Malarone

Descrizione per malarone

Compresse (atovaquone e proguanil cloridrato) (resistenza adulta) e tavolette pediatriche malarone (atovaquone e proguanil cloridrato) per somministrazione orale contengono una combinazione a dose fissa degli agenti antimalarici atovaquone e proguanil cloridrato.

Il nome chimico di Atovaquone è trans-2- [4- (4-clorofenil) cicloexil] -3-idrossi14-naftalennetario. Atovaquone è un solido cristallino giallo praticamente insolubile in acqua. Ha un peso molecolare di 366,84 e la formula molecolare C ₂₂ H ₁₉ Clo ₃ . Il composto ha la seguente formula strutturale:

Il nome chimico del proguanil cloridrato è 1- (4-clorofenil) -5-isopropilbiguanide cloridrato. Il cloridrato di proguanil è un solido cristallino bianco che è con parsimonia solubile in acqua. Ha un peso molecolare di 290,22 e la formula molecolare C ₁₁ H ₁₆ Cln ₅ • HCl. Il composto ha la seguente formula strutturale:

Ogni compressa malarone (resistenza agli adulti) contiene 250 mg di atovaquone e 100 mg di proguanil cloridrato e ogni compressa pediatrica malarone contiene 62,5 mg di atovaquone e 25 mg di proguanil cloridrato. Gli ingredienti inattivi in ​​entrambe le compresse sono a basso contenuto di idrossipropil cellulosa idrossipropil cellulosa stearato microcristallino poloxamer 188 Povidone K30 e glicolato di amido di sodio. Il rivestimento di compresse contiene l'ossido di ferro rosso 8000 polietilenlosio glicole 400 polietilenglicole 8000 e biossido di titanio.

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Usi per il malarone

Prevenzione della malaria

Malarone® è indicato per la profilassi della malaria di Plasmodium falciparum, compresa le aree in cui è stata segnalata la resistenza alla clorochina.

Trattamento della malaria

Il malaone è indicato per il trattamento di acuto non complicata A. falciparum malaria. Il malatto ha dimostrato di essere efficace nelle regioni in cui la clorochina clorochina alfantrina mefrochina e amodiaquina possono avere tassi di fallimento inaccettabili presumibilmente a causa della resistenza ai farmaci.

Dosaggio per malarone

La dose giornaliera dovrebbe essere presa contemporaneamente ogni giorno con cibo o bevanda lattiginosa. In caso di vomito entro 1 ora dopo la dosaggio, è necessario assumere una dose di ripetizione.

Il malarone può essere schiacciato e mescolato con latte condensato appena prima della somministrazione di pazienti che potrebbero avere difficoltà a deglutire le compresse.

Prevenzione della malaria

Inizia il trattamento profilattico con malarone 1 o 2 giorni prima di entrare in un'area endemica della malaria e continuare quotidianamente durante il soggiorno e per 7 giorni dopo il ritorno.

Adulti : Una compressa malarone (resistenza per adulti = 250 mg atovaquone/100 mg di cloridrato di proguanil) al giorno.

Pazienti pediatrici : Il dosaggio per la prevenzione della malaria nei pazienti pediatrici si basa sul peso corporeo (Tabella 1).

Tabella 1: dosaggio per la prevenzione della malaria nei pazienti pediatrici

Trattamento della malaria acuta

Adulti : Quattro compresse di malarone (resistenza agli adulti; dose giornaliera totale 1 G atovaquone/400 mg di cloridrato di proguanil) come una singola dose giornaliera per 3 giorni consecutivi.

Pazienti pediatrici : Il dosaggio per il trattamento della malaria acuta nei pazienti pediatrici si basa sul peso corporeo (Tabella 2).

Tabella 2: dosaggio per il trattamento della malaria acuta nei pazienti pediatrici

Compromissione renale

Non utilizzare il malarone per la profilassi della malaria in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 mL/min) [See Controindicazioni ]. Uso con cautela per il trattamento della malaria in pazienti con grave compromissione renale solo se i benefici del regime di trattamento di 3 giorni superano i potenziali rischi associati ad una maggiore esposizione ai farmaci. Non sono necessari aggiustamenti di dosaggio nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina da 50 a 80 ml/min) o clearance di creatinina da 30 a 50 ml/min). [Vedere Farmacologia clinica .

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Ogni compressa di malarone (resistenza agli adulti) contiene 250 mg atovaquone e 100 mg di cloridrato di proguanil. Le compresse di malarone sono compresse di biconvex rotonde rivestite con film rosa incise con GX CM3 su un lato.

Ogni compressa pediatrica malarone contiene 62,5 mg atovaquone e 25 mg di cloridrato di proguanil. Le compresse pediatriche malarone sono compresse di biconvex rotonde rivestite di film rosa incise con GX CG7 su un lato.

Archiviazione e maneggevolezza

Compresse malarone contenente 250 mg atovaquone e 100 mg di cloridrato di proguanil.

Bottiglia di 100 compresse con chiusura resistente ai bambini ( Ndc 0173-0675-01).
Pacchetto dose unitario di 24 ( Ndc 0173-0675-02).

Compresse pediatriche malarone contenente 62,5 mg atovaquone e 25 mg di cloridrato di proguanil.

Bottiglia di 100 compresse con chiusura resistente ai bambini ( Ndc 0173-0676-01).

Condizioni di stoccaggio

Conservare a 25 ° C (77 ° F). Le escursioni di temperatura sono consentite da 15 ° a 30 ° C (da 59 ° a 86 ° F) (vedi A temperatura ambiente controllata da USP ).

GlaxoSmithKline Research Triangle Park NC 27709. Revisionato: febbraio 2013

Effetti collaterali for Malarone

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Poiché il malarone contiene atovaquone e proguanil cloridrato, è possibile prevedere il tipo e la gravità delle reazioni avverse associate a ciascuno dei composti. Le dosi profilattiche più basse di malarone erano meglio tollerate rispetto alle dosi di trattamento più elevate.

Profilassi di P. falciparum

In 3 studi clinici (2 dei quali erano controllati con placebo) 381 adulti (età media di 31 anni) hanno ricevuto malarone per la profilassi della malaria; La maggior parte degli adulti era nera (90%) e il 79% era maschio. In uno studio clinico per la profilassi della malaria 125 pazienti pediatrici (età media di 9 anni) hanno ricevuto malarone; Tutti i soggetti erano neri e il 52% erano maschi. Esperienze avverse riportate negli adulti e nei pazienti pediatrici considerati attribuibili alla terapia si sono verificate in proporzioni simili di soggetti che ricevono malarone o placebo in tutti gli studi. La profilassi con malarone è stata interrotta prematuramente a causa di un'esperienza avversa legata al trattamento in 3 su 381 (NULL,8%) adulti e 0 su 125 pazienti pediatrici.

In uno studio controllato con placebo sulla profilassi della malaria con malarone che coinvolge 330 pazienti pediatrici (dai 4 ai 14 anni) a Gabon a malaria- endemico Area Il profilo di sicurezza del malarone era coerente con quello osservato nei precedenti studi profilattici su adulti e pazienti pediatrici. Gli eventi avversi emergenti più comuni con malarone sono stati il ​​mal di testa addominale (13%) (13%) e la tosse (10%). Il dolore addominale (13% contro 8%) e il vomito (5% contro 3%) sono stati riportati più spesso con malarone che con placebo. Nessun paziente si è ritirato dallo studio a causa di un'esperienza avversa con il malarone. Durante questo studio non sono stati ottenuti dati di laboratorio di routine.

I viaggiatori non immuni che visitano un'area endemica della malaria hanno ricevuto malarone (n = 1004) per la profilassi della malaria in 2 studi clinici controllati da attivi. In uno studio (n = 493) l'età media dei soggetti era di 33 anni e il 53% era maschio; Il 90% dei soggetti era bianco il 6% dei soggetti era nero e i restanti erano di altri gruppi razziali/etnici. Nell'altro studio (n = 511) l'età media dei soggetti era di 36 anni e il 51% era femmina; La maggior parte dei soggetti (97%) era bianca. Si sono verificate esperienze avverse in una percentuale simile o inferiore di soggetti che ricevono malarone rispetto a un comparatore attivo (Tabella 3). Si sono verificate meno esperienze avverse neuropsichiatriche in argomenti che hanno ricevuto malarone che mefrochina. Si sono verificate meno esperienze avverse gastrointestinali in soggetti che ricevono malarone rispetto alla clorochina/proguanil. Rispetto ai farmaci di comparatore attivo i soggetti che ricevevano malarone hanno avuto meno esperienze avverse in generale che sono state attribuite alla terapia profilattica (Tabella 3). La profilassi con malarone è stata interrotta prematuramente a causa di un'esperienza avversa legata al trattamento in 7 di 1004 viaggiatori.

Tabella 3: esperienze avverse negli studi clinici controllati attivo di malarone per la profilassi di A. falciparum Malaria

In un terzo studio controllato attivo, il malarone (n = 110) è stato confrontato con clorochina/proguanil (n = 111) per la profilassi della malaria in 221 pazienti pediatrici non immuni (da 2 a 17 anni). La durata media dell'esposizione è stata di 23 giorni per il malatto 46 giorni per la clorochina e 43 giorni per il proguanile che riflettono i diversi regimi di dosaggio raccomandati per questi prodotti. Meno pazienti trattati con malarone hanno riportato dolore addominale (2% vs. 7%) o nausea ( <1% vs. 7%) than children who received chloroquine/proguanil. Oral ulceration (2% vs. 2%) vivid dreams (2% vs. < 1%) E blurred vision (0% vs. 2%) occurred in similar proportions of patients receiving either Malarone or chloroquine/proguanil respectively. Two patients discontinued prophylaxis with chloroquine/proguanil due to adverse events while none of those receiving Malarone discontinued due to adverse events.

Trattamento di acuta non complicata P. falciparum malaria

In 7 studi controllati 436 adolescenti e adulti hanno ricevuto il malarone per il trattamento di acuto non complicati A. falciparum malaria. La gamma di età medie di soggetti era di 26 a 29 anni; Il 79% dei soggetti era maschio. In questi studi il 48% dei soggetti è stato classificato come altri gruppi razziali/etnici principalmente asiatici; Il 42% dei soggetti era nero e i soggetti rimanenti erano bianchi. Le esperienze avverse attribuibili che si sono verificate in ≥ 5%dei pazienti erano dolore addominale (17%) nausea (12%) vomito (12%) mal di testa (10%) diarrea (8%) astenia (8%) anoressia (5%) e vertigini (5%). Il trattamento è stato sospeso prematuramente a causa di un'esperienza avversa in 4 su 436 (NULL,9%) adolescenti e adulti trattati con malarone.

In 2 studi controllati 116 pazienti pediatrici (del peso di 11 a 40 kg) (età media 7 anni) hanno ricevuto malarone per il trattamento della malaria. La maggior parte dei soggetti era nera (72%); Il 28% era di altri gruppi razziali/etnici principalmente asiatici. Le esperienze avverse attribuibili che si sono verificate in ≥ 5%dei pazienti sono state vomito (10%) e prurito (6%). Il vomito si è verificato in 43 su 319 (13%) pazienti pediatrici che non avevano la malaria sintomatica ma hanno ricevuto dosi di trattamento di malarone per 3 giorni in uno studio clinico. La progettazione di questo studio clinico ha richiesto che qualsiasi paziente che vomitasse fosse ritirato dallo studio. Tra i pazienti pediatrici con malaria sintomatica trattati con trattamento con malaone è stato interrotto prematuramente a causa di un'esperienza avversa in 1 su 116 (NULL,9%).

In uno studio su 100 pazienti pediatrici (da 5 a <11 kg body weight) who received Malarone for the treatment of uncomplicated A. falciparum La malaria solo la diarrea (6%) si è verificata in ≥ 5% dei pazienti come esperienza avversa attribuibile al malarone. In 3 pazienti (3%) il trattamento è stato interrotto prematuramente a causa di un'esperienza avversa.

Le anomalie nei test di laboratorio riportati negli studi clinici sono state limitate agli aumenti delle transaminasi nei pazienti con malaria trattati con malarone. La frequenza di queste anomalie variava sostanzialmente tra gli studi di trattamento e non è stata osservata nelle porzioni randomizzate degli studi di profilassi.

Uno studio controllato attivo ha valutato il trattamento della malaria negli adulti tailandesi (n = 182); L'età media dei soggetti era di 26 anni (intervallo da 15 a 63 anni); L'80% dei soggetti era maschio. Elevazioni precoci di ALT e AST si sono verificate più frequentemente nei pazienti trattati con malarone (n = 91) rispetto ai pazienti trattati con una mefrochina di controllo attivo (n = 91). Il giorno 7 i tassi di alt e AST elevati con malarone e mefrochina (per i pazienti che avevano livelli di base normali di questi parametri di laboratorio clinici) erano alt 26,7% contro 15,6%; AST 16,9% vs. 8,6% rispettivamente. Entro il giorno 14 di questo studio di 28 giorni la frequenza delle elevazioni della transaminasi pareggiata tra i 2 gruppi.

Esperienza post -marketing

Oltre agli eventi avversi riportati dagli studi clinici, i seguenti eventi sono stati identificati durante l'uso post -marketing di malarone. Perché sono riportati volontariamente da una popolazione di stime di dimensioni sconosciute della frequenza. Questi eventi sono stati scelti per l'inclusione a causa di una combinazione della loro frequenza di serietà di segnalazione o potenziale connessione causale con il malarone.

Disturbi del sistema di sangue e linfatici: Neutropenia e anemia. Pancitopenia in pazienti con grave compromissione renale trattata con proguanile [vedi Controindicazioni ].

Disturbi del sistema immunitario: Reazioni allergiche tra cui anafilassi angioedema e orticaria e vasculite.

Disturbi del sistema nervoso: Convulsioni ed eventi psicotici (come allucinazioni); Tuttavia non è stata stabilita una relazione causale.

Disturbi gastrointestinali: Stomatite.

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Disturbi epatobiliari: Elevate test di laboratorio epatico Epatite cholestasi; È stato segnalato un fallimento epatico che richiede trapianto.

Disturbi della pelle e dei tessuti sottocutanei: Photosensity Rash eritema multiforme e sindrome di Stevens-Johnson.

Interazioni farmacologiche for Malarone

Rifampin/Rifabutin

È noto che la somministrazione concomitante di rifampina o rifabutina riduce le concentrazioni di atovaquone [vedi Farmacologia clinica ]. The concomitant administration of Malarone E rifampin or rifabutin is not recommended.

Anticoagulanti

Il proguanil può potenziare l'effetto anticoagulante di warfarin e altri anticoagulanti a base di cumarina. Il meccanismo di questa potenziale interazione farmacologica non è stato stabilito. Si consiglia cautela quando si avvia o si ritira la profilassi della malaria o il trattamento con malarone in pazienti in trattamento continuo con anticoagulanti a base di cumarina. Quando questi prodotti vengono somministrati test in concomitanza di coagulazione dovrebbe essere attentamente monitorato.

Tetraciclina

Il trattamento concomitante con tetraciclina è stato associato a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone [vedi Farmacologia clinica ]. Parasitemia should be closely monitored in patients receiving tetracycline.

Metoclopramide

Mentre gli antidemetici possono essere indicati per i pazienti che ricevono metoclopramide malarone possono ridurre la biodisponibilità di atovaquone e dovrebbero essere usati solo se non sono disponibili altri antidemetici [vedi Farmacologia clinica ].

Indinavir

La somministrazione concomitante di atovaquone e indinavir non ha comportato alcun cambiamento nell'AUC allo stato stazionario e nel CMAX di Indinavir, ma ha comportato una diminuzione dello studio dell'indinavir Farmacologia clinica ]. Caution should be exercised when prescribing atovaquone with indinavir due to the decrease in trough concentrations of indinavir.

Avvertimenti per il malarone

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per il malarone

Vomito E Diarrea

L'assorbimento di Atovaquone può essere ridotto nei pazienti con diarrea o vomito. Se il malarone viene utilizzato in pazienti che vomito la parassitemia dovrebbe essere attentamente monitorato e l'uso di un considerato antidemetico. [Vedere Dosaggio e amministrazione ] Il vomito si è verificato fino al 19% dei pazienti pediatrici somministrati dosi di trattamento di malarone. Negli studi clinici controllati, il 15,3% degli adulti ha ricevuto un antidemetico quando hanno ricevuto Atovaquone/Proguanil e il 98,3% di questi pazienti è stato trattato con successo. Nei pazienti con diarrea grave o persistente o terapia antimalariale alternativa di vomito.

Felta dell'infezione

In misto A. falciparum E Plasmodium Vivax infezioni P. Vivax La ricaduta del parassita si è verificata comunemente quando i pazienti sono stati trattati con il solo malarone.

In caso di recrude A. falciparum infezioni after treatment with Malarone or failure of chemoprophylaxis with Malarone patients should be treated with a different blood schizonticide.

Epatotossicità

Sono stati segnalati test elevati di laboratorio epatico e casi di epatite e insufficienza epatica che richiedono trapianto di fegato con l'uso profilattico del malarone.

Malaria grave o complicata

Malarone has not been evaluated for the treatment of cerebral malaria or other severe manifestations of complicated malaria including hyperparasitemia pulmonary edema or renal failure. Patients with severe malaria are not cEidates for oral therapy.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Studi di genotossicità non sono stati condotti con Atovaquone in combinazione con il proguanil. Gli effetti del malarone sulla performance riproduttiva maschile e femminile sono sconosciuti.

Atovaquone

Uno studio di cancerogenicità di 24 mesi nei ratti CD era negativo per le neoplasie a dosi fino a 500 mg/kg/giorno corrispondenti a circa 54 volte le concentrazioni plasmatiche medie allo stato stazionario nell'uomo durante la profilassi della malaria. Nei topi CD-1 uno studio a 24 mesi ha mostrato aumenti relativi al trattamento dell'incidenza di adenoma epatocellulare e carcinoma epatocellulare a tutte le dosi testate (50 100 e 200 mg/kg/giorno) che erano correlati con almeno 15 volte le concentrazioni plasmatiche medie di stato stazionarie durante la profilassi.

Atovaquone was negative with or without metabolic activation in the Ames Salmonella mutagenicity assay the Mouse Lymphoma mutagenesis assay E the Cultured Human Lymphocyte cytogenetic assay. No evidence of genotoxicity was observed in the in vivo Mouse Micronucleus assay.

Atovaquone did not impair fertility in male E female rats at doses up to 1000 mg/kg/day corresponding to plasma exposures of approximately 7.3 times the estimated human exposure during treatment of malaria based on AUC.

Proguanil

Nessuna evidenza di un effetto cancerogeno è stata osservata negli studi a 24 mesi condotti in topi CD-1 a dosi fino a 16 mg/kg/giorno corrispondenti a 1,5 volte la media del plasma umano esposizione durante la profilassi della malaria in base all'AUC e in Wistar Hannover ratti a dosi su 20 mg/kg/giorno corrispondenti a 1.1 tempi in base al Plasma in base all'epuismo di Malass AUC.

Proguanil was negative with or without metabolic activation in the Ames Salmonella mutagenicity assay E the Mouse Lymphoma mutagenesis assay. No evidence of genotoxicity was observed in the in vivo Mouse Micronucleus assay.

Cicloguanil Il metabolita attivo di proguanil era anche negativo nel test di Ames ma era positivo nel test del linfoma del topo e nel test del micronucleo del topo. Questi effetti positivi con cicloguanil a un inibitore di diidrofolato reduttasi sono stati significativamente ridotti o aboliti con l'integrazione di acido folinico.

Uno studio sulla fertilità nei ratti Sprague-Dawley non ha rivelato effetti avversi a dosi fino a 16 mg/kg/giorno di proguanil cloridrato (fino a 0,04 volte l'esposizione umana media durante il trattamento della malaria basata su AUC). Non sono stati condotti studi di fertilità sul proguanile negli animali a esposizioni simili o maggiori di quelle osservate nell'uomo.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza Category C

Atovaquone

Atovaquone was not teratogenic E did not cause reproductive toxicity in rats at doses up to 1000 mg/kg/day corresponding to maternal plasma concentrations up to 7.3 times the estimated human exposure during treatment of malaria based on AUC. In rabbits atovaquone caused adverse fetal effects E maternal toxicity at a dose of 1200 mg/kg/day corresponding to plasma concentrations that were approximately 1.3 times the estimated human exposure during treatment of malaria based on AUC. Adverse fetal effects in rabbits including decreased fetal body lengths E increased early resorptions E post-implantation losses were observed only in the presence of maternal toxicity.

In uno studio pre e post-natale sui ratti, Atovaquone non ha prodotto effetti avversi nella prole a dosi fino a 1000 mg/kg/giorno corrispondenti all'esposizione AUC di circa 7,3 volte l'esposizione umana stimata durante il trattamento della malaria.

Proguanil

Uno studio pre e post-natale sui ratti Sprague-Dawley non ha rivelato effetti avversi a dosi fino a 16 mg/kg/giorno di proguanil cloridrato (fino a 0,04 volte l'esposizione umana media basata su AUC). Non sono stati condotti studi pre e post-natali sul proguanile negli animali a esposizioni simili o maggiori di quelle osservate negli esseri umani.

Atovaquone E Proguanil

La combinazione di atovaquone e proguanil cloridrato non era teratogena nei ratti in gravidanza ad Atovaquone: proguanil cloridrato (50:20 mg/kg/giorno) corrispondente alle concentrazioni plasmatiche fino a 1,7 e 0,1 volte rispettivamente l'esposizione umana stimata durante il trattamento della malaria basata sull'AUC. Nei conigli incinti la combinazione di atovaquone e proguanil cloridrato non era teratogenica o embritossica ai feti di coniglio ad Atovaquone: proguanil cloridrato (100: 40 mg/kg/giorno) corrispondente a concentrazioni plasmatiche di circa 0,3 e 0,5 volte rispettivamente l'esposizione umana stimata durante il trattamento in base a Meara in base a AUC.

Non ci sono studi adeguati e ben controllati su atovaquone e/o proguanil cloridrato nelle donne in gravidanza. Il malarone dovrebbe essere utilizzato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto.

La malaria di Falciparum comporta un rischio maggiore di morbilità e mortalità nelle donne in gravidanza rispetto alla popolazione generale. La morte materna e la perdita fetale sono entrambe complicazioni note della malaria falciparum in gravidanza. Nelle donne in gravidanza che devono viaggiare nelle aree endemiche della malaria contro la protezione personale contro i morsi di zanzare dovrebbero sempre essere impiegate oltre agli antimalarici. [Vedere Informazioni sul paziente .

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La componente proguanile della malarone agisce inibendo il diidrofolato reduttasi parassita [vedi Farmacologia clinica ]. However there are no clinical data indicating that folate supplementation diminishes drug efficacy. For women of childbearing age receiving folate supplements to prevent neural tube birth defects such supplements may be continued while taking Malarone.

Madri infermieristiche

Non è noto se Atovaquone sia escreto nel latte umano. In uno studio di ratto, le concentrazioni di Atovaquone nel latte erano il 30% delle concentrazioni simultanee di atovaquone nel plasma materno.

Proguanil is excreted into human milk in small quantities.

Attenzione dovrebbe essere esercitata quando il malarone viene somministrato a una donna infermieristica.

Uso pediatrico

Profilassi della malaria

La sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite in pazienti pediatrici che pesano meno di 11 kg. L'efficacia e la sicurezza del malarone sono state stabilite per la profilassi della malaria in studi controllati che coinvolgono pazienti pediatrici del peso di 11 kg o più [vedi Studi clinici ].

Trattamento della malaria

La sicurezza ed efficacia non è stata stabilita in pazienti pediatrici che pesano meno di 5 kg. L'efficacia e la sicurezza del malarone per il trattamento della malaria sono state stabilite in studi controllati che coinvolgono pazienti pediatrici che pesano 5 kg o più [vedi Studi clinici ].

Uso geriatrico

Gli studi clinici di malarone non includevano un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano dovrebbe essere cauta che riflette la maggiore frequenza di riduzione della funzione renale e cardiaca epatica, la maggiore esposizione sistemica al cicloguanile e la maggiore frequenza di malattia concomitante o altre terapia farmacologica. [Vedere Farmacologia clinica .

Compromissione renale

Non utilizzare il malarone per la profilassi della malaria in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 mL/min). Use with caution for the treatment of malaria in patients with severe renal impairment only if the benefits of the 3-day treatment regimen outweigh the potential risks associated with increased drug exposure. No dosage adjustments are needed in patients with mild (creatinine clearance 50 to 80 mL/min) or moderate (creatinine clearance 30 to 50 mL/min) renal impairment. [See Farmacologia clinica .

Compromissione epatica

Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata [vedi Farmacologia clinica ]. No trials have been conducted in patients with severe hepatic impairment.

Informazioni per overdose per il malarone

Non ci sono informazioni su overdosi di malarone sostanzialmente più alte delle dosi raccomandate per il trattamento.

Non esiste un antidoto noto per Atovaquone ed è attualmente sconosciuto se Atovaquone è dializzabile. Sono stati segnalati overdose fino a 31500 mg di Atovaquone. In uno di questi pazienti che ha anche assunto una dose non specificata di metemoglobinemia da dapsone. L'eruzione è stata anche segnalata dopo il sovradosaggio.

Overdose di proguanil cloridrato fino a 1500 mg sono stati seguiti da un recupero completo e dosi fino a 700 mg due volte al giorno sono state prese per oltre 2 settimane senza una grave tossicità. Esperienze avverse occasionalmente associate a dosi di cloridrato di proguanil da 100 a 200 mg/die, come il disagio epigastrico e il vomito che si verificano con un sovradosaggio. Ci sono anche segnalazioni di perdita di capelli reversibili e ridimensionamento della pelle sui palmi e/o sulle suole di ulcerazione afulosa reversibile ed effetti collaterali ematologici.

Controindicazioni per il malarone

Ipersensibilità

Malarone is contraindicated in individuals with known hypersensitivity reactions (e.g. anaphylaxis erythema multiforme or Stevens-Johnson syndrome angioedema vasculitis) to atovaquone or proguanil hydrochloride or any component of the formulation.

Grave compromissione renale

Malarone is contraindicated for prophylaxis of A. falciparum malaria in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 mL/min) because of pancytopenia in patients with severe renal impairment treated with proguanil [see Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].

Farmacologia clinica for Malarone

Meccanismo d'azione

I componenti del malarone atovaquone e del proguanil cloridrato interferiscono con 2 percorsi diversi coinvolti nella biosintesi delle pirimidine richieste per la replicazione dell'acido nucleico. Atovaquone è un inibitore selettivo del trasporto di elettroni mitocondriali parassiti. L'idrocloruro del proguanil esercita principalmente il suo effetto mediante il cicloguanile del metabolita un inibitore della diidrofolato reduttasi. L'inibizione del diidrofolato reduttasi nella malaria il parassita interrompe la sintesi di deossitimidilato.

Farmacodinamica

Non sono stati condotti studi sulla farmacodinamica del malarone.

Farmacocinetica

Assorbimento

Atovaquone is a highly lipophilic compound with low aqueous solubility. The bioavailability of atovaquone shows considerable inter-individual variability.

Il grasso dietetico assunto con Atovaquone aumenta la velocità e l'estensione dell'assorbimento aumentando AUC da 2 a 3 volte e CMAX 5 volte rispetto al digiuno. La biodisponibilità assoluta della formulazione della compressa di Atovaquone quando presa con il cibo è del 23%. Le compresse di malarone dovrebbero essere prese con cibo o una bevanda lattiginosa.

Distribuzione

Atovaquone è fortemente legato alle proteine ​​(> 99%) nell'intervallo di concentrazione da 1 a 90 mcg/mL. Un'analisi farmacocinetica della popolazione ha dimostrato che il volume apparente di distribuzione di Atovaquone (V/F) nei pazienti adulti e pediatrici dopo la somministrazione orale è di circa 8,8 L/kg.

Il proguanil è legato al 75% delle proteine. Un'analisi farmacocinetica della popolazione ha dimostrato che l'apparente V/F di proguanil nei pazienti adulti e pediatrici> 15 anni di età con pesi corporei da 31 a 110 kg variava da 1617 a 2502 L. in pazienti pediatrici ≤ 15 anni con pesi corporei da 11 a 56 kg il V/F di Proguanil rango da 462 a 966 L.

Nel plasma umano il legame di Atovaquone e Proguanil non è stato influenzato dalla presenza dell'altro.

Metabolismo

In uno studio in cui ¹⁴ L'Atovaquone marcato con C è stato somministrato a volontari sani maggiore del 94% della dose è stato recuperato come Atovaquone invariato nelle feci per 21 giorni. C'era poca o nessuna escrezione di Atovaquone nelle urine (meno dello 0,6%). Vi sono prove indirette che Atovaquone possa sottoporsi a metabolismo limitato; Tuttavia, non è stato identificato un metabolita specifico. Tra il 40% e il 60% del proguanil è escreto dai reni. Il proguanil è metabolizzato in cicloguanile (principalmente tramite CYP2C19) e 4-clorofenilbiguanide. Le principali percorsi di eliminazione sono la biotrasformazione epatica e l'escrezione renale.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione di Atovaquone è di circa 2-3 giorni nei pazienti adulti.

L'emivita di eliminazione del proguanil è da 12 a 21 ore sia nei pazienti adulti che nei pazienti pediatrici, ma può essere più lunga in soggetti che sono metabolizzatori lenti.

Un'analisi farmacocinetica della popolazione nei pazienti adulti e pediatrici ha mostrato che l'apparente clearance (CL/F) di Atovaquone e Proguanil è correlata al peso corporeo. I valori CL/F sia per Atovaquone che per il proguanil nei soggetti con peso corporeo ≥ 11 kg sono mostrati nella Tabella 4.

Tabella 4: evidenza apparente per Atovaquone e proguanil nei pazienti in funzione del peso corporeo

La farmacocinetica di Atovaquone e Proguanil in pazienti con peso corporeo inferiore a 11 kg non è stata adeguatamente caratterizzata.

Pediatria

La farmacocinetica di proguanil e cicloguanil è simile nei pazienti adulti e nei pazienti pediatrici. Tuttavia, l'emivita di eliminazione di Atovaquone è più breve nei pazienti pediatrici (da 1 a 2 giorni) rispetto ai pazienti adulti (da 2 a 3 giorni). Negli studi clinici le concentrazioni di depressione plasmatica di Atovaquone e proguanil nei pazienti pediatrici del peso di 5-40 kg erano nell'intervallo osservato negli adulti dopo il dosaggio dal peso corporeo.

Geriatria

In uno studio monodosaggio la farmacocinetica di Atovaquone Proguanil e Cycloguanil sono stati confrontati in 13 soggetti anziani (dai 65 ai 79 anni) a 13 soggetti più giovani (dai 30 ai 45 anni). Nei soggetti anziani è stata aumentata l'estensione dell'esposizione sistemica (AUC) del cicloguanile (stima del punto = 2,36 IC 90% = 1,70 3,28). TMAX era più lungo nei soggetti anziani (mediana 8 ore) rispetto ai soggetti più giovani (mediana 4 ore) e l'emivita media di eliminazione era più lunga nei soggetti anziani (media 14,9 ore) rispetto ai soggetti più giovani (media 8,3 ore).

Compromissione renale

Nei pazienti con lieve compromissione renale (clearance della creatinina da 50 a 80 ml/min) di clearance orale e/o dati AUC per il proguanil e il cicloguanil di Atovaquone rientrano nell'intervallo di valori osservati nei pazienti con normale funzione renale (clearance della creatinina> 80 ml/min). Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina da 30 a 50 ml/min) la clearance orale per il proguanil è stata ridotta di circa il 35% rispetto ai pazienti con funzione renale normale (clearance della creatinina> 80 ml/min) e la clearance orale di Atovavaquone era comparabile tra i pazienti con normale funzione renale e difficoltà renale. Non esistono dati sull'uso del malarone per la profilassi a lungo termine (oltre 2 mesi) in soggetti con insufficienza renale moderata. In pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 mL/min) atovaquone Cmax E AUC are reduced but the elimination half-lives for proguanil E cycloguanil are prolonged with corresponding increases in AUC resulting in the potential of drug accumulation E toxicity with repeated dosing [see Controindicazioni ].

Compromissione epatica

In uno studio monodosaggio la farmacocinetica di Atovaquone proguanil e cicloguanil sono stati confrontati in 13 soggetti con compromissione epatica (9 lievi 4 moderati come indicato dal metodo infantile) a 13 soggetti con normale funzione epatica. Nei soggetti con compromissione epatica lieve o moderata rispetto ai soggetti sani non c'erano differenze marcate ( <50%) in the rate or extent of systemic exposure of atovaquone. However in subjects with moderate hepatic impairment the elimination half-life of atovaquone was increased (point estimate = 1.28 90% CI = 1.00 to 1.63). Proguanil AUC Cmax E its elimination half-life increased in subjects with mild hepatic impairment when compared to healthy subjects (Table 5). Also the proguanil AUC E its elimination half-life increased in subjects with moderate hepatic impairment when compared to healthy subjects. Consistent with the increase in proguanil AUC there were marked decreases in the systemic exposure of cycloguanil (Cmax E AUC) E an increase in its elimination half-life in subjects with mild hepatic impairment when compared to healthy volunteers (Table 5). There were few measurable cycloguanil concentrations in subjects with moderate hepatic impairment. The pharmacokinetics of atovaquone proguanil E cycloguanil after administration of Malarone have not been studied in patients with severe hepatic impairment.

Tabella 5: stime dei punti (IC al 90%) per i parametri di proguanile e cicloguanili in soggetti con compromissione epatica lieve e moderata rispetto ai volontari sani

Interazioni farmacologiche

Non ci sono interazioni farmacocinetiche tra Atovaquone e Proguanil alla dose raccomandata.

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Atovaquone è fortemente legato alle proteine ​​(> 99%) ma non sposta altri farmaci altamente legati alle proteine ​​in vitro.

Proguanil is metabolized primarily by CYP2C19. Potential pharmacokinetic interactions between proguanil or cycloguanil E other drugs that are CYP2C19 substrates or inhibitors are unknown.

Rifampin/Rifabutin : È noto che la somministrazione concomitante di rifampina o rifabutina riduce le concentrazioni di Atovaquone di circa il 50% e il 34% rispettivamente. I meccanismi di queste interazioni sono sconosciuti.

Tetracyline : Il trattamento concomitante con tetraciclina è stato associato a circa il 40% di riduzione delle concentrazioni plasmatiche di Atovaquone.

Metoclopramide : Il trattamento concomitante con metoclopramide è stato associato a una ridotta biodisponibilità di Atovaquone.

Indinavir : La somministrazione concomitante di Atovaquone (750 mg di offerta con cibo per 14 giorni) e indinavir (800 mg di TID senza cibo per 14 giorni) non hanno comportato alcuna variazione dell'AUC a stato stazionario e CMAX di Indinavir, ma ha comportato una diminuzione del ctrough di Indinavir (23% di diminuzione [90% CI = 8% 35%]).

Microbiologia

Attività in vitro e in vivo

Atovaquone E cycloguanil (an active metabolite of proguanil) are active against the erythrocytic E exoerythrocytic stages of Plasmodium spp. Enhanced efficacy of the combination compared to either atovaquone or proguanil hydrochloride alone was demonstrated in clinical trials in both immune E non-immune patients [See Studi clinici ].

Resistenza ai farmaci

Ceppi di A. falciparum Con una ridotta suscettibilità a Atovaquone o Proguanil/Cicloguanil da solo può essere selezionata in vitro o in vivo. La combinazione di atovaquone e proguanil cloridrato potrebbe non essere efficace per il trattamento della malaria recudescente che si sviluppa dopo una terapia precedente con la combinazione.

Tossicologia animale e/o farmacologia

La proliferazione fibrovascolare nell'atrio atrio di pyelonefrite del midollo osseo atrofia linfoide e gastrite/enterite sono state osservate nei cani trattati con proguanil idrocloruro per 6 mesi a una dose di 12 mg/kg/giorno ² base). Anche condotto iperplasia cistifellea atrofia della mucosa e polmonite interstiziale sono stati osservati nei cani trattati con proguanil cloridrato per 6 mesi a una dose di 4 mg/kg/giorno (circa 1,3 volte la dose umana raccomandata per la prophylassi della malaria su un mg/m ² base). Mucosal hyperplasia of the cecum E renal tubular basophilia were observed in rats treated with proguanil hydrochloride for 6 months at a dose of 20 mg/kg/day (approximately 1.6 times the recommended daily human dose for malaria prophylaxis on a mg/m ² base). Adverse heart lung liver E gall bladder effects observed in dogs E kidney effects observed in rats were not shown to be reversible.

Studi clinici

Prevenzione di P. falciparum malaria

Malarone was evaluated for prophylaxis of A. falciparum Malaria in 5 studi clinici nelle aree endemiche della malaria e in 3 studi controllati attivo in viaggiatori non immuni in aree endemiche della malaria.

Sono stati condotti tre studi controllati con placebo con una durata di 10-12 settimane tra i residenti delle aree endemiche della malaria in Kenya Zambia e Gabon. L'età media dei soggetti era di 30 (intervallo 17-55) 32 (intervallo 16-64) e 10 (intervallo 5-16) rispettivamente. Di un totale di 669 pazienti randomizzati (inclusi 264 pazienti pediatrici da 5 a 16 anni) 103 sono stati ritirati per ragioni diverse dalla malaria di Falciparum o per eventi avversi legati al farmaco (il 55% di questi è stato perso per follow-up e il 45% è stato ritirato per violazioni del protocollo). I risultati sono elencati nella Tabella 6.

Tabella 6: Prevenzione della parassitemia ^a In studi clinici controllati con placebo di malarone per la profilassi di A. falciparum Malaria in Residents of Malaria-Endemic Areas

In un altro studio 330 pazienti pediatrici gabonesi (di peso da 13 a 40 kg e dai 4 ai 14 anni) che avevano ricevuto un trattamento di cura radicale di etichette aperto di successo con artesunato sono stati randomizzati a ricevere malarone (dosaggio in base al peso corporeo) o placebo in modo doppio cieco per 12 settimane. Le strisce di sangue sono state ottenute settimanali e ogni volta che si sospettava la malaria. Diciannove dei 165 bambini somministrati malarone e 18 su 165 pazienti dati si sono ritirati dallo studio per ragioni diverse dalla parassitemia (la ragione principale è stata persa per il follow-up). Uno su 150 pazienti valutabili ( <1%) who received Malarone developed A. falciparum Parassitemia durante la ricecio con il malarone rispetto al 31 (22%) dei 144 destinatari del placebo valutabili.

In uno studio di 10 settimane in 175 soggetti sudafricani che si sono trasferiti in aree endemiche della malaria e hanno ricevuto profilassi con 1 parassitemia giornaliera di compresse di malarone sviluppata in 1 soggetto che ha perso diverse dosi di farmaci. Poiché non è stato incluso alcun controllo placebo, l'incidenza della malaria in questo studio non era nota.

Sono stati condotti due prove controllate da attivi in ​​viaggiatori non immuni che hanno visitato un'area endemica della malaria. La durata media del viaggio è stata di 18 giorni (intervallo da 2 a 38 giorni). Di un totale di pazienti randomizzati del 1998 che hanno ricevuto il malarone o il farmaco controllato 24 si sono interrotti dallo studio prima della valutazione di follow-up 60 giorni dopo aver lasciato l'area endemica. Nove di questi furono persi per il follow-up 2 si ritirarono a causa di un'esperienza avversa e 13 furono interrotti per altri motivi. Questi studi non erano abbastanza grandi da consentire dichiarazioni di efficacia comparativa. Inoltre il vero tasso di esposizione a A. falciparum La malaria in entrambe le prove è sconosciuta. I risultati sono elencati nella Tabella 7.

Tabella 7: Prevenzione della parassitemia ^a In studi clinici controllati da attivi di malarone per la profilassi di P. falciparummalaria nei viaggiatori non immuni

È stato condotto un terzo studio randomizzato in aperto che includeva 221 pazienti pediatrici altrimenti sani (del peso di ≥ 11 kg e 2-17 anni) che erano a rischio di contrarre la malaria viaggiando in un'area endemica. La durata media del viaggio è stata di 15 giorni (intervallo da 1 a 30 giorni). La profilassi con malarone (n = 110 dosaggio in base al peso corporeo) ha iniziato 1 o 2 giorni prima di entrare nell'area endemica e è durata fino a 7 giorni dopo aver lasciato l'area. Un gruppo di controllo (n = 111) ha ricevuto profilassi con clorochina/proguanil dosata secondo le linee guida dell'OMS. Non si sono verificati casi di malaria in entrambi i gruppi di bambini. Tuttavia, lo studio non era abbastanza grande da consentire dichiarazioni di efficacia comparativa. Inoltre il vero tasso di esposizione a A. falciparum La malaria in questo studio è sconosciuta.

Profilassi causale

In prove separate con un piccolo numero di volontari Atovaquone e il proguanil cloridrato hanno dimostrato indipendentemente di avere un'attività profilattica causale diretta contro i parassiti in fase di fegato di A. falciparum . Sei pazienti somministrati una singola dose di Atovaquone 250 mg 24 ore prima della sfida della malaria sono stati protetti dallo sviluppo della malaria, mentre tutti e 4 i pazienti trattati con placebo hanno sviluppato la malaria.

Durante le 4 settimane successive alla cessazione della profilassi nei partecipanti alla sperimentazione clinica rimasti nelle aree endemiche della malaria ed erano disponibili per la valutazione della malaria sviluppata in 24 su 211 (NULL,4%) soggetti che hanno assunto il placebo e 9 su 328 (NULL,7%) che hanno assunto il malarone. Sebbene le nuove infezioni non potessero essere distinte dalle infezioni recrudescenti, ma 1 delle infezioni nei pazienti trattati con malarone si sono verificati più di 15 giorni dopo aver fermato la terapia. Il singolo caso che si verifica il giorno 8 dopo la cessazione della terapia con malarone probabilmente rappresenta un fallimento della profilassi con malarone.

La possibilità che abbia ritardato i casi di A. falciparum La malaria può verificarsi un po 'di tempo dopo aver interrotto la profilassi con malarone non può essere escluso. Pertanto, i viaggiatori di ritorno che sviluppano malattie febbrili dovrebbero essere indagati per la malaria.

Trattamento di acuta non complicata P. falciparum malaria Infections

Negli studi clinici di fase II da solo Atovaquone da solo il proguanil cloridrato e la combinazione di atovaquone e proguanil cloridrato sono stati valutati per il trattamento della malaria acuta non complicata causata da P. falciparum. Tra i 156 pazienti valutabili il tasso di guarigione parassitologica (eliminazione della parassitemia senza parassitemia ricorrente durante il follow-up per 28 giorni) era 59/89 (66%) con Atovaquone da solo 1/17 (6%) da solo con il cloridrato di proguanil e 50/50 (100%) con la combinazione di Atovavauquone.

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Malarone was evaluated for treatment of acute uncomplicated malaria caused by A. falciparum In 8 studi clinici randomizzati randomizzati controllati con marchio aperto (n = 1030 iscritti in entrambi i goup di trattamento). L'età media dei soggetti era di 27 anni e il 16% erano bambini ≤ 12 anni; Il 74% dei soggetti era maschio. I pazienti valutabili includevano quelli il cui risultato a 28 giorni era noto. Tra 471 pazienti valutabili trattati con l'equivalente di 4 compresse di malarone una volta al giorno per 3 giorni 464 hanno avuto una risposta sensibile (eliminazione di parassitemia senza parassitemia ricorrente durante il follow-up per 28 giorni) (Tabella 8). Sette pazienti hanno avuto una risposta della resistenza RI (eliminazione della parassitemia ma con parassitemia ricorrente tra 7 e 28 giorni dopo il trattamento dell'avvio). In questi studi la risposta al trattamento con malarone era simile al trattamento con il farmaco comparatore in 4 studi.

Tabella 8: risposta parassitologica in 8 studi clinici di malarone per il trattamento di P.falciparum Malaria

Quando questi 8 studi sono stati raggruppati e 2 ulteriori studi che evalutano il malarone da solo (senza un braccio comparatore) sono stati aggiunti all'analisi, l'efficacia complessiva (eliminazione della parassitemia senza parassitemia ricorrente durante il follow-up per 28 giorni) in 521 pazienti valutabili era del 98,7%.

L'efficacia del malarone nel trattamento della fase eritrocitica della malaria non falciparum è stata valutata in un piccolo numero di pazienti. Dei 23 pazienti in Thailandia infetti da P. Vivax E treated with atovaquone/proguanil hydrochloride 1000 mg/400 mg daily for 3 days parasitemia cleared in 21 (91.3%) at 7 days. Parasite relapse occurred commonly when P. Vivax La malaria è stata trattata con il malarone da solo. Malarie recidivanti tra cui P. Vivax E P. Ovale richiedono un trattamento aggiuntivo per prevenire la ricaduta.

L'efficacia del malarone nel trattamento non complicava acuta A. falciparum malaria nei bambini che pesano ≥ 5 e <11 kg was examined in an open-label rEomized trial conducted in Gabon. Patients received either Malarone (2 or 3 Compresse pediatriche malarone once daily depending upon body weight) for 3 days (n = 100) or amodiaquine (10 mg/kg/day) for 3 days (n = 100). In this study the Compresse malarone were crushed E mixed with condensed milk just prior to administration. An adequate clinical response (elimination of parasitemia with no recurrent parasitemia during follow-up for 28 days) was obtained in 95% (87/92) of the evaluable pediatric patients who received Malarone E in 53% (41/78) of those evaluable who received amodiaquine. A response of RI resistance (elimination of parasitemia but with recurrent parasitemia between 7 E 28 days after starting treatment) was noted in 3% E 40% of the patients respectively. Two cases of RIII resistance (rising parasite count despite therapy) were reported in the patients receiving Malarone. There were 4 cases of RIII in the amodiaquine arm.

Informazioni sul paziente per il malarone

I pazienti devono essere istruiti:

• prendere il malarone allo stesso tempo ogni giorno con cibo o una bevanda lattiginosa.
• Per assumere una dose ripetuta di malarone se il vomito si verifica entro 1 ora dopo il dosaggio.
• Per assumere una dose il prima possibile se viene persa una dose, torna al normale programma di dosaggio. Tuttavia, se viene saltata una dose, il paziente non dovrebbe raddoppiare la dose successiva.
• Che rari eventi avversi gravi come l'epatite reazioni cutanee gravi sono stati riportati eventi neurologici ed ematologici quando il malaone veniva usato per la profilassi o il trattamento della malaria.
• Consultare un operatore sanitario per quanto riguarda le forme alternative di profilassi se la profilassi con malarone è prematuramente sospesa per qualsiasi motivo.
• Che i repellenti e le letti per insetti di abbigliamento protettivi sono componenti importanti della profilassi della malaria.
• che nessun regime chemioprofilattico è efficace al 100%; Pertanto, i pazienti dovrebbero cercare cure mediche per qualsiasi malattia febbrile che si verifica durante o dopo il ritorno da un'area endemica della malaria e informare il loro operatore sanitario che potrebbero essere stati esposti alla malaria.
• Il fatto che Falciparum Malaria comporta un rischio più elevato di morte e gravi complicanze nelle donne in gravidanza rispetto alla popolazione generale. Le donne in gravidanza che anticipano i viaggi in aree malari dovrebbero discutere i rischi e i benefici di tale viaggio con i loro medici.