Maviret

AVVERTIMENTO

Rischio di riattivazione del virus dell'epatite B in pazienti con l'HCV e HBV

Test di tutti i pazienti per l'evidenza di infezione da virus dell'epatite B attuale o precedente (HBV) prima di iniziare il trattamento con Maviret. La riattivazione di HBV è stata riportata in pazienti con coinfezione HCV/HBV che erano sottoposti o avevano completato il trattamento con antivirali ad azione diretta dell'HCV e non ricevevano terapia antivirale HBV. Alcuni casi hanno provocato l'insufficienza epatica epatica e la morte fulminanti. Monitorare i pazienti con coinfezione da HCV/HBV per bagliori di epatite o riattivazione di HBV durante il trattamento con HCV e il follow-up post-trattamento. Avviare un'adeguata gestione del paziente per l'infezione da HBV come indicato clinicamente [vedi avvisi e PRECAUZIONI ].

Descrizione per Maviret

Maviret è una compressa combinata a dosi fissa contenente Glecaprevir e pibrentasvir per somministrazione orale. Glecaprevir è un HCV NS3/4A Pi e Pibrentasvir è un inibitore HCV NS5A.

Compresse di rilascio immediate rivestite di film Glecaprevir/PibriNtasvir

Ogni compressa contiene 100 mg di Glecaprevir e 40 mg di pibrentasvir. Glecaprevir e Pibrentasvir sono presentati come compressa a doppio strato a rilascio immediato a dosi fissa co-formulata.

La compressa contiene i seguenti ingredienti inattivi: biossido di silicio colloidale copovidone (Tipo K 28) Croscarmellosio sodio ipromellosio 2910 Ossido di ferro Monoidosio rosso monoidrato polietilenico glicole 3350 Monocaprylato di gliceto di glicolo e vitolame) polietilenglicole succinato.

Le compresse non contengono glutine.

Sostanza farmacologica di Glecaprevir

Il nome chimico di Glecaprevir è (3AR7S10S12R21E24AR) -7-TERT-BUTYL-N-{(1R2R) -2 (difluoromethyl) -1-[(1-metilciclopropano-1-Sulfonyl) Carbamoyl] ciclopropil} -202020-difluoro58- DIOXO-233A56781112202324A-Dodecahydro-1H10H-912Metanocyclopenta [1819] [1101736] Trixadiazacycyclononadecin [1112-B] Quinoxaline-10Carboxamide idrato.

La formula molecolare è C ₃₈ H ₄₆ F ₄ N ₆ O ₉ S (anidrato) e il peso molecolare per la sostanza farmacologica è di 838,87 g/mol (anidrato). La forza di Glecaprevir si basa su Glecaprevir anidro. Glecaprevir è una polvere cristallina da bianco a bianco sporco con una solubilità da meno di 0,1 a 0,3 mg/mL attraverso un intervallo di pH di 2-7 a 37 ° C ed è praticamente insolubile in acqua ma è con parsimonia solubile in etanolo. Glecaprevir ha la seguente struttura molecolare:

Sostanza farmacologica di pibrentasvir

Il nome chimico di pibrentasvir è metilico {(2S3R) -1-[(2S) -2- {5-[(2R5R) -1- {35-difluoro-4 [4- (4-fluorofenil) piperidin-1-ill] fenyl} -5- (6-fluoro-2-{(2s) -1- [n- (metossyyl) -thhhhhth Eonyl] pirrolidin-2-il} -1H-benzimidazol-5-il) pirrolidin-2-ill] -6-fluoro-1hbenzimidazol-2-il} pirrolidin-1-ill] -3-metossi-1-oxobutan-2-il} carbamato.

La formula molecolare è C ₅₇ H ₆₅ F ₅ N ₁₀ O ₈ e il peso molecolare per la sostanza farmacologica è 1113,18 g/mol. Pibrentasvir è da bianco a bianco da bianco a giallo chiaro in polvere cristallina con una solubilità inferiore a 0,1 mg/mL attraverso un intervallo di pH di 1-7 a 37 ° C ed è praticamente insolubile in acqua ma è liberamente solubile in etanolo. Pibrentasvir ha la seguente struttura molecolare:

Usi per Maviret

Maviret è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 3 anni con genotipo di epatite C cronica (HCV) genotipo 1 2 3 4 5 o 6 infezione senza cirrosi o con cirrosi compensata (Child-Pugh A).

Maviret è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 3 anni con infezione da genotipo 1 HCV che in precedenza sono stati trattati con un regime contenente un inibitore dell'HCV NS5A o un inibitore della proteasi NS3/4A (PI) ma non entrambi [vedi Dosaggio e amministrazione E Studi clinici ].

Dosaggio per Maviret

Test prima dell'inizio della terapia

Testare tutti i pazienti per l'evidenza di infezione da HBV attuale o precedente misurando l'antigene superficiale dell'epatite B (HBSAG) e l'anticorpo core di epatite B (anti-HBC) prima di iniziare il trattamento con HCV con Maviret [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Durata del trattamento raccomandata nei pazienti 3 anni in più

Le tabelle 1 e 2 forniscono la durata raccomandata del trattamento con maviret in base alla popolazione dei pazienti in pazienti con co-infezione mono-infetto da HCV e HCV/HIV-1 con malattia epatica compensata (con o senza cirrosi) e con o senza compromissione renale, compresi i pazienti che hanno ricevuto dialisi [vedi Controindicazioni E Studi clinici ]. Refer to Interazioni farmacologiche fO dosage recommendations fO concomitant HIV-1 antivirale drugs.

Tabella 1. Durata raccomandata per i pazienti naïve al trattamento

Tabella 2. Durata raccomandata per i pazienti con esperienza nel trattamento

Dosaggio consigliato negli adulti

Le compresse di maviret sono un prodotto farmacologico a combinazione fissa contenente Glecaprevir 100 mg e pibrentasvir 40 mg in ciascuna compressa.

Il dosaggio orale raccomandato di Maviret negli adulti è di 3 compresse prese contemporaneamente una volta al giorno con cibo (dose giornaliera totale: Glecaprevir 300 mg e pibrentasvir 120 mg) [vedi Farmacologia clinica ].

Dosaggio raccomandato in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni

Il dosaggio raccomandato di Maviret nei pazienti pediatrici da 3 a meno di 12 anni si basa sul peso. I pellet orali Maviret sono raccomandati per i pazienti pediatrici da 3 a meno di 12 anni di peso inferiore a 45 kg. I pellet orali Mavyret nei pacchetti sono un prodotto farmacologico a combinazione fissa contenente Glecaprevir 50 mg e pibrentasvir 20 mg in ciascun pacchetto.

Il dosaggio raccomandato di maviret nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni o in pazienti pediatrici che pesa almeno 45 kg è tre compresse prese contemporaneamente una volta al giorno con cibo (dose giornaliera totale: Glecaprevir 300 mg e Pibrentasvir 120 mg).

I dosaggi per i pazienti pediatrici sono mostrati nella Tabella 3.

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Tabella 3: dosaggio raccomandato nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni

Preparazione e somministrazione di pellet orali

Vedere i pellet orali Mavyret Istruzioni complete per l'uso per i dettagli sulla preparazione e sull'amministrazione.

• I pellet orali dovrebbero essere presi insieme al cibo una volta al giorno. Inoltre, i pellet orali per la dose giornaliera totale devono essere spruzzati su una piccola quantità di cibi morbidi con un basso contenuto di acqua che si attaccherà a un cucchiaio e dovrebbero essere inghiottiti senza masticare (ad esempio marmellata spessa o yogurt greco al cioccolato al cioccolato al cioccolato di arachidi).
• L'intera miscela di cibo e pellet orali deve essere inghiottita entro 15 minuti dalla preparazione; I pellet orali non devono essere schiacciati o masticati.
• I liquidi o gli alimenti che gocciolano o scivolano via dal cucchiaio non sono raccomandati poiché il farmaco può dissolversi rapidamente e diventare meno efficace.

Destinatari del trapianto di fegato o rene

Maviret è raccomandato per 12 settimane in pazienti di età pari o superiore a 3 anni che sono destinatari del trapianto di fegato o reni. Una durata del trattamento di 16 settimane è raccomandata nei pazienti con infezione del genotipo 1 che sono esperienze di inibitore NS5A senza precedente trattamento con un inibitore della proteasi NS3/4A o in pazienti con infezione 3 genotipo che sono esperti di trattamento PRS [vedi Studi clinici ].

Compromissione epatica

Maviret è controindicato nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave (Child-Pugh B o C) o quelli con una storia di decompensa epatica precedente [vedi Controindicazioni AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Maviret è disponibile come tablet o pellet per uso orale.

• Tablet: rivestito di film a forma di oblunga rosa e debossato con NXT da un lato. Ogni compressa contiene 100 mg di Glecaprevir e 40 mg di pibrentasvir.
• Pellet orali: pellet rivestiti rosa e gialli in pacchetti di dose unitaria. Ogni pacchetto contiene 50 mg di Glecaprevir e 20 mg di pibrentasvir.

Archiviazione e maneggevolezza

Maviret Tablets

Maviret Le compresse sono erogate in bottiglie di cartoni di 8 settimane di cartoni di 4 settimane o bottiglie di solo uso istituzionale. Ogni cartone settimanale contiene sette portafogli dose giornalieri. Ogni cartone mensile contiene quattro cartoni settimanali. Ogni cartone di 8 settimane contiene 2 cartoni mensili. Ogni portafoglio a dose giornaliero resistente ai bambini contiene tre compresse Glecaprevir/Pibrentasvir da 100 mg/40 mg. Ogni bottiglia o bottiglia di solo uso istituzionale contiene compresse Glecaprevir/Pibrentasvir di ottantaquattro mg/40 mg. Le compresse di maviret sono debossa a forma di biconvex oblungata di colore pellicola rosa con NXT da un lato.

IL Ndc I numeri sono:

• Cartone di 4 settimane: 0074-2625-28
• Cartone di 8 settimane: 0074-2625-56
• Bottiglia: 0074-2625-84
• Bottiglia di solo uso istituzionale: 0074-2625-80

Conservare a 86 ° F (86 ° F).

Maviret Oral Pellets

Maviret Oal pellets are dispensed in child-resistant unit-dose packets in cartons. Each carton contains 28 packets. Each packet contains 50 mg glecaprevir/20 mg pibrentasvir pink E yellow Oal pellets. IL Ndc Il numero è 0074-2600-28.

Conservare a 86 ° F (86 ° F).

Prodotto da Abbvie Inc. North Chicago IL 60064. Revisionato: ottobre 2023.

Effetti collaterali fO Mavyret

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avversa ampiamente variabili osservate negli studi clinici di Maviret non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Reazioni avverse globali nei soggetti senza cirrosi o con cirrosi compensata (Child-Pugh A)

IL adverse reactions data fO Maviret in subjects without cirrhosis O with compensated cirrhosis (Child-Pugh a) were derived from nine registrational Phase 2 E 3 trials which evaluated approximately 2300 adults infected with genotype 1 2 3 4 5 o 6 HCV who received Maviret fO 8 12 O 16 settimane [see Studi clinici ].

IL overall propOtion Di subjects who permanently discontinued treatment due to adverse reactions was 0.1% fO subjects who received Maviret fO 8 12 O 16 settimane.

IL most common adverse reactions all grades observed in greater than O equal to 5% Di subjects receiving 8 12 O 16 settimane Di treatment with Maviret were mal di testa (13%) fatica (11%) E nausea (8%). In subjects receiving Maviret who experienced adverse reactions 80% had an adverse reaction Di mild severity (Grade 1). One subject experienced a serious adverse reaction.

Le reazioni avverse (tipo e gravità) erano simili per i soggetti che ricevevano maviret per 8 12 o 16 settimane. Il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei soggetti con cirrosi compensata (Child-Pugh A) erano simili a quelli osservati nei soggetti senza cirrosi.

Reazioni avverse nei soggetti senza cirrosi

Endurance-2

Tra 302 adulti con il genotipo HCV 2-infetto da 2 genotipo HCV per il trattamento o PRS senza cirrosi arruolati nelle reazioni avverse di resistenza-2 (tutta l'intensità) che si verifica in almeno il 5% dei soggetti trattati con maviret per 12 settimane che sono state presentate nella reazione di un lieve. Nessun soggetto trattato con maviret o placebo nel trattamento permanentemente sostenuto permanentemente a causa di una reazione avversa del farmaco.

Tabella 4. Reazioni avverse riportate in ≥5% degli adulti naivi e sperimentati dal PRS senza cirrosi che ricevono Maviret per 12 settimane nella resistenza-2

Endurance-3

Tra 505 adulti infetti dal genotipo HCV naive per il trattamento senza cirrosi iscritti alle reazioni avverse di resistenza-3 (tutta l'intensità) che si verifica in almeno il 5% dei soggetti trattati con maviret per 8 o 12 settimane sono presentate nella Tabella 5. In soggetti trattati con maviret 45% ha riferito di una reazione avversa del 99% di gravità lieve. La percentuale di soggetti che hanno interrotto permanentemente il trattamento a causa di reazioni avverse è stata dello 0% <1% E 1% fO the Maviret 8-week arm Maviret 12 week arm E DCV arm respectively.

Tabella 5. Reazioni avverse riportate in ≥5% degli adulti naive per il trattamento senza cirrosi che riceve Maviret per 8 settimane o 12 settimane nella resistenza-3

Reazione avversas In Subjects With Cirrosi compensata (Child-Pugh a)

IL safety Di Maviret in HCV GT 1 2 3 4 5 o 6 subjects with compensated cirrhosis is based on data from 288 adults from the Phase 2/3 registrational trials treated with Maviret fO 12 O mOe weeks E 343 adults from EXPEDITION-8 treated with Maviret fO 8 settimane. IL adverse reactions observed were generally consistent with those observed in clinical studies Di Maviret in non-cirrhotic subjects [see Studi clinici ].

Nelle prove di registrazione 2/3 della fase 2/3 le reazioni avverse riportate superiori o uguali al 5%dei soggetti cirrotici compensati (n = 288) trattati su tutte le durate del mavireto erano mal di testa (15%) di mal di testa (14%) nausea (8%) diarrea (6%) e prurito (6%). Nella spedizione-8 le reazioni avverse riportate in maggiore o uguale al 5%dei soggetti cirrotici compensati (n = 343) sono state fatica (8%) prurito (7%) e mal di testa (6%). Nessun soggetto con cirrosi compensata negli studi di registrazione della fase 2/3 (senza grave compromissione renale) o nel trattamento fuori spedizione-8 sospeso con maviret a causa di una reazione avversa.

Reazione avversas In Subjects With Severe Compromissione renale Including Those On Dialysis

IL safety Di Maviret in subjects with chronic kidney disease (Stage 4 O Stage 5 including subjects on dialysis) with genotypes 1 2 3 4 5 o 6 chronic HCV infection without cirrhosis O with compensated cirrhosis (Child-Pugh a) was assessed in 104 adults (EXPEDITION-4) who received Maviret fO 12 settimane. IL most common adverse reactions observed in greater than O equal to 5% Di subjects receiving 12 settimane Di treatment with Maviret were pruritus (17%) fatica (12%) nausea (9%) asthenia (7%) E mal di testa (6%). In subjects treated with Maviret who repOted an adverse reaction 90% had adverse reactions Di mild O moderate severity (Grade 1 O 2). IL propOtion Di subjects who permanently discontinued treatment due to adverse reactions was 2%.

Reazione avversas In HCV/HIV-1 Co-Infected Subjects

IL safety Di Maviret in subjects with HIV-1 co-infection with genotypes 1 2 3 4 O 6 chronic HCV infection without cirrhosis O with compensated cirrhosis (Child-Pugh a) was assessed in 153 adults (EXPEDITION-2) who received Maviret fO 8 O 12 settimane. Thirtythree subjects with HIV-1 coinfection also received 8 O 12 settimane Di therapy in ENDURANCE-1.

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IL overall safety prDiile in HCV/HIV-1 co-infected subjects (ENDURANCE-1 E EXPEDITION-2) was similar to that observed in HCV mono-infected subjects. Adverse reactions observed in greater than O equal to 5% Di subjects receiving Maviret in EXPEDITION-2 fO 8 O 12 settimane were fatica (10%) nausea (8%) E mal di testa (5%).

Reazione avversas In Subjects With Liver Or Kidney Transplant

IL safety Di Maviret was assessed in 100 adult post-liver O -kidney transplant recipients with genotypes 1 2 3 4 O 6 chronic HCV infection without cirrhosis (MAGELLAN-2). IL overall safety prDiile in transplant recipients was similar to that observed in subjects in the Phase 2 E 3 studies without a histOy Di transplantation. Adverse reactions observed in greater than O equal to 5% Di subjects receiving Maviret fO 12 settimane were mal di testa (17%) fatica (16%) nausea (8%) E pruritus (7%). In subjects treated with Maviret who repOted an adverse reaction 81% had adverse reactions Di mild severity. Two percent Di subjects experienced a serious adverse reaction E no subjects permanently discontinued treatment due to adverse reactions.

Reazione avversas In Persone che iniettano farmaci (PWID) e quelli in trattamento assistito da farmaci (MAT) per il disturbo da uso di oppiacei

IL safety Di Maviret in PWID with HCV GT 1 2 3 4 5 o 6 infection is based on data from adults E adolescents in Phase 2 E 3 trials in which 62 subjects identified as current/recent PWID (defined as self-repOted injection drug use within the last 12 months priO to starting Maviret) E 3282 subjects repOted no injection drug use (non-PWID).

Tra le reazioni avverse PWID attuali/recenti osservate in maggiore o uguale al 5%dei soggetti c'erano mal di testa (16%) di mal di testa (13%) diarrea (6%) e nausea (6%). Tra i soggetti non PWID reazioni avverse osservate in maggiore o uguale al 5%c'erano mal di testa (7%) e affaticamento (6%). Reazioni avverse gravi e/o reazioni avverse che hanno portato alla sospensione del trattamento si sono verificate in un soggetto PWID corrente/recente (2%) rispetto a meno dell'1% nei soggetti non PWID [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche E Studi clinici ].

Tra 225 soggetti che riportavano un uso concomitante di MAT per il disturbo da uso di oppiacei Le reazioni avverse osservate in maggiore o uguale al 5%erano mal di testa (15%) fatica (12%) nausea (11%) e diarrea (6%). Tra i 4098 soggetti che non erano su reazioni avverse a mate osservate in maggiore o uguale al 5%c'erano mal di testa (9%) affaticamento (8%) e nausea (5%). Reazioni avverse gravi e/o reazioni avverse che hanno portato alla sospensione del trattamento non sono stati osservati tra i soggetti sul tappetino e sono state sperimentate da meno dell'1% dei soggetti non sul tappetino [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche E Studi clinici ].

Reazione avversas In Pediatric Subjects 3 Years And Older

IL safety Di Maviret in HCV GT1 2 3 O 4 infected adolescents is based on data from a Phase 2/3 open-label trial in 47 subjects aged 12 years to less than 18 years without cirrhosis treated with Maviret fO 8 O 16 settimane (DOA-Part 1). IL adverse reactions observed in subjects 12 years to less than 18 years Di age were consistent with those observed in clinical trials Di Maviret in adults. IL only adverse reaction observed in greater than O equal to 5% Di subjects receiving Maviret in Dora Parte 1 was fatica (6%). No subjects discontinued O interrupted treatment with Maviret due to an adverse reaction.

IL safety Di Maviret in HCV GT 1 2 3 O 4 infected pediatric subjects aged 3 years to less than 12 years is based on data from a Phase 2/3 open-label trial in 80 subjects aged 3 a less than 12 years without cirrhosis treated with weight-based Maviret Oal pellets in packets fO 8 12 O 16 settimane (DOA-Part 2). IL adverse reactions observed in subjects 3 years to less than 12 years Di age were consistent with those observed in clinical trials Di Maviret in adults with the exception Di vomiting (occurring at 8%) rash E abdominal pain upper (each occurring at 4%) which were observed mOe frequently in pediatric subjects less than 12 years Di age compared to adults. Other adverse reactions observed in greater than O equal to 5% Di subjects receiving Maviret in DOA-Part 2 include fatica E mal di testa each occurring at 8%. One subject discontinued treatment due to an adverse reaction Di erythematous rash (Grade 3). All other adverse reactions were Grade 1 O 2 E no subjects interrupted treatment due to an adverse reaction [see Utilizzare in popolazioni specifiche E Studi clinici ].

Anomalie di laboratorio

Elevazioni sieriche di bilirubina

Aumenti della bilirubina totale almeno 2 volte il limite superiore del normale si è verificato nel 3,5% dei soggetti adulti trattati con maviret rispetto allo 0% nel placebo; Queste elevazioni sono state osservate nell'1,2% dei soggetti adulti tra gli studi di fase 2 e 3.

Nei soggetti adulti con cirrosi compensata (Child-Pugh A) il 17% ha sperimentato elevamenti post-base transitori precoci della bilirubina al di sopra del limite superiore della normale. Queste elevazioni di bilirubina erano in genere meno di due volte il limite superiore del normale si verificava generalmente entro le prime 2 settimane di trattamento e si risolveva con un trattamento continuo. I soggetti con cirrosi compensata e elevazioni di bilirubina non hanno avuto aumenti simultanei di ALT o AST o segni di decomomomensazione e fallimento epatico e questi eventi di laboratorio non hanno portato alla interruzione del trattamento. Maviret inibisce OATP1b1/3 ed è un debole inibitore di UGT1A1 e può avere il potenziale per avere un impatto sul trasporto e sul metabolismo della bilirubina, compresa la bilirubina diretta e indiretta. Pochi soggetti hanno sperimentato l'ittero o icterus oculare e i livelli totali di bilirubina sono diminuiti dopo aver completato il maviret.

Esperienza post -marketing

IL following adverse reactions have been identified during post-approval use Di Maviret. Because these reactions are repOted voluntarily from a population Di uncertain size it is not always possible to reliably estimate their frequency O establish a causal relationship to drug exposure.

Disturbi della pelle e dei tessuti sottocutanei: Angiedema

Disturbi epatobiliari: Decompensa epatica insufficienza epatica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Interazioni farmacologiche fO Mavyret

Meccanismi per il potenziale effetto di Maviret su altri farmaci

Glecaprevir e pibrentasvir sono inibitori della proteina di resistenza al carcinoma del seno (BCRP) (OATP) 1B1/3. La somministrazione di co-somministrazione con maviret può aumentare la concentrazione plasmatica di farmaci che sono substrati di OATP1B1 o OATP1b3 P-GP BCRP. Glecaprevir e pibrentasvir sono deboli inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A CYP1A2 e uridina glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1.

Meccanismi per il potenziale effetto di altri farmaci su Maviret

Glecaprevir e pibrentasvir sono substrati di P-gp e/o bcrp. Glecaprevir è un substrato di oatp1b1/3. La somministrazione di co-somministrazione di maviret con farmaci che inibiscono il P-gp bcr e OATP1b1/3 epatico può aumentare le concentrazioni plasmatiche di Glecaprevir e/o pibrentasvir.

La somministrazione di co-somministrazione di maviret con farmaci che inducono P-GP/CYP3A può ridurre le concentrazioni plasmatiche di Glecaprevir e Pibrentasvir.

La fenitoina di carbamazepina Efavirenz e l'erba di San Giovanni possono ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di Glecaprevir e Pibrentasvir che portano a una riduzione dell'effetto terapeutico di Maviret. L'uso di questi agenti con Maviret non è raccomandato [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Farmacologia clinica ].

Stabilito e altre potenziali interazioni farmacologiche

L'autorizzazione dell'infezione da HCV con antivirali ad azione diretta può portare a cambiamenti nella funzione epatica che possono influire sull'uso sicuro ed efficace di farmaci concomitanti. Ad esempio, il controllo del glucosio nel sangue alterato con conseguente grave ipoglicemia sintomatica è stato riportato nei pazienti diabetici nei casi post -marketing e negli studi epidemiologici pubblicati. La gestione dell'ipoglicemia in questi casi ha richiesto l'interruzione o la modifica della dose di farmaci concomitanti utilizzati per il trattamento del diabete.

Monitoraggio frequente dei parametri di laboratorio pertinenti (ad es. Rapporto internazionale normalizzato [INR] nei pazienti che assumono livelli di glucosio nel sangue di warfarin nei pazienti diabetici) o sono raccomandate concentrazioni di farmaci di farmaci concomitanti come i substrati del CYP P450 con uno stretto indice terapeutico (ad esempio alcuni immunosoppressivi) per garantire un uso sicuro e efficace. Potrebbero essere necessari aggiustamenti della dose di farmaci concomitanti.

Tabella 6 Fornisce l'effetto di Maviret sulle concentrazioni di farmaci amministrati in co -cofano e l'effetto dei farmaci minimizzati in co -amministrazione su Glecaprevir e Pibrentasvir [vedi Controindicazioni AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Farmacologia clinica ]. All interaction studies were perfOmed in adults.

Tabella 6. Potentially Significant Interazioni farmacologiche Identified in Studi sull'interazione farmacologica

Trattamento assistito da farmaci (MAT) per disturbo da uso di oppiacei

Non è richiesto alcun regolazione di dosaggio di buprenorfina/naloxone o metadone se utilizzato in concomitanza con il maviret. Non ci sono informazioni sufficienti per formulare una raccomandazione sull'uso concomitante di naltrexone con Maviret.

Farmaci senza interazioni clinicamente significative osservate con Maviret

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose quando il maviret è amministrato con i seguenti farmaci: Abacavir amlodipina caffeina desxtrometorfana doloutegravir elvitegravir/cobicistat emtricitabina etinil extradiool di 20 mcg o meno felodipina lamotrigina logholigine emitindino oro contraccettivi omeprazolo raltegravir rilpivirina sofosbuvir tacrolimus tenofovir alafenamide tenofovir disoproxil fumarate tolbutamide e valsartan.

Avvertimenti per Maviret

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per Maviret

Rischio di riattivazione del virus dell'epatite B in pazienti con l'HCV e HBV

La riattivazione del virus dell'epatite B (HBV) è stata riportata nei pazienti con coinfezione HCV/HBV che erano sottoposti o avevano completato il trattamento con antivirali ad azione diretta dell'HCV e che non stavano ricevendo la terapia antivirale HBV. Alcuni casi hanno provocato l'insufficienza epatica epatica e la morte fulminanti. I casi sono stati riportati in pazienti che sono positivi all'HBSAG e anche in pazienti con evidenza sierologica di infezione da HBV risolta (cioè HBSAG negativo e anti-HBC positivo). La riattivazione dell'HBV è stata riportata anche in pazienti che hanno ricevuto alcuni agenti immunosoppressori o chemioterapici; Il rischio di riattivazione dell'HBV associata al trattamento con antivirali ad azione diretta dell'HCV può essere aumentato in questi pazienti.

La riattivazione dell'HBV è caratterizzata come un improvviso aumento della replicazione dell'HBV che si manifesta come un rapido aumento del livello sierico di DNA dell'HBV. Nei pazienti con infezione da HBV risolta può verificarsi riapparizione di HBSAG. La riattivazione della replicazione dell'HBV può essere accompagnata da epatite, cioè un aumento dei livelli di aminotransferasi e nei casi gravi aumentano dei livelli di bilirubina che l'insufficienza epatica e la morte possono verificarsi.

Test di tutti i pazienti per l'evidenza di infezione da HBV attuale o precedente misurando HBSAG e Anti-HBC prima di iniziare il trattamento con HCV con Maviret. Nei pazienti con evidenza sierologica del monitor di infezione da HBV per i segni clinici e di laboratorio di flare epatite o riattivazione dell'HBV durante il trattamento con HCV con MAVYRET e durante il follow-up post-trattamento. Avvia un'adeguata gestione del paziente per l'infezione da HBV come indicato clinicamente.

Rischio di decompensa e fallimento epatico nei pazienti con evidenza di malattia epatica avanzata

I casi post-marketing di decomomomoming/fallimento epatico, compresi quelli con esiti fatali, sono stati riportati in pazienti trattati con regimi contenenti inibitori della proteasi HCV NS3/4A, incluso Maviret. Poiché questi eventi sono riportati volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

IL majOity Di patients with severe outcomes had evidence Di advanced liver disease with moderate O severe hepatic impairment (Child-Pugh B O C) priO to initiating therapy with Maviret including some patients repOted as having compensated cirrhosis with mild liver impairment (Child-Pugh a) at baseline but with a priO decompensation event (i.e. priO histOy Di ascites variceal bleeding encephalopathy). Rare cases Di hepatic decompensation/failure were repOted in patients without cirrhosis O with compensated cirrhosis (Child-Pugh a); many Di these patients had evidence Di pOtal hypertension. Events also occurred in patients taking a concomitant medication not recommended fO coadministration O in patients with confounding factOs such as serious liver-related medical O surgical comObidities. Cases typically occurred within the first 4 weeks Di treatment (median Di 27 days).

Nei pazienti con cirrosi compensata (Child-Pugh A) o evidenza di malattie epatiche avanzate come l'ipertensione portale eseguono test epatici di laboratorio come indicato clinicamente; e monitorare i segni e i sintomi della decompensione epatica come la presenza dell'encefalopatia epatica dell'ascite di ittero e l'emorragia varicea. Interrompere il maviret nei pazienti che sviluppano prove di decompense/fallimento epatiche.

Maviret is contraindicated in patients with moderate to severe hepatic impairment (Child- Pugh B O C) O those with any histOy Di priO hepatic decompensation [see Controindicazioni Reazioni avverse Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].

Rischio di un effetto terapeutico ridotto a causa dell'uso concomitante di maviret con carbamazepina efavirenz contenente regimi o di San Giovanni

Carbamazepina Efavirenz E St. John’s wOt may significantly decrease plasma concentrations Di Glecaprevir e Pibrentasvir leading to reduced therapeutic effect Di Maviret. IL use Di these agenti with Maviret is not recommended.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Informazioni sul paziente ).

Rischio di riattivazione del virus dell'epatite B in pazienti con l'HCV e HBV

Informare i pazienti che la riattivazione dell'HBV può verificarsi nei pazienti incollati con HBV durante o dopo il trattamento dell'infezione da HCV. Consiglia ai pazienti di dire al proprio operatore sanitario se hanno una storia di infezione da virus dell'epatite B [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Rischio di decompensa e fallimento epatico nei pazienti con evidenza di malattia epatica avanzata

Consiglia ai pazienti di cercare immediatamente una valutazione medica per i sintomi del peggioramento di problemi epatici come la stanchezza della nausea che si ingiallino della pelle o la parte bianca degli occhi sanguinanti o contusa più facilmente della normale perdita di confusione della diarrea dell'appetito scuro o marrone scuro o del sangue gonfio dell'area dello stomaco (addomeo) o del dolore nella parte superiore destra dell'area di sonno di sangue o di vomagnare AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Interazioni farmacologiche

Informare i pazienti che Maviret può interagire con alcuni farmaci; Pertanto, i pazienti dovrebbero essere consigliati di riferire al proprio operatore sanitario l'uso di qualsiasi farmaco non prescritto o prodotti a base di erbe [vedi [vedi Controindicazioni AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Interazioni farmacologiche ].

Amministrazione

Per i pellet orali Maviret consigliano ai pazienti o ai caregiver di leggere e seguire le istruzioni per l'uso per la preparazione della dose corretta [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Informare i pazienti che è importante prendere tutte e tre le compresse contemporaneamente una volta al giorno con il cibo come indicato. Informare i pazienti che è importante non perdere o saltare le dosi e prendere il mavireto per la durata raccomandata dal medico [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Se viene persa una dose ed è:

• Meno di 18 ore dal solito tempo che Maviret avrebbe dovuto essere preso: consiglia al paziente di assumere la dose il più presto possibile e quindi di prendere la dose successiva al solito tempo.
• Più di 18 ore dal solito tempo in cui Mavyret avrebbe dovuto essere preso: consiglia al paziente di non assumere la dose persa e di prendere la dose successiva al solito tempo.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Carcinogenesi e mutagenesi

Glecaprevir e pibrentasvir non erano genotossici in una batteria di in vitro O in vivo Saggi tra cui l'aberrazione del cromosoma mutagenicità batterica mediante linfociti del sangue periferico umano e in vivo Saggi di micronucleo di roditori.

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con Glecaprevir e Pibrentasvir.

Compromissione della fertilità

Non sono stati osservati effetti sull'accoppiamento della fertilità femminile o maschile o dello sviluppo embrionale precoce nei roditori fino alla dose più alta testata. Le esposizioni sistemiche (AUC) a Glecaprevir e Pibrentasvir erano circa 63 e 102 volte più alte rispettivamente dell'esposizione nell'uomo alla dose raccomandata.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Non sono disponibili dati umani adeguati per stabilire se Maviret rappresenta o meno un rischio per i risultati della gravidanza. Negli studi sulla riproduzione degli animali non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo quando i componenti di Maviret sono stati somministrati separatamente durante l'organogenesi a esposizioni fino a 53 volte (ratti; Glecaprevir) o 51 e 1,5 volte (topi e conigli rispettivamente; Pibrentasvir) le esposizioni umane alla dose raccomandata di maviret (vedi. Dati ). No definitive conclusions regarding potential developmental effects Di glecaprevir could be made in rabbits since the highest achieved glecaprevir exposure in this species was only 7% (0.07 times) Di the human exposure at the recommended dose. ILre were no effects with either compound in rodent pre/post-natal developmental studies in which maternal systemic exposures (AUC) to Glecaprevir e Pibrentasvir were approximately 47 E 74 times respectively the exposure in humans at the recommended dose (see Dati ).

IL background risk Di majO birth defects E miscarriage fO the indicated population is unknown. In the U.S. general population the estimated background risk Di majO birth defects E miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% E 15% to 20% respectively.

Dati

Glecaprevir

Glecaprevir was administered Oally to pregnant rats (up to 120 mg/kg/day) E rabbits (up to 60 mg/kg/day) during the period Di Oganogenesis (gestation days (GD) 6 a 18 E GD 7 to 19 respectively). No adverse embryo-fetal effects were observed in rats at dose levels up to 120 mg/kg/day (53 times the exposures in humans at the recommended human dose (RHD)). In rabbits the highest glecaprevir exposure achieved was 7% (0.07 times) Di the exposure in humans at RHD. As such data in rabbits during Oganogenesis are not available fO glecaprevir systemic exposures at O above the exposures in humans at the RHD.

Nello studio di sviluppo pre/post-natale nei ratti Glecaprevir è stato somministrato per via orale (fino a 120 mg/kg/giorno) da Gd 6 al giorno di lattazione 20. Non sono stati osservati effetti alle esposizioni materne 47 volte le esposizioni negli esseri umani al RHD.

Pibbrentas

Pibbrentas was administered Oally to pregnant mice E rabbits (up to 100 mg/kg/day) during the period Di Oganogenesis (GD 6 a 15 E GD 7 to 19 respectively). No adverse embryo-fetal effects were observed at any studied dose level in either species. IL systemic exposures at the highest doses were 51 times (mice) E 1.5 times (rabbits) the exposures in humans at the RHD.

Nello studio di sviluppo pre/post-natale nei topi pibrentasvir è stato somministrato per via orale (fino a 100 mg/kg/giorno) da Gd 6 al giorno di lattazione 20. Non sono stati osservati effetti alle esposizioni materne circa 74 volte le esposizioni negli esseri umani al RHD.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non è noto se i componenti del maviret siano escreti nel latte materno umano influiscono sulla produzione di latte umano o abbiano effetti sul bambino allattato al seno. Quando somministrati ai roditori in allattamento, i componenti di Maviret erano presenti nel latte senza effetto sulla crescita e lo sviluppo osservati nei cuccioli infermieristici (vedi Dati ).

IL developmental E health benefits Di breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need fO Maviret E any potential adverse effects on the breastfed child from Maviret O from the underlying maternal condition.

Dati

Non sono stati osservati effetti significativi di Glecaprevir o Pibrentasvir sulla crescita e sullo sviluppo post-natale nei cuccioli infermieristici alle dosi più alte testate (120 mg/kg/giorno per Glecaprevir e 100 mg/kg/giorno per Pibrentasvir). L'esposizione sistemica materna (AUC) a Glecaprevir e Pibrentasvir era circa 47 o 74 volte l'esposizione nell'uomo al RHD. L'esposizione sistemica nei cuccioli infermieristici il giorno post-natale 14 è stata di circa lo 0,6 e il 2,2 % dell'esposizione materna per Glecaprevir e circa un quarto a un terzo dell'esposizione materna per Pibrentasvir.

Glecaprevir o pibrentasvir sono stati somministrati (dose singola; 5 mg/kg orale) ai ratti in allattamento da 8 a 12 giorni dopo il parto. Glecaprevir nel latte era 13 volte inferiore rispetto al plasma e il pibrentasvir nel latte era 1,5 volte superiore rispetto al plasma. Il farmaco genitore (Glecaprevir o Pibrentasvir) rappresentava la maggioranza (> 96%) del materiale totale correlato al farmaco nel latte.

Uso pediatrico

Non è richiesto alcun adattamento a dosaggio di Maviret nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni o pesa almeno 45 kg. Il dosaggio raccomandato di Maviret nei pazienti pediatrici da 3 a meno di 12 anni si basa sul peso [vedi Dosaggio e amministrazione Farmacologia clinica E Studi clinici ].

IL safety efficacy E pharmacokinetics Di Maviret in HCV GT1 2 3 O 4 infected pediatric patients 3 years E older is based on data from an open-label trial in 127 subjects without cirrhosis aged 3 years to less than 18 years who were either treatment-naïve (n=114) O treatment-experienced (n=13) E received Maviret fO 8 12 O 16 settimane (DOA-Part 1 E Part 2). IL adverse reactions observed in subjects 3 years to less than 18 years Di age were consistent with those observed in clinical trials Di Maviret in adults with the exception Di vomiting rash E abdominal pain upper which were observed mOe frequently in pediatric subjects less than 12 years Di age compared to adults [see Reazioni avverse ].

IL efficacy results observed in this trial were consistent with those observed in clinical trials Di Maviret in adults [see Studi clinici ].

Nei pazienti pediatrici con storia della cirrosi di un trapianto di rene e/o fegato o HCV GT5 o 6 infezione, la sicurezza e l'efficacia di Maviret sono supportate dalle esposizioni comparabili di Glecaprevir e Pibrentasvir osservate tra soggetti pediatrici e adulti [vedi gli adulti [vedi gli adulti [Vedi [vedi Farmacologia clinica ].

IL safety E effectiveness Di Maviret in children less than 3 years Di age have not been studied.

Uso geriatrico

Negli studi clinici sui soggetti di Maviret 328 erano di età pari o superiore a 65 anni (14% del numero totale di soggetti negli studi clinici di fase 2 e 3) e 47 soggetti avevano un'età di 75 anni e oltre (2%). Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o nell'efficacia tra questi soggetti e i soggetti più giovani e altre esperienze cliniche segnalate non hanno identificato differenze nelle risposte tra i soggetti anziani e più giovani. Nessun aggiustamento del dosaggio di Maviret è garantito in pazienti geriatrici [vedi Farmacologia clinica ].

Compromissione renale

Non è richiesto alcun regolazione del dosaggio di maviret in pazienti con lieve compromissione renale moderata o grave, comprese quelle in dialisi [vedi Farmacologia clinica E Studi clinici ].

Compromissione epatica

Non è richiesto alcun adattamento a dosaggio di Maviret nei pazienti con lieve compromissione epatica (Child-Pugh A). Maviret non è stato valutato ed è controindicato in pazienti infetti da HCV con compromissione epatica moderata o grave (Child-Pugh B o Child-Pugh C) o in quelli con una storia di decompensa epatica precedente [vedi Controindicazioni ]. Postmarketing cases Di hepatic decompensation/failure have been repOted in these patients [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. Higher exposures Di both Glecaprevir e Pibrentasvir occur in subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh C) [see Farmacologia clinica ].

Persone che iniettano farmaci (PWID) e quelli in trattamento assistito da farmaci (MAT) per il disturbo da uso di oppiacei

Non è richiesta alcuna regolazione del dosaggio di Maviret in PWID o in coloro che sono su MAT per il disturbo da uso di oppiacei. Negli studi clinici di Maviret la sicurezza e l'efficacia erano simili tra i soggetti che si sono auto-identificati come PWID attuale/recente quelli che erano ex PWID e quelli che non hanno riportato la storia dell'uso di droghe per iniezione. La sicurezza e l'efficacia di Maviret erano anche simili tra i soggetti che hanno riportato tappeti concomitanti per il disturbo da uso di oppiacei e quelli che non hanno riportato tappeti concomitanti [vedi Reazioni avverse Interazioni farmacologiche E Studi clinici ].

Informazioni per overdose per Mavyret

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per eventuali segni e sintomi di tossicità. È necessario istituire immediatamente un trattamento sintomatico appropriato. Glecaprevir e Pibrentasvir non sono rimossi in modo significativo dall'emodialisi.

radice nera

Controindicazioni per Maviret

• Maviret is contraindicated in patients with moderate O severe hepatic impairment (Child-Pugh B O C) O those with any histOy Di priO hepatic decompensation [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].
• Maviret is contraindicated with Azanavir O rifampin [see Interazioni farmacologiche E Farmacologia clinica ].

Farmacologia clinica fO Mavyret

Meccanismo d'azione

Meccanismo d'azione

Maviret is a fixed-dose combination Di Glecaprevir e Pibrentasvir which are direct-acting antivirale agenti against the hepatitis C virus [see Microbiologia ].

Farmacodinamica

Elettrofisiologia cardiaca

IL effect Di doses up to glecaprevir 600 mg (2 times the recommended dosage) with doses up to pibrentasvir 240 mg (2 times the recommended dosage) on QTc interval was evaluated in an active-controlled (moxifloxacin 400 mg) thOough QT study. At 20-fold Di glecaprevir E 5- fold Di pibrentasvir therapeutic concentrations the Glecaprevir e Pibrentasvir combination does not prolong the QTc interval to any clinically relevant extent.

Farmacocinetica

IL pharmacokinetic properties Di the components Di Maviret in healthy subjects are provided in Table 7. IL steady-state pharmacokinetic parameters Di Glecaprevir e Pibrentasvir in HCV-infected subjects without cirrhosis are provided in Table 8. FO pellets relative to tablets in healthy adult subjects under non-fasting conditions geometric mean ratios (GMRs) Di Glecaprevir e Pibrentasvir Cmax were 0.664 E 1.137 AUCinf were 0.795 E 1.219 E C24 were 0.917 E 1.174. ILse differences were not considered clinically significant.

Tabella 7. Proprietà farmacocinetiche dei componenti di Maviret in soggetti sani

Tabella 8. Parametri farmacocinetici a stato stazionario di Glecaprevir e Pibrentasvir dopo la somministrazione di Maviret in soggetti con infezione da HCV non cirrotiche

Popolazioni specifiche

Pazienti pediatrici

IL pharmacokinetics Di Glecaprevir e Pibrentasvir were determined in HCV-infected pediatric subjects 3 years Di age E older receiving a quotidiano dose Di Maviret as described below in Table 9. GMRs Di Glecaprevir e Pibrentasvir Cmax E AUC24 in HCV-infected pediatrics vs. adults ranged from 1.58-2.68 E 0.965-1.64 respectively. GMRs Di glecaprevir Ctrough ranged from 0.292-0.954 E GMRs Di pibrentasvir Ctrough ranged from 0.794-1.93. All pediatric Glecaprevir e Pibrentasvir PK parameter values fell within the range observed in adult subjects. ILse differences were not considered clinically significant.

IL pharmacokinetics Di Glecaprevir e Pibrentasvir have not been established in children less than 3 years Di age.

Tabella 9. Parametri farmacocinetici di Glecaprevir (GLE) e Pibrantasvir (PIB) in soggetti pediatrici infetti da HCV

Soggetti con compromissione renale

Glecaprevir E pibrentasvir AUC were increased ≤ 56% in non-HCV infected subjects with mild moderate severe O end-stage renal impairment (GFR estimated using Modification Di Diet in Renal Disease) not on dialysis compared to subjects with nOmal renal function. Glecaprevir E pibrentasvir AUC were similar with E without dialysis (≤ 18% difference) in dialysis-dependent non-HCV infected subjects. In HCV-infected subjects 86% higher glecaprevir E 54% higher pibrentasvir AUC were observed fO subjects with end stage renal disease with O without dialysis compared to subjects with nOmal renal function.

Soggetti con compromissione epatica

Dopo la somministrazione di Maviret in soggetti infetti da HCV con cirrosi compensata (Child-Pugh A) l'esposizione di Glecaprevir è stata di circa 2 volte e l'esposizione a Pibrentasvir era simile ai soggetti infetti da HCV non cirrhotic.

Alla dose clinica rispetto ai soggetti non infetti da HCV con normale funzione epatica Glecaprevir AUC era più alto al 100% nei soggetti infantili-pugh B e aumentata di 11 volte nei soggetti di Child-Pugh C. Pibrentasvir AUC era superiore del 26% nei soggetti per bambini-pugh B e al 114% più in alto nei soggetti di Child-Pugh C.

Età/genere/razza/peso corporeo

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di Glecaprevir o pibrentasvir in base all'età (12-88 anni) razza/etnia o peso corporeo (45 kg o più). I pazienti di età inferiore ai 12 anni e pesano meno di 45 kg vengono dosti in base al peso corporeo [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Studi sull'interazione farmacologica

Studi di interazione farmacologici sono stati condotti con Glecaprevir/Pibrentasvir e altri farmaci che probabilmente saranno minimizzati e con farmaci comunemente usati come sonde per le interazioni farmacocinetiche. Tabelle 10 e 11 Riassumi gli effetti farmacocinetici quando Glecaprevir/Pibrentasvir è stato somministrato con cuscinetto con altri farmaci che hanno mostrato cambiamenti potenzialmente clinicamente rilevanti. Non sono previste interazioni significative quando il Maviret è amministrato in co -substrati di CYP3A CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 UGT1A1 o UGT1A4.

Tabella 10. Interazioni farmacologiche: cambiamenti nei parametri farmacocinetici di Glecaprevir (GLE) o Pibrentasvir (PIB) in presenza di farmaci somministrati in co -cronologia

Tabella 11. Interazioni farmacologiche: parametri farmacocinetici per farmaco minimizzato in co -amministrazione in presenza di combinazione di Glecaprevir/Pibrentasvir (GLE/PIB)

Microbiologia

Meccanismo d'azione

Glecaprevir

Glecaprevir is an inhibitO Di the HCV NS3/4A protease which is necessary fO the proteolytic cleavage Di the HCV encoded polyprotein (into mature fOms Di the NS3 NS4A NS4B NS5A E NS5B proteins) E is essential fO viral replication. In a biochemical assay glecaprevir inhibited the proteolytic activity Di recombinant NS3/4A enzymes from clinical isolates Di HCV genotypes 1a 1b 2a 2b 3a 4a 5a E 6a with IC ₅₀ valori che vanno da 3,5 a 11,3 nm.

Pibbrentas

Pibbrentas is an inhibitO Di HCV NS5A which is essential fO viral RNA replication E virion assembly. IL mechanism Di action Di pibrentasvir has been characterized based on cell culture antivirale Studi di mappatura della resistenza all'attività e dei farmaci.

Attività antivirale

Nei test di replicone HCV Glecaprevir aveva EC mediana ₅₀ Valori di 0,08-4,6 nm contro isolati di laboratorio e clinici dai sottotipi 1A 1B 2A 2B 3A 3B 4A 4D 5A e 6A. Pibrentasvir aveva EC mediana ₅₀ Valori di 0,5-15.6 pm contro isolati di laboratorio e clinici dai sottotipi 1A 1B 2A 2B 3A 3B 4A 4B 4d 5A 6A 6E e 6p.

Combinazione Attività antivirale

La valutazione della combinazione di Glecaprevir e Pibrentasvir non ha mostrato antagonismo nell'attività antivirale nei test di coltura cellulare del genotipo 1 dell'HCV.

Resistenza

Nella coltura cellulare

La selezione del genotipo HCV 1A 1B 2A 3A 4A o 6A repliconi per una ridotta suscettibilità a Glecaprevir ha comportato l'emergere di sostituzioni di aminoacidi più comunemente nelle posizioni NS3 A156 o D/Q168. Le sostituzioni individuali nella posizione dell'amminoacido NS3 A156 introdotte nei repliche HCV mediante mutagenesi diretta al sito hanno generalmente causato le maggiori riduzioni (> 100 volte) nella suscettibilità a Glecaprevir. Sostituzioni individuali nella posizione NS3 D/Q168 hanno avuto effetti variabili sulla suscettibilità di Glecaprevir a seconda del genotipo/sottotipo di HCV e del cambiamento specifico degli aminoacidi con le maggiori riduzioni (> 30 volte) osservate nei genotipi 1A (D168F/Y) 3A (Q168R) e 6A (D168A/G/G/G/Y). Le combinazioni di sostituzioni NS3 Y56H Plus D/Q168 hanno comportato una maggiore riduzione della suscettibilità di Glecaprevir. Una sostituzione NS3 Q80R nel genotipo 3A ha causato una riduzione di 21 volte nella suscettibilità di Glecaprevir mentre le sostituzioni Q80 nei genotipi 1A e 1b (incluso il genotipo 1A Q80K) non hanno ridotto la suscettibilità di Glecaprevir. Le sostituzioni di aminoacidi individuali associate alla resistenza ad altri inibitori della proteasi dell'HCV nelle posizioni 36 43 54 55 56 155 166 o 170 in NS3 generalmente non hanno ridotto la suscettibilità a Glecaprevir.

La selezione del genotipo HCV 1A 2A o 3A repliche per una ridotta suscettibilità al pibrentasvir ha comportato l'emergere di sostituzioni di aminoacidi a note di resistenza all'inibitore NS5A noto in posizioni di associato Repliconi e Y93H nei repliche genotipo 3A. La maggior parte delle singole sostituzioni di aminoacidi associate alla resistenza ad altri inibitori dell'HCV NS5A nelle posizioni 24 28 30 31 58 92 o 93 in NS5A non ha ridotto la suscettibilità al pibrentasvir. Le singole sostituzioni di aminoacidi NS5A che hanno ridotto la suscettibilità al pibrentasvir includono M28G o Q30D in un replicone genotipo 1A (rispettivamente 244- e 94-Fold) e la delezione p32 in un replicone genotipo 1B (1036-moneta). Alcune combinazioni di due o più sostituzioni di aminoacidi associate alla resistenza agli inibitori NS5A possono comportare una maggiore riduzione della suscettibilità di pibrentasvir. In un replicone 3B genotipo la presenza di polimorfismi naturali K30 e M31 in NS5A ridotto la suscettibilità a Pibrentasvir di 24 volte rispetto all'attività di Pibrentasvir in un replicone genotipo 3A. L'introduzione di una sostituzione NS5A Y93H in un replicone genotipo 3B ha ulteriormente ridotto la suscettibilità a Pibrentasvir di 6336 volte.

Negli studi clinici

Studi in materia di trattamento e (PEG) di interferone ribavirina e/o da sofosbuvir. Soggetti esperti con o senza cirrosi

Nelle analisi aggregate di soggetti naive NS3/4A PI- e NS5A che hanno ricevuto Maviret per 8 12 o 16 settimane nei studi clinici di fase 2 e 3 di registrazione (compresi la spedizione-2 e Magellan-2) sono state condotte analisi di resistenza emergente) per 24 soggetti. Nessun soggetto con genotipo HCV 4 5 o 6 infezione ha sperimentato insufficienza virologica.

Tra i due soggetti infetti dal genotipo 1 che hanno avuto insufficienza virologica entrambi i soggetti avevano un'infezione da sottotipo 1A. Un soggetto aveva sostituzioni emergenti del trattamento A156V in NS3 e Q30R L31M e H58D in NS5A (Q30R e L31M sono state rilevate anche a bassa frequenza al basale). Un soggetto aveva Q30R e H58D emergenti per il trattamento (mentre Y93N era presente al basale e post-trattamento) in NS5A.

Tra i due soggetti infetti dal genotipo 2 che hanno avuto insufficienza virologica entrambi i soggetti avevano un'infezione da sottotipo 2A e non sono state osservate sostituzioni emergenti nel trattamento in NS3 o NS5A.

D-Amfetamina Sale Combo 10

Tra i 20 soggetti infetti dal genotipo 3 che hanno sperimentato il trattamento virologico sono state osservate sostituzioni NS3 emergenti Y56H/N Q80K/R A156G o Q168L/R. A166S o Q168R erano presenti al basale e post-trattamento in 5 soggetti. Le sostituzioni NS5A del trattamento emergenti S24F M28G/K A30G/K L31F P58T o Y93H sono state osservate in 17 soggetti e 14 soggetti avevano A30K (n = 9) o Y93H (n = 6) al basale e post-trattamento.

Studi su soggetti con o senza cirrosi che sono stati sperimentati dal trattamento per la proteasi NS3/4A e/o inibitori NS5A

Sono state condotte analisi di resistenza al trattamento-emergenza per 11 soggetti infetti dal genotipo 1 HCV (10 genotipo 1a 1 genotipo 1b) con precedente esperienza di trattamento con inibitore NS3/4A PI o NS5A che ha avuto insufficienza virologica con Maviret con o senza ribavirina nello studio Magellan-1. Le sostituzioni NS3 emergenti per il trattamento V36A/M Y56H R155K/T A156G/T/V o D168A/T sono state osservate nel 73% (8/11) di soggetti. Nove su 10 soggetti (90% non includono un soggetto che mancano i dati NS5A al fallimento) avevano sostituzioni NS5A emergenti al trattamento M28A/G (o L28M per genotipo 1B) P29Q/R Q30K/R H58D o Y93H/N. Tutti e 11 i soggetti avevano anche sostituzioni associate alla resistenza agli inibitori NS5A rilevati al basale e il 7/11 avevano sostituzioni associate alla resistenza NS3 PI rilevate al basale (vedere resistenza incrociata per l'effetto dei pazienti esperienti dal trattamento di NS3/4A PI o NS5A).

Effetto dei polimorfismi di aminoacidi HCV basali sulla risposta al trattamento (NS3/4A PI- e NS5A Inibitore-Naive Soggetti)

È stata condotta un'analisi aggregata di soggetti naive NS3/4A PI- e NS5A che hanno ricevuto Maviret negli studi clinici di fase 2 e di fase 3 per identificare i sottotipi di HCV rappresentati ed esplorare l'associazione tra polimorfismi di aminoacidi basali e esito del trattamento. I polimorfismi basali relativi a una sequenza di riferimento specifica per sottotipo in posizioni di aminoacidi associate alla resistenza 155 156 e 168 in NS3 e 24 28 30 31 58 92 e 93 in NS5A sono stati valutati ad una soglia di rilevamento del 15% mediante sequenziamento di prossima generazione. Among subjects who received MAVYRET for 8- 12- or 16 weeks baseline polymorphisms in NS3 were detected in 1% (9/845) 1% (3/398) 2% (10/613) 1% (2/164) 42% (13/31) and 3% (1/34) of subjects with HCV genotype 1 2 3 4 5 and 6 infection respectively. Non sono stati rilevati polimorfismi di base nella posizione di aminoacido NS3 156 in tutti i genotipi. I polimorfismi di base in NS5A sono stati rilevati nel 27% (225/841) 80% (331/415) 22% (136/615) 50% (80/161) 13% (4/31) e 54% (20/37) di soggetti con genotipo HCV 1 2 3 4 e 6 infezione.

Genotipo 1 2 4 5 e 6

I polimorfismi HCV basali nei genotipi 1 2 4 5 e 6 non hanno avuto alcun impatto sull'esito del trattamento.

Genotipo 3

Negli studi di registrazione il sottotipo HCV 3A era il sottotipo di genotipo 3 predominante in generale ed è stato rilevato in> 99% dei soggetti infetti dal genotipo 3 statunitense. Tra i soggetti infetti dal genotipo nativo 3A senza cirrosi che hanno ricevuto Maviret per 8 settimane un polimorfismo NS5A A30K è stato rilevato nel 10% (18/179) di soggetti di cui il 78% (14/18) ha raggiunto SVR12. Sono disponibili dati limitati per caratterizzare l'impatto del polimorfismo A30K nei soggetti infetti dal genotipo 3A con cirrosi (n = 3 che hanno ricevuto Maviret per 8 settimane tutti raggiunti SVR12) o precedente esperienza di trattamento (n = 1 che ha ricevuto Maviret per 16 settimane di recidiva). Nelle prove raggruppate di fase 2 e fase 3, tra cui prove post-registrazioni, Expedition-8 Voyage-1 e Voyage-2 94% (15/16) di soggetti infetti dal genotipo 3A con Y93H in NS5A al basale che hanno ricevuto i regimi Maviret raccomandati raggiunti SVR12. In Magellan-2 (soggetti post-trapianto) SVR12 è stato ottenuto in 2 su 3 (67%) soggetti di genotipo 3 infetto con il polimorfismo di base NS5A Y93H. Negli studi Voyage-1 e Voyage-2 condotti in Cina Singapore e in Corea del Sud il 50% (20/40) di soggetti infetti dal genotipo 3 avevano un sottotipo 3b di cui 14 (70%) hanno raggiunto SVR12 con durate Maviret di 8 12 o 16 settimane [vedi [vedi Studi clinici ]. IL naturally occurring NS5A K30 E M31 polymOphisms were detected in 95% (19/20) E 100% (20/20) Di genotype 3b-infected subjects.

Resistenza incrociata

Sulla base di modelli di resistenza osservati negli studi di repliconi della coltura cellulare e soggetti infetti da HCV è possibile tra la resistenza incrociata tra Glecaprevir e altri PI HCV NS3/4A e tra pibrentasvir e altri inibitori dell'HCV NS5A. La resistenza incrociata non è prevista tra interferone Maviret e Sofosbuvir (PEG) o ribavirina.

Nello studio Magellan-1 Studio HCV Genotipo 1 soggetti infetti che avevano fallito il trattamento precedente con la proteasi NS3/4A e/o gli inibitori NS5A sono stati trattati con Maviret per 12 o 16 settimane. Le sequenze di base sono state analizzate dal sequenziamento di prossima generazione con una soglia di rilevamento del 15%.

Tra 23 NS3/4A PI-SPERIENZE/NS5A Inibitori-Naive soggetti che hanno ricevuto Maviret per 12 settimane in Magellan-1 (escluse 2 soggetti di fallimento non virologici) 2 soggetti ciascuno aveva ciascuno base di sostituzioni NS3 R155K o D168E/V; Tutti e 23 i soggetti hanno raggiunto SVR12.

Tra i soggetti di NS5A inibitore-esperienced/pi-naive che hanno ricevuto Mavyret per 16 settimane di sostituzioni associate alla resistenza NS5A [R30Q (n = 1) Y93H/N (n = 5) M28A Q30R (n = 1) Q30H Y93H (n = 1) Q30R L31M (n = 2) L318P (n = 1) Il 73% (11/15) di soggetti con dati disponibili di cui il 91% (10/11) ha raggiunto SVR12. Il soggetto non SVR12 ha sperimentato insufficienza virologica sul trattamento e ha avuto un'infezione da genotipo 1A con sostituzioni basali NS5A Q30R e L31M.

Persistenza di sostituzioni associate alla resistenza

Dati on the persistence Di Glecaprevir e Pibrentasvir resistance-associated substitutions are not available. NS5A resistance-associated substitutions observed in patients treated with other NS5A inhibitOs have been found to persist fO longer than 1 year. In patients treated with other NS3/4A PI viral populations with NS3 resistance-associated substitutions have been found to decline in some patients through post-treatment weeks 24 E 48. IL long-term clinical impact Di the emergence O persistence Di virus containing glecaprevir O pibrentasvir resistanceassociated substitutions is unknown.

Studi clinici

Descrizione degli studi clinici

Tabella 12 Riassumi gli studi clinici condotti per sostenere l'efficacia del maviret nei soggetti con genotipo 1 2 3 4 5 o 6 infezione e la malattia epatica compensata (compresa la cirrosi per bambini-pugh) in base alla storia del trattamento e allo stato della cirrosi.

Tabella 12. Clinical Trials Conducted with Maviret in Subjects with Genotipo HCV 1 2 3 4 5 o 6 Infection E Compensated Liver Disease

I valori sierici di RNA HCV sono stati misurati durante gli studi clinici utilizzando il test HCV Roche Cobas Ampliprep/Cobas Taqman (versione 2.0) con un limite inferiore di quantificazione (LLOQ) di 15 UI/ML (Lloq ROCHE-2 che ha utilizzato il Roche Cobas Taqman Reversescriptase PCR (RT-PCR) Iu/ml). L'endpoint primario in tutti gli studi clinici è stato sostenuto la risposta virologica (SVR12) definita come RNA HCV inferiore a LloQ a 12 settimane dopo la fine del trattamento. La ricaduta è stata definita come RNA HCV ≥ LLOQ dopo la risposta di fine trattamento tra i soggetti che hanno completato il trattamento. I soggetti con dati RNA di HCV mancanti come quelli che hanno interrotto a causa di un prelievo di soggetti eventi avversi o sono stati persi al follow-up sono stati conteggiati come guasti SVR12.

FEMOGRAFICI e caratteristiche basali degli studi clinici negli adulti che sono stati alimentari o allevati per il trattamento a (PEG) interferone ribavirina e/o sofosbuvir (PRS) senza cirrosi o con cirrosi compensata (Child-Pugh A)

Dei 2152 soggetti senza cirrosi o con cirrosi compensata che erano naive ooscerate dal trattamento per il trattamento alle combinazioni di (PEG) di interferone ribavirina e/o sofosbuvir (PRS) trattati negli studi di registrazione escludendo la spedizione-4 e Magellan-1 nell'era mediana era di 54 anni (da 19 a 88); Il 73% era il 27% naive per il trattamento era esperuto dal trattamento PRS; Il 39% era il genotipo HCV 1; Il 21% era genotipo HCV 2; Il 29% era genotipo HCV 3; Il 7% era genotipo 4 HCV; Il 4% era genotipo HCV 5 o 6; Il 13% era ≥65 anni; Il 54% era maschio; Il 5% era nero; Il 12% aveva cirrosi; Il 20% aveva un indice di massa corporea di almeno 30 kg per m ² ; e il livello di RNA HCV di base mediana era 6.2 Log10 IU/mL.

Adulti di trattamento per il trattamento o per il trattamento con genotipo HCV 1 2 4 5 o 6 infezione senza cirrosi

IL efficacy Di Maviret in subjects who were treatment-naive O treatment-experienced to combinations Di (peg)interferon ribavirin E/O sDiosbuvir (PR) with genotype 1 2 4 5 o 6 chronic HCV infection without cirrhosis was studied in three trials using an 8-week duration: ENDURANCE-1 Endurance-56 E Surveyor-2 [(Part 2 E Part 4)].

Endurance-1 è stato uno studio multinazionale randomizzato (1: 1) in aperto confrontando l'efficacia di 8 settimane di trattamento con Maviret rispetto a 12 settimane di trattamento in soggetti senza cirrosi con infezione del genotipo 1 con o senza co-infezione da HIV-1 (n = 33 co-infetto). Tabella 13 Presenta SVR12 in soggetti infetti dal genotipo 1 trattato con maviret per il braccio di trattamento di 8 settimane. A causa di un'efficacia numericamente simile, è raccomandato per 8 settimane per il genotipo 1 del trattamento e il trattamento con esperienza di trattamento e PRS senza cirrosi anziché 12 settimane [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Tabella 13. ENDURANCE-1: Efficacy in Treatment-Naive E PR Treatment-Experienced Adults with Genotipo HCV 1 Infection without Cirrhosis

IL SVR12 data from the open-label trials Surveyor-2 (Parts 2 E 4) E ENDURANCE- 56 are pooled by genotype where appropriate in Table 14 fO ease Di display.

Tabella 14. Surveyor-2 (Parte 2 e Parte 4) e Endurance-5 6: Efficacia negli adulti con esperienza nel trattamento e il trattamento PRS con genotipi HCV 2 4 5 o 6 infezione senza cirrosi

Adulti naive del trattamento con genotipo HCV 1-6 Infezione con cirrosi compensata o adulti esperti di trattamento PRS con genotipo HCV 1 2 4 5 o 6 infezione con cirrosi compensata

IL efficacy Di Maviret in treatment-naive subjects with genotype 1 2 3 4 5 o 6 chronic HCV infection E compensated cirrhosis (Child-Pugh a) was studied in EXPEDITION-8 a single-arm open-label trial in 343 subjects who received Maviret fO 8 settimane.

Tabella 15. Expedition-8: Efficacia negli adulti naive per il trattamento con genotipo HCV 1 2 3 4 5 o 6 Infezione con cirrosi compensata

IL efficacy Di Maviret in treatment-naive O PR treatment-experienced subjects with genotype 1 2 4 5 o 6 chronic HCV infection with compensated cirrhosis (Child-Pugh a) was studied in EXPEDITION-1 a single-arm open-label trial which included 146 subjects (TN N=110 TE-PR N=36) treated with Maviret fO 12 settimane E in ENDURANCE-5 6 an open-label trial in 84 subjects (TN N= 76 TE-PR N=8) with genotype 5 O 6 chronic HCV infection 9 Di whom had compensated cirrhosis (GT5 N=3 GT6 N=6) E received Maviret fO 12 settimane.

Tabella 16. Expedition-1 e Endurance-5 6: Efficacia negli adulti con esperienza nel trattamento e al trattamento PRS con genotipo HCV 1 2 4 5 o 6 infezione con cirrosi compensata

Adulti esperti per il trattamento o per il trattamento del trattamento con infezione da genotipo 3 HCV senza cirrosi o con cirrosi compensata

IL efficacy Di Maviret in subjects who were treatment-naive O treatment-experienced to combinations Di (peg)interferon ribavirin E/O sDiosbuvir (PR) with genotype 3 chronic HCV infection without cirrhosis O with compensated cirrhosis was studied in Endurance-3 EXPEDITION-8 E in Surveyor-2 Part 3. Subjects with genotype 3 HCV infection were also included in two Asian regional studies VOYAGE-1 E VOYAGE-2.

Endurance-3 was a partially-rEomized open-label active-controlled trial in treatmentnaive subjects without cirrhosis. Subjects were rEomized (2:1) to either Maviret fO 12 settimane O to the combination Di sDiosbuvir E daclatasvir fO 12 settimane; subsequently the trial included a third non-rEomized arm with Maviret fO 8 settimane. IL SVR12 data are summarized in Table 17. Due to numerically similar efficacy Maviret is recommended fO 8 settimane fO treatment-naive genotype 3 subjects without cirrhosis rather than 12 settimane [see Dosaggio e amministrazione ].

Tabella 17. Endurance-3: Efficacia negli adulti infetti dal genotipo HCV naive per il trattamento senza cirrosi

IL efficacy Di Maviret in subjects who were treatment-naive with genotype 3 chronic HCV infection E compensated cirrhosis was studied in EXPEDITION-8. IL SVR12 rate Di the treatment-naive subjects with genotype 3 E compensated cirrhosis was 95% (60/63) E one subject experienced virologic relapse [see Adulti naive del trattamento con genotipo HCV 1-6 Infezione con cirrosi compensata o adulti esperti di trattamento PRS con genotipo HCV 1 2 4 5 o 6 infezione con cirrosi compensata ].

Surveyor-2 Part 3 was an open-label trial rEomizing PR treatment-experienced subjects with genotype 3 infection without cirrhosis to 16-weeks Di treatment. In addition the trial evaluated the efficacy Di Maviret in PR treatment-experienced genotype 3-infected subjects with compensated cirrhosis fO a 16-week duration. Among PR treatment-experienced subjects treated with Maviret fO 16 settimane 49% (34/69) had failed a previous regimen containing sDiosbuvir.

Tabella 18. Surveeor-2 Parte 3: Efficacia nel genotipo HCV del genotipo HCV per il trattamento PRS senza cirrosi o con cirrosi compensata

Soggetti con infezione da genotipo 3B in Voyage-1 e Voyage-2

IL efficacy Di Maviret in subjects with HCV subtype 3b infection was evaluated in the VOYAGE-1 E VOYAGE-2 trials. Genotipo 3b is a subtype that is uncommon in the U.S. ( <1% Di HCV GT3 infections) but has been repOted in China India E other countries in South E Southeast Asia. VOYAGE-1 E VOYAGE-2 were conducted in China SingapOe E South KOea in HCV genotype 1 2 3 4 O 6 infected subjects without cirrhosis (VOYAGE-1) O with compensated cirrhosis (VOYAGE-2) who were treatment-naive O PR-treatmentexperienced. All subjects without cirrhosis O with compensated cirrhosis received 8 O 12 settimane Di Maviret respectively except genotype 3 PR-treatment-experienced subjects who received 16 settimane Di Maviret.

In entrambi i prove soggetti con l'infezione da genotipo 3B di HCV avevano un tasso di SVR12 numericamente inferiore del 70% (14/20) [58% (7/12) per soggetti non cirrotici e 88% (7/8) per soggetti con cirrosi compensata] rispetto ai soggetti infetti da genotipo 3A o altri genotipi HCV. Tutti e sei i soggetti del genotipo 3B senza SVR12 hanno sperimentato insufficienza virologica (2 recidiva virologica di insufficienza virologica del trattamento). SVR12 risulta in soggetti con genotipo 3A o altri genotipi HCV erano paragonabili ad altri studi.

Adulti esperti del trattamento e di trattamento per il trattamento e PRS con infezione da HCV in stadio 4 e 5 e 5 e con cirrosi compensata o con cirrosi compensata

Expedition-4 è stata una sperimentazione multicentrica a braccio singolo in aperto per valutare la sicurezza e l'efficacia nei soggetti con grave compromissione renale (fasi di CKD 4 e 5) con malattia epatica compensata (con e senza cirrosi per bambini). C'erano 104 soggetti iscritti l'82% erano in emodialisi e il 53% 15% 11% 19% 1% e l'1% sono stati infettati con genotipi HCV 1 2 3 4 5 e 6 rispettivamente. Complessivamente il 19% dei soggetti aveva la cirrosi compensata e l'81% dei soggetti non era cirrotici; Il 58% e il 42% dei soggetti erano rispettivamente naive per il trattamento e il trattamento delle PR. Il tasso complessivo di SVR12 era del 98% e nessun soggetto ha avuto insufficienza virologica. La presenza di compromissione renale non ha influenzato l'efficacia; Durante il processo non sono stati richiesti regolamenti dose.

Adulti che sono inibitori NS5A o inibitore della proteasi NS3/4A (PI) esperti senza cirrosi o con cirrosi compensata

Magellan-1 era uno studio randomizzato con emergenza open-open-in 141 soggetti genotipi 1 o 4 infetti che non riuscirono a non riusciti a un regime precedente contenente un inibitore NS5A e/o NS3/4A PI. La parte 1 (n = 50) è stata una sperimentazione randomizzata che esplora 12 settimane di Glecaprevir 200 mg e pibrentasvir 80 mg Glecaprevir 300 mg e pibrentasvir 120 mg con e senza ribavirina (solo i dati da Glecaprevir 300 mg più pibritasvir 120 mg senza ribavirina sono inclusi in questi). Parte 2 (n = 91) Soggetti randomizzati di genotipo 1 o 4 infetto senza cirrosi o con cirrosi compensata a 12 o 16 settimane di trattamento con maviret.

Dei 42 soggetti infetti del genotipo 1 trattati nelle parti 1 e 2 che erano o solo NS5A inibitorexperienced (e trattate per 16 settimane) o solo NS3/4A PI-SPERIENZE (e trattate per 12 settimane) l'età media era di 58 anni (intervallo: da 34 a 70); Il 40% dei soggetti è stato sperimentato solo NS5 e il 60% è stato sperimentato solo in PI; Il 24% aveva cirrosi; Il 19% era ≥65 anni il 69% era maschio; Il 26% era nero; Il 43% aveva un indice di massa corporea ≥ 30 kg/m ² ; Il 67% aveva livelli di RNA HCV basali di almeno 1000000 UI per ml; Il 79% aveva l'infezione da sottotipo 1A il 17% aveva un'infezione da sottotipo 1B e il 5% aveva un'infezione non 1A/1B.

A causa di tassi più elevati di insufficienza virologica e resistenza ai farmaci emergenti dal trattamento, i dati non supportano l'etichettatura per il trattamento dei pazienti con infezione del genotipo 1 dell'HCV che sono entrambi i NS3/4A PI e NS5A con esperienza nell'inibitore.

Tabella 19. Magellan-1: Efficacia nel genotipo HCV 1 adulti infetti che sono NS3/4A PI-Sperienced o NS5A inibitore senza cirrosi o con cirrosi compensata

Adulti esperti per il trattamento o per il trattamento del trattamento con coinfezione HCV/HIV-1 senza cirrosi o con cirrosi compensata

Expedition-2 è stato uno studio in aperto in 153 soggetti HCV/HIV-1-coinfect. I soggetti senza cirrosi hanno ricevuto maviret per 8 settimane e i soggetti con cirrosi compensata hanno ricevuto Maviret per 12 settimane. Lo studio ha incluso soggetti che erano naive per il trattamento dell'HCV o esperienze di trattamento alle combinazioni di (PEG) interferone ribavirina e/o sofosbuvir ad eccezione dei soggetti infetti dal genotipo 3 che erano tutti ingenui del trattamento.

Dei 153 soggetti trattati l'era mediana era di 45 anni (intervallo: da 23 a 74); Il 63% aveva il genotipo HCV 1 7% aveva il genotipo HCV 2 17% aveva il genotipo HCV 3 11% aveva il genotipo 4 2% HCV aveva il genotipo HCV 6; L'11% aveva cirrosi; L'84% era maschio; e il 16% era nero.

In Expedition-2 il tasso SVR12 nei soggetti co-infetti da HCV/HIV-1 era del 98% (150/153). Un soggetto ha sperimentato insufficienza virologica sul trattamento e nessun soggetto è ricaduto.

Adulti esperti per il trattamento o per il trattamento del trattamento con trapianto di fegato o renali senza cirrosi

Magellan-2 è stato uno studio ad emergenza aperta a braccio singolo in 100 genotipi HCV di trapianto post-fegato o-kidney 1 2 3 4 o 6 soggetti infetti senza cirrosi che hanno ricevuto Maviret per 12 settimane. Lo studio ha incluso soggetti che erano naive per il trattamento dell'HCV o per il trattamento con le combinazioni di (PEG) interferone ribavirina e/o sofosbuvir ad eccezione dei soggetti infetti dal genotipo 3-infetti che erano tutti naive per il trattamento.

Dei 100 soggetti trattati l'era mediana era di 60 anni (intervallo: da 39 a 78); Il 57% aveva il genotipo HCV 1 13% aveva il genotipo HCV 2 24% aveva il genotipo HCV 3 Il 4% aveva il genotipo 4 2% HCV aveva il genotipo HCV 6; Il 75% era maschio; L'8% era nero; L'80% dei soggetti era un trapianto di fegato e il 20% era un trapianto post-kidney. Gli immunosoppressori consentiti per la somministrazione di co -consulenza erano ciclosporina ≤100 mg di tacrolimus sirolimus ererolimus azathioprina acido micofenolico prednisone e prednisolone.

IL overall SVR12 rate in post-transplant subjects was 98% (98/100). ILre was one relapse E no on-treatment virologic failures.

Persone che iniettano farmaci (PWID) e quelli in trattamento assistito da farmaci (MAT) per il disturbo da uso di oppiacei

Tra 4655 adolescenti e adulti con genotipo di HCV cronico 1-6 nelle prove di fase 2 e 3 che hanno ricevuto Maviret e hanno specificato se avevano o meno una storia di uso di droghe iniezione 1373 soggetti non sono stati identificati come PWID in base alla storia auto-segnalata nell'uso di droghe per iniezione durante l'umidità di prova e 3282 argomenti non sono stati identificati iniezione (non pwid). Of the PWID population 62 subjects were considered current/recent PWID (defined as self-reported injection drug use within the last 12 months prior to starting MAVYRET) 959 subjects were considered former PWID (defined as self-reported injection drug use more than 12 months prior to starting MAVYRET) and 352 subjects did not specify current/recent PWID versus former PWID and were not included in the analysis. Rispetto ai soggetti precedenti/non PWID (n = 4241), i soggetti PWID attuali/recenti erano più frequentemente maschi (79%) bianchi (73%) più giovani (età mediana [intervallo]: 40 anni [19-64]) trattamento-naive (94%) e avevano proporzioni più elevate di infezione da genotipo 3 dell'HCV (44%) e HIV co-infection (24%). Simile ai soggetti precedenti/non PWID, la maggior parte dei soggetti PWID attuali/recenti non erano cirrotici (73%). Il tasso complessivo di SVR12 era del 98% nei soggetti precedenti/non PWID e l'89% nei soggetti PWID attuali/recenti; La differenza tra i due gruppi era principalmente dovuta ai dati mancanti al momento della finestra di misurazione SVR12 nel gruppo PWID corrente/recente. I tassi di insufficienza virologica erano tuttavia simili in entrambi i gruppi: 2% negli attuali/recenti soggetti PWID e 1% nei soggetti precedenti/non PWID.

Tra 4655 adolescenti e adulti con genotipo HCV cronico 1-6 nelle prove di fase 2 e 3 che hanno ricevuto Maviret e hanno specificato se avessero o meno una storia di uso di droghe iniezione 225 soggetti segnalati nell'uso concomitante di MAT per l'uso di oppioidi e 4098 soggetti hanno riferito che nessun uso di Mat (332 soggetti non era incluso nell'analisi per la mancanza di una valutazione della materassi). Rispetto a quelli non sui soggetti MAT sul tappetino erano più frequentemente maschi (70%) bianchi (92%) più giovani (età media [intervallo]: 47 anni [da 23 a 76]) naive (89%) e avevano una percentuale più elevata di infezione da genotipo 3 HCV (50%). Dei soggetti su MAT il 74% non erano cirrhotici e il 7% era co-infetto con HIV simile a quelli non sul tappetino. I tassi SVR12 erano simili tra i soggetti su MAT (96%) e quelli non su MAT (98%) con bassi tassi di insufficienza virologica in entrambi i gruppi ( <1% E 1% respectively).

Studio clinico su soggetti pediatrici 3 anni in più

IL efficacy Di Maviret was evaluated in an open-label study (DOA [Part 1 E Part 2]) that evaluated pediatric subjects 3 years to less than 18 years without cirrhosis who received Maviret fO 8 12 O 16 settimane. Treatment duration was chosen to match approved adult durations based on HCV genotype E priO treatment experience.

Dora Parte 1

Quarantasette soggetti sono stati iscritti a Dora (parte 1) e hanno ricevuto la dose per adulti di compresse Maviret. L'età media era di 14 anni (intervallo: da 12 a 17 anni); Il peso medio era di 59 kg (intervallo: da 32 kg a 109 kg); Il 55% era femmina; Il 74% era bianco; Il 13% era asiatico e il 9% era nero; Il 79% aveva il genotipo HCV 1 6% aveva il genotipo HCV 2 Il 9% aveva il genotipo 3 e il 6% HCV aveva il genotipo 4 HCV; Il 77% era HCV TN; Il 23% è stato esperto di trattamento per l'interferone; Il 4% ha avuto una corretta infezione da HIV; Nessuno aveva cirrosi. Il tasso complessivo di SVR12 era del 100% (47/47).

Dora Parte 2

Ottanta soggetti di età compresa tra 3 anni a meno di 12 anni sono stati iscritti a Dora (parte 2) e hanno ricevuto un dosaggio basato sul peso di pellet orali Maviret per 8 12 o 16 settimane. L'era mediana era di 7 anni (intervallo: da 3 a 11 anni); Il peso medio era di 26 kg (intervallo: da 13 kg a 44 kg); Il 55% era femmina; Il 69% era bianco il 18% era asiatico e il 4% era nero; Il 73% aveva il genotipo di HCV 1 Il 3% aveva il genotipo HCV 2 23% aveva il genotipo 3 e il 3% HCV aveva il genotipo HCV 4; Il 97,5% era HCV TN; Il 2,5% è stato esperto di trattamento per l'interferone; L'1% ha avuto la corretta infezione dell'HIV; Nessuno aveva cirrosi.

Sessantadue soggetti hanno ricevuto il dosaggio raccomandato basato sul peso. Diciotto soggetti hanno ricevuto dosi inferiori al dosaggio basato sul peso raccomandato e non sono stati inclusi nella valutazione dell'efficacia. Il tasso complessivo di SVR12 per i soggetti che hanno ricevuto il dosaggio raccomandato era del 98,4% (61/62); il soggetto che non ha raggiunto il trattamento SVR12 sospeso a causa di una reazione avversa [vedi Reazioni avverse ].

Informazioni sul paziente per Maviret

Maviret ^®
(Mav-it Hasreht)
(Glecaprevir e Pibrentasvir) compresse

Maviret ^®
(Mav-it Hasreht)
(Glecaprevir e Pibrentasvir) Pellet orali

Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Mavyret?

Maviret can cause serious side effects including:

Riattivazione del virus dell'epatite B. Prima di iniziare il trattamento con Maviret, il tuo operatore sanitario eseguirà esami del sangue per verificare l'infezione da virus dell'epatite B. Se hai mai avuto un'infezione da virus dell'epatite B, il virus dell'epatite B potrebbe diventare di nuovo attivo durante o dopo il trattamento per il virus dell'epatite C con maviret. Il virus dell'epatite B che diventa nuovamente attivo (chiamato riattivazione) può causare gravi problemi epatici tra cui insufficienza epatica e morte. Il tuo operatore sanitario ti monitorerà se si è a rischio di riattivazione del virus dell'epatite B durante il trattamento e dopo aver smesso di assumere Maviret.

Per ulteriori informazioni sugli effetti collaterali, consultare la sezione Quali sono i possibili effetti collaterali di Maviret?

Cos'è Mavyret?

Maviret is a prescription medicine used to treat adults E children 3 years Di age E older with:

• I genotipi cronici (che durano a lungo) virus dell'epatite C (HCV) 1 2 3 4 5 o 6 infezione senza cirrosi o con cirrosi compensata.
• Infezione del genotipo 1 dell'HCV e sono stati precedentemente trattati con un regime che conteneva un inibitore HCV NS5A o un inibitore della proteasi NS3/4A (PI) ma non entrambi.

Maviret contains the two medicines: Glecaprevir e Pibrentasvir.

Non è noto se Maviret è sicuro ed efficace nei bambini di età inferiore ai 3 anni.

Non prendere Mavyret se tu:

• avere alcuni problemi epatici
• Prendi anche uno dei seguenti medicinali:
  • Azanavir
  • rifampin

Prima di prendere Mavyret racconta al tuo operatore sanitario su tutte le tue condizioni mediche, anche se tu:

• hanno avuto infezione da virus dell'epatite B
• Avere problemi epatici diversi dall'infezione da virus dell'epatite C.
• avere infezione da HIV-1
• hanno avuto un trapianto di fegato o rene
• sono incinta o prevedono di rimanere incinta. Non è noto se Maviret danneggerà il tuo bambino non ancora nato.
• stanno allattando o pianificano di allattare. Non è noto se Maviret passa nel latte materno. Parla con il tuo operatore sanitario del modo migliore per nutrire il tuo bambino se prendi Mavyret.

Di 'al tuo operatore sanitario di tutte le medicine che prendi compresi le medicine da prescrizione e i medicinali eccessivi vitamine e integratori a base di erbe.

Maviret E other medicines may affect each other. This can cause you to have too much O not enough Maviret O other medicines in your body. This may affect the way Maviret O your other medicines wOk O may cause side effects.

Mantieni un elenco dei tuoi medicinali per mostrare il tuo medico e il tuo farmacista.

• Puoi chiedere al tuo medico o al farmacista un elenco di medicinali che interagiscono con Maviret.
• Non iniziare a prendere una nuova medicina senza dirlo al tuo operatore sanitario. Il tuo operatore sanitario può dirti se è sicuro prendere Maviret con altri medicinali.

Come dovrei prendere Mavyret?

• Prendi Mavyret esattamente come il tuo operatore sanitario ti dice di prenderlo. Non cambiare la tua dose a meno che il tuo operatore sanitario non ti dica.
• Non smettere di prendere Mavyret senza prima parlare con il tuo operatore sanitario.
• Prendi Maviret con il cibo.
• È importante non perdere o saltare le dosi di Maviret durante il trattamento.
• Per gli adolescenti degli adulti di età pari o superiore a 12 anni o bambini che pesano almeno 99 libbre (45 kg) la solita dose di Maviret è di 3 compresse contemporaneamente ogni giorno.
• Per i bambini da 3 anni a meno di 12 anni e pesano meno di 99 libbre (45 kg) il fornitore di assistenza sanitaria del bambino prescriverà la giusta dose di pellet orali Maviret in base al peso corporeo del bambino.
  • Se il fornitore di assistenza sanitaria di tuo figlio prescrive i pallini orali Mavyret per tuo figlio, vedere come dovrei dare pallini orali Maviret a mio figlio.
• Se perdi una dose di maviret ed è:
  • Meno di 18 ore dal momento in cui prendi di solito Maviret prendi la dose persa con il cibo il prima possibile. Quindi prendi la tua prossima dose al tuo solito tempo.
  • Più di 18 ore dal momento in cui prendi di solito Maviret non prendi la dose persa. Prendi la tua prossima dose come al solito con il cibo.
• Se prendi troppi maviret chiama il tuo medico o vai immediatamente al pronto soccorso dell'ospedale più vicino.

Come dovrei dare pallini orali Mavyret a mio figlio?

Vedere the detailed Istruzioni per l'uso fO infOmation about how to give O take a dose Di Maviret Oal pellets.

• Somministrare i pellet orali Mavyret esattamente come indicato dal tuo operatore sanitario.
• Dai mavyret una volta al giorno appena prima o dopo uno spuntino o un pasto.
• Non aprire il pacchetto fino a quando non è pronto per l'uso.
• Mescola i pellet con una piccola quantità di cibo consigliato e deglutizione (vedere le istruzioni per l'uso per l'elenco degli alimenti consigliati).
• Non conservare alcuna miscela rimanente (pellet orali Maviret mescolati con il cibo) per l'uso in un secondo momento. Buttare via qualsiasi porzione inutilizzata.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Maviret?

Maviret can cause serious side effects including:

• Riattivazione del virus dell'epatite B. Vedere Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Mavyret?
• Nelle persone che avevano o hanno problemi epatici avanzati prima di iniziare il trattamento con Maviret: raro rischio di peggiorare problemi epatici insufficienza epatica e morte. Il tuo operatore sanitario ti controllerà per segni e sintomi di peggioramento dei problemi epatici durante il trattamento con Maviret. Dì subito al tuo operatore sanitario se hai uno dei seguenti segni e sintomi:
  • nausea
  • stanchezza
  • Ingialcare la pelle o la parte bianca dei tuoi occhi
  • sanguinamento o contuso più facilmente del normale
  • confusione
  • sgabelli neri scuri o sanguinanti
  • perdita di appetito
  • diarrea
  • urina scura o marrone (color tè)
  • gonfiore o dolore nella parte superiore destra dell'area dello stomaco (addome)
  • sonnolenza
  • vomito di sangue
  • Accendino

IL most common side effects Di Maviret include mal di testa E stanchezza.

ILse are not all the possible side effects Di Maviret.

Chiama il medico per consigli medici sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

Come dovrei conservare Maviret?

• Conservare il maviret a 30 ° C (al di sotto di 86 ° F).
• Mantieni Mavyret nel suo pacchetto originale fino a quando non sei pronto a prenderlo.

Mantieni Maviret e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.

Informazioni generali sull'uso sicuro ed efficace di Maviret

Le medicine sono talvolta prescritte a fini diversi da quelli elencati in un volantino delle informazioni del paziente. Non utilizzare Maviret per una condizione per la quale non è stata prescritta. Non dare Maviret ad altre persone anche se hanno gli stessi sintomi che hai. Potrebbe danneggiare loro. Puoi chiedere al tuo operatore sanitario o al farmacista informazioni su Mavyret scritto per gli operatori sanitari.

Quali sono gli ingredienti di Maviret?

Maviret tablets

Cosa ha in esso Opana

Ingredienti attivi: Glecaprevir e Pibrentasvir

Ingredienti inattivi: colloidal silicon dioxide copovidone (type K 28) croscarmellose sodium hypromellose 2910 iron oxide red lactose monohydrate polyethylene glycol 3350 propylene glycol monocaprylate (type II) sodium stearyl fumarate titanium dioxide and vitamin E (tocopherol) polyethylene glycol succinate. Le compresse non contengono glutine.

Maviret Oal pellets:

Ingredienti attivi: Glecaprevir e Pibrentasvir

Ingredienti inattivi: Diossido di silicio colloidale Coprovidone (tipo K 28) Croscarmellosio di sodio ipromellosio 2910 Ossido di ferro rosso Ossido di ferro giallo Lattosio Monoidrato Monoidrato polietilenico Glicolo/Macrogol 3350 Propilene Glicolo Monocaprylato (tipo II) Sodo di Sodiolyne Titanium E -Metyleol) succinare. I pellet orali non contengono glutine.

Istruzioni per l'uso

Maviret ^®
(Mav-it Hasreht)
(Glecaprevir e Pibrentasvir) Pellet per uso orale

Queste informazioni sui pazienti sono state approvate dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.