Metadosio

AVVERTIMENTO

Abuso Potenziale potenziale per levamento della depressione respiratoria pericolosa per il prolungamento del Qt Exposizione e trattamento per la dipendenza da oppiacei per la dipendenza da oppiacei

Potenziale di abuso

Il metadosio contiene metadone un agonista di oppiacei e sostanza controllata da un programma II con una responsabilità di abuso simile ad altri agonisti di oppiacei legali o illeciti [vedi avvisi e PRECAUZIONI ]. Valutare il rischio di ciascun paziente di abuso o dipendenza da oppiacei prima di prescrivere il metadosio. Il rischio di abuso di oppioidi è aumentato nei pazienti con una storia personale o familiare di abuso di sostanze (inclusi abuso di droghe o alcol o dipendenza) o malattie mentali (ad es. Disturbo depressivo maggiore). Monitorare regolarmente tutti i pazienti che ricevono metadosio per segni di abuso di uso improprio e dipendenza durante il trattamento [vedi Abuso e dipendenza da droghe ].

Depressione respiratoria potenzialmente letale

La depressione respiratoria, compresi i casi fatali, sono stati riportati durante l'inizio e la conversione dei pazienti in metadosio e anche quando il farmaco è stato usato come raccomandato e non utilizzato o abusato in modo improprio [vedi avvertimenti e PRECAUZIONI ]. Proper dosing and titration are essential and Methadose should only be prescribed by healthcare professionals who are knowledgeable in the use of potent opioids fO the management of chronic pain. MonitO fO respiratOy depression especially during initiation of Methadose O following a dose increase. The peak respiratOy depressant effect of Methadose occurs later and persists longer than the peak analgesic effect especially during the initial dosing period.

Prolungamento QT potenzialmente letale

Il prolungamento dell'intervallo di QT e l'aritmia grave (Torsades de Pointes) si sono verificate durante il trattamento con metadone. La maggior parte dei casi coinvolge pazienti trattati per il dolore con grandi dosi più giornaliere di metadone, sebbene siano stati riportati casi in pazienti che hanno ricevuto dosi comunemente utilizzate per il trattamento di mantenimento della dipendenza da oppioidi. Monitorare attentamente i pazienti per le variazioni del ritmo cardiaco durante l'inizio e la titolazione del metadosio.

Esposizione accidentale

L'ingestione accidentale di metadosio specialmente nei bambini può provocare un sovradosaggio fatale di metadone [vedi avvisi e PRECAUZIONI ].

Condizioni per la distribuzione e l'uso di prodotti di metadone per il trattamento della dipendenza da oppiacei

Per la disintossicazione e il mantenimento della dipendenza da oppiacei il metadone deve essere somministrato in conformità con gli standard di trattamento citati nella sezione 8 42 CFR, comprese le limitazioni sulla somministrazione non supervisionata [vedi Indicazioni e utilizzo ].

Descrizione per metadosio

Il metadone cloridrato è chimicamente descritto come 6- (dimetilammino) -44-difenil-3-epatanone cloridrato. Il metadone cloridrato è un materiale cristallino bianco che è solubile in acqua. Il metadone cloridrato ha un punto di fusione di 235 ° C e un PKA di 8,25 in acqua a 20 ° C. Il suo coefficiente di partizione di ottanolo/acqua a pH 7,4 è 117. Una soluzione (1: 100) in acqua ha un pH tra 4,5 e 6,5. Ha la seguente formula strutturale:

C ₂₁ H ₂₇ NO • HCL ....................... MW = 345.91

Le compresse orali di Methadose ™ (compresse di metadone cloridrato USP) contengono ciascuna 5 o 10 mg di metadone cloridrato USP e i seguenti ingredienti inattivi: acido di starch di cellulosa di cellulosa di cellulosa di cellulosa di calcio e screenico di calcio di calcio e acido stearico.

Usi per metadosio

Le compresse di metadone cloridrato per sospensione orale contengono metadone un agonista oppioide indicato per:

• Trattamento di disintossicazione della dipendenza da oppiacei (eroina o altri farmaci simili alla morfina).
• Trattamento di manutenzione della dipendenza da oppiacei (eroina o altri farmaci simili alla morfina) in combinazione con adeguati servizi sociali e medici.

Limiti di utilizzo

I prodotti di metadone utilizzati per il trattamento della dipendenza da oppiacei in programmi di disintossicazione o manutenzione sono soggetti alle condizioni per la distribuzione e l'uso richiesto in base a 42 CFR 8.12 [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Dosaggio per metadosio

Condizioni per la distribuzione e l'uso di prodotti di metadone per il trattamento della dipendenza da oppiacei

Codice dei regolamenti federali Titolo 42 sec 8

I prodotti di metadone se utilizzati per il trattamento della dipendenza da oppiacei nei programmi di disintossicazione o manutenzione devono essere erogati solo da programmi di trattamento degli oppiacei (e agenzie professionisti o istituzioni mediante accordo formale con lo sponsor del programma) certificato dall'amministrazione dei servizi di abuso di sostanze e della salute mentale e approvati dall'autorità statale designata. I programmi di trattamento certificati devono dispensare e utilizzare il metadone solo in forma orale e secondo i requisiti di trattamento stabiliti negli standard federali di trattamento degli oppiacei (42 CFR 8.12). Vedi di seguito per importanti eccezioni normative al requisito generale per la certificazione per fornire un trattamento agonista da oppiacei.

La mancata osservanza dei requisiti in questi regolamenti può comportare sequestri penali per la revoca dell'approvvigionamento della droga dell'approvazione del programma e dell'ingiunzione che preclude il funzionamento del programma.

Eccezioni normative al requisito generale per la certificazione per fornire un trattamento agonista oppioide

• Durante l'assistenza ospedaliera quando il paziente è stato ammesso per qualsiasi condizione diversa dalla dipendenza da oppiacei simultanei (ai sensi di 21 CFR 1306,07 (c)) per facilitare il trattamento della diagnosi di ammissione primaria.
• Durante un periodo di emergenza non più lungo di 3 giorni, mentre le cure definitive per la dipendenza vengono ricercate in una struttura adeguatamente autorizzata (ai sensi del 21 CFR 1306,07 (b)).

Informazioni di dosaggio e amministrazione importanti

Le compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale sono solo per somministrazione orale. La preparazione non deve essere iniettata. Il metadone dovrebbe essere tenuto fuori dalla portata dei bambini per prevenire l'ingestione accidentale.

Considera i seguenti importanti fattori che differenziano il metadone dagli altri oppioidi:

• L'effetto depressivo respiratorio di picco del metadone si verifica più tardi e persiste più a lungo del suo effetto farmacologico di picco.
• Un alto grado di tolleranza agli oppioidi non elimina la possibilità di overdose di metadone iatrogeno o altro. I decessi sono stati segnalati durante la conversione in metadone dal trattamento cronico ad alte dosi con altri agonisti degli oppioidi e durante l'inizio del trattamento con metadone della dipendenza in soggetti in precedenza abusando di alte dosi di altri agonisti oppioidi.
• Vi è un'elevata variabilità interpaziente nel metabolismo dell'assorbimento e sulla potenza analgesica relativa. I rapporti di conversione basati sulla popolazione tra metadone e altri oppioidi non sono accurati se applicati agli individui.
• Con il ripetuto metadone di dosaggio viene trattenuto nel fegato e quindi rilasciato lentamente prolungando la durata della potenziale tossicità.
• Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario non sono raggiunte fino a 3-5 giorni dopo l'inizio del dosaggio.

Le compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale hanno uno stretto indice terapeutico soprattutto se combinate con altri farmaci.

Istruzioni per il dosaggio

Le compresse di metadone cloridrato per sospensione orale sono destinate alla dispersione in un liquido immediatamente prima della somministrazione orale della dose prescritta. Le compresse non devono essere masticate o inghiottite prima di disperdersi in liquido.

Le compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale sono punteggiate a cross consentendo una regolazione del dosaggio flessibile. Ogni compressa con punteggio incrociato può essere rotto o tagliato a metà per produrre due dosi da 20 mg o in quarti per produrre quattro dosi da 10 mg.

Prima della somministrazione, la dose desiderata di compresse di cloridrato di metadone per sospensione orale deve essere dispersa in circa 120 ml (4 once) di succo d'arancia d'acqua o altre bevande di frutta acida prima di prendere. Il metadone cloridrato è molto solubile in acqua ma ci sono alcuni eccipienti insolubili che non si dissolveranno del tutto. Se il residuo rimane nella tazza dopo la somministrazione iniziale, è necessario aggiungere una piccola quantità di liquido e la miscela risultante somministrata al paziente.

Dosaggio di induzione/iniziale per il trattamento di disintossicazione e mantenimento della dipendenza da oppiacei

Per la disintossicazione e il mantenimento della dipendenza da oppiacei il metadone deve essere somministrato in conformità con gli standard di trattamento citati nella sezione 8.12 42 CFR, comprese le limitazioni sulla somministrazione non supervisionata.

Somministrare la dose iniziale di metadone sotto supervisione quando non vi sono segni di sedazione o intossicazione e il paziente mostra sintomi di astinenza. Una dose singola iniziale da 20 a 30 mg di metadone sarà spesso sufficiente per sopprimere i sintomi di astinenza. La dose iniziale non deve superare i 30 mg.

Per effettuare le rettifiche di dosaggio nello stesso giorno, il paziente attende da 2 a 4 ore per ulteriori valutazioni quando sono stati raggiunti i livelli di picco. Fornire ulteriori da 5 a 10 mg di metadone se i sintomi di astinenza non sono stati soppressi o se i sintomi riappariranno.

La dose giornaliera totale di metadone il primo giorno di trattamento non dovrebbe normalmente superare i 40 mg. Regolare la dose durante la prima settimana di trattamento in base al controllo dei sintomi di astinenza al momento dell'attività di picco prevista (cioè da 2 a 4 ore dopo il dosaggio). Quando si regola la dose, tieni presente che il metadone si accumulerà nei primi giorni di dosaggio; I decessi si sono verificati nel trattamento precoce a causa degli effetti cumulativi. Poiché le compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale possono essere somministrate solo con incrementi di 10 mg di compresse di cloridrato di metadone per la sospensione orale potrebbe non essere il prodotto appropriato per il dosaggio iniziale in molti pazienti. Istruire i pazienti che la dose manterrà per un periodo di tempo più lungo man mano che si accumulano i tessuti di metadone.

Utilizzare dosi iniziali inferiori per i pazienti la cui tolleranza dovrebbe essere bassa all'ingresso del trattamento. Qualsiasi paziente che non ha assunto oppioidi per più di 5 giorni potrebbe non essere più tollerante. Non determinare dosi iniziali in base a episodi di trattamento precedente o dollari spesi al giorno per uso illecito di droghe. Considera anche i farmaci simultanei e la condizione generale e lo stato medico del paziente quando si seleziona la dose iniziale.

Durante la fase di induzione del trattamento di mantenimento del metadone, i pazienti vengono ritirati dagli oppioidi e possono avere sintomi di astinenza da oppiacei. Monitorare i pazienti per segni e sintomi di astinenza da oppiacei, incluso: lacrimazione rhinorrea che starnuda sbadigliare l'eccessivo sudorazione della febbre di fuga d'oca si alternando al lavaggio dell'irritabilità dell'irritabilità di debolezza della depressione dell'ansia di dilatazione dei pesi perdita e considera l'adeguamento della dose come indicato.

Disintossicazione a breve termine

Per un breve ciclo di stabilizzazione seguito da un periodo di ritiro supervisionato dal punto di vista medico, titolare il paziente a una dose giornaliera totale di circa 40 mg a dosi divise per raggiungere un livello di stabilizzazione adeguato. Dopo 2-3 giorni di stabilizzazione diminuiscono gradualmente la dose di metadone. Ridurre la dose di metadone su base giornaliera o ad intervalli di 2 giorni mantenendo la quantità di metadone sufficiente per mantenere i sintomi di astinenza a un livello tollerabile. I pazienti ospedalizzati possono tollerare una riduzione giornaliera del 20% della dose giornaliera totale. I pazienti ambulatoriali potrebbero aver bisogno di un programma più lento. Poiché le compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale possono essere somministrate solo con incrementi di 10 mg di compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale potrebbe non essere il prodotto appropriato per la riduzione della dose graduale in molti pazienti.

Titolazione e trattamento di mantenimento della dipendenza da oppiacei

I pazienti con titolazione del trattamento di mantenimento per una dose che impediscono i sintomi di astinenza da oppiacei per 24 ore riducono la fame o la brama di droghe e blocca o attenua gli effetti euforici degli oppioidi auto-somministrati assicurando che il paziente sia tollerante agli effetti sedativi del metadono. La stabilità più comunemente clinica si ottiene a dosi tra 80 e 120 mg/die. Durante la somministrazione prolungata di pazienti di monitoraggio del metadone per costipazione persistente e gestire di conseguenza.

Prelievo supervisionato dal punto di vista medico dopo un periodo di trattamento di manutenzione per dipendenza da oppiacei

Vi è una notevole variabilità nel tasso appropriato di cono con tena di metadone nei pazienti che scelgono il ritiro supervisionato dal punto di vista medico dal trattamento con metadone. Le riduzioni della dose dovrebbero essere generalmente inferiori al 10% della tolleranza stabilita o della dose di mantenimento e intervalli da 10 a 14 giorni dovrebbero trascorrere tra riduzioni della dose. Poiché le compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale possono essere somministrate solo con incrementi di 10 mg, potrebbe non essere il prodotto appropriato per la riduzione della dose graduale in molti pazienti. Apprendere i pazienti con alto rischio di recidiva per l'uso illecito di droghe associate alla sospensione del trattamento di mantenimento del metadone.

Rischio di recidiva nei pazienti sul trattamento di mantenimento del metadone della dipendenza da oppiacei

La brusca interruzione degli oppiacei può portare allo sviluppo di sintomi di astinenza da oppiacei [vedi Abuso e dipendenza da droghe ]. Opioid withdrawal symptoms have been associated with an increased risk of relapse to illicit drug use in susceptible patients.

Considerazioni per la gestione del dolore acuto durante il trattamento di mantenimento del metadone

Non ci si può aspettare che i pazienti in trattamento per il mantenimento del metadone per la dipendenza da oppiacei che subiscono un dolore postoperatorio di traumi fisici o altro dolore acuto derivi dall'analgesia dalla loro dose esistente di metadone. Tali pazienti dovrebbero essere somministrati analgesici, compresi gli oppioidi in dosi che sarebbero altrimenti indicate per pazienti non trattati con methadone con condizioni dolorose simili. Quando sono necessari oppioidi per la gestione del dolore acuto nei pazienti di mantenimento del metadone leggermente più elevati e/o più dosi più frequenti saranno spesso richieste di quanto non sarebbe il caso dei pazienti non tolleranti a causa della tolleranza agli oppioidi indotta dal metadone.

Regolazione del dosaggio durante la gravidanza

La clearance del metadone può essere aumentata durante la gravidanza. Durante la gravidanza potrebbe essere necessario aumentare una dose di metadone di una donna o l'intervallo di dosaggio è diminuito. Il metadone dovrebbe essere usato in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Tablet dispersibile Methadose ™ Per la somministrazione orale dopo la dispersione in un liquido: 40 mg di metadone cloridrato ed è una compressa dispersibile a cross rotonda bianca.

Compresse di metadone cloridrato (dispersibile aroma di arancia) per somministrazione orale a seguito di dispersione in un liquido: 40 mg di metadone cloridrato ed è una compressa dispersibile a croce rettangolare arancione.

Archiviazione e maneggevolezza

Tablet dispersibile Methadose ™s 40 mg:

Disponibile come un tablet rotondo bianco debossato con metadosio 40 su un lato un quadrante sull'altro.

Bottiglie di 100…… Ndc 0406-0540-34

Compresse di metadone cloridrato per sospensione orale USP (aroma di arancia dispersibile) 40 mg:

Disponibile come un tablet rettangolare arrotondato arancione arancione debossato con M oltre 2540 su un lato un quadrante sull'altro con un odore arancione.

Bottiglie di 100…… Ndc 0406-2540-01

Le compresse di metadone cloridrato per sospensione orale se dispensate devono essere confezionate in contenitori resistenti ai bambini.

Conservare a 25 ° C (77 ° F); Escursioni consentite da 15 ° a 30 ° C (da 59 ° a 86 ° F) [vedi A temperatura ambiente controllata da USP ].

Conservare le compresse di cloridrato di metadone per la sospensione orale saldamente e smaltire correttamente [vedi Informazioni sul paziente ].

SPECGX LLC Webster Groves MO 63119 USA. Revisionato: febbraio 2021

Effetti collaterali fO Methadose

Le seguenti reazioni avverse gravi e/o condizioni sono descritte o descritte in modo più dettagliato in altre sezioni:

• Depressione respiratoria [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Interazioni con benzodiazepine e altri depressivi del SNC [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Prolungamento QT [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Sindrome di Seroton [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Insufficienza surrenale [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Grave ipotensione [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Reazioni avverse gastrointestinali [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Convulsioni [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Ritiro [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione del metadone. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

I principali pericoli del metadone sono la depressione respiratoria e in misura minore ipotensione sistemica. Si sono verificati arresti cardiaci di shock respiratorio e morte.

Le reazioni avverse più frequentemente osservate includevano il vomito e la sudorazione della nausea di sedazione vertigini di vertigini. Questi effetti sembravano essere più importanti nei pazienti ambulatoriali e in coloro che non soffrono di dolore grave.

Altre reazioni avverse includono quanto segue:

Corpo nel suo insieme: Ashenia (debolezza) Edema Mal di testa

Cardiovascolare: Aritmie Bigeminali Rhythms Bradicardia Cardiomiopatia ECG Anomalie Extra sistole che sciacquano l'insufficienza cardiaca Ipotensione Palpitazioni phlebiti Qt Intervallo di prolungazione Syncope T-ondata Tachycardia Torsades De Points Deins Ventricolare Ventricolare Tachicardia ventricolare

Sistema nervoso centrale: Agitazione Confusione Disorientamento Disforia Euforia Insonnia allucinazioni convulsioni Disturbi visivi

Endocrino: ipogonadismo

Gastrointestinale: dolore addominale anoressia tratto biliare costipazione glossite secca secca

Ematologico: La trombocitopenia reversibile è stata descritta nei tossicodipendenti da oppiacei con epatite cronica.

Metabolico: ipomagnesemia ipomagnesemia

Muscoloscheletrico: ridotta massa muscolare e osteoporosi e fratture

Renale: Effetto antidiuretico Conservazione urinaria o esitazione

Riproduttivo: l'amenorrea ridotta la libido e/o la potenza ridotta volume eiaculato ridotto la vescicola seminale e le secrezioni della prostata hanno ridotto le anomalie della motilità degli spermatozoi nella morfologia degli spermatozoi

Respiratorio: depressione respiratoria dell'edema polmonare

Pelle e tessuto sottocutaneo: prurito orticaria altre eruzioni cutanee e raramente orticaria emorragica

Ipersensibilità: L'anafilassi è stata riportata con ingredienti contenuti nelle compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale.

Sindrome di Seroton: Casi di sindrome della serotonina è stata segnalata una condizione potenzialmente letale durante l'uso concomitante di oppioidi con farmaci serotonergici.

Insufficienza surrenale: Casi di insufficienza surrenale sono stati riportati con uso di oppiacei più spesso seguendo più di un mese di utilizzo.

Anafilassi: L'anafilassi è stata riportata con ingredienti contenuti nelle compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale.

Carenza di androgeni: Casi di carenza di androgeni si sono verificati con l'uso cronico di oppioidi [vedi Farmacologia clinica ].

I sintomi del mattino dopo la pillola durano

Interazioni farmacologiche fO Methadose

Benzodiazepine e altri depressivi del sistema nervoso centrale (SNC)

Impatto clinico: A causa dell'effetto farmacologico additivo, l'uso concomitante di benzodiazepine o altri depressivi del SNC, incluso l'alcol, aumenta il rischio di depressione respiratoria profonda coma e morte.

Intervento: La cessazione di benzodiazepine o altri depressivi del SNC è preferita nella maggior parte dei casi di uso concomitante. In alcuni casi il monitoraggio in un livello più elevato di cure per cono può essere appropriato. In altri che si assottiglia gradualmente un paziente da una benzodiazepina prescritta o altro depressivo del SNC o che diminuisce alla dose più bassa efficace può essere appropriata. Prima di co-prescrizione di benzodiazepine per ansia o insonnia assicurano che i pazienti siano opportunamente diagnosticati e considerano farmaci alternativi e trattamenti non farmacologici [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Esempi: Benzodiazepine alcoliche e altri sedativi/ipnotici ansiolitici Tranquilizer Muscle Relaxants anestetici generali Antipsicotici Altri oppioidi.

Inibitori del CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 o CYP2D6

Impatto clinico: Il metadone subisce n-demetilazione epatica da parte di diverse isoforme del citocromo P450 (CYP) tra cui CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 e CYP2D6. L'uso concomitante di compresse di idrocloruro di metadone per sospensione orale e CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 o CYP2D6 inibitori possono aumentare la concentrazione plasma raggiunto. Questi effetti possono essere più pronunciati con un uso concomitante di farmaci che inibiscono più di uno degli enzimi del CYP sopra elencati. Dopo aver interrotto un CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 o inibitore del CYP2D6 man mano che gli effetti dell'inibitore diminuiscono, la concentrazione plasmatica del metadone può diminuire [vedi Farmacologia clinica ] con conseguente riduzione dell'efficacia degli oppioidi o dei sintomi di astinenza nei pazienti dipendenti fisicamente dal metadone.

Intervento: Se è necessario un uso concomitante, considerare la riduzione del dosaggio delle compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale fino a quando non si ottengono effetti farmacologici stabili. Monitorare i pazienti per la depressione respiratoria e la sedazione a intervalli frequenti. Se un inibitore CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 o CYP2D6 viene interrotto, seguire i pazienti per segni di ritiro degli oppioidi e considerare l'aumento delle compresse di metadone cloridrato per il dosaggio della sospensione orale fino a quando non vengono ottenuti effetti farmacologici stabili.

Esempi: Antibiotici macrolidi (ad es. Eritromicina) agenti azolo-antifungini (ad esempio ketoconazolo) inibitori della proteasi (ad esempio ritonavir) fluvoxamina fluvoxamina alcuni inibitori selettivi di reuptake della serotonina (SSRIS) (ad esempio fluoxamina serratina).

Induttori di CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 o CYP2C9

Impatto clinico: L'uso concomitante di compresse di metadone cloridrato per sospensione orale e CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 o CYP2C9 induttori può ridurre la concentrazione plasmatica di metadone [vedi Farmacologia clinica ] con conseguente riduzione dell'efficacia o insorgenza dei sintomi di astinenza nei pazienti dipendenti fisicamente dal metadone. Questi effetti potrebbero essere più pronunciati con un uso concomitante di farmaci che possono indurre più enzimi del CYP.

Dopo aver interrotto un CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 o CYP2C9 Induttore poiché gli effetti dell'induttore declino, la concentrazione plasmatica del metadone può aumentare [vedi Farmacologia clinica ] che potrebbero aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici che le reazioni avverse e possono causare gravi sedazioni o morte della depressione respiratoria.

Intervento: Se è necessario un uso concomitante, considerare l'aumento delle compresse di cloridrato di metadone per il dosaggio della sospensione orale fino a quando non si ottengono effetti farmacologici stabili. Monitorare i segni di ritiro degli oppiacei. Se un induttore CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 o CYP2C9 viene interrotto, considera le compresse di metadone cloridrato per la riduzione del dosaggio della sospensione orale e monitorare i segni di depressione e sedazione respiratoria.

Esempi: Rifampin Carbamazepina Phenytoin St. John's Wort Phenobarbital.

Agenti potenzialmente aritmogenici

Impatto clinico: Le interazioni farmacodinamiche possono verificarsi con un uso concomitante di metadone e agenti o farmaci potenzialmente aritmogenici in grado di indurre disturbi degli elettroliti (ipomagnesemia iponokalemia).

Intervento: Monitorare attentamente i pazienti per le variazioni di conduzione cardiaca.

Esempi: I farmaci noti per avere il potenziale per prolungare l'intervallo QT: antiaritmici di classe I e III alcuni neurolettici e antidepressivi triciclici e bloccanti dei canali del calcio. Farmaci in grado di indurre disturbi degli elettroliti: lassativi diuretici e in rari casi ormoni mineralocorticoidi.

Farmaci serotonergici

Impatto clinico: L'uso concomitante di oppioidi con altri farmaci che influenzano il sistema neurotrasmettitore serotonergico ha provocato la serotonina AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Intervento: Se l'uso concomitante è garantito, osservare attentamente il paziente in particolare durante l'inizio del trattamento e l'aggiustamento della dose. Interrompere le compresse di cloridrato di metadone per sospensione orale se si sospetta la sindrome della serotonina.

Esempi: Inibitori selettivi di reuptake della serotonina (SSRIS) Serotonina e inibitori del reuptake della noradrenalina (SNRI) Antidepressivi triciclici (TCAS) Triptans 5-HT3 Recettori Antagonisti I.E. Ciclobenzaprina metaxalone) inibitori della monoamina ossidasi (MAO) (quelli destinati a trattare i disturbi psichiatrici e anche altri come il linezolide e il blu endovenoso di metilene).

Inibitori della monoamina ossidasi (MAOIS)

Impatto clinico: Le interazioni MAOI con gli oppioidi possono manifestarsi come sindrome della serotonina o tossicità da oppiacei (ad esempio depressione respiratoria coma) [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Intervento: L'uso di compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale non è raccomandato per i pazienti che assumono MAOIS o entro 14 giorni dall'arresto di tale trattamento.

Esempi: Fenelzina tranilcypromine linezolid.

Agonista mista/antagonista e analgesici oppiacei agonisti parziali

Impatto clinico: I pazienti mantenuti su metadone possono sperimentare sintomi di astinenza quando somministrati antagonisti oppioidi agonisti/antagonisti e agonisti parziali.

Intervento: Evita l'uso concomitante.

Esempi: Butorfanolo nalbuphina pentazocina buprenorfina.

Rilassanti muscolari

Impatto clinico: Il metadone può migliorare l'azione di blocco neuromuscolare dei rilassanti dei muscoli scheletrici e produrre un aumento del grado di depressione respiratoria.

Intervento: Monitorare i pazienti per i segni di depressione respiratoria che possono essere maggiori di quanto altrimenti previsto e diminuiscono il dosaggio delle compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale e/o il rilassante muscolare, se necessario.

Diuretici

Impatto clinico: Gli oppioidi possono ridurre l'efficacia dei diuretici inducendo il rilascio di ormone antidiuretico.

Intervento: Monitorare i pazienti per segni di diuresi ridotta e/o effetti sulla pressione sanguigna e aumentare il dosaggio del diuretico, se necessario.

Farmaci anticolinergici

Impatto clinico: L'uso concomitante di farmaci anticolinergici può aumentare il rischio di ritenzione urinaria e/o grave costipazione che può portare a ileo paralitico.

Intervento: Monitorare i pazienti per segni di ritenzione urinaria o ridotta motilità gastrica quando le compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale sono utilizzate in concomitanza con farmaci anticolinergici.

Effetti paradossali degli agenti antiretrovirali sul metadone

Concurrent use of certain protease inhibitors with CYP3A4 inhibitory activity alone and in combination such as abacavir amprenavir darunavir ritonavir efavirenz nelfinavir nevirapine ritonavir telaprevir lopinavir ritonavir saquinavir ritonavir and tipranavir ritonavir has resulted in increased clearance or decreased plasma levels di metadone. Ciò può comportare una ridotta efficacia delle compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale e potrebbe precipitare una sindrome da astinenza. Monitorare i pazienti che ricevono compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale e una di queste terapie antiretrovirali da vicino per l'evidenza di effetti di astinenza e regolano le compresse di metadone cloridrato per la dose di sospensione orale di conseguenza.

Effetti del metadone sugli agenti antiretrovirali

Didanosina e stavudina

Prove sperimentali hanno dimostrato che il metadone ha ridotto l'area sotto la curva del tempo di concentrazione (AUC) e i livelli di picco per didanosina e stavudina con una riduzione più significativa della didanosina. La disposizione del metadone non è stata sostanzialmente modificata.

Zidovudina

Prove sperimentali hanno dimostrato che il metadone ha aumentato l'AUC della zidovudina che potrebbe causare effetti tossici.

Effetti del metadone sugli antidepressivi

Descrizione

I livelli ematici di desipramina sono aumentati con la somministrazione di metadone concomitante.

Abuso e dipendenza da droghe

Sostanza controllata

Le compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale contengono sostanza controllata con metadone A un programma II.

Abuso

Le compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale contengono metadone una sostanza con un alto potenziale di abusi simile ad altri oppioidi tra cui il fentanil idrocodone idromorfina morfina ossycodone ossimorfone e tapentadolo. Le compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale possono essere abusate ed è soggetta a dipendenza da uso improprio e diversione criminale [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

L'abuso di droghe da prescrizione è l'uso intenzionale non terapeutico di un farmaco da prescrizione anche una volta per i suoi effetti psicologici o fisiologici gratificanti.

La tossicodipendenza è un cluster di fenomeni cognitivi e fisiologici comportamentali che si sviluppano dopo ripetuti consumo di sostanze e include: un forte desiderio di prendere le difficoltà della droga nel controllare il suo uso che persiste nel suo uso nonostante le conseguenze dannose una priorità più elevata data all'uso di droghe che ad altre attività e obblighi ha aumentato la tolleranza e talvolta un ritiro fisico.

Il comportamento in cerca di farmaci è molto comune nelle persone con disturbi da uso di sostanze. Le tattiche in cerca di droghe includono chiamate di emergenza o visite verso la fine delle ore di ufficio, il rifiuto di sottoporsi a test di esame adeguati o di referral ripetuta perdita di prescrizioni manomissione delle prescrizioni e della riluttanza per fornire precedenti cartelle cliniche o informazioni di contatto per altri operatori sanitari del trattamento. Lo shopping medico (visitare più prescrittori per ottenere ulteriori prescrizioni) è comune tra i tossicodipendenti e le persone che soffrono di dipendenza non trattata. L'abuso e la dipendenza sono separati e distinti dalla dipendenza fisica e tolleranza. Gli operatori sanitari dovrebbero essere consapevoli del fatto che la dipendenza non può essere accompagnata da tolleranza simultanea e sintomi di dipendenza fisica in tutti i tossicodipendenti. Inoltre, può verificarsi abusi di oppioidi in assenza di vera dipendenza.

Le compresse di metadone cloridrato per sospensioni orali come altri oppioidi possono essere deviate per uso non medico in canali di distribuzione illeciti. È fortemente consigliata un'attenta tenuta dei registri delle informazioni di prescrizione, tra cui quantità e frequenza, come richiesto dalla legge statale e federale.

La corretta valutazione e la selezione del paziente adeguate pratiche di prescrizione adeguate rivalutazioni periodiche della terapia e adeguata distribuzione e conservazione sono misure appropriate che aiutano a limitare l'abuso di farmaci oppioidi.

Rischi specifici delle compresse di cloridrato di metadone per sospensione orale

Abuso of methadone poses a risk of oveRdose and death. This risk is increased with concurrent abuse of methadone with alcohol and other substances. Methadone hydrochlOide tablets fO Oal suspension are intended fO Oal use only and must not be injected. Parenteral drug abuse is commonly associated with transmission of infectious diseases such as hepatitis and HIV.

Le compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale quando utilizzate per il trattamento della dipendenza da oppiacei in programmi di disintossicazione o manutenzione possono essere erogate solo da programmi di trattamento degli oppiacei certificati dall'amministrazione dei servizi di abuso di sostanze e di salute mentale (e di agenzie professionisti e istituzioni da accordi formali con lo sponsor del programma).

Dipendenza

Sia la tolleranza che la dipendenza fisica possono svilupparsi durante la terapia cronica di oppioidi. La tolleranza è la necessità di aumentare le dosi di oppioidi per mantenere un effetto definito (in assenza di progressione della malattia o altri fattori esterni). La tolleranza può verificarsi sia agli effetti desiderati che indesiderati dei farmaci e può svilupparsi a tassi diversi per effetti diversi.

La dipendenza fisica provoca sintomi di astinenza dopo una brusca interruzione o una significativa riduzione della dose di un farmaco. Il ritiro viene inoltre precipitato attraverso la somministrazione di farmaci con attività antagonista oppioide (ad es. Naloxone nalmefene) o analgesici agonisti/antagonisti misti (ad es. Pentazocina butorfanolo nalbuphina) o agonisti parziali (ad esempio buprenorfina). La dipendenza fisica potrebbe non verificarsi in misura clinicamente significativa fino a dopo diversi giorni o settimane di continuo utilizzo degli oppioidi. La dipendenza fisica è prevista durante la terapia agonista degli oppiacei della dipendenza da oppiacei.

Le compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale non devono essere bruscamente interrotte [vedi Dosaggio e amministrazione ]. If methadone hydrochlOide tablets fO Oal suspension are abruptly discontinued in a physically dependent patient a withdrawal syndrome may occur. Some O all of the following can characterize this syndrome: irrequietezza lacrimation rhinOrhea yawning perspiration chills myalgia and mydriasis. Other symptoms also may develop including irritability ansia backache joint pain debolezza abdominal cramps insomnia nausea anOexia vomito diarrea O increased blood pressure respiratOy rate O heart rate.

La sindrome da astinenza da oppiacei neonatali (Nows) è un esito previsto e curabile di un uso prolungato di oppioidi durante la gravidanza [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Avvertimenti per il metadosio

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per metadosio

Depressione respiratoria potenzialmente letale

È stata segnalata una grave depressione respiratoria potenzialmente letale o fatale con l'uso di metadone anche se usato come raccomandato. La depressione respiratoria se non immediatamente riconosciuta e trattata può portare a arresti respiratoria e morte. La depressione respiratoria dagli oppioidi si manifesta con una ridotta tentazione di respirare e una riduzione del tasso di respirazione spesso associato a un modello di respirazione sospirando (respiri profondi separati da pause anormalmente lunghe). La ritenzione di anidride carbonica (CO2) dalla depressione respiratoria indotta da oppioidi può esacerbare gli effetti sedanti degli oppioidi. La gestione della depressione respiratoria può includere misure di supporto a stretto osservazione e uso di antagonisti oppioidi a seconda dello stato clinico del paziente [vedi Sovradosaggio ].

Mentre la depressione respiratoria mortale o fatale potenzialmente letale o fatale può verificarsi in qualsiasi momento durante l'uso di compresse di cloridrato di metadone per la sospensione orale, il rischio è maggiore durante l'inizio della terapia o a seguito di un aumento della dose. L'effetto depressivo respiratorio di picco del metadone si verifica più tardi e persiste più a lungo dell'effetto farmacologico di picco, specialmente durante il periodo di dosaggio iniziale. Monitorare attentamente i pazienti per la depressione respiratoria quando si inizia la terapia con compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale e a seguito di aumenti della dose.

Istruire i pazienti contro l'uso di individui diversi dal paziente per i quali è stato prescritto il metadone e per mantenere il metadone fuori dalla portata dei bambini in quanto tale uso inappropriato può provocare depressione respiratoria fatale.

Per ridurre il rischio di depressione respiratoria è essenziale il dosaggio e la titolazione del metadone [vedi Dosaggio e amministrazione ]. Overestimating the methadone dosage when initiating treatment can result in fatal oveRdose with the first dose.

Per ridurre ulteriormente il rischio di depressione respiratoria considera quanto segue:

• I pazienti tolleranti per gli altri oppioidi possono essere in modo incompleto per il metadone. La tolleranza incompleta è di particolare preoccupazione per i pazienti tolleranti per altri agonisti muopioidi. I decessi sono stati segnalati durante la conversione dal trattamento cronico ad alta dose con altri agonisti degli oppiacei. Seguire da vicino le direzioni di induzione per evitare il sovradosaggio involontario [vedi Dosaggio e amministrazione ].
• Il dosaggio e la titolazione adeguati sono essenziali e il metadone dovrebbe essere supervisionato solo da operatori sanitari che sono ben informati nella farmacocinetica e nella farmacodinamica del metadone.

Gli oppioidi possono causare disturbi respiratori legati al sonno tra cui l'apnea del sonno centrale (CSA) e l'ipossiemia legata al sonno. L'uso di oppioidi aumenta il rischio di CSA in modo dose-dipendente. Nei pazienti che presentano CSA prendono in considerazione la riduzione del dosaggio degli oppioidi usando le migliori pratiche per il rastremazione degli oppiacei [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Rischi per uso concomitante di benzodiazepine o altri depressivi del SNC con metadone

L'uso concomitante di metadone e benzodiazepine o altri depressivi del SNC aumenta il rischio di reazioni avverse tra cui sovradosaggio e morte. Il trattamento assistito da farmaci del disturbo da uso di oppiacei, tuttavia, non deve essere negato categoricamente ai pazienti che assumono questi farmaci. Proibire o creare barriere al trattamento può comportare un rischio ancora maggiore di morbilità e mortalità a causa del solo disturbo da uso degli oppiacei.

Come parte di routine dell'orientamento al trattamento del metadone educare i pazienti sui rischi di uso concomitante di sedativi benzodiazepine analgesici o alcolici.

Sviluppare strategie per gestire l'uso di benzodiazepine prescritte o illecite o altri depressivi del SNC all'ammissione al trattamento con metadone o se emerge come preoccupazione durante il trattamento. Potrebbero essere richiesti regolamenti alle procedure di induzione e al monitoraggio aggiuntivo. Non ci sono prove a supporto delle limitazioni della dose o dei limiti arbitrari di metadone come strategia per affrontare l'uso di benzodiazepina nei pazienti trattati con metadone. Tuttavia, se un paziente viene sedato al momento del dosaggio del metadone, assicurarsi che un operatore sanitario addestrato dal punto di vista medico valuti la causa della sedazione e dei ritardi o omette la dose di metadone se appropriato.

La cessazione di benzodiazepine o altri depressivi del SNC è preferita nella maggior parte dei casi di uso concomitante. In alcuni casi il monitoraggio in un livello più elevato di cure per cono può essere appropriato. In altri, si assottiglia gradualmente un paziente da una benzodiazepina prescritta o altro depressivo del SNC o che diminuisce alla dose più bassa efficace può essere appropriata.

Per i pazienti in trattamento con metadone le benzodiazepine non sono il trattamento di scelta per l'ansia o l'insonnia. Prima di co-prescritto le benzodiazepine assicurano che i pazienti vengano diagnosticati e considerano farmaci alternativi e trattamenti non farmacologici per affrontare l'ansia o l'insonnia. Assicurarsi che altri operatori sanitari che prescrivono benzodiazepine o altri depressivi del SNC siano a conoscenza del trattamento del metadone del paziente e coordinare le cure per ridurre al minimo i rischi associati all'uso concomitante.

Inoltre, adottare misure per confermare che i pazienti stanno assumendo i farmaci prescritti e non deviano o integrando con farmaci illeciti. Lo screening tossicologico dovrebbe verificare le benzodiazepine prescritte e illecite [vedi Interazioni farmacologiche ].

Prolungamento QT potenzialmente letale

Durante il trattamento sono stati osservati casi di prolungamento dell'intervallo di QT e grave aritmia (torsades de poines). Questi casi sembrano essere più comunemente associati ma non limitati a un trattamento con dose più elevata (> 200 mg/die). La maggior parte dei casi coinvolge pazienti trattati per il dolore con grandi dosi più giornaliere di metadone, sebbene siano stati riportati casi in pazienti che hanno ricevuto dosi comunemente utilizzate per il trattamento di mantenimento della dipendenza da oppioidi. Nella maggior parte dei pazienti alle dosi più basse tipicamente utilizzate per i farmaci concomitanti di mantenimento e/o le condizioni cliniche come l'iprokalemia sono stati indicati come fattori che contribuiscono. Tuttavia, l'evidenza suggerisce fortemente che il metadone possiede il potenziale per effetti avversi con conduzione cardiaca in alcuni pazienti. Gli effetti del metadone sull'intervallo QT sono stati confermati negli studi di laboratorio in vivo e il metadone ha dimostrato di inibire i canali cardiaci di potassio negli studi in vitro.

Monitorare da vicino i pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di un intervallo di QT prolungato (ad es. Ipertrofia cardiaca concomitante di uso diuretico ipomagnesemia) una storia di anomalie della conduzione cardiaca e quelli che assumono farmaci che influenzano la conduzione cardiaca. Il prolungamento del QT è stato anche riportato in pazienti senza una precedente storia cardiaca che hanno ricevuto alte dosi di metadone.

Valutare i pazienti che sviluppano il prolungamento QT mentre su compresse di metadone cloridrato per il trattamento della sospensione orale per la presenza di fattori di rischio modificabili come farmaci concomitanti con farmaci cardiaci che potrebbero causare anomalie e farmaci per elettroliti che potrebbero agire come inibitori del metabolismo del metadono.

Inizia solo la terapia con compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale in pazienti per i quali il beneficio previsto supera il rischio di prolungamento QT e sviluppo di disritmie che sono state riportate con elevate dosi di metadone. L'uso del metadone nei pazienti già noto per avere un intervallo QT prolungato non è stato sistematicamente studiato.

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Ingestione accidentale

L'ingestione accidentale anche di una dose di compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale, in particolare da parte dei bambini, può provocare depressione respiratoria e morte a causa di un sovradosaggio. Mantenere compresse di cloridrato di metadone per la sospensione orale fuori dalla portata dei bambini per prevenire l'ingestione accidentale.

Abuso di abuso e diversione degli oppioidi

Le compresse di metadone cloridrato per sospensione orale contengono metadone un agonista oppiaceo e una sostanza controllata dal programma II. Il metadone può essere abusato in un modo simile agli altri agonisti degli oppiacei legali o illeciti. Gli agonisti degli oppiacei sono ricercati da tossicodipendenti e persone con disturbi della dipendenza e sono soggetti a diversione criminale.

Contattare l'autorità di licenza professionale statale locale o l'autorità di sostanze controllate dallo stato per informazioni su come prevenire e rilevare abusi o diversione di questo prodotto.

Sindrome da astinenza da oppiacei neonatali

La sindrome da astinenza da oppiacei neonatali (Nows) è un risultato previsto e curabile di un uso prolungato di oppioidi durante la gravidanza, indipendentemente dal fatto che tale uso sia autorizzato dal punto di vista medico o illecito. A differenza della sindrome da prelievo di oppiacei negli adulti, la giornata può essere pericolosa per la vita se non riconosciuta e trattata nel neonato. Gli operatori sanitari dovrebbero osservare i neonati per i segni di Nows e gestire di conseguenza [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Consigliano alle donne in gravidanza che ricevono un trattamento per la dipendenza da oppiacei con compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale del rischio di sindrome da astinenza da oppiacei neonatali e assicurarsi che sia disponibile un trattamento adeguato [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ]. This risk must be balanced against the risk of untreated opioid addiction which often results in continued O relapsing illicit opioid use and is associated with poO pregnancy outcomes. TherefOe prescribers should discuss the impOtance and benefits of management of opioid addiction throughout pregnancy.

Rischi di uso concomitante del citocromo p450 3a4 2b6 2c19 2c9 o 2d6 inibitori o interruzione di p450 3a4 2b6 2c19 o 2c9 induttori

L'uso concomitante di compresse di cloruro di metadone per sospensione orale con CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 o CYP2D6 Gli inibitori possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di sospensione avversa di oppioidi per il metadone e possono causare una depressione del metadone per il metadone per l'idroide. raggiunto. Analogamente l'interruzione delle concomitanti induttori CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 o CYP2C9 nelle compresse di metadone cloridrato per i pazienti trattati con sospensione orale può aumentare le concentrazioni plasmatiche del metadone con conseguente depressione respiratoria fatale. Considerare la riduzione del dosaggio di compresse di metadone cloridrato per sospensione orale quando si utilizza CYP3A4 CYP2B6 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 o CYP2D6 inibitori o di seguire i pazienti di discorso CYP2B6 CYP2B6 CYP2B6 e sedazione [vedi Interazioni farmacologiche ].

Aggiunta di induttori CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 o CYP2C9 o l'interruzione del CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 o CYP2D6 Inibitori in pazienti trattati con i sintomi di idrocloruro per il redazione fisicamente sufficiente per il ridotto di efficacia fisicamente e può metadone. Quando si utilizzano compresse di cloridrato di metadone per sospensione orale con CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 o CYP2C9 induttori o interrompere il CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 o CYP2D6 Inibitori seguire i pazienti se necessario. Interazioni farmacologiche ].

Depressione respiratoria potenzialmente letale In Pazienti con malattia polmonare cronica Or In Pazienti cachettici o debilitati anziani

L'uso di compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale in pazienti con asma bronchiale acuto o grave in un ambiente non monitorato o in assenza di attrezzature di rianimazione è controindicato.

Pazienti con malattia polmonare cronica

Compresse di metadone cloridrato per pazienti trattati con sospensione orale con significativa malattia polmonare ostruttiva cronica o polmonare e quelle con una riduzione sostanzialmente di riserva respiratoria di ipossia ipercapnia o depressione respiratoria preesistente per il sospensione respiratoria [ AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Pazienti cachettici o debilitati anziani

È più probabile che si verifichi una depressione respiratoria pericolosa per la vita nei pazienti anziani cachettici o debilitati perché possono aver alterato la farmacocinetica o alterazione alterata rispetto ai pazienti più giovani più sani [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Monitorare tali pazienti da vicino in particolare quando si iniziano e titola le compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale e quando le compresse di cloruro di metadone per la sospensione orale vengono somministrati in concomitanza con altri farmaci che preminano la respirazione [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Sindrome serotonina con uso concomitante di farmaci serotonergici

Casi di sindrome della serotonina è stata riportata una condizione potenzialmente potenzialmente letale durante l'uso concomitante di compresse di cloridrato di metadone per sospensione orale con farmaci serotonergici. I farmaci serotonergici includono inibitori selettivi di reuptake della serotonina (SSRIS) serotonina e inibitori di reuptake della noradrenalina (SNRIS) antidepressivi triciclici (TCAS) Triptans Trazodone Receptor Drugs che colpiscono il sistema di muscoli del neurotrasmetto serotonergico (EST. GUADAZIONE DI MUSTERADOD) (cioè ciclobenzaprina metaxalone) e farmaci che compromettono il metabolismo della serotonina (compresi gli inibitori MAO sia quelli che intendevano trattare i disturbi psichiatrici e anche altri come il linezolide e il blu endovenoso) [vedi blu di metilene) [vedi blu) [vedi Interazioni farmacologiche ]. This may occur within the recommended dosage range.

I sintomi della sindrome di serotonina possono includere cambiamenti di stato mentale (ad esempio allucinazioni di agitazione coma) Instabilità autonomica (ad esempio la pressione arteriosa labile di tachicardia) aberrazioni neuromuscolari (ad esempio la rigidità dell'iperreflessia) e/o sintomi gastrointestinali (ad esempio il diarrea di nausea). L'inizio dei sintomi si verifica generalmente entro diverse ore a pochi giorni di uso concomitante, ma può verificarsi più tardi di quello. Interrompere le compresse di cloridrato di metadone per sospensione orale se si sospetta la sindrome della serotonina.

Insufficienza surrenale

Casi di insufficienza surrenale sono stati riportati con uso di oppiacei più spesso seguendo più di un mese di utilizzo. Presentation of adrenal insufficiency may include nonspecific symptoms and signs including nausea vomito anOexia fatigue debolezza vertigini and bassa pressione sanguigna . Se si sospetta l'insufficienza surrenale, conferma la diagnosi con i test diagnostici il più presto possibile. Se viene diagnosticata l'insufficienza surrenalica con dosi di sostituzione fisiologica di corticosteroidi. Ruotare il paziente fuori dall'oppioide per consentire alla funzione surrenale di recuperare e continuare il trattamento con corticosteroidi fino a quando la funzione surrenale si riprende. Altri oppioidi possono essere provati come alcuni casi segnalati l'uso di un oppioide diverso senza ricorrenza di insufficienza surrenale. Le informazioni disponibili non identificano alcun particolare oppioide come più probabilità di essere associate all'insufficienza surrenale.

Grave ipotensione

Il metadone può causare grave ipotensione tra cui ipotensione ortostatica e sincope nei pazienti ambulatoriali. Vi è un aumentato rischio nei pazienti la cui capacità di mantenere la normale pressione arteriosa è compromessa da una ridotta volume del sangue o dalla somministrazione concomitante di alcuni farmaci depressivi del SNC (ad esempio fenotiazine o anestetici generali) [vedi Interazioni farmacologiche ]. MonitO these patients fO signs of hypotension after initiating O titrating the dosage of methadone hydrochlOide tablets fO Oal suspension. In patients with circulatOy shock methadone hydrochlOide tablets fO Oal suspension may cause vasodilation that can further reduce caRdiac output and blood pressure. Avoid the use of methadone hydrochlOide tablets fO Oal suspension in patients with circulatOy shock.

Rischi di utilizzo in pazienti con aumento dei tumori del cervello a pressione intracranica lesioni alla testa o coscienza compromessa

Nei pazienti che possono essere sensibili agli effetti intracranici della ritenzione di CO2 (ad esempio quelli con evidenza di un aumento della pressione intracranica o dei tumori cerebrali). Le compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale possono ridurre l'unità respiratoria e la conseguente ritenzione di CO2 può aumentare ulteriormente la pressione intracranica. Monitorare tali pazienti per segni di sedazione e depressione respiratoria, in particolare quando si inizia la terapia con metadone. Gli oppioidi possono anche oscurare il percorso clinico in un paziente con un lesione alla testa. Evita l'uso del metadone nei pazienti con coscienza o coma compromessa.

Rischi di utilizzo nei pazienti con condizioni gastrointestinali

Le compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale sono controindicate nei pazienti con ostruzione gastrointestinale nota o sospetta, incluso ileo paralitico. Il metadone nelle compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale può causare spasmo dello sfintere di Oddi. Gli oppioidi possono causare aumenti dell'amilasi sierica. Monitorare i pazienti con malattia del tratto biliare, compresa la pancreatite acuta per il peggioramento dei sintomi.

Aumento dei rischi di crisi nei pazienti con disturbi convulsivi

Il metadone può aumentare la frequenza delle convulsioni nei pazienti con disturbi convulsivi e aumentare i rischi di convulsioni che si verificano in altri contesti clinici associati a convulsioni. Monitorare i pazienti con una storia di disturbi convulsivi per il peggioramento del controllo delle crisi durante le compresse di cloridrato di metadone per la terapia di sospensione orale.

Ritiro

Evita l'uso di agonisti mistiti/antagonisti (cioè pentazocina nalbuphina e butorfanolo) o agonista parziale (ad esempio buprenorfina) analgesici nei pazienti che ricevono un agonista di oppioidi completo tra cui le compresse di metadone idrocloruro per sospensione orale. In questi pazienti agonisti misti/antagonisti e analgesici agonisti parziali possono precipitare sintomi di astinenza [vedi Interazioni farmacologiche ].

Quando si interrompe le compresse di cloridrato di metadone per la sospensione orale raschiare gradualmente il dosaggio [vedi Dosaggio e amministrazione ]. Do not abruptly discontinue methadone hydrochlOide tablets fO Oal suspension [Vedere Abuso e dipendenza da droghe ].

Rischi di macchinari di guida e operazione

Le compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale possono compromettere le capacità mentali o fisiche necessarie per svolgere attività potenzialmente pericolose come la guida di un'auto o macchinari operativi. Avvertire i pazienti di non guidare o utilizzare macchinari pericolosi a meno che non siano tolleranti agli effetti delle compresse di cloruro di metadone per la sospensione orale e sapere come reagiranno al farmaco [vedi Informazioni sulla consulenza del paziente ].

Interazioni di test di laboratorio

Schermate di farmaci di urina falsi positivi per il metadone sono stati riportati per diversi farmaci tra cui la difenidramina doxilammina clorpramina clorpromazina la quetiapina e il verapamil.

Fd

Compresse di cloridrato di metadone (compresse di metadone cloridrato per sospensione orale USP) (aromatizzato arancione dispersibile) contengono FD

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Carcinogenesi

Sono stati pubblicati i risultati della valutazione della cancerogenicità nei topi B6C2F1 e nei ratti Fischer 344 a seguito della somministrazione dietetica di due dosi di metadone HCL. I topi hanno consumato 15 mg/kg/giorno o 60 mg/kg/giorno di metadone per due anni. Queste dosi erano circa 0,6 e 2,5 volte una dose orale giornaliera umana di 120 mg/giorno su base della superficie corporea (HDD). C'è stato un aumento significativo degli adenomi ipofisari nei topi femmine trattati con 15 mg/kg/giorno ma non con 60 mg/kg/die. Nelle condizioni del dosaggio non vi sono state prove chiare per un aumento relativo al trattamento dell'incidenza delle neoplasie nei ratti maschi. A causa della riduzione del consumo di cibo nei maschi ai ratti maschi ad alte dose consumati 16 mg/kg/giorno e 28 mg/kg/giorno di metadone per due anni. Queste dosi erano circa 1,3 e 2,3 volte l'HDD. Al contrario, i ratti femmine hanno consumato 46 mg/kg/giorno o 88 mg/kg/giorno per due anni. Queste dosi erano circa 3,7 e 7,1 volte l'HDD. Nelle condizioni del test non vi sono state prove chiare per un aumento relativo al trattamento dell'incidenza delle neoplasie nei ratti maschi o femmine.

Mutagenesi

Esistono diversi rapporti pubblicati sulla potenziale tossicità genetica del metadone. Il metadone è risultato positivo nel topo in vivo dominante Saggio letale e test di aberrazione del cromosoma spermatogoniale di mammifero in vivo. Inoltre il metadone è risultato positivo al E. coli Sistema di riparazione del DNA e saggi di mutazione in avanti del linfoma della Neurospora crassa e del linfoma di topo. Al contrario il metadone testato negativo nei test per la rottura del cromosoma e la disgiunzione e le mutazioni del gene letale recessivo legate al sesso nelle cellule germinali di Drosophila Utilizzo delle procedure di alimentazione e iniezione.

Fertilità

Studi sugli animali pubblicati mostrano che il trattamento con metadone dei maschi può alterare la funzione riproduttiva. Il metadone produce una ridotta attività sessuale (accoppiamento) di ratti maschi a 10 mg/kg/giorno (corrispondente a 0,3 volte la dose orale giornaliera umana di 120 mg/giorno in base alla superficie corporea). Il metadone produce anche una regressione significativa di organi accessori sessuali e testicoli di topi e ratti maschi a 0,2 e 0,8 volte rispettivamente l'HDD. Trattamento del metadone dei ratti in gravidanza dal Giorno della gestazione 14 a 19 ridotto testosterone ematico fetale e androstenedione nei maschi. Sono stati osservati ridotti livelli sierici di testosterone nei ratti maschi che sono stati trattati con metadone (da 1,3 a 3,3 mg/kg/giorno per 14 giorni corrispondenti a 0,1 a 0,3 volte l'HDD) o da 10 a 15 mg/kg/giorno per 10 giorni (NULL,8 a 1,2 volte l'HDD).

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

La sindrome da astinenza da oppiacei neonatali (Nows) è un esito previsto e curabile di un uso prolungato di oppioidi durante la gravidanza [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Le donne in gravidanza nei programmi di mantenimento del metadone possono avere una ridotta incidenza di complicanze ostetriche e fetali e morbilità e mortalità neonatale rispetto alle donne che usano droghe illecite. La dipendenza da oppiacei non trattata in gravidanza è associata a risultati ostetrici avversi e al rischio di continuo o recidivando l'uso di oppioidi illeciti. Questi rischi dovrebbero essere considerati nelle donne trattate con compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale per il trattamento di mantenimento della dipendenza da oppioidi. Non ci sono studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza.

Negli studi sulla riproduzione degli animali pubblicati, il metadone somministrato sottocutaneamente durante il primo periodo gestazionale ha prodotto difetti del tubo neurale (cioè esencefalia e cranioschisi) nel criceto a dosi 2 volte la dose orale giornaliera umana di HDD. La somministrazione di metadone agli animali in gravidanza durante l'organogenesi e attraverso l'allattamento ha provocato una riduzione delle dimensioni della lettiera aumentata la riduzione dei ritardi dei pesi corporei del cucciolo e i cambiamenti neurochimici a lungo termine nel cervello della prole che sono correlati con le risposte comportamentali alterate che persistono attraverso l'elenza nell'educazione alle esposizioni confrontabili e meno dell'HDD. La somministrazione di metadone ai roditori maschi prima dell'accoppiamento con femmine non trattate ha comportato un aumento della mortalità neonatale e differenze significative nei test comportamentali nella prole alle esposizioni paragonabili e meno dell'HDD [vedi Dati ]. Based on animal data advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Il rischio di background stimato di principali difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di perdita di difetti alla nascita o altri risultati avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente dal 2% al 4% e dal 15% al ​​20%.

Considerazioni cliniche

Rischio materno e embrione associato alla malattia

La dipendenza da oppioidi non trattata in gravidanza è associata a risultati ostetrici avversi come la nascita pretermine a basso peso alla nascita e la morte fetale. Inoltre, la dipendenza da oppiacei non trattata spesso si traduce in uso continuo o recidivo di oppiacei illeciti.

Regolazione del dosaggio durante la gravidanza

La disposizione del metadone orale è stata studiata in circa 30 pazienti in gravidanza in 2 ° e terzo trimestre. La clearance del corpo totale del metadone è stata aumentata nei pazienti in gravidanza rispetto agli stessi pazienti postpartum o alle donne non in gravidanza oppioidi. L'emivita terminale del metadone viene ridotta durante i trimestri del 2 ° e 3 °. La diminuzione dell'emivita plasmatica e l'aumento della clearance del metadone con conseguente minore livelli di depressione del metadone durante la gravidanza possono portare a sintomi di astinenza in alcuni pazienti in gravidanza. Potrebbe essere necessario aumentare il dosaggio o l'intervallo di dosaggio è diminuito nei pazienti in gravidanza che hanno ricevuto compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale per ottenere un effetto terapeutico [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Reazioni avverse fetali/neonatali

La sindrome da astinenza da oppiacei neonatali può verificarsi nei neonati di madri che ricevono cure con compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale.

La sindrome da astinenza da oppiacei neonatali si presenta come iperattività irritabilità e modello di sonno anormale a pianto acuto di vomito di vomito e/o incapacità di ingrassare. I segni di ritiro neonatale di solito si verificano nei primi giorni dopo la nascita. La durata e la gravità della sindrome da astinenza da oppiacei neonatali possono variare. Osservare i neonati per i segni della sindrome da astinenza da oppiacei neonatali e gestire di conseguenza [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Manodopera o parto

Gli oppioidi attraversano la placenta e possono produrre depressione respiratoria e effetti psico-fisiologici nei neonati. Un antagonista oppioide come il naloxone deve essere disponibile per l'inversione della depressione respiratoria indotta da oppioidi nel neonato. Gli oppioidi tra cui compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale possono prolungare il lavoro attraverso azioni che riducono temporaneamente la durata della resistenza e la frequenza delle contrazioni uterine. Tuttavia, questo effetto non è coerente e può essere compensato da un aumento del tasso di dilatazione cervicale che tende ad accorciare il lavoro.

Dati umani

Studi riportati hanno generalmente confrontato il beneficio del metadone con il rischio di dipendenza non trattata con farmaci illeciti. È stato riportato che le donne in gravidanza coinvolte nei programmi di manutenzione del metadone hanno migliorato significativamente le cure prenatali portando a una significativamente ridotta incidenza di complicanze ostetriche e fetali e morbilità e mortalità neonatale rispetto alle donne che usano farmaci illeciti. Diversi fattori tra cui l'uso materno dell'infezione nutrizionale di droghe illecite e le circostanze psicosociali complicano l'interpretazione delle indagini sui bambini delle donne che assumono metadone durante la gravidanza. Le informazioni sono limitate per quanto riguarda la dose e la durata dell'uso di metadone durante la gravidanza e la maggior parte dell'esposizione materna sembra verificarsi dopo il primo trimestre di gravidanza.

Una revisione dei dati pubblicati sulle esperienze con uso di metadone durante la gravidanza da parte del sistema di informazione Teratogen (TERIS) ha concluso che è improbabile che l'uso materno del metadone durante la gravidanza nell'ambito di un regime terapeutico supervisionato comporti un sostanziale rischio teratogeno (quantità e qualità dei dati valutati come limitati alla corretta). Tuttavia, i dati non sono sufficienti per affermare che non vi è alcun rischio (Teris ha esaminato l'ultima volta ottobre 2002). Una serie di casi retrospettivi di 101 donne in gravidanza dipendenti da oppiacei che sono stati sottoposti a disintossicazione degli oppiacei ospedalieri con metadone non ha dimostrato alcun rischio maggiore di aborto nel 2 ° trimestre o consegna prematura nei 3 ^Rd trimestre. Studi recenti suggeriscono un aumentato rischio di parto prematuro nelle donne oppioiddipendenti esposte al metadone durante la gravidanza, sebbene la presenza di fattori di confusione renda difficile determinare una relazione causale. Diversi studi hanno suggerito che i bambini nati da donne dipendenti da narcotici trattati con metadone durante tutto o parte della gravidanza hanno ridotto la crescita fetale con una ridotta lunghezza del peso alla nascita e/o circonferenza della testa rispetto ai controlli. Questo deficit di crescita non sembra persistere nell'infanzia successiva. È stato segnalato che i bambini esposti prenatali al metadone dimostrano deficit lievi ma persistenti nelle prestazioni sui test psicometrici e comportamentali. Inoltre, diversi studi suggeriscono che i bambini nati da donne dipendenti da oppioidi esposte al metadone durante la gravidanza possono avere un aumentato rischio di anomalie di sviluppo visivo; Tuttavia non è stata assegnata una relazione causale.

Ci sono rapporti contrastanti sul fatto che si verifichi una sindrome di morte improvvisa del bambino con una maggiore incidenza nei bambini nati da donne trattate con metadone durante la gravidanza. È stato riportato che non si verificano test anormali di non stress che si verificano più frequentemente quando il test viene eseguito da 1 a 2 ore dopo una dose di mantenimento di metadone nella tarda gravidanza rispetto ai controlli.

Dati sugli animali

Non sono stati condotti studi di tossicologia riproduttiva e dello sviluppo formale per il metadone. I margini di esposizione per i seguenti rapporti di studio pubblicati si basano su una dose giornaliera umana (HDD) di metadone da 120 mg usando un confronto della superficie corporea.

In uno studio pubblicato su criceti in gravidanza una singola dose sottocutanea di metadone che va da 31 mg/kg (2 volte l'HDD) a 185 mg/kg al giorno di gestazione 8 ha comportato una diminuzione del numero di feti per lettiera e un aumento della percentuale di feti che presentano difetti del tubo neurale, tra cui crani esencefalici e varie lieti. La maggior parte delle dosi testate ha anche provocato la morte materna. In uno studio su topi in gravidanza una singola dose sottocutanea da 22 a 24 mg/kg di metadone (approssimativamente equivalente all'HDD) somministrata al giorno di gestazione 9 ha prodotto esencefalia nell'11% degli embrioni. In un altro studio su topi in gravidanza dosi sottocutanee fino a 28 mg/kg/giorno di metadone (equivalente all'HDD) somministrato dal giorno di gestazione da 6 a 15 non ha provocato malformazioni ma non hanno aumentato la perdita post -impianto e il peso del tempo di KG/KGS a 10 mg/giorno (KG/KGS ha ridotto i feti vivi a giorno (KG/KGS. l'HDD). In un secondo studio sui topi in gravidanza dosati con dosi sottocutanee fino a 28 mg/kg/giorno di metadone dal giorno di gestazione 6 a 15 si è verificato una riduzione della vitalità del cucciolo in ritardo di sviluppo dello sviluppo di fototassi negativi e apertura degli occhi aumentati a 20 mg/kg/day più in più (più in più (kg/day più in più (più in più (kg/day più in più (più in più (kg/day più in più (più in più (kg/day più in più (più in più (kg/day più in più (più di giorno o più (kg/kg/maggiore (più grande (NULL,2 volte l'HDD) e ha diminuito il numero di cuccioli vivi a cucciolo in termini di nascita a 20 mg/giorno in più (kg/giorno (più grande (kg/giorno più grande (più grande (NULL,2 giorni (NULL,2 volte l'HDD) e ha ridotto il numero di cuccioli vivi a cucciolo di nascita a 20 mg/aurna volte l'HDD).

Non sono stati riportati effetti in uno studio su ratti in gravidanza e conigli a dosi orali fino a 40 mg/kg (rispettivamente 3 e 6 volte l'HDD) somministrati rispettivamente dai giorni di gestazione da 6 a 15 e da 6 a 18.

Quando i ratti in gravidanza sono stati trattati con dosi intraperitoneali di 2,5 5 o 7,5 mg/kg di metadone da una settimana prima dell'accoppiamento attraverso la gestazione fino alla fine del periodo di allattamento 5 mg/kg o più (NULL,4 volte il metadone HDD) ha provocato una riduzione delle dimensioni della lettiera e i cuccioli nati e 7,5 mg/kg (NULL,6 tempi) hanno comportato un peso di nascita HDD). Inoltre, è stata rilevata la riduzione della vitalità del cucciolo e l'aumento di peso corporeo del cucciolo a 2,5 mg/kg o superiore (NULL,2 volte l'HDD) durante il periodo di pre -analisi.

Ulteriori dati sugli animali dimostrano prove di cambiamenti neurochimici nel cervello della prole da ratti in gravidanza trattati con metadone, comprese le modifiche ai sistemi colinergici dopaminergici noradrenergici e serotoninergici a dosi inferiori all'HDD. Altri studi sugli animali hanno riferito che l'esposizione prenatale e/o postnatale agli oppioidi, incluso il metadone, altera lo sviluppo e il comportamento neuronali nella prole, comprese le alterazioni dell'attività di apprendimento dell'attività motoria, regolamentazione termica risposte e sensibilità ai farmaci a dosi al di sotto dell'HDD. Il trattamento di ratti in gravidanza sottocutaneamente con 5 mg/kg di metadone dal giorno della gestazione 14 a 19 (NULL,4 volte l'HDD) ha ridotto il testosterone del sangue fetale e Androstenedione nei maschi.

I dati sugli animali pubblicati hanno riportato un aumento della mortalità neonatale nella progenie dei roditori maschi che sono stati trattati con metadone a dosi paragonabili e meno dell'HDD per 1-12 giorni prima e/o durante l'accoppiamento (con più effetti pronunciati nei primi 4 giorni). In questi studi le donne roditori non sono stati trattati con metadone che indicano tossicità dello sviluppo mediata da paternamente. In particolare il metadone somministrato al ratto maschile prima dell'accoppiamento con le femmine di metadone-naã¯ve ha comportato una riduzione dell'aumento di peso nella progenie dopo lo svezzamento. La progenie maschile ha dimostrato un peso di timo ridotto mentre la progenie femminile ha dimostrato un aumento dei pesi surrene. I test comportamentali di queste progenie maschili e femminili hanno rivelato differenze significative nei test comportamentali rispetto agli animali di controllo che suggeriscono che l'esposizione al metadone paterno può produrre cambiamenti fisiologici e comportamentali nella progenie in questo modello. L'esame del contenuto uterino dei topi femmine di metadone-Naiava allevati a topi maschi trattati con metadone (una volta al giorno per tre giorni consecutivi) indicava che il trattamento con metadone ha prodotto un aumento del tasso di morti preimpianto in tutti gli stati post-meiotici a 1 mg/kg/giorno o maggiore (NULL,04 volte l'HDD). L'analisi del cromosoma ha rivelato un aumento dose-dipendente della frequenza di anomalie cromosomiche a 1 mg/kg/giorno o superiore.

Gli studi hanno dimostrato che il trattamento con metadone dei ratti maschi per 21-32 giorni prima dell'accoppiamento con le femmine di metadone-Naãve non ha prodotto effetti avversi che suggeriscono che il trattamento prolungato di metadone del ratto maschile ha provocato tolleranza alle tossicità dello sviluppo notate nella progenie. Studi meccanicistici in questo modello di ratto suggeriscono che gli effetti di sviluppo del metadone paterno sulla progenie sembrano essere dovuti alla riduzione della produzione di testosterone. Questi dati sugli animali rispecchiano i risultati clinici riportati della riduzione dei livelli di testosterone nei maschi umani sulla terapia di mantenimento del metadone per la dipendenza da oppioidi e nei maschi che ricevono oppioidi intraspinali cronici.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Sulla base di due studi su 22 donne che allattano al seno mantenute sul trattamento del metadone, il metadone era presente a bassi livelli nel latte umano e non ha mostrato reazioni avverse nei neonati allattati. I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di metadone e a potenziali effetti avversi sul bambino allattato al seno dal farmaco o dalla condizione materna sottostante.

Considerazioni cliniche

Consiglia alle donne che allattano al seno che assumono il metadone per monitorare il bambino per una maggiore sonnolenza e difficoltà respiratorie.

Dati

In uno studio su dieci donne che allattano al seno mantenete su dosi di metadone orale da 10 a 80 mg/giorno di concentrazioni di metadone da 50 a 570 mcg/L nel latte che nella maggior parte dei campioni erano inferiori alle concentrazioni di farmaci sierici materni allo stato stazionario.

In uno studio su dodici donne che allattano al seno mantenete su dosi di metadone orale da 20 a 80 mg/giorno di concentrazioni di metadone da 39 a 232 mcg/L nel latte. Sulla base di un consumo medio di latte di 150 ml/kg/giorno, un bambino consumerebbe circa 17,4 mcg/kg/giorno che è circa dal 2 al 3% della dose materna orale. Il metadone è stato rilevato in concentrazioni plasmatiche molto basse in alcuni neonati le cui madri stavano assumendo metadone.

Ci sono stati rari casi di sedazione e depressione respiratoria nei neonati esposti al metadone attraverso il latte materno.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Infertilità

L'uso cronico di oppioidi può causare una ridotta fertilità nelle femmine e nei maschi di potenziale riproduttivo. Non è noto se questi effetti sulla fertilità siano reversibili [vedi Reazioni avverse Farmacologia clinica Farmacologia non clinica ]. Reproductive function in human males may be decreased by methadone treatment. Reductions in ejaculate volume and seminal vesicle and prostate secretions have been repOted in methadone-treated individuals. In addition reductions in serum testosterone levels and sperm motility and abnOmalities in sperm mOphology have been repOted.

Negli studi sugli animali pubblicati il ​​metadone produce una regressione significativa degli organi accessori sessuali e dei testicoli di topi e ratti maschi e la somministrazione di metadone ai ratti in gravidanza ha ridotto il testosterone del sangue fetale e Androstenedione nella prole maschile [vedi Tossicologia non clinica ].

Uso pediatrico

Non sono state stabilite l'efficacia della sicurezza e la farmacocinetica del metadone nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 18 anni.

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Uso geriatrico

Studi clinici sul metadone non includevano un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso rispetto ai soggetti più giovani. Altra esperienza clinica segnalata non ha identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e più giovani. In generale, gli anziani alla fascia bassa dell'intervallo di dosaggio tengono conto della maggiore frequenza della riduzione della funzione renale e cardiaca epatica e della malattia concomitante o di altri farmaci in pazienti geriatrici. Monitorare attentamente i pazienti anziani per segni di depressione respiratoria e del sistema nervoso centrale.

È noto che il metadone è sostanzialmente escreto dal rene e il rischio di reazioni avverse a questo farmaco può essere maggiore nei pazienti con funzionalità renale alterata. Poiché è più probabile che i pazienti anziani abbiano una riduzione delle cure di funzione renale nella selezione della dose e può essere utile monitorare la funzione renale.

Compromissione epatica

La farmacocinetica del metadone non è stata ampiamente valutata in pazienti con insufficienza epatica. Il metadone è metabolizzato da percorsi epatici; Pertanto, i pazienti con compromissione del fegato possono essere a rischio di una maggiore esposizione sistemica al metadone dopo il dosaggio multiplo. Inizia questi pazienti a dosi più basse e titola lentamente monitorando attentamente i segni di depressione respiratoria e del sistema nervoso centrale.

Compromissione renale

La farmacocinetica del metadone non è stata ampiamente valutata in pazienti con insufficienza renale. Poiché il metadone non metabolizzato e i suoi metaboliti vengono escreti nelle urine a un grado variabile iniziano questi pazienti a dosi più basse e con intervalli di dosaggio più lunghi e titolano lentamente monitorando attentamente i segni della depressione respiratoria e del sistema nervoso centrale.

Informazioni per overdose per metadosio

Sintomi clinici

Il sovradosaggio acuto con metadone può manifestarsi dalla sonnolenza della depressione respiratoria che progredisce allo stupore o alla flaccidità del muscolo scheletrico di coma, a freddo e decesso della pelle di branco e morte. La midriasi marcata piuttosto che la miosi può essere vista con ipossia in situazioni di overdose [vedi Farmacologia clinica ]. In severe oveRdosage particularly by the intravenous route apnea circulatOy collapse caRdiac arrest and death may occur.

Trattamento del sovradosaggio

In caso di priorità di overdose è il ripristino di un brevetto e le vie aeree protette e l'istituzione di ventilazione assistita o controllata, se necessario. Impiegare altre misure di supporto (compresi i vasopressori di ossigeno) nella gestione di shock circolatorio e edema polmonare come indicato. L'arresto cardiaco o le aritmie richiederanno tecniche avanzate di sospensione della vita.

Gli antagonisti degli oppioidi come il naloxone o il nalmefene sono antidoti specifici alla depressione respiratoria risultante dal sovradosaggio di oppioidi. Per la depressione respiratoria o circolatoria clinicamente significativa secondaria al sovradosaggio del metadone somministrare un antagonista oppioide. Gli antagonisti degli oppioidi non devono essere somministrati in assenza di depressione respiratoria o circolatoria clinicamente significativa secondaria al sovradosaggio del metadone.

Poiché la durata dell'inversione dovrebbe essere inferiore alla durata dell'azione del metadone monitorare con cura il paziente fino a quando la respirazione spontanea non viene ristabilita in modo affidabile. Se la risposta agli antagonisti degli oppiacei è non ottimale o non sostenuta, somminisse aggiuntivo antagonista come indicato nelle informazioni di prescrizione del prodotto.

In un individuo dipendente fisicamente dalla somministrazione di oppioidi del solito dosaggio raccomandato dell'antagonista precipiterà una sindrome da astinenza acuta. La gravità dei sintomi di astinenza sperimentati dipenderà dal grado di dipendenza fisica e dalla dose dell'antagonista somministrato. Se viene presa la decisione di trattare una grave depressione respiratoria nella somministrazione fisica del paziente dell'antagonista, dovrebbe essere iniziata con cura e mediante titolazione con dosi più piccole del solito dell'antagonista.

Controindicazioni per metadosio

Le compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale sono controindicate nei pazienti con:

• Depressione respiratoria significativa [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Asma bronchiale acuto o grave in un ambiente non monitorato o in assenza di attrezzature per la rianimazione [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Ostruzione gastrointestinale conosciuta o sospetta, incluso ileo paralitico [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Ipersensibilità (ad es. Anafilassi) al metadone o qualsiasi altro ingrediente nelle compresse di metadone cloridrato per sospensione orale [vedi Reazioni avverse ].

Farmacologia clinica fO Methadose

Meccanismo d'azione

Il metadone cloridrato è un mu-agonista; Un oppioide sintetico con molteplici azioni qualitativamente simile a quelle della morfina il più importante dei quali coinvolge il sistema nervoso centrale e gli organi composti da muscole liscia. La sindrome da astinenza dal metadone, sebbene qualitativamente simile a quella della morfina differisce in quanto l'insorgenza è più lenta il percorso è più prolungato e i sintomi sono meno gravi.

Alcuni dati indicano anche che il metadone funge da antagonista nel recettore N-metil-daspartato (NMDA). Il contributo dell'antagonismo del recettore NMDA all'efficacia del metadone non è noto.

Farmacodinamica

Effetti sul sistema nervoso centrale

Il metadone produce depressione respiratoria mediante azione diretta sui centri respiratorie del tronco cerebrale. La depressione respiratoria comporta una riduzione della reattività dei centri respiratorie del tronco cerebrale sia per gli aumenti della tensione di anidride carbonica che della stimolazione elettrica.

Il metadone provoca miosi anche nell'oscurità totale. Gli alunni individuali sono un segno di sovradosaggio di oppiacei ma non sono patognomonici (ad esempio lesioni pontine di origini emorragiche o ischemiche possono produrre risultati simili). La midriasi marcata piuttosto che la miosi può essere osservata a causa dell'ipossia in situazioni di overdose.

Alcuni antagonisti del recettore NMDA hanno dimostrato di produrre effetti neurotossici negli animali.

Effetti sul tratto gastrointestinale e altri muscoli lisci

Il metadone provoca una riduzione della motilità associata ad un aumento del tono della muscolatura liscia nell'antro dello stomaco e del duodeno. La digestione del cibo nell'intestino tenue è ritardata e le contrazioni propulsive sono ridotte. Le onde peristaltiche propulsive nel colon sono ridotte mentre il tono è aumentato al punto dello spasmo con conseguente costipazione. Altri effetti indotti da oppioidi possono includere una riduzione delle secrezioni biliare e del pancreas spasmo di sfintere di Oddi e elevazioni transitorie nell'amilasi sierica.

Effetti sul sistema cardiovascolare

Il metadone produce vasodilatazione periferica che può provocare ipotensione ortostatica o sincope. Le manifestazioni del rilascio di istamina e/o della vasodilatazione periferica possono includere la sudorazione dei prurito che sciacqua gli occhi rossi e/o ipotensione ortostatica.

Effetti sul sistema endocrino

Gli oppioidi inibiscono la secrezione di ormone adrenocorticotropico (ACTH) cortisolo e ormone luteinizzante (LH) nell'uomo [vedi Reazioni avverse ]. They also stimulate prolactin growth hOmone (GH) secretion and pancreatic secretion of insulin and glucagon.

L'uso cronico di oppioidi può influenzare l'asse ipotalamo-ipofisi-gonadico che porta a una carenza di androgeni che può manifestarsi come bassa libido impotenza Disfunzione erettile amenorrea o infertilità. Il ruolo causale degli oppioidi nella sindrome clinica dell'ipogonadismo non è noto perché i vari stress di vita fisico e psicologici che possono influenzare i livelli di ormoni gonadali non sono stati adeguatamente controllati negli studi condotti fino ad oggi [vedi Reazioni avverse ].

Effetti sul sistema immunitario

È stato dimostrato che gli oppioidi hanno una varietà di effetti sui componenti del sistema immunitario nei modelli in vitro e animale. Il significato clinico di questi risultati è sconosciuto. Nel complesso, gli effetti degli oppioidi sembrano essere modestamente immunosoppressivi.

Relazioni di reazione avverse alla concentrazione

Esiste una relazione tra l'aumento della concentrazione plasmatica del metadone e l'aumento della frequenza delle reazioni avverse oppioidi dose-correlate come gli effetti di vomito di nausea e la depressione respiratoria. Nei pazienti tolleranti agli oppiacei la situazione può essere modificata dallo sviluppo della tolleranza alle reazioni avverse legate agli oppioidi [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale la biodisponibilità del metadone varia tra il 36 e il 100% e le concentrazioni plasmatiche di picco sono raggiunte tra 1 e 7,5 ore. La proporzionalità della dose di farmacocinetica del metadone non è nota. Tuttavia, dopo la somministrazione di dosi orali giornaliere comprese tra 10 e 225 mg, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario variavano tra 65 e 630 ng/mL e le concentrazioni di picco variavano tra 124 e 1255 ng/mL. L'effetto del cibo sulla biodisponibilità del metadone non è stato valutato.

Distribuzione

Il metadone è un farmaco lipofilo e il volume di distribuzione stazionario varia tra 1 e 8 L/kg. Nel plasma metadone è prevalentemente legato alla glicoproteina α1-acido (dall'85% al ​​90%). Il metadone è secreto nel fluido amniotico del latte materno di saliva e nel plasma del cordone ombelicale.

Eliminazione

Metabolismo

Il metadone è principalmente metabolizzato mediante N-demetilazione in un metabolita inattivo 2-etilidene-15-dimetil-33-difenilpirrolidene (EDDP). Gli enzimi del citocromo P450 principalmente CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 e CYP2D6 sono responsabili della conversione del metadone in EDDP e altri metaboliti inattivi che sono escreti principalmente nelle urine. Il metadone sembra essere un substrato per la glicoproteina P, ma i suoi farmacocinetici non sembrano essere significativamente alterati in caso di polimorfismo o inibizione delle pglicoproteine.

Escrezione

L'eliminazione del metadone è mediata da un'ampia biotrasformazione seguita dall'escrezione renale e fecale. Rapporti pubblicati indicano che dopo la somministrazione di dose multiple l'apparente gioco plasmatico di metadone variava tra 1,4 e 126 l/h e l'emivita terminale (T½) era altamente variabile e variava tra le 8 e le 59 ore in diversi studi. Il metadone è un composto di base (PKA = 9.2) e il pH del tratto urinario può alterare la sua disposizione nel plasma. Inoltre, poiché il metadone è lipofilo, è noto che persiste nel fegato e in altri tessuti. Il rilascio lento dal fegato e da altri tessuti può prolungare la durata dell'azione del metadone nonostante basse concentrazioni plasmatiche.

Studi sull'interazione farmacologica

Interazioni del citocromo P450

Il metadone subisce n-demetilazione epatica delle isoforme del citocromo P450 (CYP) principalmente CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 e CYP2D6. La co-somministrazione di metadone con induttori del CYP può comportare un metabolismo più rapido e il potenziale per una riduzione degli effetti del metadone, mentre la somministrazione con inibitori del CYP può ridurre il metabolismo e potenziare gli effetti del metadone. Sebbene i farmaci antiretrovirali come Efavirenz Nelfinavir nevirapine ritonavir lopinavir ritonavir sono noti per inibire alcuni CYP, si dimostra Interazioni farmacologiche ].

Induttori di citocromo P450

Sono state riportate le seguenti interazioni farmacologiche a seguito di co -somministrazione di metadone con induttori noti degli enzimi del citocromo P450:

Rifampin

Nei pazienti ben stabilizzati sulla somministrazione concomitante del metadone della rifampina ha comportato una marcata riduzione dei livelli sierici di metadone e una comparsa simultanea dei sintomi di astinenza.

Phable

In uno studio farmacocinetico con pazienti con somministrazione di fenitoina di terapia di mantenimento del metadone (250 mg due volte al giorno inizialmente per 1 giorno, seguito da 300 mg al giorno per 3-4 giorni) ha comportato una riduzione di circa il 50% dell'esposizione al metadone e i sintomi di ritiro si sono verificati concomitanti. Dopo l'interruzione della fenitoina, l'incidenza dei sintomi di astinenza è diminuita e l'esposizione al metadone è aumentata a un livello paragonabile a quello prima della somministrazione di fenitoina.

Carbamazepina fenobarbital di San Giovanni

La somministrazione di metadone con altri induttori del CYP3A4 può provocare sintomi di astinenza.

Inibitori del citocromo P450

Voriconazole

Voriconazole can inhibit the activity of CYP3A4 CYP2C9 and CYP2C19. Repeat dose administration of Oal vOiconazole (400 mg every 12 hours fO 1 day then 200 mg every 12 hours fO 4 days) increased the peak plasma concentration (Cmax) and AUC of (R)-methadone by 31% and 47% respectively in subjects receiving a methadone maintenance dose (30 to 100 mg daily). The Cmax and AUC of (S)-methadone increased by 65% and 103% respectively. Increased plasma concentrations of methadone have been associated with toxicity including QT prolongation. Frequent monitOing fO adverse events and toxicity related to methadone is recommended during co-administration. Dose reduction of methadone may be needed [Vedere Interazioni farmacologiche ].

Farmaci antiretrovirali

Sebbene i farmaci antiretrovirali come Efavirenz Nelfinavir nevirapine ritonavir telaprevir lopinavir ritonavir siano noti per inibire alcuni cyps, si mostra che riducono i livelli plasmatici di metadone eventualmente a causa dell'attività di induzione del CYP.

Abacavir amprenavir darunavir ritonavir efavirenz nelfinavir nevirapine ritonavir telaprevir lopinavir ritonavir saqinavir ritonavir tipranavir ritonavir combinazione

La somministrazione di co -somministrazione di questi agenti antiretrovirali ha comportato un aumento della clearance o una riduzione dei livelli plasmatici di metadone [vedi Interazioni farmacologiche ].

Didanosina e stavudina

Il metadone ha ridotto i livelli di AUC e di picco per didanosina e stavudina con una riduzione più significativa della didanosina. La disposizione del metadone non è stata sostanzialmente modificata [vedi Interazioni farmacologiche ].

Zidovudina

Il metadone ha aumentato l'AUC della zidovudina che potrebbe causare effetti tossici [vedi Interazioni farmacologiche ].

Informazioni sul paziente per metadosio

Fornire le seguenti informazioni ai pazienti che ricevono compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale o ai loro caregiver:

Depressione respiratoria potenzialmente letale

Discutere il rischio di depressione respiratoria con i pazienti che spiegano che il rischio è maggiore quando si avvia compresse di cloridrato di metadone per la sospensione orale o quando la dose aumenta [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. Advise patients how to recognize respiratOy depression and to seek medical attention if they are experiencing breathing difficulties.

Interazioni con benzodiazepine e altri depressivi del SNC

Informare i pazienti e gli operatori sanitari che possono verificarsi effetti additivi potenzialmente fatali se le compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale sono utilizzate con benzodiazepine o altri depressivi del SNC, incluso l'alcol. Consulenza ai pazienti che tali farmaci non dovrebbero essere usati in concomitanza a meno che non sia supervisionato da un operatore sanitario [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Sintomi di aritmia

Istruire i pazienti a cercare immediatamente cure mediche se presentano sintomi che suggeriscono un'aritmia (come le palpitazioni vicino alla sincope o alla sincope) quando si assumono compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Ingestione accidentale

Informare i pazienti che l'ingestione accidentale in particolare da parte dei bambini può provocare depressione o morte respiratoria [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. Instruct patients to take steps to stOe methadone hydrochlOide tablets fO Oal suspension securely. Advise patients to dispose of unused methadone hydrochlOide tablets fO Oal suspension by arrossamento the tablets down the toilet.

Potenziale di abuso

Informare i pazienti che le compresse di metadone cloridrato per sospensione orale contengono sostanza controllata da metadone A un programma che è soggetta ad abusi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. Instruct patients not to share methadone hydrochlOide tablets fO Oal suspension with others and to take steps to protect methadone hydrochlOide tablets fO Oal suspension from theft O misuse.

Importanti istruzioni di amministrazione

[Vedere Dosaggio e amministrazione ]

Istruire ai pazienti come assumere adeguatamente compresse di cloridrato di metadone per la sospensione orale, compresa la seguente:

• Le compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale sono solo per somministrazione orale e devono essere inizialmente disperse in liquido prima dell'uso. Dopo la dispersione in liquido, la preparazione non deve essere iniettata.
• Informare i pazienti che le compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale devono essere prese solo come diretto a ridurre il rischio di reazioni avverse potenzialmente letali (ad esempio depressione respiratoria) e la dose non deve essere regolata senza consultare un medico o altri professionisti della salute.
• Rassicurare i pazienti che iniziano il trattamento con compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale per la dipendenza da oppioidi che la dose di metadone manterrà per periodi di tempo più lunghi man mano che il trattamento progredisce.
• Apprezzano i pazienti che cercano di interrompere il trattamento con metadone per la dipendenza da oppioidi dell'elevato rischio di recidiva per l'uso illecito di droghe associato alla sospensione delle compresse di metadone cloridrato per il trattamento di mantenimento della sospensione orale.
• Consiglia ai pazienti di non interrompere le compresse di cloridrato di metadone per la sospensione orale senza prima discutere della necessità di un regime affusolato con il prescrittore.

Sindrome di Seroton

Informare i pazienti che le compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale potrebbero causare una condizione rara ma potenzialmente potenzialmente letale derivante dalla concomitante somministrazione di farmaci serotoninergici. Avvertire i pazienti dei sintomi della sindrome della serotonina e di consultare immediatamente un medico se si sviluppano i sintomi. Istruire i pazienti a informare i loro medici se stanno assumendo o pianificano di assumere farmaci serotoninergici [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Interazioni farmacologiche ].

Interazione MAOI

Informare i pazienti per evitare l'assunzione di compresse di cloridrato di metadone per la sospensione orale mentre si utilizzano farmaci che inibiscono la monoamina ossidasi. I pazienti non devono iniziare MAOIS durante l'assunzione di compresse di cloridrato di metadone per sospensione orale [vedi Interazioni farmacologiche ].

Insufficienza surrenale

Informare i pazienti che le compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale potrebbero causare l'insufficienza surrenale una condizione potenzialmente potenzialmente letale. L'insufficienza surrenale può presentare sintomi e segni non specifici come la nausea che vomito l'anoressia di debolezza delle vertigini e la bassa pressione sanguigna. Consiglia ai pazienti di consultare un medico se sperimentano una costellazione di questi sintomi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Ipotensione

Informare i pazienti che le compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale possono causare ipotensione ortostatica e sincope. Istruire i pazienti su come riconoscere i sintomi della bassa pressione sanguigna e come ridurre il rischio di gravi conseguenze dovrebbero verificarsi ipotensione (ad esempio sedersi o sdraiarsi con cura da una posizione seduta o bugiarda) [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Anafilassi

Informare i pazienti che l'anafilassi è stata segnalata con ingredienti contenuti nelle compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale. Consiglia ai pazienti come riconoscere le compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale. Consiglia ai pazienti come riconoscere tale reazione e quando consultare il medico [vedi Reazioni avverse ].

Ritiro di oppiacei neonatali

Consiglia alle donne che se sono incinte mentre vengono trattati con compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale, il bambino può avere segni di ritiro alla nascita e che il ritiro è curabile [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Popolazioni specifiche ].

Lattazione

Indiicare alle madri infermieristiche che usano compresse di cloridrato di metadone per la sospensione orale per guardare i segni di tossicità del metadone nei loro neonati che includono una maggiore sonnolenza (più del solito) difficoltà di difficoltà alla respirazione al seno o inerte. Inserire le madri infermieristiche di parlare immediatamente con il proprio operatore sanitario del loro bambino se notano questi segni. Se non riescono a raggiungere immediatamente il medico, istruire loro di portare il bambino al pronto soccorso o chiamare il 911 (o i servizi di emergenza locale) [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Guida o funzionamento di macchinari pesanti

Informare i pazienti che le compresse di metadone cloridrato per la sospensione orale possono compromettere la capacità di svolgere attività potenzialmente pericolose come la guida o il funzionamento di macchinari pesanti. Consiglia ai pazienti di non svolgere tali compiti fino a quando non saranno come reagiranno al farmaco [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Stipsi

Consiglia ai pazienti il ​​potenziale per una grave costipazione, comprese le istruzioni di gestione e quando consultare cure mediche [vedi Reazioni avverse Farmacologia clinica ].