Leucina

Descrizione per leucina

Leucina (sargramostim) Iniezione e leucina (sargramostim) per iniezione per uso sottocutaneo o endovenoso sono il fattore di stimolazione della colonia di granulociti-macrofagi umani ricombinanti in un lievito (Rhu GM-CSF) prodotto dalla tecnologia del DNA ricombinante in un lievito ( S. cerevisiae ) sistema di espressione. La leucina è una glicoproteina di 127 aminoacidi caratterizzati da tre specie molecolari primarie con masse molecolari del 19500 16800 e 15500 daltons.

La sequenza di aminoacidi di leucina differisce dalla naturale GM-CSF umana da una sostituzione della leucina nella posizione 23 e la porzione di carboidrati può essere diversa dalla proteina nativa. La leucina differisce dalla GM-CSF umana da parte di un aminoacido nella posizione 23 in cui la leucina è sostituita con l'arginina.

L'iniezione di leucina (sargramostim) è una soluzione incolore chiara sterile conservata con alcool benzilico dell'1,1% in una fiala a dosi multipla. Ogni fiala da 1 ml contiene 500 mcg sargramostim e ha un intervallo di pH di 6,7 - 7,7. La leucina (sargramostim) per iniezione viene fornita come polvere liofilizzata bianca senza conservanti sterili in una fiala monodose. Ogni fiala monodose offre 250 mcg sargramostim. Gli ingredienti inattivi sono mannitolo (40 mg) saccarosio (10 mg) e trometamina (NULL,2 mg). La ricostituzione con 1 ml di diluente appropriato (acqua sterile per iniezione o acqua batteriostatica per iniezione) produce una soluzione contenente 250 mcg/ml di sargramostim ad un intervallo di pH di 7,1 - 7,7 con un volume consegnabile di 1 ml (250 mcg).

Usi per leucina

Leucemia mieloide acuta dopo chemioterapia di induzione

La leucina è indicata per abbreviare il tempo al recupero dei neutrofili e per ridurre l'incidenza di gravi infezioni mortali o fatali a seguito di induzione chemioterapia Nei pazienti adulti 55 anni di età pari o superiore a leucemia mieloide acuta (AML).

Mobilitazione e raccolta delle cellule progenitrici periferiche autologhe

La leucina è indicata in pazienti adulti con cancro sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche per la mobilizzazione delle cellule progenitrici ematopoietiche nel sangue periferico per la raccolta mediante leukaferesi.

Trapianto di trapianto di progenitrici e midollo osseo autologo periferico e trapianto di midollo osseo

La leucina è indicata per l'accelerazione della ricostituzione mieloide in seguito a cellula progenitrice del sangue periferico autologo (PBPC) o trapianto di midollo osseo in pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 2 anni e più di Linfoma di Linfoma (HL).

Trapianto di midollo osseo allogenico

La leucina è indicata per l'accelerazione della ricostituzione mieloide in pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 2 anni e più di età sottoposta a trapianto di midollo osseo allogenico da donatori correlati in fila.

Trapianto di midollo osseo allogenico o autologo

La leucina è indicata per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 2 anni che hanno subito trapianti allogenici o autologhi del midollo osseo in cui il recupero dei neutrofili è ritardato o fallito.

Esposizione acuta a dosi mielosoppressive di radiazioni (H-ARS)

La leucina è indicata per aumentare la sopravvivenza nei pazienti adulti e pediatrici dalla nascita a 17 anni di età acutamente esposti a dosi mielosoppressive di radiazioni (sindrome ematopoietica della sindrome da radiazione acuta [H-ARS]).

Dosaggio per leucina

Recupero dei neutrofili dopo chemioterapia di induzione per leucemia mieloide acuta

La dose raccomandata è di 250 mcg/m²/giorno somministrata per via endovenosa per un periodo di 4 ore a partire da circa 11 o quattro giorni dopo il completamento della chemioterapia a induzione se il midollo osseo del giorno 10 è ipoplastico con esplosioni inferiori al 5%. Se è necessario un secondo ciclo di chemioterapia a induzione somministrare la leucina circa quattro giorni dopo il completamento della chemioterapia se il midollo osseo è ipoplastico con esplosioni inferiori al 5%. Continua leucina fino a un conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore di 1500 cellule/mm³ per 3 giorni consecutivi o un massimo di 42 giorni. Non somministrare la leucina entro 24 ore precedenti o dopo la ricezione della chemioterapia o della radioterapia [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Modifiche alla dose

Ottieni un CBC con differenziale due volte a settimana durante la terapia leucina e modifica la dose per quanto segue:

a cosa è usato la chiaritromicina 500mg

• Leucemic Regrewth: interrompere immediatamente leukine
• Reazioni avverse di grado 3 o 4: ridurre la dose di leucina del 50% o interrompere il dosaggio fino a quando la reazione si attenua
• ANC superiore a 20000 cellule/mm³: interrompere il trattamento con leucina o ridurre la dose del 50%

Mobilitazione e raccolta delle cellule progenitrici periferiche autologhe

La dose raccomandata è di 250 mcg/m²/giorno somministrata per via endovenosa per oltre 24 ore o per via sottocutanea una volta al giorno. Continua alla stessa dose durante il periodo della raccolta PBPC. Il programma ottimale per la raccolta PBPC non è stato stabilito. Negli studi clinici la raccolta di PBPC è stata generalmente iniziata dopo 5 giorni di leucina ed eseguita quotidianamente fino a quando non sono stati raggiunti gli obiettivi specificati del protocollo [vedi Studi clinici ].

Se WBC maggiore di 50000 cellule/mm³ riduce la dose di leucina del 50%. Considerare altre terapia di mobilizzazione se non vengono raccolti un numero adeguato di cellule progenitrici.

Trapianto di trapianto di progenitrici e midollo osseo autologo periferico e trapianto di midollo osseo

Trapianto di cellule progenitrici periferiche autologhe periferiche

La dose raccomandata è di 250 mcg/m²/giorno somministrata per via endovenosa per oltre 24 ore o per via sottocutanea una volta al giorno a partire da immediatamente dopo l'infusione di cellule progenitrici e continua fino a raggiungere un ANC superiore a 1500 cellule/mm³ per tre giorni consecutivi. Non somministrare la leucina entro 24 ore precedenti o dopo la ricezione di chemioterapia o radioterapia.

Trapianto di midollo osseo autologo

La dose raccomandata è di 250 mcg/m²/giorno somministrata per via endovenosa per un periodo di 2 ore a partire da due a quattro ore dopo l'infusione di midollo osseo e non meno di 24 ore dopo l'ultima dose di chemioterapia o radioterapia. Non somministrare la leucina fino a quando l'infusione post del midollo ANC è inferiore a 500 cellule/mm³. Continua la leucina fino a raggiungere un ANC superiore a 1500 cellule/mm³ per tre giorni consecutivi. Non somministrare la leucina entro 24 ore precedenti o dopo la ricezione della chemioterapia o della radioterapia [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Trapianto di midollo osseo allogenico

La dose raccomandata è di 250 mcg/m²/giorno somministrata per via endovenosa per un periodo di 2 ore a partire da due a quattro ore dopo l'infusione di midollo osseo e non meno di 24 ore dopo l'ultima dose di chemioterapia o radioterapia. Non somministrare la leucina fino a quando l'infusione post del midollo ANC è inferiore a 500 cellule/mm³. Continua la leucina fino a raggiungere un ANC superiore a 1500 cellule/mm³ per tre giorni consecutivi. Non somministrare la leucina entro 24 ore precedenti o dopo la ricezione della chemioterapia o della radioterapia [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Modifiche alla dose

Ottieni un CBC con differenziale due volte a settimana durante la terapia leucina e modifica la dose come per quanto segue:

• Progressione della malattia o aspetto delle cellule di esplosione: interrompere immediatamente la leucina
• Reazioni avverse di grado 3 o 4: ridurre la dose di leucina del 50% o interrompere temporaneamente fino a quando la reazione si attenua
• WBC maggiore di 50000 cellule/mm³ o anc maggiore di 20000 cellule/mm³: interrompere il trattamento con leucina o ridurre la dose del 50%

Trapianto di midollo osseo allogenico o autologo

La dose raccomandata è di 250 mcg/m²/giorno per 14 giorni come infusione endovenosa di 2 ore. La dose può essere ripetuta dopo 7 giorni di riposo terapia se non si è verificato il recupero dei neutrofili. Se il recupero dei neutrofili non si è ancora verificato un terzo corso di 500 mcg/m²/giorno per 14 giorni può essere processato dopo altri 7 giorni di ferie. Se non vi è ancora alcun miglioramento, è improbabile che un'ulteriore escalation della dose sia vantaggiosa.

Modifiche alla dose

Ottieni un CBC con differenziale due volte a settimana durante la terapia leucina e modifica la dose come per quanto segue:

• Progressione della malattia o aspetto delle cellule di esplosione: interrompere immediatamente la leucina
• Reazioni avverse di grado 3 o 4: ridurre la dose di leucina del 50% o interrompere temporaneamente fino a quando la reazione si attenua
• WBC maggiore di 50000 cellule/mm³ o anc maggiore di 20000 cellule/mm³: interrompere il trattamento con leucina o ridurre la dose del 50%

Esposizione acuta a dosi mielosoppressive di radiazioni (H-ARS)

Per i pazienti con H-AR la dose raccomandata di leucina è un'iniezione sottocutanea somministrata una volta al giorno come segue:

• 7 mcg/kg in pazienti adulti e pediatrici che pesano superiori a 40 kg
• 10 mcg/kg in pazienti pediatrici del peso di 15 kg a 40 kg
• 12 mcg/kg in pazienti pediatrici di peso inferiore a 15 kg

Somministrare la leucina il prima possibile dopo sospetta o confermata esposizione a dosi di radiazioni superiori a 2 grigi (GY).

Stimare la dose di radiazione assorbita da un paziente (cioè livello di esposizione alle radiazioni) in base alle informazioni da parte delle autorità di sanità pubblica biodosimetria se disponibili o risultati clinici come il tempo di insorgenza della cinetica di deplezione di vomito o linfocita.

Ottieni un CBC di base con CBC differenziale e quindi seriale circa ogni terzo giorno fino a quando l'ANC rimane maggiore di 1000/mm³ per tre CBC consecutivi. Non ritardare la somministrazione di leucina se un CBC non è prontamente disponibile.

Continua la somministrazione di leucina fino a quando l'ANC rimane maggiore di 1000/mm³ per tre CBC consecutivi o supera 10000/mm³ dopo un Nadir indotto da radiazioni.

Preparazione e somministrazione di leucina

• Non somministrare leucina contemporaneamente con o entro 24 ore precedenti la chemioterapia citotossica o la radioterapia o entro 24 ore dalla chemioterapia [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• La leucina per l'iniezione è una polvere liofilizzata senza conservante sterile che richiede ricostituzione con 1 ml di acqua sterile per l'iniezione (senza conservante) USP per produrre una soluzione monodosale incolore chiara o 1 ml di acqua batteriostatica per iniezione USP (con alcol benzilico 0,9% come conservante) per produrre una soluzione singola a dose chiara.

Utilizzare solo leucina per iniezione (polvere liofilizzata) ricostituita con acqua sterile per iniezione senza conservanti durante la somministrazione di leucina a neonati o neonati per evitare l'esposizione all'alcool benzilico [vedere avvisi e precauzioni].

Non utilizzare un filtro a membrana in linea per l'infusione endovenosa di leucina.

• Conservare la soluzione ricostituita in refrigerazione da 2 ° C a 8 ° C (da 36 ° F a 46 ° F); Non congelare.
• In assenza di informazioni di compatibilità e stabilità non aggiungono altri farmaci a soluzioni di infusione contenenti leucina. Utilizzare solo lo 0,9% di iniezione di cloruro di sodio USP per preparare soluzioni di infusione per via endovenosa.
• I prodotti farmaceutici parentali dovrebbero essere ispezionati visivamente per il particolato e lo scolorimento prima della somministrazione. Se il particolato è presente o la soluzione è scolorita, non è necessario utilizzare la fiala.

Leucina per preparazione di iniezione

Ricostituire la polvere liofilizzata con 1 ml di diluente. Non mescolare il contenuto di fiale ricostituite con diversi diluenti insieme. Ricostituire con acqua sterile per l'iniezione USP (senza conservante) o acqua batteriostatica per l'iniezione USP (alcool benzilico 0,9%) per somministrazione endovenosa o sottocutanea. Scartare qualsiasi porzione inutilizzata.

• Quando ricostituita con acqua sterile per iniezione USP (senza conservante) può conservare la soluzione ricostituita refrigerata a 2 ° C a 8 ° C e deve essere utilizzato entro 24 ore dalla ricostituzione.
• Quando ricostituita con acqua batteriostatica per iniezione USP (alcool benzilico 0,9%) può immagazzinare la soluzione ricostituita refrigerata a 2 ° C a 8 ° C e deve essere utilizzato entro 20 giorni dalla ricostituzione.

Leucina per somministrazione endovenosa

Leucina ricostituita diluita in iniezione di cloruro di sodio allo 0,9% USP. Se la concentrazione finale di leucina è inferiore a 10 mcg/ml aggiunge albumina (umana) a una concentrazione finale dello 0,1% [1 ml di albumina 5% (umana) per 1 ml di iniezione di cloruro di sodio 0,9% USP] per prevenire l'adsorbimento della leucina al sistema di rilascio di farmaci. La leucina per la somministrazione endovenosa deve essere utilizzata immediatamente dopo diluizione con USP a iniezione di cloruro di sodio allo 0,9 %.

Come fornito

Dosaggio Forms And Strengths

• Per iniezione : 250 mcg di Sargramostim come polvere liofilizzata bianca in una fiala monodose per la ricostituzione

Leucina (Sargramostim) per iniezione è una polvere liofilizzata bianca senza conservanti sterili fornita in un cartone contenente cinque fiale monodose da 250 mcg. ( Ndc 71837-5843-5).

Archiviazione e maneggevolezza

Conservare le fiale di leucina refrigerate da 2 ° C a 8 ° C (da 36 ° F a 46 ° F) nel cartone originale per proteggere dalla luce. Non congelare o scuotere. Non utilizzare oltre la data di scadenza stampata sulla fiala.

Prodotto da: Partner Therapeutics Inc. Lexington MA 02421 US License n. 2087. Revisionato: maggio 2022

Effetti collaterali per leucina

Le seguenti gravi reazioni avverse sono discusse in maggior dettaglio in altre sezioni dell'etichettatura:

• Reazioni di ipersensibilità [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Reazioni correlate all'infusione [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Rischio di mielosoppressione grave quando la leucina somministrata entro 24 ore dalla chemioterapia o dalla radioterapia [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Effusioni e sindrome delle perdite capillari [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Aritmie sopraventricolari [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Leucocitosi [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Potenziale effetto sulle cellule maligne [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Immunogenicità [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Rischio di gravi reazioni avverse nei neonati dovuti al conservante alcolici benzilico [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

Cellula progenitrice del sangue periferico autologo (PBPC) e trapianto di midollo osseo

Gli studi 301 302 e 303 hanno arruolato un totale di 156 pazienti dopo trapianto di midollo autologo o allogenico o PBPC. In questi studi controllati con placebo pazienti pediatrici e adulti hanno ricevuto infusioni endovenose una volta al giorno di leucina 250 mcg/m ² o placebo per 21 giorni.

Negli studi 301 302 e 303 non vi era alcuna differenza nel tasso di recidiva tra i pazienti trattati con leucina e placebo. Le reazioni avverse riportate in almeno il 10% dei pazienti che hanno ricevuto leucina per via endovenosa o ad un tasso che era almeno del 5% in più rispetto al braccio placebo sono mostrate nella Tabella 1.

Tabella 1: reazioni avverse dopo trapianto autologo di midollo o PBPC in almeno il 10% dei pazienti che hanno ricevuto leucina per via endovenosa o almeno il 5% in più rispetto al braccio placebo

Ulteriori reazioni avverse clinicamente significative che si verificano in incidenza inferiore al 10%

Indagini: Creatinina elevata bilirubina elevata elevato transaminasi

Trapianto di midollo osseo allogenico

Nello studio controllato con placebo su 109 pazienti dopo la BMT allogenica (studio 9002) la malattia acuta dell'innesto acuto-VS si è verificato nel 55% sul braccio leucina e nel 59% sul braccio placebo. Le reazioni avverse riportate in almeno il 10% dei pazienti che hanno ricevuto leucina IV o ad un tasso di almeno il 5% in più rispetto al braccio placebo sono mostrate nella Tabella 2.

Tabella 2: reazioni avverse dopo trapianto di midollo allogenico in almeno il 10% dei pazienti sottoposti a leucina per via endovenosa o almeno il 5% in più rispetto al braccio placebo

Leucemia mieloide acuta dopo chemioterapia di induzione

Quasi tutti i pazienti di entrambe le armi hanno sviluppato trombocitopenia e anemia di leucopenia. Le reazioni avverse riportate in almeno il 10% dei pazienti che hanno ricevuto leucina o almeno il 5% in più rispetto al braccio placebo sono riportate nella Tabella 3.

Tabella 3: reazioni avverse dopo il trattamento di AML in almeno il 10% dei pazienti che hanno ricevuto leucina per via endovenosa o almeno il 5% in più rispetto al braccio placebo

Non vi era alcuna differenza significativa tra le armi nella proporzione di pazienti che raggiungono la remissione completa (CR; 69% nel gruppo leucina e 55% nel gruppo placebo). Non vi era inoltre alcuna differenza significativa nei tassi di recidiva; 12 su 36 pazienti che hanno ricevuto leucina e cinque su 26 pazienti che hanno ricevuto placebo sono ricaduti entro 180 giorni dalla CR documentata (P = 0,26). Lo studio non è stato dimensionato per valutare l'impatto del trattamento con leucina sulla risposta.

Guasto dell'innesto

In uno studio storicamente controllato su 86 pazienti con AML, il gruppo trattato con leucina ha mostrato una maggiore incidenza di aumento di peso (p = 0,007) proteine ​​sieriche basse e tempo prolungato di protrombina (p = 0,02) rispetto al gruppo di controllo. Due pazienti trattati con leucina hanno avuto un progressivo aumento dei monociti circolanti e dei promonociti e delle esplosioni sul midollo che si sono invertite quando la leucina è stata sospesa. Il gruppo di controllo storico ha mostrato una maggiore incidenza di eventi cardiaci (P = 0,018) anomalie epatiche (p = 0,008) ed eventi emorragici neurocorticali (P = 0,025). Il fusione pericardica (26%) (26%) (25%) artralgia (21%) e mialgia (18%) sono stati riportati anche in pazienti trattati con leucina nello studio di insufficienza dell'innesto.

Immunogenicità

Come per tutte le proteine ​​terapeutiche c'è il potenziale per l'immunogenicità con la leucina. Il rilevamento della formazione di anticorpi dipende fortemente dalla sensibilità e dalla specificità del dosaggio. Inoltre, l'incidenza osservata della positività degli anticorpi in un test può essere influenzata da diversi fattori tra cui la metodologia del dosaggio tempistica di gestione dei campioni della durata della raccolta del campione dei farmaci concomitanti del trattamento e delle malattie sottostanti. Per questi motivi il confronto dell'incidenza di anticorpi con sargramostim negli studi descritti di seguito con l'incidenza di anticorpi in altri studi o altri prodotti può essere fuorviante.

In 214 pazienti con una varietà di malattie sottostanti neutralizzanti gli anticorpi anti-sargramostim sono stati rilevati in 5 pazienti (NULL,3%) dopo aver ricevuto la leucina mediante infusione IV continua (3 pazienti) o iniezione di SC (2 pazienti) per 28-84 giorni in corsi multipli (come valutato dallo test di proliferazione umana dipendente da GM-CSF). Tutti e 5 i pazienti avevano ematopoiesi alterato prima della somministrazione di leucina e di conseguenza non è stato possibile valutare l'effetto dello sviluppo di anticorpi anti-sargramostim sull'ematopoiesi normale.

Studi di anticorpi su 75 pazienti con malattia di Crohn (una malattia per la quale la leucina non è indicata) con ematopoiesi normale e nessun altro farmaco immunosoppressivo che riceveva la leucina ogni giorno per 8 settimane mediante iniezione SC ha mostrato un paziente (NULL,3%) con anticorpi neutralizzanti di cellula umana rilevabile (come valutato da GMCSF-Line.

In uno studio di uso sperimentale in cui è stata somministrata leucina per un periodo prolungato 53 pazienti con melanoma in remissione completa (una malattia per la quale la leucina non è indicata) ha ricevuto terapia adiuvante con leucina 125 mcg/m ² Una volta al giorno (dose massima 250 mcg) dal giorno 1 a 14 ogni 28 giorni per 1 anno. I campioni sierici di pazienti valutati al giorno 0 2 settimane 1 mese e 5 e/o 12 mesi sono stati testati retrospettivamente per la presenza di anticorpi anti-sargramostim. Dei 43 pazienti valutabili (con almeno 3 campioni di timepoint dopo il trattamento) 42 (NULL,7%) hanno sviluppato anticorpo di legame anti-sargramostim come valutato da ELISA e confermato usando un test di immunoprecipitazione. Di questi 42 pazienti 41 avevano un campione sufficiente e sono stati ulteriormente testati: 34 pazienti (NULL,9%) hanno sviluppato anticorpi neutralizzanti anti-sargramostim (come determinato da un dosaggio anticorpo del gene reporter di luciferasi a base di cellule); 17 (50%) di questi pazienti non avevano un effetto farmacodinamico prolungato della leucina entro il giorno 155, come valutato dai conteggi del WBC. Questo studio ha fornito una valutazione limitata dell'impatto della formazione di anticorpi sulla sicurezza e sull'efficacia della leucina.

Non è stato valutato gravi reazioni allergiche e anafilattoidi con leucina ma il tasso di occorrenza di anticorpi in tali pazienti non è stato valutato.

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post -approvazione della leucina negli studi clinici e/o la sorveglianza post -marketing. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

• Reazioni correlate all'infusione tra cui la sincope di ipotensione del lavaggio dell'ipossia della dispnea e/o tachicardia [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Reazioni allergiche gravi/ipersensibilità compresa l'anafilassi cutanea orticaria eritema e il lavaggio generalizzati [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Effusioni e sindrome delle perdite capillari [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Aritmie sopraventricolari [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Leucocitosi incluso eosinofilia [Vedere Avvertimenti e precauzioni ]
• Eventi tromboembolici
• Dolore including chest abdominal back E Dolore articolare
• Reazioni del sito di iniezione

Interazioni farmacologiche per leucina

Uso concomitante con prodotti che inducono la mieloproliferazione

Evita l'uso concomitante di leucina e prodotti che inducono mieloproliferazione (come litio e corticosteroidi). Tali prodotti possono aumentare gli effetti mieloproliferativi della leucina. Monitorare i pazienti che ricevono sia leucina che prodotti che inducono frequentemente mieloproliferazione per segni clinici e di laboratorio di effetti mieloproliferativi in ​​eccesso.

Avvertimenti per leucina

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per leucina

Reazioni di ipersensibilità

Sono state riportate gravi reazioni di ipersensibilità, comprese le reazioni anafilattiche con leucina. La somministrazione parenterale della leucina dovrebbe essere frequentata da precauzioni appropriate nel caso in cui si verifichi una reazione allergica o spiacevole. Se si verifica una reazione allergica o anafilattica grave, interrompere immediatamente la terapia leucina e la gestione medica dell'Istituto. Interrompere la leucina permanentemente per i pazienti con reazioni allergiche gravi.

Reazioni correlate all'infusione

Leucina can cause infusion-related reactions. Infusion-related reactions may be characterized by respiratory distress hypoxia flushing hypotension syncope E/or tachycardia following the first administration of Leucina in a particular cycle. These signs have resolved with symptomatic treatment E usually do not recur with subsequent doses in the same cycle of treatment.

Osservare da vicino durante l'infusione per i sintomi, in particolare nei pazienti con malattia polmonare preesistente. Se i pazienti mostrano dispnea o altri sintomi acuti riducono il tasso di infusione del 50%. Se i sintomi persistono o peggiorano nonostante la riduzione della velocità interrompono l'infusione leucina. Se il paziente sperimenta una reazione correlata all'infusione, le successive infusioni endovenose possono essere somministrate a seguito del programma di dose standard con un attento monitoraggio.

Rischio di mielosoppressione grave quando la leucina somministrata entro 24 ore dalla chemioterapia o dalla radioterapia

A causa della potenziale sensibilità delle cellule progenitrici ematopoietiche in rapida divisione, la leucina non deve essere somministrata contemporaneamente con o entro 24 ore precedenti la chemioterapia citotossica o la radioterapia o entro 24 ore dopo la chemioterapia. In uno studio controllato i pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule hanno ricevuto la radioterapia toracica di leucina e concomitante e chemioterapia o la radioterapia identica e la chemioterapia senza leucina. I pazienti randomizzati alla leucina avevano un'incidenza significativamente maggiore di reazioni avverse tra cui una mortalità più elevata e una maggiore incidenza di infezioni di grado 3 e 4 e trombocitopenia di grado 3 e 4.

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Effusioni e sindrome delle perdite capillari

Edema capillary leak syndrome E pleural E/or pericardial effusion have been reported in patients after Leucina administration. In 156 patients enrolled in placebo-controlled studies using Leucina at a dose of 250 mcg/m /day by 2-hour IV infusion the reported incidences of fluid retention (Leucina vs. placebo) were as follows: peripheral edema 11% vs. 7%; pleural effusion 1% vs. 0%; E pericardial effusion 4% vs. 1%. Capillary leak syndrome was not observed in this limited number of studies; based on other uncontrolled studies E reports from users of marketed Leucina the incidence is estimated to be less than 1%. In patients with preexisting pleural E pericardial effusions administration of Leucina may aggravate fluid retention; however fluid retention associated with or worsened by Leucina has been reversible after interruption or dose reduction of Leucina with or without diuretic therapy. Leucina should be used with caution in patients with preexisting fluid retention pulmonary infiltrates or insufficienza cardiaca congestizia . Il peso corporeo e lo stato di idratazione devono essere attentamente monitorati durante la somministrazione delle leucine.

Aritmie sopraventricolari

L'aritmia sopraventricolare è stata riportata in studi non controllati durante la somministrazione di leucina, in particolare in pazienti con una precedente storia di aritmia cardiaca. Queste aritmie sono state reversibili dopo l'interruzione della leucina. Usa leucina con cautela in pazienti con malattia cardiaca preesistente.

Leucocitosi

Sono stati osservati conteggi di globuli bianchi di ≥ 50000/mm³ in pazienti che ricevono leucina. Monitorare il conteggio emocollo completo (CBC) con differenziale due volte a settimana. Basare la decisione se ridurre la dose o il trattamento di interruzione sulla condizione clinica del paziente [vedi Dosaggio e amministrazione ]. Following cessation of Leucina therapy excessive blood counts have returned to normal or baseline levels within 3 to 7 days.

Effetto potenziale sulle cellule maligne

Leucina is a growth factor that primarily stimulates normal myeloid precursors. However the possibility that Leucina can act as a growth factor for any tumor type particularly myeloid malignancies cannot be excluded. Because of the possibility of tumor growth potentiation precaution should be exercised when using this drug in any malignancy with myeloid characteristics.

Interrompere la terapia leucina se viene rilevata la progressione della malattia durante il trattamento con leucina.

Immunogenicità

Il trattamento con leucina può indurre anticorpi anticorpi neutralizzanti. L'incidenza di anticorpi neutralizzanti anti-argramostim può essere correlata alla durata dell'esposizione alla leucina. In uno studio di pazienti con contabile neutrofili normali e un tumore solido nella risposta completa (un uso non approvato) trattati con leucina fino a 12 mesi, 82,9% di 41 pazienti valutabili ha sviluppato anticorpi neutralizzanti anti-sargramostim e l'effetto mielosimolatorio della leucina non è stato sostenuto dal giorno 155 come valutato dal conteggio di WBC. Utilizzare la leucina per la durata più breve richiesta [vedi Reazioni avverse ].

Rischio di gravi reazioni avverse nei neonati a causa del conservante dell'alcool benzilico

Le reazioni avverse gravi e fatali, compresa la sindrome ansimante, possono verificarsi nei neonati e nei neonati a basso peso alla nascita trattati con farmaci benzilici conservati con alcol tra cui l'iniezione di leucina (soluzione) o la leucina per iniezione (polvere liofilizzata) ricostituita con acqua batteriostatica. La sindrome ansimante è caratterizzata da acidosi metabolica della depressione del sistema nervoso centrale e respirazioni ansimanti.

Evitare la somministrazione di soluzioni contenenti alcool benzilico (inclusa l'iniezione di leucina [soluzione] o leucina per iniezione [polvere liofilizzata] ricostituita con acqua batteriostatica per iniezione USP [0,9% di alcol benzilico]) a neonati e neonati a basso peso alla nascita. Invece somministrare leucina liofilizzata ricostituita con acqua sterile per iniezione USP [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Se l'iniezione di leucina (soluzione) o la leucina per iniezione (polvere liofilizzata) ricostituita con acqua batteriostatica per iniezione USP (NULL,9% di alcool benzilico) devono essere utilizzati in neonati e i neonati a basso peso alla nascita considerano il carico metabolico combinato di alcol benzilico da tutte le fonti di leucina, incluso l'iniezione di leucina per l'iniezione per l'iniezione ricostituita con il carico di bacteiosta. Alcool benzilico rispettivamente per ML). Non è nota la quantità minima di alcool benzilico in cui non è noto gravi reazioni avverse Utilizzare in popolazioni specifiche E Dosaggio e amministrazione ].

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Informazioni e istruzioni per il paziente per l'uso ). Leucine dovrebbe essere utilizzata sotto la guida e la supervisione di un operatore sanitario. Tuttavia, se il medico determina che la leucina può essere utilizzata al di fuori dell'ospedale o dell'ufficio che le persone che amministrano la leucina dovrebbero essere istruite sulla dose corretta e sul metodo di ricostituire e somministrazione leucina [vedi Dosaggio e amministrazione ]. If home use is prescribed patients should be instructed in the importance of proper disposal E cautioned against the reuse of needles syringes drug product E diluent. A puncture resistant container should be used by the patient for the disposal of used needles.

dosaggio del resveratrolo

Consiglia ai pazienti i seguenti rischi e potenziali rischi con leucina:

• Reazioni allergiche gravi [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Reazioni correlate all'infusione [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Rischio di mielosoppressione grave quando la leucina somministrata entro 24 ore dalla chemioterapia o dalla radioterapia [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Effusioni e sindrome delle perdite capillari [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Aritmie sopraventricolari [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Leucocitosi incluso eosinofilia [Vedere Avvertimenti e precauzioni ]
• Potenziale effetto sulle cellule maligne [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Dolore including chest abdominal back E Dolore articolare [Vedere Reazioni avverse ]
• Eventi tromboembolici [Vedere Reazioni avverse ]
• Tossicità embriofetale: consigliano le femmine del potenziale riproduttivo che la leucina può causare danni fetali e informare il loro prescrittore di una gravidanza nota o sospetta [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ]
• Lattazione: consigli alla donna in allattamento di non allattare durante il trattamento e per almeno 2 settimane dopo l'ultima dose [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ]
• Consiglia i pazienti acutamente esposti a dosi mielosoppressive di radiazioni (H-AR) che gli studi di efficacia della leucina per questa indicazione non potevano essere condotti nell'uomo per motivi etici e di fattibilità e che pertanto l'approvazione di questo uso era basata su studi di efficacia condotti sugli animali [vedi Studi clinici ]

Istruire i pazienti che auto-somministrazione leucina:

• Segui le istruzioni per l'uso
• Non riutilizzare siringhe di aghi o parti inutilizzate di fiale
• Seguire i requisiti locali per lo smaltimento corretto degli aghi di siringa usati e fiale inutilizzate

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Carcinogenesi e mutagenesi

Studi di cancerogenicità e tossicologia genetica non sono stati condotti con leucina.

Compromissione della fertilità

Leucina had no effect on fertility of female rabbits up to a dose of 200 mcg/kg/day.

Gli studi tossicologici con un massimo di 6 settimane di esposizione alla leucina nelle scimmie di cinomolgo femminile e maschile mature non hanno rivelato risultati in organi riproduttivi maschili o femminili che suggerivano compromissione della fertilità fino a una dose di 200 mcg/kg/giorno. A 200 mcg/kg l'esposizione AUC della leucina era da 8,8 a 11,4 volte (scimmie) e da 2,0 a 25,3 volte (conigli) l'esposizione nell'uomo alla dose clinica raccomandata di 250 mcg/m².

Dopo la prima somministrazione una dose di 200 mcg/kg/giorno corrisponde a un AUC di circa 11,4 (scimmie) e 25,3 (conigli) volte le esposizioni osservate nei pazienti trattati con la dose clinica leucina di 250 mcg/m²; Tuttavia, a causa della produzione di anticorpi anti-leukine con somministrazione ripetuta, l'AUC è diminuita a 8,8 (scimmie) e 2,0 (conigli) volte l'esposizione clinica entro la fine dei periodi di dosaggio.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Sia l'iniezione di leucina (soluzione) che la leucina per iniezione (polvere liofilizzata) ricostituite con acqua batteriostatica per iniezione USP contengono alcool benzilico che è stato associato a sindrome ansimante nei neonati e nei neonati. L'alcool benzilico conservante può causare gravi reazioni avverse e morte quando somministrato per via endovenosa a neonati e neonati. Se la leucina è necessaria durante la gravidanza, l'uso solo la leucina per iniezione (polvere liofilizzata) ricostituita con acqua sterile per iniezione senza conservanti [vedi Dosaggio e amministrazione E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

I dati disponibili limitati sull'uso delle leucine nelle donne in gravidanza non sono sufficienti per informare il rischio associato al farmaco di esiti avversi dello sviluppo. Sulla base di studi sugli animali, la leucina può causare danni embriofetali. Negli studi sulla riproduzione degli animali La somministrazione di leucina in conigli incinta durante l'organogenesi ha provocato risultati avversi sullo sviluppo, incluso un aumento dell'aborto spontaneo alle esposizioni sistemiche ≥1,3 volte l'esposizione umana prevista per la dose umana raccomandata [vedi Dati ]. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Il rischio di background stimato di principali difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di perdita di difetti alla nascita o altri risultati avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti i rischi di base stimati di importanti difetti alla nascita e aborti di aborto nelle gravidanze clinicamente riconosciute sono rispettivamente del 2% -4% e del 15% -20%.

Dati

Dati sugli animali

In uno studio di sviluppo embriofetale e uno studio prenatale e post -natale, i conigli in gravidanza sono stati somministrati dosi SC di leucina durante il periodo della Giornata della gestazione (GD) da 6 a GD19 GD19 a GD28 o GD19 per partire a 25 70 e 200 mcg/kg/giorno. Un aumento degli aborti spontanei riassorbenti e della perdita di post -impianto e una riduzione dei feti vitali medio della dimensione della lettiera in diretta e del peso corporeo della prole erano evidenti nei conigli trattati con leucina a 200 mcg/kg/giorno. Non sono stati osservati effetti avversi a ≤70 mcg/kg/giorno.

Dopo la prima somministrazione di conigli, la dose di 200 mcg/kg/giorno corrisponde a un'esposizione sistemica (AUC) di circa 11-25,3 volte le esposizioni osservate nei pazienti trattati con la dose clinica di leucina di 250 mcg/m²; Tuttavia, a causa della produzione di anticorpi anti-leukine con somministrazione ripetuta, l'AUC nei conigli è stata ridotta a 1,3-5,5 volte l'esposizione clinica entro la fine dei periodi di dosaggio.

Analogamente dopo la prima somministrazione di conigli, la dose di 70 mcg/kg/giorno corrisponde a un'esposizione sistemica (AUC) di circa 7-11 volte le esposizioni osservate nei pazienti trattati con la dose clinica di leucina di 250 mcg/m²; Tuttavia, a causa della produzione di anticorpi anti-leukine con somministrazione ripetuta, l'AUC nei conigli è stata ridotta a 1,0-1,2 volte l'esposizione clinica entro la fine dei periodi di dosaggio.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono informazioni sulla presenza di leucina nel latte umano gli effetti sul bambino allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. La somministrazione di leucina ai conigli durante l'allattamento ha comportato una riduzione della sopravvivenza post -natale della prole [vedi Dati ]. Because of the potential for serious adverse reactions advise a lactating woman not to breastfeed during treatment E for at least 2 weeks after the last dose.

Dati

Non ci sono dati sulla presenza di leucina nel latte di coniglio. Tuttavia, nello studio prenatale e postnatale che allattano i conigli sono state somministrate dosi SC di leucina durante il periodo di alimentare (LD) da 1 a LD14 a 25 70 e 200 mcg/kg/giorno. A dosi ≥25 mcg/kg/giorno è stata osservata una riduzione della sopravvivenza post -natale della prole. La tossicità materna è stata anche osservata a dosi di leucina ≥25 mcg/kg/giorno.

Dopo la prima somministrazione di conigli, la dose di 25 mcg/kg/giorno corrisponde a un AUC sistemico di circa 2,6 volte l'esposizione osservata nei pazienti trattati con la dose di leucine clinica di 250 mcg/m, tuttavia a causa della produzione di anticorpi anti-leucina con la somministrazione ripetuta con l'esposizione in rabbelli diminuiti a 0,2 volte l'eposità clinica dalla fine.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia della leucina sono state stabilite nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 2 anni per le cellule progenitrici periferiche autologhe e il trapianto allogenico del midollo osseo allogenico e il trattamento del recupero ritardato dei neutrofili o dell'insufficienza dell'innesto. L'uso della leucina per queste indicazioni in questa fascia di età si basa su studi adeguati e ben controllati sulla leucina negli adulti oltre ai dati clinici in 12 23 e 37 pazienti pediatrici rispettivamente [vedi Studi clinici ]. The pediatric adverse reactions were consistent with those reported in the adult population.

La sicurezza e l'efficacia della leucina per i pazienti pediatrici di età inferiore ai 2 anni per le cellule progenitrici periferiche autologhe e il trapianto di midollo osseo trapianto allogenico del midollo osseo e il trattamento del recupero ritardato dei neutrofili o dell'insufficienza di innesto non sono stati stabiliti.

L'uso della leucina per aumentare la sopravvivenza nei pazienti pediatrici acutamente esposti a dosi mielosoppressive di radiazioni (H-ARS) si basa su studi di efficacia condotti su animali e dati clinici a sostegno dell'uso della leucina nei pazienti sottoposti a BMT autologo o allogenico in seguito alla chimica mielosoppressiva con l'irradiazione totale. Gli studi di efficacia della leucina non potevano essere condotti nell'uomo con sindrome da radiazioni acute per motivi etici e di fattibilità. La modellazione e la simulazione sono state utilizzate per derivare regimi di dosaggio che si prevede fornire ai pazienti pediatrici un'esposizione paragonabile all'esposizione osservata negli adulti che ricevono 7 mcg/kg [vedi Farmacologia clinica ]. The dose for pediatric patients is based on weight [Vedere Dosaggio e amministrazione ].

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici non sono stati stabiliti in:

• Leucemia mieloide acuta: recupero dei neutrofili dopo chemioterapia di induzione
• Mobilitazione e raccolta delle cellule progenitrici periferiche autologhe

Evitare la somministrazione di soluzioni contenenti alcol benzilico [inclusa l'iniezione di leucina (soluzione) o leucina per iniezione (polvere liofilizzata) ricostituite con acqua batteriostatica per iniezione USP (NULL,9% di alcol benzilico)] a neonati e neonati a basso peso alla nascita. Invece somministrare leucina liofilizzata ricostituita con acqua sterile per iniezione USP [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Reazioni avverse gravi tra cui reazioni fatali e sindrome ansimante si sono verificate nei neonati prematuri nell'unità di terapia intensiva neonatale che ha ricevuto droghe contenenti alcol benzilico come conservante. In questi casi i dosaggi di alcol benzilico da 99 a 234 mg/kg/giorno hanno prodotto alti livelli di alcol benzilico e i suoi metaboliti nel sangue e nelle urine (i livelli ematici di alcool benzilico erano da 0,61 a 1,38 mmol/L). Ulteriori reazioni avverse includevano convulsioni graduali di deterioramento neurologico di emorragia intracranica anomalie ematologiche di rottura della pelle Ipotensione epatica e renale Ipotensione Bradicardia e collasso cardiovascolare. I neonati pretermine a basso peso alla nascita possono avere maggiori probabilità di sviluppare queste reazioni perché potrebbero essere meno in grado di metabolizzare l'alcol benzilico.

Se l'iniezione di leucina (soluzione) o la leucina per iniezione (polvere liofilizzata) ricostituita con acqua batteriostatica per iniezione USP (NULL,9% di alcool benzilico) devono essere usati in neonati e neonati a basso peso alla nascita considerano il carico metabolico combinato di battito di battuta di battuta di battuta di battuta di battuta di battuta di battuta di battuta di battuta di battuta. L'iniezione USP [0,9% di alcool benzilico] contiene rispettivamente 11 mg e 9 mg di alcool benzilico per ML). Non è nota la quantità minima di alcool benzilico in cui non è noto gravi reazioni avverse Dosaggio e amministrazione ].

Uso geriatrico

Gli studi clinici sulla leucina non includevano un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani. Altra esperienza clinica segnalata non ha identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e più giovani.

Informazioni per overdose per leucina

Dosi fino a 100 mcg/kg/die (4000 mcg/m²/giorno o 16 volte la dose raccomandata) sono state somministrate a quattro pazienti in uno studio clinico non controllato di fase 1 mediante infusione IV continua per 7-18 giorni. Sono stati osservati aumenti del WBC fino a 200000 cellule/mm³. Gli eventi avversi segnalati sono stati il ​​mal di testa e i brividi di Dispnea Malaise Fever Rash Sinus Tachycardia. Tutti questi eventi sono stati reversibili dopo l'interruzione della leucina.

In caso di sovradosaggio interrompere la terapia leucina e monitorare il paziente per l'aumento del WBC e i sintomi respiratori.

Controindicazioni per leucina

Non somministrare la leucina ai pazienti con una storia di gravi reazioni allergiche tra cui l'anafilassi ai fattori di stimolazione delle colonie di granulociti-macrofagi umani come prodotti derivati ​​dal lievito sargramostim o qualsiasi componente del prodotto. Sono state riportate reazioni anafilattiche con leucina [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Farmacologia clinica for Leukine

Meccanismo d'azione

Sargramostim (GM-CSF) appartiene a un gruppo di fattori di crescita chiamati fattori stimolanti le colonie che supportano l'espansione clonale di sopravvivenza e la differenziazione delle cellule progenitrici ematopoietiche. GM-CSF induce cellule progenitrici parzialmente impegnate per dividere e differenziare le vie granulocite-macrofagi che includono monociti/macrofagi di neutrofili e cellule dendritiche derivate dai mieloidi.

GM-CSF è anche in grado di attivare granulociti e macrofagi maturi. GM-CSF è un fattore multilineage e oltre agli effetti dose-dipendenti sul lignaggio mielomonocitico può promuovere la proliferazione di progenitori megacarieocitici ed eritroidi. Tuttavia, sono necessari altri fattori per indurre la maturazione completa in questi due lignaggi. Le varie risposte cellulari (cioè l'attivazione della maturazione della divisione) sono indotte attraverso il legame GM-CSF a recettori specifici espressi sulla superficie cellulare delle cellule bersaglio.

L'attività biologica di GM-CSF è specifica per specie. Di conseguenza in vitro Sono stati condotti studi sulle cellule umane per caratterizzare l'attività farmacologica di GM-CSF. In vitro L'esposizione delle cellule del midollo osseo umano a GM-CSF a concentrazioni che vanno da 1-100 ng/mL provoca la proliferazione dei progenitori ematopoietici e la formazione di macrofagi puri di granulociti di granulociti puri. Le attività di granulociti e monociti chemiotattici antimicotti e anti-parassiti di granulociti e monociti sono aumentati dall'esposizione a GM-CSF in vitro . GM-CSF aumenta la citotossicità dei monociti verso alcune linee cellulari neoplastiche e attiva i neutrofili polimorfonucleari per inibire la crescita delle cellule tumorali.

Farmacodinamica

Leucina stimulates hematopoietic precursor cells E increases neutrophil eosinophil megakaryocyte macrophage E dendritic cell production. In AML adult patients undergoing induction chemioterapia [Vedere Studi clinici ] Leukine a dosi giornaliere di 250 mcg/m ² ha significativamente abbreviato la durata mediana dell'ANC <500/mm ³ di 4 giorni e <1000/mm ³ entro 7 giorni dopo l'induzione; Il 75% dei pazienti sottoposti a sargramostim ha raggiunto l'ANC maggiore di 500/mm ³ Entro il giorno 16 rispetto al giorno 25 per i pazienti che ricevono placebo. I dati sugli animali e i dati clinici nell'uomo suggeriscono una correlazione tra esposizione ai sargramostim e la durata della neutropenia grave come predittore di efficacia. A dosi di 250 mcg/m ² (Circa 7 mcg/kg in un essere umano da 70 kg con una superficie corporea di 1,96) trattamento giornaliero di leucina ha ridotto la durata della neutropenia grave.

Farmacocinetica

Somministrazione endovenosa (IV)

Le concentrazioni di picco di sargramostim sono state osservate nei campioni di sangue ottenuti durante o immediatamente dopo il completamento dell'infusione di leucina. Per l'iniezione di leucina la concentrazione massima media (CMAX) era di 16,7 ng /mL e l'area media sotto la curva di concentrazione del tempo (AUC) 0-INF era 32,9 ng • H /mL. Non vi è alcun accumulo di GM-CSF dopo che le condizioni ripetute di dosaggio e stato stazionario vengono soddisfatte dopo una singola dose.

Somministrazione sottocutanea (SC)

Leucina iniezione E Leucina for iniezione at a dose of 6,5 mcg/kg (approximately 250 mcg/m ² ) Dato dalla rotta SC è stato determinato per essere bioequivalente. Basato su un'analisi di farmacocinetica della popolazione di dati leucini liofilizzati il ​​cmax medio dopo una dose SC da 7 mcg/kg (equivalente a un 250 mcg/m ² La dose in un essere umano da 70 kg con una superficie corporea di 1,96) era di 3,03 ng/mL e l'AUC media era di 21,3 ng • H/mL (Tabella 4). Non vi è alcun accumulo di GM-CSF dopo aver ripetuto il dosaggio SC e le condizioni di stato stazionario vengono soddisfatte dopo una singola dose SC.

Tabella 4: Sargramostim Serum CMAX e AUC Esposizione (CV%) nell'uomo dopo somministrazione sottocutanea

Assorbimento

Dopo la somministrazione di SC, GM-CSF è stato rilevato nel siero precoce (15 minuti) e ha raggiunto le massime concentrazioni sieriche tra 2,5 e 4 ore. La biodisponibilità assoluta con la via SC rispetto alla via IV era del 75%.

Distribuzione

Il volume osservato di distribuzione dopo la somministrazione IV (VZ) era 96,8.

Eliminazione

Quando è stata somministrata una dose di 500 mcg di leucina (iniezione) per due ore a volontari sani, l'emivita di eliminazione terminale media era di circa 3,84 ore e il tasso di autorizzazione medio era di circa 17,2 l/h. Quando la leucina (prodotto liofilizzato) è stato somministrato SC a volontari per adulti sani GM-CSF e ha avuto un'emivita di eliminazione terminale di 1,4 ore. La clearance del corpo totale osservata/biodisponibilità sottocutanea (CL/F) era di 23 L/h. Studi di metabolismo specifici non sono stati condotti perché la leucina è una proteina e dovrebbe degradare i piccoli peptidi e i singoli aminoacidi.

Popolazioni speciali

I pazienti adulti sono acutamente esposti a dosi mielosoppressive di radiazioni (H-ARS)

La farmacocinetica del sargramostim non è disponibile in pazienti adulti acutamente esposti a dosi mielosoppressive di radiazioni. I dati farmacocinetici in primati non umani irradiati e non irradiati e negli adulti umani sani sono stati usati per derivare dosi umane per i pazienti acutamente esposti a dosi mielosoppressive di radiazioni. La modellazione e la simulazione dei dati farmacocinetici sani umani adulti umani indicano che le esposizioni di sargramostim e AUC a una dose di leucina di 7 mcg/kg in pazienti sono state acutamente esposte a dosi di radiazioni mielosoppressive a un dosaggio di liouca di 7 Primati non umani.

I pazienti pediatrici sono acutamente esposti a dosi mielosoppressive di radiazioni (H-ARS)

La farmacocinetica del sargramostim non era disponibile in pazienti pediatrici acutamente esposti a dosi mielosoppressive di radiazioni. La farmacocinetica del sargramostim nei pazienti pediatrici dopo essere stato esposto a dosi mielosoppressive di radiazioni sono state stimate ridimensionando il modello farmacocinetico della popolazione adulta alla popolazione pediatrica. I valori AUC0-24 medi previsti dal modello a 7 10 e 12 mcg/kg di leucina in pazienti pediatrici pesavano maggiori di 40 kg (~ adolescenti) da 15 a 40 kg (~ bambini piccoli) e da 0 a meno di 15 kg (~ neonati a bambini) rispettivamente erano simili ai valori di AUC negli adulti dopo 7 mcg/kg dose.

Studi clinici

A seguito della chemioterapia a induzione per la leucemia mieloogena acuta

L'efficacia della leucina nel trattamento dell'AML è stata valutata in uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo (Studio 305) di 99 pazienti adulti diagnosticati di neo-diaca Una combinazione di dosi standard di daunorubicina (giorni 1-3) e ARA-C (giorni 1-7) è stata somministrata durante l'induzione e la dose elevata ARA-C è stata somministrata giorni 1-6 come un singolo corso di consolidamento se somministrato. La valutazione del midollo osseo è stata eseguita il giorno 10 dopo la chemioterapia di induzione. Se ipoplasia con <5% blasts was not achieved patients immediately received a second cycle of induction chemioterapia. If the midollo osseo was hypoplastic with <5% blasts on day 10 or four days following the second cycle of induction chemioterapia Leucina (250 mcg/m ² /giorno) o placebo veniva somministrato per via endovenosa per quattro ore al giorno a partire da quattro giorni dopo il completamento della chemioterapia. Il farmaco di studio è stato continuato fino a un ANC ≥1500 cellule/mM ³ Per tre giorni consecutivi sono stati raggiunti o un massimo di 42 giorni. Leucina o placebo è stato anche somministrato dopo il singolo corso di chemioterapia di consolidamento se consegnata (ARA-C 3-6 settimane dopo l'induzione dopo il recupero dei neutrofili). Il farmaco di studio è stato sospeso immediatamente se si è verificata la ricrescita leucemica.

Leucina ha significativamente abbreviato la durata mediana dell'ANC <500 cells/mm ³ di 4 giorni e <1000 cells/mm ³ entro 7 giorni dopo l'induzione (vedere la tabella 5). Dei pazienti che hanno ricevuto leucina il 75% ha raggiunto l'ANC> 500 cellule/mM ³ Entro il giorno 16 rispetto al giorno 25 per i pazienti che ricevono placebo. La percentuale di pazienti che ricevevano un ciclo (70%) o due cicli (30%) di induzione era simile in entrambi i gruppi di trattamento. La leucina ha significativamente abbreviato i tempi mediani al recupero dei neutrofili se è stato somministrato un ciclo (12 contro 15 giorni) o due cicli (14 contro 23 giorni) di chemioterapia a induzione. Tempi mediani alle piastrine (> 20000 cellule/mm ³ ) e l'indipendenza della trasfusione di RBC non erano significativamente diverse tra i gruppi di trattamento.

Tabella 5: recupero ematologico (in giorni) nei pazienti con AML: induzione

Durante la fase di consolidamento del trattamento leucina non ha abbreviato il tempo mediano al recupero di ANC a 500 cellule/mM ³ (13 giorni) o 1000 celle/mm ³ (NULL,5 giorni) rispetto al placebo. Non ci sono state differenze significative nel tempo per l'indipendenza della trasfusione di piastrine e RBC.

L'incidenza di gravi infezioni e decessi associati a infezioni è stata significativamente ridotta nei pazienti che hanno ricevuto leucina. Durante l'induzione o il consolidamento 27 su 52 pazienti che ricevevano leucina e 35 su 47 pazienti che ricevevano placebo avevano almeno una infezione di grado 3 4 o 5 (P = 0,02). Venticinque pazienti che hanno ricevuto leucina e 30 pazienti che hanno ricevuto placebo hanno avuto infezioni gravi e fatali solo durante l'induzione. Ci sono stati significativamente meno morti per cause infettive nel braccio leucino (3 vs. 11 p = 0,02). La maggior parte dei decessi nel gruppo placebo era associata a infezioni fungine con polmonite come infezione primaria.

Mobilitazione e raccolta delle cellule progenitrici periferiche autologhe

È stata condotta una revisione retrospettiva di dati di pazienti adulti con cancro sottoposti a raccolta di cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC) in un singolo centro di trapianto. La mobilitazione di PBPC e la ricostituzione mieloide post trapianto è stata confrontata tra quattro gruppi di pazienti (n = 196) che ricevono leucina per la mobilizzazione e un gruppo di controllo storico che non ha ricevuto alcun trattamento di mobilitazione [cellule progenitrici raccolte dalla leukaferesi senza mobilizzazione (n = 100)]. Le coorti sequenziali hanno ricevuto leucina. Le coorti differivano per dose (125 o 250 mcg/m ² /giorno) percorso (IV per 24 ore o SC) e uso del trapianto di leucina. Le leukaferesi sono state iniziate per tutti i gruppi di mobilitazione dopo che il WBC ha raggiunto 10000 cellule/mM ³ . Le leukaphereses sono continuate fino a quando sono state raccolte sia un numero minimo di cellule mononucleate (MNC) (NULL,5 o 8,0 × 10 ⁴ /kg di peso corporeo) e un numero minimo di aferesi (5-8). Entrambi i requisiti minimi variavano in base alla coorte di trattamento e al regime di condizionamento pianificato. Se i soggetti non sono riusciti a raggiungere un WBC di 10000 celle/mm ³ Al giorno 5 un'altra citochina fu sostituita con leucina.

Dosaggio di trattamento della respirazione dell'albuterolo per gli adulti

Sono stati osservati marcati effetti di mobilizzazione nei pazienti somministrati la dose più elevata di leucina (250 mcg/m ² ) o IV (n = 63) o SC (n = 41). PBPC da pazienti trattati a 250 mcg/m ² /La dose di giorno aveva un numero significativamente più elevato di unità di formazione delle colonie di granulociti-macrofagi (CFU-GM) rispetto a quelle raccolte senza mobilizzazione. Il valore medio dopo lo scongelamento era 11,41 × 10 ⁴ CFU-GM/kg per tutti i pazienti mobilizzati con leucina rispetto a 0,96 × 10 ⁴ /kg per il gruppo non mobilizzato. Una differenza simile è stata osservata nel numero medio di unità che formano burst di eritrociti (BFU-E) raccolti (NULL,96 × 10 ⁴ /kg per i pazienti mobilitati con 250 mcg/m ² dosi di leucina somministrata SC vs. 1,63 × 10 ⁴ /kg per pazienti non mobilizzati).

È stata inoltre condotta una seconda revisione retrospettiva dei dati dei pazienti sottoposti a PBPC in un altro singolo centro di trapianto. Leukine è stato somministrato SC a 250 mcg/m ² /giorno una volta al giorno (n = 10) o due volte al giorno (n = 21) fino al completamento dell'aferesi. L'aferesi è iniziata il giorno 5 della somministrazione di leucina e ha continuato fino al conteggio di MNC mirato di 9 × 10 ⁸ /kg o celle CD34 di 1 × 10 ⁶ /kg è stato raggiunto. Non vi era alcuna differenza nel conteggio delle cellule CD34 nei pazienti che ricevevano leucina una o due volte al giorno.

Trapianto di trapianto di progenitrici e midollo osseo autologo periferico e trapianto di midollo osseo

L'efficacia della leucina per accelerare la ricostituzione mieloide a seguito di PBPC autologo è stata istituita nella revisione retrospettiva sopra. Dopo il trapianto i soggetti mobilizzati avevano tempi più brevi al recupero dei neutrofili e meno giorni tra il trapianto e l'ultima trasfusione piastrinica rispetto ai soggetti non mobilizzati. Recupero dei neutrofili (ANC> 500 cellule/mm ³ ) era più rapido nei pazienti somministrati leucina in seguito al trapianto di PBPC con cellule mobilizzate con leucina (vedere la Tabella 6). I pazienti mobilitati hanno anche avuto meno giorni all'ultima trasfusione piastrinica e all'ultima trasfusione di RBC e una durata più breve del ricovero rispetto ai soggetti non mobilizzati.

Tabella 6: recupero ANC e piastrine dopo trapianto PBPC

L'efficacia della leucina in tempo alla ricostituzione mieloide a seguito di BMT autologa è stata stabilita da tre studi randomizzati controllati da placebo e in doppio cieco (studi 301 302 e 303) in pazienti adulti e pediatrici sottoscritti BMT autologhi per maligne linfoidi. Un totale di 128 pazienti (65 leucina 63 placebo) sono stati arruolati in questi tre studi. L'era mediana era di 38 anni (range 3-62 anni) e 12 pazienti avevano meno di 18 anni. La maggior parte dei pazienti presentava malignità linfoide (87 NHL 17 All) 23 pazienti avevano un linfoma di Hodgkin e un paziente aveva AML. In 72 pazienti con NHL o tutto il raccolto del midollo osseo sono stati spurgati con uno dei numerosi anticorpi monoclonali prima della conservazione. Nessun agente chimico è stato usato per in vitro Trattamento del midollo osseo. I regimi preparativi nei tre studi includevano ciclofosfamide (dose totale 120-150 mg/kg) e irradiazione totale del corpo (dose totale 1200-1575 RADS). Altri regimi utilizzati nei pazienti con malattia di Hodgkin e NHL senza radioterapia consistevano in tre o più dei seguenti in combinazione (espressa come dose totale): citosina arabinoside (400 mg/m ² ) e carmustina (300 mg/m ² ) ciclofosfamide (140-150 mg/kg) idrossiurea (NULL,5 grammi/m) ed etoposide (375-450 mg/m ² ).

Rispetto alla somministrazione di placebo di leucina in due studi (Studio 301: 44 pazienti 23 pazienti trattati con leucina e studio 303: 47 pazienti 24 trattati con leucina) hanno migliorato significativamente i seguenti endpoint ematologici e clinici: tempo di recupero dei neutrofili della durata del ricovero in ospedale e dell'esperienza di infezione o dell'utilizzo antibatterico. Nel terzo studio (Studio 302: 37 pazienti sottoposti a BMT 18 autologa trattati con leucina) c'era una tendenza positiva verso il precedente innesto mieloide a favore della leucina. Quest'ultimo studio differiva dagli altri due per aver arruolato un gran numero di pazienti con linfoma di Hodgkin che avevano anche ricevuto ampie radiazioni e chemioterapia prima della raccolta del midollo osseo autologo. Nel seguente analisi combinata dei tre studi questi due sottogruppi (NHL e tutti contro il linfoma di Hodgkin) sono presentati separatamente.

Pazienti con malignità linfoide (linfoma non Hodgkin e leucemia linfoblastica acuta)

Recupero dei neutrofili (cellule ANC ≥500/mM ³ ) In 54 pazienti con NHL o tutti i ricevi di leucina negli studi 301 302 e 303 sono stati osservati il ​​giorno 18 e il giorno 24 in 50 pazienti trattati con placebo (vedi Tabella 7). La durata mediana del ricovero in ospedale è stata di sei giorni più breve per il gruppo Leukine che per il gruppo placebo. La durata mediana degli episodi infettivi (definiti come febbre e neutropenia; o due colture positive dello stesso organismo; o febbre> 38 ° C e una coltura emocolosa positiva; o prove cliniche di infezione) erano tre giorni in meno nel gruppo trattate con leucina. La durata mediana della somministrazione antibatterica nel periodo post trapianto è stata di quattro giorni più breve per i pazienti trattati con leucina che per i pazienti trattati con placebo.

Tabella 7: BMT autologo: analisi combinata da studi clinici controllati con placebo di risposte in pazienti con NHL e tutti i valori mediani (giorni)

Trapianto di midollo osseo allogenico

È stato condotto uno studio multicentrico randomizzato controllato con placebo e in doppio cieco (Studio 9002) per valutare la sicurezza e l'efficacia della leucina per la promozione della ricostituzione ematopoietica a seguito di BMT allogenica. Un totale di 109 pazienti adulti e pediatrici (53 leucine 56 placebo) sono stati arruolati nello studio. L'era mediana era di 34,7 anni (intervallo 2,2-65,1 anni). Ventitre pazienti (11 leucina 12 placebo) avevano 18 anni o più giovani. Sessantasette pazienti avevano neoplasie mieloidi (33 AML 34 CML) 17 avevano neoplasie linfoidi (12 All 5 NHL) Tre pazienti avevano la malattia di Hodgkin Six aveva il mieloma multiplo nove avevano una malattia mielodisplastica e sette pazienti avevano anemia aplastica. In 22 pazienti in uno dei sette siti di studio i raccolti del midollo osseo sono stati esauriti da cellule T. I regimi preparativi includevano corticosteroidi e asparaginasi e asparaginasi e asparaginasi e asparaginasi. Alcuni pazienti hanno anche ricevuto l'irradiazione splenica o testicolare totale. La profilassi primaria GVHD era ciclosporina e corticosteroide.

L'attecchimento mieloide accelerato era associato a significativi benefici di laboratorio e clinici. Rispetto alla somministrazione di placebo di leucina ha migliorato significativamente quanto segue: tempo di incendio di neutrofili Durata del numero di ospedalizzazione di pazienti con batteriemia e incidenza complessiva di infezione (vedere la Tabella 8).

Tabella 8: BMT allogenico: analisi dei dati dai valori mediani della sperimentazione clinica controllati con placebo (giorni o numero di pazienti)

Tempo mediano al recupero mieloide (cellule ANC ≥500/mM ³ ) in 53 pazienti che ricevevano leucina era di 4 quattro giorni in meno rispetto a 56 pazienti trattati con placebo (vedi Tabella 8). Il numero di pazienti con batteriemia e infezione era significativamente più basso nel gruppo leucina rispetto al gruppo placebo (9/53 contro 19/56 e 30/53 contro 42/56 rispettivamente). C'erano numerosi endpoint di laboratorio secondario e clinici. Di questi solo l'incidenza della mucosite grave (grado 3/4) è stata significativamente migliorata nel gruppo leucina (4/53) rispetto al gruppo placebo (16/56) a P <0.05. Leucina-treated patients also had a shorter median duration of post transplant IV antibiotic infusions E a shorter median number of days to last platelet E RBC transfusions compared to placebo patients but none of these differences reached statistical significance.

Trattamento del trattamento ritardato dei neutrofili o del trapianto di trapianto di midollo osseo allogenico o autologo

Uno studio storicamente controllato (studio 501) è stato condotto in pazienti che hanno avuto insufficienza di innesto a seguito di BMT allogenico o autologo per determinare se la leucina ha migliorato la sopravvivenza dopo l'insufficienza BMT.

Tre categorie di pazienti erano idonei per questo studio:

1. pazienti che mostrano un ritardo nel recupero dei neutrofili (cellule ANC ≤100/mM ³ di giorno 28 post trapianto);
2. pazienti che mostrano un ritardo nel recupero dei neutrofili (cellule ANC ≤100/mM ³ Al giorno 21 post trapianto) e che avevano prove di un'infezione attiva; E
3. I pazienti che hanno perso l'innesto di midollo dopo un recupero transitorio di neutrofili (manifestati in media una media di cellule ANC ≥500/mM ³ per almeno una settimana seguita dalla perdita di innesto con ANC <500 cells/mm ³ per almeno una settimana oltre il giorno 21 post trapianto).

Un totale di 140 pazienti per adulti e pediatrici ammissibili di 35 istituzioni sono stati trattati con leucina e valutati rispetto a 103 pazienti di controllo storico di un singolo istituto. Centosessantatre pazienti avevano leucemia linfoide o mieloide 24 pazienti avevano NHL 19 pazienti avevano la malattia di Hodgkin e 37 pazienti avevano altre malattie come l'anemia aplastica mielodisplasia o neoplasia non hematatologica. La maggior parte dei pazienti (223 su 243) aveva ricevuto una precedente chemioterapia con o senza radioterapia e/o immunoterapia prima della preparazione al trapianto. L'età media dei pazienti arruolati era di 27 anni (intervallo 1-66 anni). Trentasette pazienti avevano meno di 18 anni.

La sopravvivenza di cento giorni è stata migliorata a favore dei pazienti trattati con leucina per fallimento dell'innesto a seguito di BMT autologo o allogenico. Inoltre, la sopravvivenza mediana è stata migliorata di più di due volte. La sopravvivenza mediana dei pazienti trattati con leucina dopo insufficienza autologa era di 474 giorni contro 161 giorni per i pazienti storici. Analogamente dopo l'insufficienza allogenica la sopravvivenza mediana era di 97 giorni con il trattamento con leucina e 35 giorni per i controlli storici. Il miglioramento della sopravvivenza è stato migliore nei pazienti con meno organi compromessi. Il punteggio di insufficienza di organi multipli (MOF) è una valutazione clinica e di laboratorio di sette principali sistemi di organi: epatico renale epatico e neurologico ematologico gastrointestinale respiratorio cardiovascolare. La sopravvivenza mediana per categoria MOF è presentata nella Tabella 9.

Tabella 9: sopravvivenza mediana per insufficienza multipla (MOF) Sopravvivenza mediana (giorni)

Esposizione acuta a dosi mielosoppressive di radiazioni (H-ARS)

Gli studi di efficacia della leucina non potevano essere condotti nell'uomo con sindrome da radiazioni acute per motivi etici e di fattibilità. L'uso della leucina nell'indicazione H-ARS si basava su studi di efficacia condotti su animali e dati a sostegno dell'effetto di Leukine sulla neutropenia grave nei pazienti sottoposti a BMT autologo o allogenico in seguito alla chemioterapia mielosoppressiva con o senza irradiazione del corpo totale e nei pazienti con leucemia meleogena acuta in seguito alla mielosioterapia [vedi vedi la chemioterapia del corpo totale e senza irradiazione corpo Dosaggio e amministrazione ].

La dose raccomandata di leucina per gli adulti esposti a dosi mielosoppressive di radiazioni è di 7 mcg/kg come singola iniezione di SC giornaliera [vedi Dosaggio e amministrazione ]. The 7 mcg/kg dosing regimen is based on population modeling E simulation analyses. The sargramostim exposure associated with the 7 mcg/kg adult dose is expected to be higher than sargramostim exposure in the nonclinical efficacy study E therefore are expected to provide sufficient pharmacodynamic activity to treat humans exposed to myelosuppressive doses of radiation [Vedere Farmacologia clinica ]. The safety of Leucina at a dose of 250 mcg/m ² /giorno (circa 7 mcg/kg) è stato valutato sulla base dell'esperienza clinica nella ricostituzione mieloide nei pazienti dopo BMT autologo o allogenico e nei pazienti con AML [vedi Reazioni avverse ].

L'efficacia della leucina è stata studiata in uno studio randomizzato controllato da placebo in cieco in un modello di lesioni da radiazioni non umane. I macachi rhesus (50% maschi) sono stati randomizzati a un gruppo di controllo (n = 36) o trattati (n = 36). Gli animali sono stati esposti all'irradiazione del corpo totale a una dose che sarebbe letale nel 50% al 60% degli animali (655 cgy) entro il giorno 60 dopo l'irradiazione (dose letale [LD] _50-60/60) . A partire da 48 ± 1 ora dopo che gli animali di irradiazione hanno ricevuto iniezioni SC giornaliere di placebo (acqua sterile per iniezione USP) o leucina (7 mcg/kg/giorno). Il trattamento in cieco è stato interrotto quando è stato soddisfatto uno dei seguenti criteri: cellule ANC ≥1000/mM ³ per 3 giorni consecutivi o se l'ANC ≥10000 cellule/mm ³ . Gli animali hanno ricevuto cure di supporto minime che includevano un analgesico antiemetico antibiotico profilattico e fluidi parenterali. Non sono stati forniti prodotti ematici interi o antibiotici individualizzati.

Leucina significantly (p=0.0018) increased survival at day 60 in irradiated nonhuman primates: 78% survival (28/36) in the Leucina group compared to 42% survival (15/36) in the control group.

In the same study an exploratory cohort of 36 rhesus macaques randomized to control (n=18) or treated (n=18) was exposed to total body irradiation at a dose that would be lethal in 70-80% of animals (713 cGY) by day 60 post irradiation. Leucina ha aumentato la sopravvivenza al giorno 60 nei primati non umani irradiati: sopravvivenza del 61% (11/18) nel gruppo leucina rispetto alla sopravvivenza del 17% (3/18) nel gruppo di controllo.

Informazioni sul paziente per leucina

NO information provided. Please refer to the Avvertimenti e precauzioni sezione.