Oxlumo

Descrizione per Oxlumo

L'iniezione di Oxlumo contiene lumasiran a un piccolo acido ribonucleico interferente a doppio filamento di HAO1 (siRNA) collegato covalentemente a un ligando contenente N-acetilgalattosamina (GalNAC).

La formula strutturale di lumasiran sodio è presentata di seguito:

La formula molecolare di lumasiran sodio è c ₅₃₀ H ₆₆₉ F ₁₀ N ₁₇₃ O ₃₂₀ P ₄₃ S ₆ N / a ₄₃ e il peso molecolare è 17286 da.

Oxlumo è fornito come una soluzione sterile senza conservante e gialla-gialla per la somministrazione sottocutanea contenente l'equivalente di 94,5 mg di lumasiran (fornito come lumasiran sodio) in 0,5 ml di acqua per iniezione e idrossido di sodio e/o acido fosforico per regolare il pH a ~ 7,0.

Usi per Oxlumo

Oxlumo è indicato per il trattamento dell'iperossaluria primaria di tipo 1 (PH1) per ridurre i livelli di ossalato urinario e plasmatico nei pazienti pediatrici e adulti [vedi Farmacologia clinica Studi clinici ].

Dosaggio per Oxlumo

Dosaggio consigliato

Il regime di dosaggio raccomandato di Oxlumo consiste nel caricamento di dosi (mensili per 3 dosi) seguite da dosi di manutenzione (a partire da 1 mese dopo l'ultima dose di carico) somministrate sottocutaneamente come mostrato nella Tabella 1.

Il dosaggio si basa sul peso corporeo reale.

Tabella 1: regime di dosaggio a base di peso di Oxlumo

Per i pazienti in emodialisi

Somministrare Oxlumo dopo emodialisi se somministrato nei giorni di dialisi.

Dose persa

Se una dose viene ritardata o mancata somministrare Oxlumo il prima possibile. Riprendi il dosaggio mensile o trimestrale prescritto dalla dose somministrata più recentemente.

Istruzioni di amministrazione

Oxlumo è destinato all'uso sottocutaneo e dovrebbe essere somministrato da un operatore sanitario.

Ispezionare visivamente la soluzione del prodotto farmaceutico. Non utilizzare se contiene particolato o se è nuvoloso o scolorito. Oxlumo è una soluzione sterile senza conservanti chiara a giallo. Viene fornito in una fiala monodose come soluzione pronta all'uso che non richiede ulteriore ricostituzione o diluizione prima della somministrazione.

• Usa la tecnica asettica.
• Dividi volumi di iniezione superiori a 1,5 ml equamente in siringhe multiple.
• Per volumi inferiori a 0,3 ml si consiglia una siringa sterile da 0,3 ml. Se si utilizza una siringa da 1 unità da 0,3 ml (30 unità) indicano 0,01 ml.
• Somministrare l'iniezione sottocutanea nella coscia dell'addome o sul lato o sul retro della parte superiore delle braccia. Ruotare siti di iniezione. Non iniettare nel tessuto cicatriziale o nelle aree infiammate o gonfie.
  • Se l'iniezione nell'addome evita l'area attorno all'ombelico.
  • Se è necessaria più di un'iniezione per una singola dose di Oxlumo, i siti di iniezione dovrebbero essere distanti almeno 2 cm.
• Scartare la parte inutilizzata del farmaco.

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Iniezione : 94,5 mg/0,5 ml di soluzione chiara incolore-gialla in una fiala monodose.

Archiviazione e maneggevolezza

Oxlumo è una soluzione chiara incolore al giallo disponibile in fiale monodose di 94,5 mg/0,5 ml in cartoni contenenti una fiala ( Ndc 71336-1002-1).

Archiviazione e maneggevolezza

Conservare da 2 ° C a 25 ° C [da 36 ° F a 77 ° F]. Conservare Oxlumo nel suo contenitore originale fino a quando non è pronto per l'uso.

Prodotto per: Alnylam Pharmaceuticals Inc. Cambridge MA 02142. Revisionato: aprile 2025

Effetti collaterali per Oxlumo

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

La sicurezza di Oxlumo è stata valutata in uno studio controllato con placebo e due studi clinici a braccio singolo. In questi studi 98 pazienti con PH1 sono stati trattati con Oxlumo, inclusi 71 pazienti pediatrici e 15 pazienti in emodialisi. Complessivamente 92 pazienti sono stati trattati per almeno 6 mesi 78 pazienti per almeno 12 mesi e 29 pazienti per almeno 24 mesi.

Nello studio in doppio cieco controllato da placebo randomizzato, ALLUMINATE-A in pazienti pediatrici e adulti con PH1 di età compresa tra 6 e 61 anni, 26 pazienti hanno ricevuto Oxlumo e 13 pazienti hanno ricevuto placebo. Di questi 25 pazienti hanno ricevuto ≥ 5 mesi di trattamento.

In due studi a braccio singolo in pazienti con illuminato B PH1 (pazienti <6 years of age) and Illuminate-C (pediatric and adult patients with moderately or severely reduced GFR [eGFR ≤45 mL/min/1.73 m² or pediatric patients <12 months of age with serum creatinine above the upper limit of normal for age] and patients with kidney failure on hemodialysis) the Oxlumo safety profile was similar to that seen in Illuminate-a [see Studi clinici ].

Negli studi clinici controllati con placebo e in aperto, la reazione avversa più comune riportata è stata la reazione del sito di iniezione. Le reazioni del sito di iniezione includevano l'eritema gonfiore del dolore ematoma prurito e scolorimento. Questi sintomi sono stati generalmente lievi e risolti entro un giorno dall'iniezione e non hanno portato alla sospensione del trattamento.

Tabella 2: reazioni avverse riportate in almeno il 10% dei pazienti trattati con Oxlumo e che si sono verificati almeno il 5% in più rispetto ai pazienti trattati con placebo in Illuminate-A durante il periodo in doppio cieco a 6 mesi

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Esperienza post -marketing

La seguente reazione avversa aggiuntiva è stata riportata durante l'uso post-approvazione. Poiché questi eventi sono riportati volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, generalmente non è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza.

Disturbo del sistema immunitario : Ipersensibilità

Interazioni farmacologiche per Oxlumo

Nessuna informazione fornita

Avvertimenti per Oxlumo

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Oxlumo

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Studi di cancerogenicità sono stati condotti in topi TG-Rash2 e ratti Sprague Dawley.

Lumasiran non era cancerogeno nei topi TG-RASH2 transgenici dopo la somministrazione sottocutanea mensile di Lumasiran per 26 settimane a dosi di 150 500 o 1500 mg/kg.

In uno studio di cancerogenicità di 2 anni Lumasiran non è stato cancerogeno fino alla dose più alta testata. I ratti Sprague Dawley sono stati somministrati dosi sottocutanee di 20 55 o 110 mg/kg di Lumasiran una volta ogni 4 settimane (3 9 o 18 volte il MRHD di mantenimento normalizzato in base alla superficie corporea).

Lumasiran non era genotossico in un test di mutazione inversa batterica in vitro (AMES) nel test di aberrazione cromosomica in vitro nei linfociti del sangue periferico umano coltivato o nel test del micronucleo in vivo nei ratti.

La somministrazione di lumasiran mediante dosi sottocutanee settimanali di 0 5 15 e 50 mg/kg nei ratti maschi e femmine prima e durante l'accoppiamento e il proseguimento nelle femmine una volta il giorno 6 della presunta gestazione non ha comportato effetti negativi sui punti di fertilità maschile o femminile valutati.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati disponibili con l'uso di Oxlumo nelle donne in gravidanza per valutare un rischio associato al farmaco di gravi difetti alla nascita abortificazione o risultati avversi materni o fetali.

Non sono stati osservati effetti avversi sulla gravidanza o sullo sviluppo dell'embrione correlato all'osslumo nei ratti a 45 volte e nei conigli a 90 volte la dose umana massima raccomandata nelle donne (vedi Dati ).

Il rischio di background stimato di importanti difetti alla nascita e aborto spontaneo nella popolazione indicata non è noto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di perdita di difetti alla nascita o altri risultati avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente dal 2% al 4% e dal 15% al ​​20%.

Dati

Dati sugli animali

In uno studio di sviluppo dell'embrione-fetale nei ratti in gravidanza Lumasiran è stato somministrato sottocutaneamente a dosi di 3 10 e 30 mg/kg/giorno durante l'organogenesi (giorni gestazionali 6-17). La somministrazione di Lumasiran ha comportato alcun effetto sulla sopravvivenza embrionale o sui pesi corporei fetali e non sono state osservate malformazioni fetali legate a Lumasiran. La dose di 30 mg/kg/giorno nei ratti è 45 volte la dose umana consigliata massima (MRHD) per donne di 3 mg/kg/mese normalizzate a 0,1 mg/kg/giorno in base alla superficie corporea. In uno studio di sviluppo dell'embrione-fetale nelle conigli femmine Lumasiran è stato somministrato per via sottocutanea a dosi di 3 10 e 30 mg/kg/giorno durante l'organogenesi (giorni gestazionali 7-19). Vi è stata una riduzione del consumo di alimenti materni e diminuzioni dei guadagni del peso corporeo materno a dosi ≥ 3 mg/kg/giorno. Non ci sono stati risultati fetali legati a Lumasiran identificati a dosi fino a 30 mg/kg/giorno (90 volte il MRHD normalizzato in base alla superficie corporea).

In uno studio di sviluppo postnatale Lumasiran ha somministrato sottocutaneamente a ratti in gravidanza nei giorni gestazionali 7 13 19 e nei giorni di lattazione 6 12 e 18 attraverso lo svezzamento a dosi fino a 50 mg/kg non produceva tossicità materna o effetti di sviluppo nella prole.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati sulla presenza di Oxlumo nel latte umano Gli effetti sul bambino allattato al seno o sugli effetti del farmaco sulla produzione di latte. I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di Oxlumo e a potenziali effetti avversi sul bambino allattato al seno da Oxlumo o dalla condizione materna sottostante.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di Oxlumo sono state stabilite nei pazienti pediatrici di parto e più anziani. L'uso di Oxlumo in queste fasce di età è supportato da prove di uno studio adeguato e ben controllato su Oxlumo in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 anni e adulti con PH1 (Illuminate-A) uno studio clinico a singolo braccio su pazienti pediatrici, inclusi i pazienti con chonic, inclusi i chimici, inclusi i calami di chonic di emodie. (Illuminate-C) [vedi Reazioni avverse Studi clinici ].

Uso geriatrico

Studi clinici su Oxlumo non includevano un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai pazienti più giovani.

Compromissione epatica

Non è raccomandato alcun regolazione della dose per i pazienti con lieve [Bilirubina totale> Limite superiore del normale (ULN) a 1,5 x ULN o AST> Uln] o moderata compromissione epatica (bilirubina totale> 1,5 a 3 x Uln con qualsiasi AST). Oxlumo non è stato studiato in pazienti con grave compromissione epatica (bilirubina totale> 3 x Uln con qualsiasi AST) [vedi Farmacologia clinica ].

Compromissione renale

Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale, compresi i pazienti con insufficienza renale trattati con emodialisi [vedi Farmacologia clinica ]. Oxlumo has not been studied in patients on peritoneal dialysis.

Informazioni per overdose per Oxlumo

Nessuna informazione fornita

Controindicazioni per Oxlumo

Nessuno.

Farmacologia clinica for Oxlumo

Meccanismo d'azione

Il lumasiran riduce i livelli di enzima glicolato ossidasi (GO) prendendo di mira l'acido ribonucleico di messenger di ossidasi 1 (HAO1) ​​idrossiacidico (mRNA) negli epatociti attraverso l'interferenza dell'RNA. La riduzione dei livelli di enzimi GO riduce la quantità di gelyossilato disponibile a un substrato per la produzione di ossalato. Poiché l'enzima GO è a monte del carente alanina: l'enzima di gliossilato aminotransferasi (AGT) che causa PH1, il meccanismo d'azione di Lumasiran è indipendente dalla mutazione del gene AGXT sottostante. Non si prevede che Oxlumo sia efficace nell'iperossaluria primaria di tipo 2 (PH2) o di tipo 3 (PH3) perché il suo meccanismo d'azione non influisce sulle vie metaboliche che causano iperossaluria in PH2 e PH3.

Farmacodinamica

Gli effetti farmacodinamici di Oxlumo sono stati valutati in pazienti adulti e pediatrici con PH1 attraverso una gamma di dosi e frequenza di dosaggio. Sono state osservate riduzioni dose-dipendenti nei livelli di ossalato urinario, con conseguente selezione dei regimi di carico e dosaggio di manutenzione basati sul peso corporeo raccomandato. Con i regimi di dosaggio raccomandati, è stato osservato l'inizio dell'effetto entro due settimane dopo la prima dose e la massima riduzione dell'ossalato urinario sono state osservate dal mese 2 e persistevano con l'uso continuato del dosaggio di mantenimento di Oxlumo [vedi figure 1 e 2 in Studi clinici ].

Elettrofisiologia cardiaca

Alla dose raccomandata Oxlumo non porta a prolungamento dell'intervallo QT clinicamente rilevante.

Farmacocinetica

Le proprietà farmacocinetiche (PK) di Oxlumo sono state valutate dopo la somministrazione di dosaggi singoli e multipli in pazienti con PH1 riassunto nella Tabella 3.

Tabella 3: Parametri farmacocinetici di Lumasiran

grotta silenziosa

Popolazioni specifiche

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica o nella farmacodinamica di Lumasiran in base all'età (da 4 mesi a <65 years old) sex race/ethnicity renal impairment use of hemodialysis or mild to moderate hepatic impairment (total bilirubin ≤ULN and AST> Uln; o bilirubina totale ≤ 3 x

Peso corporeo

Nei bambini <20 kg lumasiran Cmax was twice as high due to the higher 6 mg/kg dose and faster absorption rate. At the approved recommended dosage lumasiran AUC was similar across the 6.2 kg to 110 kg body weight range [see Dosaggio e amministrazione ].

Studi sull'interazione farmacologica

Studi clinici

Non sono stati condotti studi clinici che valutano il potenziale di interazione farmacologica di Lumasiran. L'uso concomitante di piridossina (vitamina B6) non ha influenzato la farmacodinamica o la farmacocinetica di Lumasiran.

Studi in vitro

Studi in vitro indicano che Lumasiran non è un substrato o un inibitore degli enzimi del citocromo P450 (CYP). Non si prevede che Lumasiran inducerà gli enzimi del CYP o moduli le attività dei trasportatori di farmaci.

Immunogenicità

L'incidenza osservata dell'anticorpo anti-farmaco (ADA incluso anticorpo neutralizzante) dipende fortemente dalla sensibilità e dalla specificità del dosaggio. Le differenze nei metodi di dosaggio precludono confronti significativi dell'incidenza di ADA negli studi descritti di seguito con l'incidenza di ADA in altri studi tra cui quelli di Oxlumo o di altri prodotti siRNA.

Attraverso tutti gli studi clinici nel programma di sviluppo di Lumasiran, compresi pazienti con PH1 e volontari sani dosati con Oxlumo 7 di 120 (6%) individui trattati con Lumasiran con una durata media di follow-up di 8,9 mesi testati positivi per l'ADA già dal giorno 29.

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nei profili farmacocinetici o farmacodinamici di sicurezza di Lumasiran in pazienti che sono risultati positivi per l'ADA.

Studi clinici

Illuminate-a

Illuminate-a was a randomized double-blind trial comparing lumasiran and placebo in 39 patients 6 years of age and older with PH1 and an eGFR ≥ 30 mL/min/1.73 m² (Illuminate-a; NCT03681184). Patients received 3 loading doses of 3 mg/kg Oxlumo (N = 26) or placebo (N = 13) administered once monthly followed by quarterly maintenance doses of 3 mg/kg Oxlumo or placebo [see Dosaggio e amministrazione ]. After six months all patients received Oxlumo.

L'età media dei pazienti alla prima dose era di 15 anni (range da 6 a 61 anni) il 67% era maschio e il 77% era bianco. Al basale l'escrezione mediana di ossalato urinario di 24 ore corretto per la superficie corporea (BSA) era 1,7 mmol/24 h/1,73 m² Il livello di ossalato plasmatico mediano era di 13,1 μmol/L 33% dei pazienti aveva EGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m² 49% aveva Egfr da 60 a 60 a 60 a 60 <90 mL/min/1.73 m² and 18% had eGFR 30 to < 60 mL/min/1.73 m² 56% were on pyridoxine and 85% reported a history of symptomatic kidney stone events.

L'endpoint primario era la riduzione percentuale dal basale nell'escrezione di ossalato urinario di 24 ore corretto per BSA in media in mesi da 3 a 6. La variazione percentuale media di LS dal basale nell'oxalato urinario 24 ore su 24 nel gruppo Oxlumo è stato tra il 95% (IC al 95%: -71 -59) rispetto al -12% (95% di CI: -4.4 Gruppo trago -45% tra il 95% (IC al 95%: IC al 95%: IC al 95%: IC al 95%: IC al 95%: IC al 95%: IC al 95%: IC medio di -71) rispetto al -12% con il -12% (95% IC: -2 del 53% (IC 95%: 45 62; P <0.0001) [Figure 1].

Figura 1: Illuminate-A: variazione percentuale dal basale nell'ossalato urinario di 24 ore per mese

Entro il mese 6 52% (IC 95%: 31 72) dei pazienti trattati con Oxlumo ha raggiunto un normale ossalato urinario di 24 ore corretto per BSA (≤ 0,514 mmol/24 ore/1,73 m²) rispetto allo 0% (IC al 95%: 0 25) pazienti trattati con placebo (P = 0,001). I livelli ridotti di ossalato urinario sono stati mantenuti durante il mese 24 nei pazienti trattati con Oxlumo.

Illuminato-B

Illuminato-B was a single-arm study in 18 patients <6 years of age with PH1 and an eGFR> 45 ml/min/1,73 m² per i pazienti ≥ 12 mesi di età o una normale creatinina sierica per i pazienti <12 months of age (Illuminato-B; NCT03905694). Dosing was based on body weight [see Dosaggio e amministrazione ].

L'età media dei pazienti alla prima dose era di 51 mesi (intervallo da 4 a 74 mesi) il 56% era femmina e l'88% era bianco. Tre pazienti erano inferiori a 10 kg 12 erano da 10 kg a <20 kg and 3 were ≥ 20 kg. The median spot urinary oxalate: creatinine ratio at baseline was 0.47 mmol/mmol.

L'endpoint primario era la riduzione percentuale dal basale nell'ossalato urinario spot: il rapporto creatinina in media nel corso dei mesi da 3 a 6. I pazienti trattati con Oxlumo hanno raggiunto una riduzione dell'ossalato urinario Spot: rapporto creatinina dal basale del 72% (IC 95%: 66 78) (Figura 2). La riduzione dell'escrezione di ossalato urinario è stata mantenuta con un continuo trattamento di Oxlumo durante il mese 12.

Figura 2: Illuminate-B: variazione percentuale dal basale nell'ossalato urinario spot: rapporto creatinina per mese

Abbreviazione: CI = intervallo di confidenza.

I risultati sono tracciati come media (IC 95%) di variazione percentuale rispetto al basale.

Illuminate-C

Un totale di 21 pazienti sono stati arruolati e trattati con Oxlumo in uno studio a braccio singolo multicentrico in pazienti con PH1 e un EGFR ≤ 45 ml/min/1,73 m² in pazienti di età pari o superiore a età o più o un'elevata creatinina sierica per l'età in pazienti di età inferiore a 12 mesi di età, inclusi i pazienti in emodialice. Illuminate-C includeva 2 coorti. La coorte A includeva 6 pazienti che non richiedevano la dialisi al momento dell'iscrizione allo studio. La coorte B comprendeva 15 pazienti che si trovavano su un regime stabile di emodialisi; Il regime di emodialisi doveva rimanere stabile in questi pazienti per i primi 6 mesi di studio. I pazienti hanno ricevuto il regime di dosaggio raccomandato di Oxlumo in base al peso corporeo [vedi Dosaggio e amministrazione ]. Patients requiring peritoneal dialysis were excluded.

L'età media dei pazienti alla prima dose era di 9 anni (intervallo da 0 a 59 anni) il 57% era maschio e il 76% era bianco. Per la coorte A il livello mediano di ossalato plasmatico era di 58 μmol/L. Per la coorte B il livello di ossalato plasmatico pre-dialisi mediano era di 104 μmol/L.

L'endpoint primario era la variazione percentuale dell'ossalato plasmatico dal basale al mese 6 (media dal mese 3 al mese 6) per la coorte A (n = 6) e la variazione percentuale dell'ossalato plasmatico pre-dialisi dal basale al mese 6 (media dal mese 3 al mese 6) per la coorte B (n = 15). La variazione percentuale dal basale al mese 6 nei livelli di ossalato plasmatico nella coorte A era una differenza media LS del -33% (IC 95%: -82 15) e nella coorte B era -42% (IC 95%: -51 -34).

Oxalato plasmatico medio è diminuito da 65 μmol/L (IC al 95%: 21 108) al basale a 33 μmol/L (IC al 95%: 10 56) al mese 6 in coorte A e da 108 μmol/L (IC al 95%: 95% di CI: 95% per le modifiche per le modifiche al 95%. L'ossalato plasmatico è mostrato nella Figura 3.

Figura 3: Illuminate-C: livelli di ossalato plasmatico (μmol/L) durante il periodo di analisi primaria per mese

Abbreviazione: CI = intervallo di confidenza.

I risultati sono tracciati come media (IC al 95%) dei valori effettivi.

Per la coorte A la linea di base è definita come la media di tutti i campioni di ossalato plasmatico raccolti prima della prima dose di Lumasiran; Per la coorte B la linea di base è definita come gli ultimi quattro campioni di ossalato plasmatico pre-dialisi raccolti prima della prima dose di Lumasiran. Nella coorte B vengono utilizzati solo campioni pre-dialisi.

Informazioni sul paziente per Oxlumo

Nessuna informazione fornita. Si prega di fare riferimento a Avvertimenti e precauzioni sezione.