischio predisponenti (ad es. Diabete). La relazione tra metadone e ipoglicemia non è completamente compresa ma può essere dipendente dalla dose. Se l'ipoglicemia è sospettata monitorare i livelli di glucosio nel sangue e gestire il paziente come clinicamente appropriato.

Interazioni di test di laboratorio

Schermate di farmaci di urina falsi positivi per il metadone sono stati riportati per diversi farmaci tra cui la difenidramina doxilammina clorpramina clorpromazina la quetiapina e il verapamil.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Carcinogenesi

Sono stati pubblicati i risultati della valutazione della cancerogenicità nei topi B6C2F1 e nei ratti Fischer 344 a seguito della somministrazione dietetica di due dosi di metadone HCL. I topi hanno consumato 15 mg/kg/giorno o 60 mg/kg/giorno di metadone per due anni. Queste dosi erano circa 0,6 e 2,5 volte una dose orale giornaliera umana di 120 mg/giorno su base della superficie corporea (HDD). C'è stato un aumento significativo degli adenomi ipofisari nei topi femmine trattati con 15 mg/kg/giorno ma non con 60 mg/kg/die. Nelle condizioni del dosaggio non vi sono state prove chiare per un aumento relativo al trattamento dell'incidenza delle neoplasie nei ratti maschi. A causa della riduzione del consumo di cibo nei maschi ai ratti maschi ad alte dose consumati 16 mg/kg/giorno e 28 mg/kg/giorno di metadone per due anni. Queste dosi erano circa 1,3 e 2,3 volte l'HDD. Al contrario, i ratti femmine hanno consumato 46 mg/kg/giorno o 88 mg/kg/giorno per due anni. Queste dosi erano circa 3,7 e 7,1 volte l'HDD. Nelle condizioni del test non vi sono state prove chiare per un aumento relativo al trattamento dell'incidenza delle neoplasie nei ratti maschi o femmine.

Mutagenesi

Esistono diversi rapporti pubblicati sulla potenziale tossicità genetica del metadone. Il metadone è risultato positivo in in vivo topo dominante saggio letale e in vivo Test di aberrazione del cromosoma spermatogoniale dei mammiferi. Inoltre il metadone è risultato positivo al E. coli Sistema di riparazione del DNA e Neurospora crassa E topo lymphoma fOward mutation assays. In contrast methadone tested negative in tests fO chromosome breakage E disjunction E sex-linked recessive lethal gene mutations in germ cells of Drosophila Utilizzo delle procedure di alimentazione e iniezione.

Compromissione della fertilità

Gli studi sugli animali pubblicati forniscono ulteriori dati indicando che il trattamento con metadone dei maschi può alterare la funzione riproduttiva. Il metadone produce una ridotta attività sessuale (accoppiamento) di ratti maschi a 10 mg/kg/giorno (corrispondente a 0,3 volte la dose orale giornaliera umana di 120 mg/giorno in base alla superficie corporea). Il metadone produce anche una regressione significativa di organi accessori sessuali e testicoli di topi e ratti maschi a 0,2 e 0,8 volte rispettivamente l'HDD. Trattamento del metadone dei ratti in gravidanza dal Giorno della gestazione 14 a 19 ridotto testosterone ematico fetale e androstenedione nei maschi. Sono stati osservati ridotti livelli sierici di testosterone nei ratti maschi che sono stati trattati con metadone (da 1,3 a 3,3 mg/kg/giorno per 14 giorni corrispondenti a 0,1 a 0,3 volte l'HDD) o da 10 a 15 mg/kg/giorno per 10 giorni (NULL,8 a 1,2 volte l'HDD).

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

La maggior parte dei dati disponibili dagli studi clinici Studi osservazionali Serie di casi e casi relativi all'uso del metadone in gravidanza non indicano un aumentato rischio di maggiori malformazioni a causa del metadone.

È stato riportato che le donne in gravidanza coinvolte nei programmi di manutenzione del metadone hanno migliorato le cure prenatali portando a una ridotta incidenza di complicanze ostetriche e fetali e morbilità e mortalità neonatale rispetto alle donne che usano farmaci illeciti. Diversi fattori tra cui l'uso materno dell'infezione nutrizionale di droghe illecite e le circostanze psicosociali complicano l'interpretazione delle indagini sui bambini delle donne che assumono metadone durante la gravidanza. Le informazioni sono limitate per quanto riguarda la dose e la durata dell'uso del metadone durante la gravidanza e la maggior parte dell'esposizione materna in questi studi sembra verificarsi dopo il primo trimestre di gravidanza (vedi Dati ).

La sindrome da astinenza da oppiacei neonatali (Nows) è un esito previsto e curabile di un uso prolungato di oppioidi durante la gravidanza [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Negli studi sulla riproduzione degli animali pubblicati il ​​metadone somministrato per via sottocutanea durante il primo periodo gestazionale ha prodotto difetti del tubo neurale (cioè esencefalia e cranioschisi) nel criceto a dosi 2 volte la dose orale giornaliera umana di 120 mg/giorno su un mg/m ² Base (HDD) e nei topi a dosi equivalenti all'HDD. La somministrazione di metadone agli animali in gravidanza durante l'organogenesi e attraverso l'allattamento ha provocato una riduzione delle dimensioni della lettiera aumentata la riduzione dei ritardi dei pesi corporei del cucciolo e i cambiamenti neurochimici a lungo termine nel cervello della prole che sono correlati con le risposte comportamentali alterate che persistono attraverso l'elenza nell'educazione alle esposizioni confrontabili e meno dell'HDD. La somministrazione di metadone ai roditori maschi prima dell'accoppiamento con femmine non trattate ha comportato un aumento della mortalità neonatale e differenze significative nei test comportamentali nella prole alle esposizioni paragonabili e meno dell'HDD (vedi Dati ). Based on animal data advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Il rischio di background stimato di principali difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di perdita di difetti alla nascita o altri risultati avversi. Nel

Popolazione generale degli Stati Uniti Il rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e abortificazione nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente dal 2% al 4% e dal 15% al ​​20%.

Considerazioni cliniche

Rischio materno e embrione associato alla malattia

La dipendenza da oppioidi non trattata in gravidanza è associata a risultati ostetrici avversi come la nascita pretermine a basso peso alla nascita e la morte fetale. Inoltre, la dipendenza da oppiacei non trattata spesso si traduce in uso continuo o recidivo di oppiacei illeciti.

Regolazione del dosaggio durante la gravidanza

L'adeguamento del dosaggio utilizzando dosi più elevate o la somministrazione della dose giornaliera in dosi divise può essere necessaria nelle donne in gravidanza trattate con metadosio. Le donne in gravidanza sembrano avere concentrazioni di metadone plasmatica significativamente più basse hanno aumentato la clearance plasmatica e l'emivita di metadone più breve rispetto a dopo il parto [vedi Dosaggio e amministrazione E Farmacologia clinica ]. Ritiro signs E symptoms should be closely monitOed E the dose adjusted as necessary.

Reazioni avverse fetali/neonatali

La sindrome da astinenza da oppiacei neonatali può verificarsi nei neonati di madri che ricevono cure con metadosio.

La sindrome da astinenza da oppiacei neonatali si presenta come iperattività irritabilità e modello di sonno anormale a pianto acuto di vomito di vomito e/o incapacità di ingrassare. I segni di ritiro neonatale di solito si verificano nei primi giorni dopo la nascita. La durata e la gravità della sindrome da astinenza da oppiacei neonatali possono variare. Osservare i neonati per i segni della sindrome da astinenza da oppiacei neonatali e gestire di conseguenza [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Manodopera o parto

Le donne dipendenti da oppioidi nella terapia di mantenimento del metadone possono richiedere un'analgesia aggiuntiva durante il travaglio.

Monitorare i neonati esposti a analgesici oppioidi durante il travaglio per segni di eccesso di sedazione e depressione respiratoria.

Dati

Dati umani

La maggior parte dei dati disponibili dagli studi clinici Studi osservazionali Serie di casi e casi relativi all'uso del metadone in gravidanza non indicano un aumentato rischio di maggiori malformazioni a causa del metadone. Findings regarding specific majO malfOmations decreased fetal growth premature birth E Sudden Infant Death Syndrome have been inconsistent. Children prenatally exposed to methadone have been repOted to demonstrate mild but persistent deficits in perfOmance on psychometric E behaviOal tests E visual abnOmalities.

In uno studio controllato randomizzato in doppio cieco multicentrico [trattamento materno di oppiacei: ricerca sperimentale umana (madre)] progettata principalmente per valutare gli effetti neonatali di ritiro degli oppiacei in gravidanza dipendenti da oppiacei sono state randomizzate in entrambe le donne di buprenorfina (n = 86) o metadone (n = 89) con arruolamento a una media di 18.7 settimane. Un totale di 28 delle 86 donne nel gruppo di buprenorfina (33%) e 16 delle 89 donne nel gruppo di metadone (18%) hanno interrotto il trattamento prima della fine della gravidanza.

Tra le donne che sono rimaste in trattamento fino al parto non vi era alcuna differenza tra gruppi trattati con metadone e trattati con buprenorfina nel numero di neonati che richiedono il trattamento delle Node o nella gravità del picco delle nodie. I neonati esposti alla buprenorfina hanno richiesto meno morfina (dose totale media 1,1 mg vs. 10,4 mg) avevano soggiorni ospedalieri più brevi (NULL,0 giorni contro 17,5 giorni) e una durata più breve del trattamento per Nows (NULL,1 giorni contro 9,9 giorni) rispetto al gruppo esposto al metadone. Non ci sono state differenze tra i gruppi in altri esiti primari (circonferenza della testa neonatale) o esiti secondari (peso e lunghezza alla nascita pretermine di nascita all'età gestazionale al parto e punteggi Apgar di 1 minuto e 5 minuti) o nei tassi di eventi avversi materni o neonatali. Non sono noti i risultati tra le madri che hanno interrotto il trattamento prima del parto e potrebbero essersi recidivando l'uso illecito di oppiacei. A causa dello squilibrio nei tassi di interruzione tra i gruppi di metadone e buprenorfina, i risultati dello studio sono difficili da interpretare.

Dati sugli animali

Non sono stati condotti studi di tossicologia riproduttiva e dello sviluppo formale per il metadone. I margini di esposizione per i seguenti rapporti di studio pubblicati si basano su una dose giornaliera umana (HDD) di metadone da 120 mg usando un confronto della superficie corporea.

In uno studio pubblicato su criceti in gravidanza una singola dose sottocutanea di metadone che va da 31 mg/kg (2 volte l'HDD) a 185 mg/kg al giorno di gestazione 8 ha comportato una diminuzione del numero di feti per lettiera e un aumento della percentuale di feti che presentano difetti del tubo neurale, tra cui crani esencefalici e varie lieti. La maggior parte delle dosi testate ha anche provocato la morte materna. In uno studio sui topi JBT/JD in gravidanza una singola dose sottocutanea da 22 a 24 mg/kg di metadone (approssimativamente equivalente all'HDD) somministrato il giorno di gestazione 9 ha prodotto esencefalia nell'11% degli embrioni. In un altro studio su topi in gravidanza dosi sottocutanee fino a 28 mg/kg/giorno di metadone (equivalente all'HDD) somministrato dal giorno di gestazione da 6 a 15 non ha provocato malformazioni ma non hanno aumentato la perdita post -impianto e il peso del tempo di KG/KGS a 10 mg/giorno (KG/KGS ha ridotto i feti vivi a giorno (KG/KGS. l'HDD). In un secondo studio sui topi in gravidanza dosati con dosi sottocutanee fino a 28 mg/kg/giorno di metadone dal giorno di gestazione 6 a 15 si è verificato una riduzione della vitalità del cucciolo in ritardo di sviluppo dello sviluppo di fototassi negativi e apertura degli occhi aumentati a 20 mg/kg/day più in più (più in più (kg/day più in più (più in più (kg/day più in più (più in più (kg/day più in più (più in più (kg/day più in più (più in più (kg/day più in più (più di giorno o più (kg/kg/maggiore (più grande (NULL,2 volte l'HDD) e ha diminuito il numero di cuccioli vivi a cucciolo in termini di nascita a 20 mg/giorno in più (kg/giorno (più grande (kg/giorno più grande (più grande (NULL,2 giorni (NULL,2 volte l'HDD) e ha ridotto il numero di cuccioli vivi a cucciolo di nascita a 20 mg/aurna volte l'HDD).

Non sono stati riportati effetti in uno studio su ratti in gravidanza e conigli a dosi orali fino a 40 mg/kg (rispettivamente 3 e 6 volte l'HDD) somministrati rispettivamente dai giorni di gestazione da 6 a 15 e da 6 a 18.

Quando i ratti in gravidanza sono stati trattati con dosi intraperitoneali di 2,5 5 o 7,5 mg/kg di metadone da una settimana prima dell'accoppiamento attraverso la gestazione fino alla fine del periodo di allattamento 5 mg/kg o più (NULL,4 volte il metadone HDD) ha provocato una riduzione delle dimensioni della lettiera e i cuccioli nati e 7,5 mg/kg (NULL,6 tempi) hanno comportato un peso di nascita HDD). Inoltre, è stata rilevata la riduzione della vitalità del cucciolo e l'aumento di peso corporeo del cucciolo a 2,5 mg/kg o superiore (NULL,2 volte l'HDD) durante il periodo di pre -analisi.

Ulteriori dati sugli animali dimostrano prove di cambiamenti neurochimici nel cervello della prole da ratti in gravidanza trattati con metadone, comprese le modifiche ai sistemi colinergici dopaminergici noradrenergici e serotoninergici a dosi inferiori all'HDD. Altri studi sugli animali hanno riferito che l'esposizione prenatale e/o postnatale agli oppioidi, incluso il metadone, altera lo sviluppo e il comportamento neuronali nella prole, comprese le alterazioni dell'attività di apprendimento dell'attività motoria, regolamentazione termica risposte e sensibilità ai farmaci a dosi al di sotto dell'HDD. Il trattamento di ratti in gravidanza sottocutaneamente con 5 mg/kg di metadone dal giorno della gestazione 14 a 19 (NULL,4 volte l'HDD) ha ridotto il testosterone del sangue fetale e Androstenedione nei maschi.

I dati sugli animali pubblicati hanno riportato un aumento della mortalità neonatale nella progenie dei roditori maschi che sono stati trattati con metadone a dosi paragonabili e meno dell'HDD per 1-12 giorni prima e/o durante l'accoppiamento (con più effetti pronunciati nei primi 4 giorni). In questi studi le donne roditori non sono stati trattati con metadone che indicano tossicità dello sviluppo mediata da paternamente. In particolare il metadone somministrato al ratto maschile prima di accoppiarsi con femmine naïve al metadone ha comportato una riduzione dell'aumento di peso nella progenie dopo lo svezzamento. La progenie maschile ha dimostrato un peso di timo ridotto mentre la progenie femminile ha dimostrato un aumento dei pesi surrene. I test comportamentali di queste progenie maschili e femminili hanno rivelato differenze significative nei test comportamentali rispetto agli animali di controllo che suggeriscono che l'esposizione al metadone paterno può produrre cambiamenti fisiologici e comportamentali nella progenie in questo modello. L'esame del contenuto uterino di topi femmine naïve al metadone allevati a topi maschi trattati con metadone (una volta al giorno per tre giorni consecutivi) ha indicato che il trattamento con metadone ha prodotto un aumento del tasso di decessi preimpianto in tutti gli stati post-meiotici a 1 mg/kg/giorno o maggiore (NULL,04 volte l'HDD). L'analisi del cromosoma ha rivelato un aumento dose-dipendente della frequenza di anomalie cromosomiche a 1 mg/kg/giorno o superiore.

Gli studi hanno dimostrato che il trattamento con metadone dei ratti maschi per 21-32 giorni prima dell'accoppiamento con femmine naïve al metadone non ha prodotto effetti avversi che suggeriscono che il trattamento prolungato di metadone del ratto maschile ha provocato tolleranza alle tossicità dello sviluppo notate nella progenie. Studi meccanicistici in questo modello di ratto suggeriscono che gli effetti di sviluppo del metadone paterno sulla progenie sembrano essere dovuti alla riduzione della produzione di testosterone. Questi dati sugli animali rispecchiano i risultati clinici riportati della riduzione dei livelli di testosterone nei maschi umani sulla terapia di mantenimento del metadone per la dipendenza da oppioidi e nei maschi che ricevono oppioidi intraspinali cronici.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Sulla base di due piccoli studi clinici, il metadone era presente a bassi livelli nel latte umano, ma i neonati esposti in questi studi non hanno mostrato reazioni avverse. Sulla base di un consumo medio di latte di 150 ml/kg/giorno, un bambino consumerebbe circa 17,4 mcg/kg/giorno che è circa dal 2% al 3% della dose materna orale. Ci sono stati rari casi clinici di sedazione e depressione respiratoria nei neonati esposti al metadone attraverso il latte materno (vedi Dati ). MonitO infants exposed to Metadosio through breast milk fO excess sedation E respiratOy depression. The developmental E health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need fO methadone E any potential adverse effects on the breastfed child from the drug O from the underlying maternal condition.

Dati

In uno studio su dieci donne che allattano al seno mantenete su dosi di metadone orale da 10 a 80 mg/giorno di concentrazioni di metadone da 50 a 570 mcg/L nel latte che nella maggior parte dei campioni erano inferiori alle concentrazioni di farmaci sierici materni allo stato stazionario. I livelli di picco del metadone nel latte si verificano circa 4-5 ore dopo una dose orale.

In uno studio su dodici donne che allattano al seno mantenete su dosi di metadone orale da 20 a 80 mg/giorno di concentrazioni di metadone da 39 a 232 mcg/L nel latte. Sulla base di un consumo medio di latte di 150 ml/kg/giorno, un bambino consumerebbe circa 17,4 mcg/kg/giorno che è circa dal 2% al 3% della dose materna orale. Il metadone è stato rilevato in concentrazioni plasmatiche molto basse in alcuni neonati le cui madri stavano assumendo metadone.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Infertilità

L'effetto del metadosio sulla fertilità è sconosciuto. L'uso cronico di oppioidi può causare una ridotta fertilità nelle femmine e nei maschi di potenziale riproduttivo. Non è noto se questi effetti sulla fertilità siano reversibili [vedi Reazioni avverse E Farmacologia clinica Tossicologia non clinica ]. Reproductive function in human males may be decreased by methadone treatment. Reductions in ejaculate volume E seminal vesicle E prostate secretions have been repOted in methadone-treated individuals. In addition reductions in serum testosterone levels E sperm motility E abnOmalities in sperm mOphology have been repOted.

Negli studi sugli animali pubblicati il ​​metadone produce una regressione significativa degli organi accessori sessuali e dei testicoli di topi e ratti maschi e la somministrazione di metadone ai ratti in gravidanza ha ridotto il testosterone del sangue fetale e Androstenedione nella prole maschile [vedi Tossicologia non clinica ].

Uso pediatrico

Non sono state stabilite l'efficacia della sicurezza e la farmacocinetica del metadone nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 18 anni.

Uso geriatrico

Studi clinici sul metadone non includevano un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso rispetto ai soggetti più giovani. Altra esperienza clinica segnalata non ha identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e più giovani. In generale, i pazienti anziani nella fascia bassa dell'intervallo di dosaggio tengono conto della maggiore frequenza della ridotta funzione renale e cardiaca epatica e della malattia concomitante o di altra terapia farmacologica. Monitorare attentamente i pazienti anziani per segni di depressione respiratoria e del sistema nervoso centrale.

È noto che il metadone è sostanzialmente escreto dal rene e il rischio di reazioni avverse a questo farmaco può essere maggiore nei pazienti con funzionalità renale alterata. Poiché è più probabile che i pazienti anziani abbiano una riduzione delle cure di funzione renale nella selezione della dose e può essere utile monitorare la funzione renale.

Compromissione epatica

La farmacocinetica del metadone non è stata ampiamente valutata in pazienti con insufficienza epatica. Il metadone è metabolizzato da percorsi epatici, pertanto i pazienti con compromissione del fegato possono essere a rischio di una maggiore esposizione sistemica al metadone dopo il dosaggio multiplo. Inizia questi pazienti a dosi più basse e titola lentamente monitorando attentamente i segni di depressione respiratoria e del sistema nervoso centrale.

Compromissione renale

La farmacocinetica del metadone non è stata ampiamente valutata in pazienti con insufficienza renale. Poiché il metadone non metabolizzato e i suoi metaboliti vengono escreti nelle urine a un grado variabile iniziano questi pazienti a dosi più basse e con intervalli di dosaggio più lunghi e titolano lentamente monitorando attentamente i segni della depressione respiratoria e del sistema nervoso centrale.

Informazioni per overdose per il concentrato orale di metadosio

Presentazione clinica

Il sovradosaggio acuto con metadone può manifestarsi dalla sonnolenza della depressione respiratoria che progredisce allo stupore o alla flaccidità del muscolo scheletrico di coma, la pelle fredda e la pelle restringe e in alcuni casi edema polmonare bradycardia ipoglicemia ipoglicemia parziale o completa di decesso di snowing e morte. La midriasi marcata piuttosto che la miosi può essere vista con ipossia in situazioni di overdose [vedi Farmacologia clinica ]. In severe overdosage particularly by the intravenous route apnea circulatOy collapse cardiac arrest E death may occur.

Il sovradosaggio del metadone è associato alla rabdomiolisi. Richiedi cure mediche soprattutto se l'abuso/abuso comporta un'immobilizzazione prolungata. La leucoencefalopatia tossica acuta è stata riportata dopo il sovradosaggio del metadone spesso settimane dopo un apparente recupero dall'intossicazione iniziale. La perdita dell'udito è stata segnalata dopo il sovradosaggio di metadone in alcuni casi permanente.

Trattamento del sovradosaggio

In caso di priorità di overdose è il ristabilimento di un brevetto e le vie aeree protette e l'istituzione di ventilazione assistita o controllata, se necessario. Impiegare altre misure di supporto (tra cui ossigeno e vasopressori) nella gestione di shock circolatorio e edema polmonare come indicato. L'arresto cardiaco o le aritmie richiederanno tecniche avanzate di supporto vitale.

Gli antagonisti degli oppioidi come il naloxone sono antidoti specifici alla depressione respiratoria risultante dal sovradosaggio di oppioidi. Per la depressione respiratoria o circolatoria clinicamente significativa secondaria al sovradosaggio di oppioidi somministrare un antagonista oppioide.

Poiché la durata dell'inversione degli oppiacei dovrebbe essere inferiore alla durata dell'azione del metadone monitorare attentamente il paziente fino a quando la respirazione spontanea non viene stabilita in modo affidabile. Se la risposta a un antagonista di oppiacei è non ottimale o non sostenuta, somministra l'antagonista aggiuntivo come indicato nelle informazioni di prescrizione del prodotto.

In un individuo dipendente fisicamente dagli oppioidi, la somministrazione della solita dose di un antagonista oppioide precipiterà una sindrome da astinenza acuta. La gravità dei sintomi di astinenza sperimentati dipenderà dal grado di dipendenza fisica e dalla dose dell'antagonista somministrato. Se viene presa una decisione, tratta la grave depressione respiratoria nella somministrazione fisica del paziente dell'antagonista, dovrebbe essere iniziata con cura e per titolazione con dosi più piccole del solito dell'antagonista.

Controindicazioni per concentrato orale di metadosio

Metadosio is contraindicated in patients with:

• Depressione respiratoria significativa [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Asma bronchiale acuto o grave in un ambiente non monitorato o in assenza di attrezzature per la rianimazione [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Ostruzione gastrointestinale conosciuta o sospetta, incluso ileo paralitico [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Ipersensibilità (ad es. Anafilassi) a metadone o qualsiasi altro ingrediente in metadosio [vedi Reazioni avverse ]

Farmacologia clinica fO Metadosio Oral Concentrate

Meccanismo d'azione

Il metadone cloridrato è un mu-agonista; Un oppioide sintetico con molteplici azioni qualitativamente simile a quelle della morfina il più importante dei quali coinvolge il sistema nervoso centrale e gli organi composti da muscole liscia. La sindrome da astinenza dal metadone, sebbene qualitativamente simile a quella della morfina differisce in quanto l'insorgenza è più lenta il percorso è più prolungato e i sintomi sono meno gravi.

Alcuni dati indicano anche che il metadone funge da antagonista nel recettore N-metil-D-aspartato (NMDA). Il contributo dell'antagonismo del recettore NMDA all'efficacia del metadone non è noto. Altri antagonisti del recettore NMDA hanno dimostrato di produrre effetti neurotossici negli animali.

Farmacodinamica

Effetti sul sistema nervoso centrale

Il metadone produce depressione respiratoria mediante azione diretta sui centri respiratorie del tronco cerebrale. La depressione respiratoria comporta una riduzione della reattività dei centri respiratorie del tronco cerebrale sia per gli aumenti della tensione di anidride carbonica che della stimolazione elettrica.

Il metadone provoca miosi anche nell'oscurità totale. Gli alunni individuali sono un segno di sovradosaggio di oppiacei ma non sono patognomonici (ad esempio lesioni pontine di origini emorragiche o ischemiche possono produrre risultati simili). La midriasi marcata piuttosto che la miosi può essere osservata a causa dell'ipossia in situazioni di overdose.

Alcuni antagonisti del recettore NMDA hanno dimostrato di produrre effetti neurotossici negli animali.

Effetti sul tratto gastrointestinale e altri muscoli lisci

Il metadone provoca una riduzione della motilità associata ad un aumento del tono della muscolatura liscia nell'antro dello stomaco e del duodeno. La digestione del cibo nell'intestino tenue è ritardata e le contrazioni propulsive sono ridotte. Le onde peristaltiche propulsive nel colon sono ridotte mentre il tono è aumentato al punto dello spasmo con conseguente costipazione. Altri effetti indotti da oppioidi possono includere una riduzione delle secrezioni biliare e del pancreas spasmo di sfintere di Oddi e elevazioni transitorie nell'amilasi sierica.

Effetti sul sistema cardiovascolare

Il metadone produce vasodilatazione periferica che può provocare ipotensione ortostatica o sincope. Le manifestazioni del rilascio di istamina e/o della vasodilatazione periferica possono includere la sudorazione dei prurito che sciacqua gli occhi rossi e/o ipotensione ortostatica.

Effetti sul sistema endocrino

Gli oppioidi inibiscono la secrezione dell'ormone adrenocorticotropico (ACTH) cortisolo e ormone luteinizzante (LH) nell'uomo. Stimolano anche la secrezione dell'ormone della crescita della prolattina (GH) e la secrezione pancreatica di insulina e glucagone.

L'uso cronico di oppioidi può influenzare l'asse ipotalamo-ipofisi-gonadico che porta a una carenza di androgeni che può manifestarsi come bassa libido impotenza Disfunzione erettile amenorrea o infertilità. Il ruolo causale degli oppioidi nella sindrome clinica dell'ipogonadismo non è noto perché i vari stress di vita fisico e psicologici che possono influenzare i livelli di ormoni gonadali non sono stati adeguatamente controllati negli studi condotti fino ad oggi [vedi Reazioni avverse ].

Effetti sul sistema immunitario

È stato dimostrato che gli oppioidi hanno una varietà di effetti sui componenti del sistema immunitario in in vitro E animal models. The clinical significance of these findings is unknown. Overall the effects of opioids appear to be modestly immunosuppressive.

Relazioni di reazione avverse alla concentrazione

Esiste una relazione tra l'aumento della concentrazione plasmatica del metadone e l'aumento della frequenza delle reazioni avverse oppioidi dose-correlate come gli effetti di vomito di nausea e la depressione respiratoria.

Nei pazienti tolleranti agli oppiacei la situazione può essere modificata dallo sviluppo della tolleranza alle reazioni avverse legate agli oppioidi [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale la biodisponibilità del metadone varia tra il 36% e il 100% e le concentrazioni plasmatiche di picco sono raggiunte tra 1 e 7,5 ore. La proporzionalità della dose di farmacocinetica del metadone non è nota. Tuttavia, dopo la somministrazione di dosi orali giornaliere comprese tra 10 e 225 mg, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario variavano tra 65 e 630 ng/mL e le concentrazioni di picco variavano tra 124 e 1255 ng/mL. L'effetto del cibo sulla biodisponibilità del metadone non è stato valutato.

Distribuzione

Il metadone è un farmaco lipofilo e il volume di distribuzione stazionario varia tra 1,0 e 8,0 L/kg. Nel plasma il metadone è prevalentemente legato a α ₁ -Acid glicoproteina (dall'85% al ​​90%). Il metadone è secreto nel fluido amniotico del latte materno di saliva e nel plasma del cordone ombelicale.

Eliminazione

Metabolismo

Il metadone è principalmente metabolizzato da N-demetilazione in un metabolita inattivo 2-etilidene-1 5dimetil-33-difenilpirrolidene (EDDP). Gli enzimi del citocromo P450 principalmente CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 e CYP2D6 sono responsabili della conversione del metadone in EDDP e altri metaboliti inattivi che sono escreti principalmente nelle urine.

Escrezione

L'eliminazione del metadone è mediata da un'ampia biotrasformazione seguita dall'escrezione renale e fecale. I rapporti pubblicati indicano che dopo la somministrazione di dose multiple l'apparente clearance al plasma di metadone variava tra 1,4 e 126 l/h e l'emivita terminale (t _1/2 ) era molto variabile e variava tra le 8 e le 59 ore in diversi studi. Il metadone è un composto di base (PKA = 9.2) e il pH del tratto urinario può alterare la sua disposizione nel plasma. L'acidificazione delle urine ha dimostrato di aumentare l'eliminazione renale del metadone. Diuresi forzata la dialisi peritoneale emodialisi o emoperfusione di carbone non è stata stabilita come benefica per aumentare l'eliminazione del metadone o dei suoi metaboliti. Inoltre, poiché il metadone è lipofilo, è noto che persiste nel fegato e in altri tessuti. Il rilascio lento dal fegato e da altri tessuti può prolungare la durata dell'azione del metadone nonostante basse concentrazioni plasmatiche.

Studi sull'interazione farmacologica

Interazioni del citocromo P450

Il metadone subisce n-demetilazione epatica da isoforme del citocromo P450 principalmente CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 e CYP2D6. La somministrazione di co -metadone con induttori del CYP può comportare un metabolismo più rapido e una riduzione degli effetti del metadone, mentre la somministrazione con inibitori del CYP può ridurre il metabolismo e potenziare gli effetti del metadone. La farmacocinetica del metadone può essere imprevedibile quando somministrato con i farmaci che sono noti per indurre e inibire gli enzimi del CYP. Sebbene i farmaci anti-retrovirali come Efavirenz Nelfinavir nevirapine ritonavir e Lopinavir ritonavir siano noti per inibire alcuni CYP, si dimostra Interazioni farmacologiche ].

Induttori di citocromo P450

Sono state riportate le seguenti interazioni farmacologiche a seguito di co -somministrazione di metadone con induttori noti degli enzimi del citocromo P450:

Rifampin

Nei pazienti ben stabilizzati sulla somministrazione concomitante del metadone della rifampina ha comportato una marcata riduzione dei livelli sierici di metadone e una comparsa simultanea dei sintomi di astinenza.

Phable

In uno studio farmacocinetico con pazienti con somministrazione di fenitoina di terapia di mantenimento del metadone (250 mg due volte al giorno inizialmente per 1 giorno, seguito da 300 mg al giorno per 3-4 giorni) ha comportato una riduzione di circa il 50% dell'esposizione al metadone e i sintomi di ritiro si sono verificati concomitanti. Dopo l'interruzione della fenitoina, l'incidenza dei sintomi di astinenza è diminuita e l'esposizione al metadone è aumentata a un livello paragonabile a quello prima della somministrazione di fenitoina.

CARBAMAZEPINA PHENOBARBARBARBIT

La somministrazione di metadone con altri induttori del CYP3A4 può provocare sintomi di astinenza.

Inibitori del citocromo P450

Voriconazole:

Il voriconazolo può inibire l'attività del CYP3A4 CYP2C9 e CYP2C19. Ripetere la somministrazione di dose di voriconazolo orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, quindi 200 mg ogni 12 ore per 4 giorni) ha aumentato il cMAX e l'AUC di (r)-methadone del 31% e 47% rispettivamente nei soggetti che ricevono una dose di mantenimento del metadone (30 a 100 mg al giorno). Il methadone CMAX e AUC di (S) è aumentato rispettivamente del 65% e del 103%. L'aumento delle concentrazioni plasmatiche di metadone è stata associata a tossicità, incluso il prolungamento del QT. Si raccomanda frequenti monitoraggio per eventi avversi e tossicità relative al metadone durante la somministrazione di co -somministrazione. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di metadone [vedi Interazioni farmacologiche ].

Agenti anti-retrovirali

Sebbene i farmaci anti-retrovirali come Efavirenz Nelfinavir nevirapine ritonavir e Lopinavir ritonavir siano noti per inibire i CYP, si dimostrano che riducono i livelli plasmatici di metadone probabilmente a causa della loro attività di induzione del CYP.

Abacavir amprenavir efavirenz Nelfinavir nevirapine ritonavir lopinavir ritonavir Combinazione:

La somministrazione di co-somministrazione di questi agenti anti-retrovirali ha comportato un aumento della clearance o una riduzione dei livelli plasmatici di metadone.

Didanosina e stavudina:

Prove sperimentali hanno dimostrato che il metadone ha ridotto l'area sotto la curva del tempo di concentrazione (AUC) e i livelli di picco per didanosina e stavudina con una riduzione più significativa della didanosina. La disposizione del metadone non è stata sostanzialmente modificata.

Zidovudina:

Prove sperimentali hanno dimostrato che il metadone ha aumentato l'AUC della zidovudina che potrebbe causare effetti tossici.

Informazioni sul paziente per il concentrato orale di metadosio

Depressione respiratoria potenzialmente letale

Discutere il rischio di depressione respiratoria con i pazienti che spiegano che il rischio è maggiore quando si avvia il metadosio o quando la dose è aumentata.

Educare i pazienti e gli operatori sanitari su come riconoscere la depressione respiratoria e sottolineare l'importanza di chiamare il 911 o ottenere immediatamente assistenza medica di emergenza in caso di sovradosaggio noto o sospetto [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Accesso al paziente al naloxone per il trattamento di emergenza del sovradosaggio di oppiacei

Poiché i pazienti trattati con metadone possono essere a rischio di sovradosaggio di oppiacei durante l'inizio o la titolazione o in caso di recidiva a un uso illecito discutono dell'importanza di avere accesso al naloxone con il paziente e il caregiver. Discutere anche l'importanza di avere accesso al naloxone se il paziente ha membri della famiglia (compresi i bambini) o altri contatti ravvicinati a rischio di ingestione accidentale o sovradosaggio di oppiacei.

Informare i pazienti e gli operatori sanitari delle opzioni per ottenere il naloxone come consentito dai singoli requisiti e linee guida per erogazione e prescrizione di naloxone (ad esempio prescrizione direttamente da un farmacista o come parte di un programma basato sulla comunità).

Educare pazienti e caregiver su come riconoscere i segni e i sintomi di un sovradosaggio di oppiacei.

Spiega ai pazienti e ai caregiver che gli effetti di Naloxone sono temporanei e che devono chiamare il 911 o ottenere subito assistenza medica di emergenza in tutti i casi di sovradosaggio di oppioidi noto o sospetto anche se viene somministrato naloxone. La somministrazione ripetuta può essere necessaria in particolare per il sovradosaggio che coinvolge il metadosio perché il naloxone spesso non è efficace alle dosi disponibili per l'accesso al paziente [vedi Dosaggio e amministrazione E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI OVERDOSE ].

Se viene prescritto il naloxone consigliano anche pazienti e caregiver:

• Come trattare con naloxone in caso di overdose di oppiacei
• Per dire alla famiglia e agli amici del loro naloxone e tenerlo in un posto in cui la famiglia e gli amici possono accedervi in ​​emergenza
• Leggere le informazioni sul paziente (o altro materiale educativo) che arriveranno con il loro naloxone. Sottolinea l'importanza di farlo prima che si verifichino un'emergenza da oppiacei in modo che il paziente e il caregiver sappiano cosa fare.

Interazioni con benzodiazepine e altri depressivi del SNC

Informare i pazienti e gli operatori sanitari che possono verificarsi effetti additivi potenzialmente fatali se il metadosio viene utilizzato con benzodiazepine o altri depressivi del SNC, incluso l'alcol. Consulenza ai pazienti che tali farmaci non dovrebbero essere usati in concomitanza a meno che non sia supervisionato da un operatore sanitario [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Interazioni farmacologiche ].

Sintomi di aritmia

Istruire i pazienti a consultare immediatamente l'attenzione medica se presentano sintomi suggestivi di un'aritmia (come le palpitazioni vicino alla sincope o alla sincope) durante l'assunzione di metadosio [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Ingestione accidentale

Informare i pazienti che l'ingestione accidentale in particolare da parte dei bambini può provocare depressione o morte respiratoria [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. Instruct patients to take steps to stOe Metadosio securely. Advise patients to dispose of unused Metadosio by flushing down the toilet.

Abuso Potential

Informare i pazienti che il metadosio contiene sostanza controllata con metadone A Schema II soggetto ad abusi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. Instruct patients not to share Metadosio with others E to take steps to protect Metadosio from theft O misuse.

Importanti istruzioni di amministrazione [vedi Dosaggio e amministrazione ]

Istruire ai pazienti come prendere correttamente il metadosio, compreso i seguenti:

• Metadosio is fO Oal administration only. The preparation must not be injected.
• Informare i pazienti che il metadosio deve essere assunto solo come indicato per ridurre il rischio di reazioni avverse potenzialmente letali (ad esempio depressione respiratoria) e la dose non deve essere regolata senza consultare un medico o altri professionisti dell'assistenza sanitaria.
• Rassicurare i pazienti che iniziano il trattamento con metadosio per dipendenza da oppiacei che la dose di metadone manterrà per periodi di tempo più lunghi man mano che il trattamento progredisce.
• Apprezzano i pazienti che cercano di interrompere il trattamento con metadone per la dipendenza da oppioidi dell'elevato rischio di recidiva per l'uso illecito di droghe associato alla sospensione del trattamento di mantenimento del metadosio.
• Consiglia ai pazienti di non interrompere il metadosio senza prima discutere della necessità di un regime di riduzione con il prescrittore.

Sindrome di Seroton

Informare i pazienti che il metadosio potrebbe causare una condizione rara ma potenzialmente potenzialmente letale derivante dalla concomitante somministrazione di farmaci serotoninergici. Avvertire i pazienti dei sintomi della sindrome della serotonina e di consultare immediatamente un medico se si sviluppano i sintomi. Istruire i pazienti a informare i loro medici se stanno assumendo o pianificano di assumere farmaci serotoninergici [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Interazioni farmacologiche ].

Interazione MAOI

Informare i pazienti per evitare di assumere metadosio durante l'utilizzo di farmaci che inibiscono la monoamina ossidasi. I pazienti non devono iniziare a maois durante l'assunzione di metadosio [vedi Interazioni farmacologiche ].

Insufficienza surrenale

Informare i pazienti che il metadosio potrebbe causare insufficienza surrenale una condizione potenzialmente pericolosa per la vita. L'insufficienza surrenale può presentare sintomi e segni non specifici come la nausea che vomito l'anoressia di debolezza delle vertigini e la bassa pressione sanguigna. Consiglia ai pazienti di consultare un medico se sperimentano una costellazione di questi sintomi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Anafilassi

Informare i pazienti che l'anafilassi è stata segnalata con ingredienti contenuti in metadosio. Consiglia ai pazienti come riconoscere tale reazione e quando consultare il medico [vedi Reazioni avverse ].

Ritiro di oppiacei neonatali

Consiglia alle donne che se sono incinte mentre vengono trattati con metadosio, il bambino può avere segni di ritiro alla nascita e che il ritiro è curabile [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Lattazione

Consiglia alle donne che stanno allattando per monitorare il bambino per una maggiore sonnolenza (più del solito) difficoltà a respirare o inerte. Indiicare alle madri infermieristiche che usano il metadosio per guardare i segni di tossicità del metadone nei loro neonati che includono una maggiore sonnolenza (più del solito) difficoltà di difficoltà alla respirazione al seno o inerte. Inserire le madri infermieristiche di parlare immediatamente con il proprio operatore sanitario del loro bambino se notano questi segni. Se non riescono a raggiungere immediatamente il medico, istruire loro di portare il bambino al pronto soccorso o chiamare il 911 (o i servizi di emergenza locale) [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Infertilità

Consiglio ai pazienti che l'uso cronico di oppioidi come il metadosio può causare una ridotta fertilità. Non è noto se questi effetti sulla fertilità siano reversibili [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Stipsi

Consiglia ai pazienti il ​​potenziale per una grave costipazione, comprese le istruzioni di gestione e quando consultare cure mediche [vedi Reazioni avverse E Farmacologia clinica ].

Ipoglicemia

Informare i pazienti che il metadone può causare ipoglicemia. Istruire i pazienti come riconoscere i sintomi della glicemia bassa e contattare il proprio medico se si verificano questi sintomi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

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