Kombiglyze xr

AVVERTIMENTO

Acidosi lattica

L'acidosi lattica è una complicanza rara ma grave che può verificarsi a causa dell'accumulo di metformina. Il rischio aumenta con condizioni come la disidratazione della sepsi in eccesso di assunzione di alcol compromissione epatica per insufficienza cardiaca congestizia acuta.

L'inizio dell'acidosi lattica è spesso sottile accompagnato solo da sintomi non specifici come le milli di malessere che aumentano la sonnolenza e il disagio addominale non specifico.

Le anomalie di laboratorio comprendono il basso divario anionico ad aumento del pH e il lattato nel sangue elevato.

Se l'acidosi è sospettata Kombiglyze XR deve essere sospesa e il paziente ospedalizzato immediatamente [vedi avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Descrizione per kombiglyze xr

Le compresse Kombiglyze XR (saxagliptin e metformina HCl estese a rilascio) contengono due farmaci antiiperglicemici orali utilizzati nella gestione di Diabete di tipo 2 : saxagliptin e metformina cloridrato.

Saxagliptin

Saxagliptin is an orally active inhibitor of the dipeptidyl-peptidase-4 (DPP4) enzyme.

Saxagliptin monohydrate is described chemically as (1S3S5S)-2-[(2S)-2-Amino-2- (3-hydroxytricyclo[3.3.1.137]dec-1-yl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3- carbonitrile monohydrate or (1S3S5S)-2-[(2S)-2-Amino-2-(3-hydroxyadamantan- 1-yl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile hydrate. IL empirical formula is C ₁₈ H ₂₅ N ₃ O ₂ • H. ₂ O e il peso molecolare è 333,43. La formula strutturale è:

Saxagliptin monohydrate is a white to light yellow or light brown non-hygroscopic crystalline powder. It is sparingly soluble in water at 24°C ± 3°C slightly soluble in ethyl acetate E soluble in methanol ethanol isopropyl alcohol acetonitrile acetone E polyethylene glycol 400 (PEG 400).

Metformina cloridrato

La metformina cloridrato (NN-dimetilimidodicarbonimidica diamide cloridrato) è un composto cristallino da bianco a bianco off-bianco con una formula molecolare di C4H11N5 • HCl e un peso molecolare di 165,63. La metformina cloridrato è liberamente solubile in acqua leggermente solubile nell'alcool ed è praticamente insolubile in etere di acetone e cloroformio. La PKA di metformina è 12,4. Il pH di una soluzione acquosa all'1% di metformina cloridrato è 6,68. La formula strutturale è:

Kombiglyze xr

Kombiglyze xr is available for oral administration as tablets containing either 5.58 mg saxagliptin hydrochloride (anhydrous) equivalent to 5 mg saxagliptin E 500 mg metformina hydrochloride (Kombiglyze xr 5 mg/500 mg) or 5.58 mg saxagliptin hydrochloride (anhydrous) equivalent to 5 mg saxagliptin E 1000 mg metformina hydrochloride (Kombiglyze xr 5 mg/1000 mg) or 2.79 mg saxagliptin hydrochloride (anhydrous) equivalent to 2.5 mg saxagliptin E 1000 mg metformina hydrochloride (Kombiglyze xr 2,5 mg/1000 mg). Each film-coated tablet of Kombiglyze xr contains the following inactive ingredients: carbossimetilcellulosa sodio ipromellosio 2208 e magnesio stearato. IL 5 mg/500 mg strength tablet of Kombiglyze xr also contains microcrystalline cellulose E hypromellose 2910. In addition the film coatings contain the following inactive ingredients: polyvinyl alcohol polyethylene glycol 3350 titanium dioxide talc E iron oxides.

I componenti biologicamente inerti della compressa possono occasionalmente rimanere intatti durante il transito gastrointestinale e saranno eliminati nelle feci come massa idratata morbida.

Usi per kombiglyze xr

Kombiglyze xr is indicated as an adjunct to diet E exercise to improve glycemic control in adults with Diabete di tipo 2 mellitus [Vedere Studi clinici ].

Limiti di utilizzo

Kombiglyze xr is not recommended for the treatment of type 1 diabete mellitus or diabetic chetoacidosi.

Dosaggio per kombiglyze xr

Dosaggio e amministrazione consigliati

Individuare il dosaggio iniziale di Kombiglyze XR in base all'attuale regime del paziente e ai punti di forza disponibili di Kombiglyze XR [vedi Forme di dosaggio e punti di forza ].

Somministrare Kombiglyze XR una volta al giorno con il pasto serale con titolazione della dose graduale per ridurre gli effetti collaterali gastrointestinali associati alla metformina HCl [vedi Reazioni avverse ].

Il dosaggio di partenza raccomandato di Kombiglyze XR in pazienti che necessitano di 5 mg di saxagliptin e che non sono attualmente trattati con HCL di metformina è una compressa Kombiglyze XR contenente 5 mg di saxagliptin e 500 mg di metformina HCL esteso a rilascio prolungato una volta al giorno con gradual dose di distanza per ridurre l'escocatazione del gastropietta a causa della metformina HCl.

Nei pazienti trattati con metformina HCl il dosaggio iniziale raccomandato di Kombiglyze XR dovrebbe fornire la metformina HCl alla dose già assunta o la dose terapeuticamente appropriata più vicina. A seguito di un passaggio dalla metformina HCL a rilascio immediato a Kombiglyze XR monitorare da vicino il controllo glicemico e regolare il dosaggio di conseguenza.

I pazienti che necessitano di 2,5 mg di saxagliptin in combinazione con la release estesa di metformina HCl possono essere trattati con kombiglyze XR 2,5 mg/1000 mg. I pazienti che necessitano di 2,5 mg di saxagliptin che sono metformina HCL Naive o che richiedono una dose di metformina HCL superiore a 1000 mg dovrebbero utilizzare i singoli componenti.

Titolare gradualmente il dosaggio di Kombiglyze XR secondo necessità dopo aver valutato la risposta terapeutica e la tollerabilità fino a un dosaggio massimo raccomandato di Kombiglyze XR (5 mg per saxagliptin e 2000 mg per la metformina HCL esteso a rilascio esteso oralmente una volta al giorno).

Informare i pazienti che le compresse di Kombiglyze XR devono essere inghiottite e mai schiacciate o masticate. Occasionalmente gli ingredienti inattivi di Kombiglyze XR saranno eliminati nelle feci come una massa idratata morbida che può assomigliare alla compressa originale.

Se una dose viene persa, consiglia ai pazienti di non assumere una dose extra. Riprendi il trattamento con la dose successiva.

Raccomandazioni per il dosaggio e l'amministrazione in compromissione renale

Valutare la funzione renale prima dell'inizio di Kombiglyze XR e quindi come clinicamente indicato [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Il dosaggio raccomandato di Kombiglyze XR in pazienti con una velocità di filtrazione glomerulare stimata (EGFR) maggiore o uguale a 45 ml/minuto/1,73 m ² è lo stesso del dosaggio raccomandato nei pazienti con normale funzione renale [vedi Dosaggio e amministrazione consigliati ].

Nei pazienti che assumono Kombiglyze XR il cui EGFR in seguito scende al di sotto di 45 ml/minuto/1,73 m ² Valutare il rischio di beneficio di terapia continua e limite la dose della componente di saxagliptin a 2,5 mg una volta al giorno.

Iniziazione di Kombiglyze XR in pazienti con EGFR tra 30 - 45 ml/minuto/1,73 m ² non è raccomandato.

Kombiglyze xr is contraindicated in patients with an eGFR below 30 mL/minute/1.73 m ² .

Interrompere Kombiglyze XR se l'EGFR del paziente in seguito scende al di sotto di 30 ml/minuto/1,73 m ² [Vedere Controindicazioni E AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ].

Modifiche al dosaggio con uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4/5

Il dosaggio massimo raccomandato di kombiglyze xr è 2,5 mg di saxagliptin e 1000 mg di metformina HCl somministrati per via orale una volta al giorno se usato in concomitanza con un forte citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5) Nelfinavir ritonavir saqinavir e telitromicina) [vedi Dosaggio e amministrazione consigliati Interazioni farmacologiche E Farmacologia clinica ].

Interruzione delle procedure di imaging del contrasto iodinato

Interrompere Kombiglyze XR al momento o prima di una procedura di imaging di contrasto iodinata in pazienti con EGFR inferiore a 60 ml/min/1,73 m ² ; una storia di alcolismo delle malattie epatiche o insufficienza cardiaca; o in qualsiasi paziente che verrà somministrato il contrasto iodinato intra-arterioso. Rivalutare EGFR 48 ore dopo la procedura di imaging; Riavvia kombiglyze xr se la funzione renale è stabile [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ].

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Compresse a rilascio prolungato:

• 5 mg di saxagliptin e 500 mg di metformina HCl : compresse a forma di pellicola a forma di capsula da marrone chiaro a marrone con 5/500 stampate su un lato e 4221 stampato sul retro con inchiostro blu.
• 5 mg di saxagliptin e 1000 mg di metformina HCl : Pink Biconvex a forma di capsula a forma di capsula compresse con 5/1000 stampato su un lato e 4223 stampato sul retro con inchiostro blu.
• 2,5 mg di saxagliptin e 1000 mg di metformina HCl : compresse con pellicola a forma di capsula da giallo pallido a giallo chiaro con 2,5/1000 stampate su un lato e 4222 stampate sul retro con inchiostro blu.

Kombiglyze ^® Xr (Le compresse (saxagliptin e metformina HCL estese a rilascio) hanno marcature su entrambi i lati e sono disponibili nei punti di forza e nei pacchetti elencati nella Tabella 15.

Tabella 15: Presentazioni di compresse Kombiglyze XR

Archiviazione e maneggevolezza

Conservare da 20 ° C a 25 ° C (da 68 ° F a 77 ° F); Escursioni consentite tra 15 ° C e 30 ° C (59 ° F e 86 ° F) [vedi temperatura ambiente controllata da USP].

Distribuito da: Astrazeneca Pharmaceuticals LP Wilmington de 19850. Revisionato: ottobre 2024

Effetti collaterali for Kombiglyze Xr

Le seguenti gravi reazioni avverse sono descritte di seguito o altrove nelle informazioni di prescrizione:

• Acidosi lattica [vedi Avvertenza della scatola E AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ]
• Pancreatite [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ]
• Insufficienza cardiaca [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ]
• Vitamina B. ₁₂ Concentrazioni [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ]
• Ipoglicemia con uso concomitante di insulina o secretagoghi di insulina [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ]
• Reazioni di ipersensibilità [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ]
• Artralgia grave e invalidante [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ]
• Pemfigoide Burous [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Reazioni avverse nelle prove controllate con placebo negli adulti con diabete mellito di tipo 2

Metformina HCl

Negli studi monoterapici controllati con placebo sulla diarrea a rilascio prolungato HCl e la nausea/vomito sono stati riportati in> 5% dei pazienti trattati con metformina e più comunemente rispetto ai pazienti trattati con placebo (NULL,6% contro il 2,6% per la diarrea e il 6,5% contro il 1,5% per il nausea/vomito). La diarrea ha portato alla sospensione dei farmaci di prova nello 0,6% dei pazienti trattati con release estesa di metformina HCl.

Saxagliptin

I dati nella Tabella 1 derivano da un pool di 5 studi clinici controllati con placebo [vedi Studi clinici ]. ILse data shown in the table reflect exposure of 882 patients to saxagliptin E a mean duration of exposure to saxagliptin of 21 weeks. IL mean age of these patients was 55 years 1.4% were 75 years or older E 48.4% were male. IL population was 67.5% White 4.6% Black or African American 17.4% Asian 10.5% other races E 9.8% were of Hispanic or Latino ethnicity. At baseline the population had diabete for an average of 5.2 years E a mean HbA1c of 8.2%. Baseline estimated renal function was normal or mildly impaired (eGFR ≥60mL/min/1.73m ² ) nel 91% di questi pazienti.

La tabella 1 mostra reazioni avverse comuni che escludono l'ipoglicemia associata all'uso di saxagliptin. Queste reazioni avverse si sono verificate più comunemente su saxagliptin che sul placebo e si sono verificate in almeno il 5% dei pazienti trattati con saxagliptin.

Tabella 1: reazioni avverse negli studi controllati con placebo* riportati in ≥5% dei pazienti trattati con saxagliptin 5 mg e più comunemente rispetto ai pazienti trattati con placebo

Nei pazienti trattati con saxagliptin 2,5 mg di mal di testa (NULL,5%) è stata l'unica reazione avversa riportata ad un tasso ≥5% e più comunemente rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Nello studio aggiuntivo a TZD l'incidenza dell'edema periferico era maggiore per il saxagliptin 5 mg rispetto al placebo (rispettivamente 8,1% e 4,3%). L'incidenza dell'edema periferico per saxagliptin 2,5 mg era del 3,1%. Nessuna delle reazioni avverse riportate dell'edema periferico ha comportato l'interruzione del farmaco. I tassi di edema periferico per saxagliptin 2,5 mg e saxagliptin 5 mg contro placebo erano del 3,6% e del 2% contro il 3% somministrati come monoterapia 2,1% e 2,1% contro il 2,2% somministrati come terapia aggiuntiva alla metformina HCl e 2,4% e 1,2% contro 2,2% somministrati come terapia aggiuntiva per glyburide.

Il tasso di incidenza delle fratture era rispettivamente di 1,0 e 0,6 per 100 anni per saxagliptin (analisi aggregata di 2,5 mg 5 mg e 10 mg) e placebo. Il dosaggio da 10 mg di saxagliptin non è un dosaggio approvato. Il tasso di incidenza degli eventi di frattura in pazienti che hanno ricevuto saxagliptin non è aumentato nel tempo. La causalità non è stata stabilita e gli studi non clinici non hanno dimostrato effetti avversi della saxagliptin sull'osso.

Nel programma clinico è stato osservato un evento di trombocitopenia coerente con una diagnosi di porpura trombocitopenica idiopatica. La relazione di questo evento con Saxagliptin non è nota.

La discontinuazione della terapia dovuta a reazioni avverse si è verificata nel 2,2% 3,3% e l'1,8% dei pazienti che hanno ricevuto saxagliptin 2,5 mg di saxagliptin 5 mg rispettivamente. Le reazioni avverse più comuni (riportate in almeno 2 pazienti trattati con saxagliptin 2,5 mg o almeno 2 pazienti trattati con saxagliptin 5 mg) associati a discontinua prematura della terapia includeva la linfopenia (NULL,1% e 0,5% rispetto allo 0% rispetto allo 0% rispettivamente (NULL,2% rispetto allo 0,3% rispetto allo 0,3%) aumentata (NULL,3% e 0%) e 0,5% rispetto allo 0%) La fosfocinasi è aumentata (NULL,1% e 0,2% contro 0%).

Reazioni avverse con uso concomitante con insulina

Nel componente aggiuntivo al processo insulina [vedi Studi clinici ] L'incidenza di eventi avversi tra cui gravi eventi avversi e interruzioni dovute a eventi avversi era simile tra saxagliptin e placebo ad eccezione dell'ipoglicemia confermata [vedi Esperienza di studi clinici ].

Reazioni avverse associate a saxagliptin con co-amministrazione con metformina HCL a rilascio immediato in pazienti naive per il trattamento con diabete mellito di tipo 2

La tabella 2 mostra le reazioni avverse riportate (indipendentemente dalla valutazione dello investigatore della causalità) nel ≥5% dei pazienti che partecipano a uno studio aggiuntivo controllato attivo di 24 settimane di saxagliptin minota co-amministrata e metformina HCl nei pazienti naive.

Tabella 2: Mondernisterra di saxagliptin e metformina HCL a rilascio immediato nei pazienti che trattati: reazioni avverse riportate in ≥5% dei pazienti trattati con terapia di combinazione della sola saxagliptin 5 mg più metformina HCL a rilascio immediato (più comunemente rispetto ai pazienti trattati con solo HCL metformina a release immediata)

Nei pazienti trattati con la combinazione di saxagliptin e metformina HCL a rilascio immediato di saxagliptin alla terapia a rilascio immediato HCl della metformina o come somministrazione di co-somministrazione nei pazienti naive per il trattamento in entrambi i gruppi di trattamento in entrambi gli studi. Nel componente aggiuntivo di SaxAgliptin alla metformina HCL a rilascio immediato, l'incidenza della diarrea è stata rispettivamente del 9,9% 5,8% e dell'11,2% nei gruppi Saxagliptin 2,5 mg 5 mg e placebo. Quando la saxagliptin e la metformina HCL a rilascio immediato sono stati minimizzati in pazienti naive per il trattamento, l'incidenza della diarrea era del 6,9% nel gruppo di saxagliptin 5 mg di metformina HCL a rilascio immediato e 7,3% nel gruppo di release immediate dell'HCL placebo.

Ipoglicemia

Negli studi clinici di saxagliptin le reazioni avverse dell'ipoglicemia si basavano su tutte le segnalazioni di ipoglicemia. Non era richiesta una misurazione simultanea del glucosio o era normale in alcuni pazienti. Pertanto non è possibile determinare in modo conclusivo che tutti questi rapporti riflettono la vera ipoglicemia.

L'incidenza di ipoglicemia riportata per saxagliptin 2,5 mg e saxagliptin 5 mg rispetto al placebo somministrato come monoterapia era rispettivamente del 4% e del 5,6% contro il 4,1%. Nel componente aggiuntivo a metformina HCL a rilascio immediato HCL, l'incidenza dell'ipoglicemia segnalata è stata del 7,8% con saxagliptin 2,5 mg 5,8% con saxagliptin 5 mg e 5% con placebo. Quando la saxagliptin e la metformina HCL a rilascio immediato sono stati minimizzati in pazienti naive per il trattamento, l'incidenza dell'ipoglicemia segnalata è stata del 3,4% nei pazienti somministrati saxagliptin 5 mg di metformina HCL a rilascio immediato e 4% in pazienti somministrati a release di metformina placebo HCL.

Nello studio controllato attivo che confronta la terapia aggiuntiva con saxagliptin 5 mg per glipizide in pazienti inadeguatamente controllati sulla sola metformina HCl, l'incidenza di ipoglicemia segnalata è stata del 3% (19 eventi in 13 pazienti) con saxagliptin 5 mg contro 36% (750 eventi in 156 pazienti) con ILIPIZIDE. L'ipoglicemia sintomatica confermata (accompagnamento di glucosio nel sangue di punta ≤50 mg/dl) è stata riportata in nessuno dei pazienti trattati con saxagliptin e in 35 pazienti trattati con glipizide (NULL,1%) (P <0.0001).

Nel componente aggiuntivo di saxagliptin per lo studio dell'insulina, l'incidenza complessiva dell'ipoglicemia segnalata era del 18,4% per Saxagliptin 5 mg e 19,9% per il placebo. Tuttavia, l'incidenza di ipoglicemia sintomatica confermata (accompagnamento di glicemia di punta ≤50 mg/dl) era più elevata con saxagliptin 5 mg (NULL,3%) rispetto al placebo (NULL,3%). Tra i pazienti che utilizzavano insulina in combinazione con la metformina HCL, l'incidenza dell'ipoglicemia sintomatica confermata era del 4,8% con saxagliptin rispetto all'1,9% con placebo.

Nel componente aggiuntivo di SaxAgliptin a Metformina HCL Plus Sulfonylurea, l'incidenza complessiva dell'ipoglicemia segnalata è stata del 10,1% per Saxagliptin 5 mg e 6,3% per il placebo. L'ipoglicemia confermata è stata riportata nell'1,6% dei pazienti trattati con saxagliptin e in nessuno dei pazienti trattati con placebo [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ].

Reazioni di ipersensibilità

Saxagliptin

Le reazioni di ipersensibilità come orticaria ed edema facciale nell'analisi aggregata a 5 trial fino alla settimana 24 sono state riportate nell'1,5% dell'1,5% e allo 0,4% dei pazienti che hanno ricevuto saxagliptin 2,5 mg di saxagliptin 5 mg e placebo rispettivamente. Nessuno di questi eventi in pazienti che hanno ricevuto saxagliptin ha richiesto un ricovero in ospedale o sono stati segnalati come pericolosi per la vita dagli investigatori. Un paziente trattato con saxagliptin in questa analisi aggregata ha interrotto l'orticaria generalizzata e l'edema facciale.

Compromissione renale

Nella sperimentazione di sapore reazioni avverse relative alla compromissione renale, compresi i cambiamenti di laboratorio (cioè il raddoppio della creatinina sierica rispetto al basale e alla creatinina sierica> 6 mg/dl) nel 5,8% (483/8280) di pazienti trattati con saxagliptin e 5,1% (422/8212) di pazienti trattati da Placebo. Le reazioni avverse più frequentemente riportate includevano insufficienza renale acuta (NULL,1% vs. 1,9%) (NULL,4% vs. 1,2%) e insufficienza renale (NULL,8% vs. 0,9%) nei gruppi di saxagliptin rispetto al placebo. Dal basale alla fine del trattamento si è verificata una riduzione media di EGFR di 2,5 ml/min/1,73 m ² per i pazienti trattati con saxagliptin e una riduzione media di 2,4 ml/min/1,73 m ² per i pazienti trattati con placebo. Più pazienti randomizzati a saxagliptin (421/5227 8,1%) rispetto ai pazienti randomizzati al placebo (344/5073 6,8%) avevano cambiamenti al ribasso in EGFR da> 50 mL/min/1,73 m ² (cioè compromissione renale normale o lieve) a ≤50 ml/min/1,73 m ² (cioè compromissione renale moderata o grave). Le proporzioni di pazienti con reazioni avverse renali sono aumentate con il peggioramento della funzione renale basale e l'aumento dell'età indipendentemente dall'assegnazione del trattamento.

Infezioni

Saxagliptin

Nel database di sperimentazione clinica controllata non bloccante per saxagliptin fino ad oggi ci sono stati 6 (NULL,12%) segnalazioni di tubercolosi tra i 4959 pazienti trattati con saxagliptin (NULL,1 per 1000 anni) rispetto a nessun rapporto di tubercolosi tra i 2868 pazienti confrontati. Due di questi sei casi sono stati confermati con i test di laboratorio. I casi rimanenti avevano informazioni limitate o presentavano diagnosi presuntive di tubercolosi. Nessuno dei sei casi si è verificato negli Stati Uniti o nell'Europa occidentale. Un caso si è verificato in Canada in un paziente originario dell'Indonesia che aveva recentemente visitato l'Indonesia. La durata del trattamento con saxagliptin fino al rapporto sulla tubercolosi variava da 144 a 929 giorni. I conteggi dei linfociti post-trattamento erano costantemente nell'intervallo di riferimento per quattro casi. Un paziente aveva la linfopenia prima dell'inizio della saxagliptin che è rimasta stabile durante il trattamento con saxagliptin. Il paziente finale aveva un numero di linfociti isolati al di sotto della normale circa quattro mesi prima del rapporto della tubercolosi. Non ci sono stati segnalazioni spontanee di tubercolosi associate all'uso di saxagliptin. La causalità non è stata stabilita e fino ad oggi ci sono troppo pochi casi per determinare se la tubercolosi è correlata all'uso di saxagliptin.

C'è stato un caso di una potenziale infezione opportunistica nel database di sperimentazione clinica controllata senza bloccare fino ad oggi in un paziente trattato con saxagliptin che ha sviluppato sospetta sepsi di salmonella fatale di origine alimentare dopo circa 600 giorni di terapia con saxagliptin. Non ci sono state segnalazioni spontanee di infezioni opportunistiche associate all'uso di saxagliptin.

Segni vitali

Saxagliptin

Non sono stati osservati cambiamenti clinicamente significativi nei segni vitali nei pazienti trattati con saxagliptin da solo o in combinazione con la metformina HCL.

Test di laboratorio

Conta dei linfociti assoluti

Saxagliptin

C'è stata una riduzione media dose-correlata nella conta assoluta dei linfociti osservata con saxagliptin. Da una conteggio dei linfociti assoluti medi basali di circa 2200 cellule/microl diminuisce di circa 100 e 120 cellule/microl con saxagliptin 5 mg e 10 mg rispettivamente rispetto al placebo a 24 settimane in un'analisi aggregata di cinque studi clinici controllati con placebo. Effetti simili sono stati osservati quando la saxagliptin 5 mg e la metformina HCl sono stati minimizzati in pazienti in naive rispetto al placebo e alla metformina HCl. Non c'era alcuna differenza osservata per saxagliptin 2,5 mg rispetto al placebo. La proporzione di pazienti che hanno avuto una conta dei linfociti ≤750 cellule/microl era dello 0,5% 1,5% 1,4% e dello 0,4% nei saxagliptin 2,5 mg 5 mg 10 mg e nei gruppi placebo rispettivamente. Nella maggior parte dei pazienti la ricorrenza non è stata osservata con ripetute esposizione alla saxagliptin, sebbene alcuni pazienti avessero una riduzione ricorrente al momento della richallenge che ha portato alla sospensione della saxagliptin. Le diminuzioni della conta dei linfociti non sono state associate a reazioni avverse clinicamente rilevanti. Il dosaggio da 10 mg di saxagliptin non è un dosaggio approvato.

Nella media della sperimentazione di sapore diminuzioni di circa 84 cellule/microl con saxagliptin rispetto al placebo. La percentuale di pazienti che ha subito una diminuzione dei conteggi dei linfociti con un conteggio di ≤750 cellule/microl era dell'1,6% (136/8280) e dell'1,0% (78/8212) rispettivamente su saxagliptin e placebo.

Non è noto il significato clinico di questa diminuzione della conta dei linfociti rispetto al placebo. Quando clinicamente indicato come in ambienti di contabilità dei linfociti di infezione insolita o prolungata dovrebbe essere misurata. L'effetto della saxagliptina sulla conta dei linfociti nei pazienti con anomalie dei linfociti (ad esempio virus dell'immunodeficienza umana) non è noto.

Vitamina B. ₁₂ Concentrazioni

Metformina HCl

Negli studi clinici della metformina della durata di 29 settimane una diminuzione dei livelli subnormali di vitamina B sierica precedentemente normale ₁₂ I livelli sono stati osservati in circa il 7% dei pazienti.

Esperienza post -marketing

Ulteriori reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Kombiglyze XR Saxagliptin o Metformina HCl. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, generalmente non è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Qual è l'ingrediente di Viagra

Saxagliptin

• Disturbi gastrointestinali: Pancreatite
• Disturbi del sistema immunitario: Reazioni di ipersensibilità tra cui anafilassi angioedema e condizioni di pelle esfoliativa
• Disturbi del tessuto muscoloscheletrico e connettivo: Rabdomiolisi grave e invalidante artralgia
• Disturbi della pelle e dei tessuti sottocutanei: Pemfigoide bolloso

Metformina HCl

• Disturbi epatobiliari: Colestatico epatocellulare e lesione epatica epatocellulare mista

Interazioni farmacologiche for Kombiglyze Xr

Forti inibitori degli enzimi CYP3A4/5

Il ketoconazolo ha aumentato significativamente l'esposizione a saxagliptin. Simili aumenti significativi delle concentrazioni plasmatiche di saxagliptin sono anticipati con altri forti inibitori del CYP3A4/5 (ad esempio Atazanavir Claritromicina indinavir itraconazolo nefazodone nelfinavir ritonavir saqinavir e telitromicina). La dose di Kombiglyze XR dovrebbe essere limitata a 2,5 mg di saxagliptin quando è stato somministrato con un forte inibitore del CYP3A4/5 [vedi Dosaggio e amministrazione E Farmacologia clinica ].

Inibitori dell'anidrasi carbonica

Il topiramato o altri inibitori dell'anidrasi carbonica (ad es. Zonisamide acetazolamide o diclorfenamide) causano spesso una riduzione del bicarbonato sierico e inducono acidosi metabolica ipercloro-dilemica non anione. L'uso concomitante di questi farmaci con Kombiglyze XR può aumentare il rischio di acidosi lattica.

Farmaci che riducono la clearance della metformina

Concomitant use of drugs that interfere with common renal tubular transport systems involved in the renal elimination of metformin (e.g. organic cationic transporter-2 [OCT2]/multidrug and toxin extrusion [MATE] inhibitors such as ranolazine vandetanib dolutegravir and cimetidine) could increase systemic exposure to metformin and may increase the risk for lactic acidosis [see Farmacologia clinica ]. Consider the benefits E risks of concomitant use.

Alcool

Alcool is known to potentiate the effect of metformina on lactate metabolism. Warn patients against excessive alcohol intake while receiving Kombiglyze xr.

Secretagoghi di insulina o insulina

È noto che l'insulina e l'insulina secretagoghi causano ipoglicemia. L'uso concomitante di kombiglyze XR con insulina o un secretagogo dell'insulina può richiedere dosaggi più bassi di insulina o secretagogo dell'insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ].

Farmaci che colpiscono il controllo glicemico

Alcuni farmaci tendono a produrre iperglicemia e possono portare alla perdita del controllo glicemico. Questi farmaci includono i tiazidi e altri corticosteroidi diuretici fenotiazine Prodotti tiroidei Estrogeni Contraccettivi orali Fenitoina Acido nicotinico Simpatomimetico Canale di calcio Calcio Farmaci e isoniazide. Quando tali farmaci vengono somministrati a un paziente che riceve Kombiglyze XR osserva da vicino il paziente per la perdita di controllo della glicemia. Quando tali farmaci vengono ritirati da un paziente che riceve Kombiglyze XR osserva il paziente da vicino per l'ipoglicemia.

Avvertimenti per kombiglyze xr

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per kombiglyze xr

Acidosi lattica

Ci sono stati casi post-marketing di acidosi lattica associata alla metformina, compresi i casi fatali. Questi casi avevano un esordio sottile e erano accompagnati da sintomi non specifici come il dolore addominale di malegie di malessere o un aumento della sonnolenza; Tuttavia si sono verificati ipotermia ipotensione e bradyarritmie resistenti con acidosi grave.

L'acidosi lattica associata alla metformina era caratterizzata da elevate concentrazioni di lattato nel sangue (> 5 mmol/litro) Acidosi anionica (senza evidenza di chetonuria o chetonemia) e un aumento del lattato: rapporto pirucato; Livelli plasmatici di metformina generalmente> 5 mcg/ml. La metformina riduce l'assorbimento epatico del lattato aumentando i livelli ematici del lattato che può aumentare il rischio di acidosi lattica, specialmente nei pazienti a rischio.

Se l'acidosi lattica associata alla metformina è sospettata che le misure di supporto generali devono essere istituite prontamente in un ambiente ospedaliero insieme a una sospensione immediata di Kombiglyze XR.

Nei pazienti trattati con Kombiglyze XR con una diagnosi o un forte sospetto di acidosi lattica che viene raccomandato l'emodialisi per correggere l'acidosi e rimuovere la metformina accumulata (la metformina HCl è dialzabile con una clearance fino a 170 ml/minuto in buone condizioni emodinamiche). L'emodialisi ha spesso comportato l'inversione dei sintomi e del recupero.

Educare i pazienti e le loro famiglie sui sintomi dell'acidosi lattica e se si verificano questi sintomi, li indicano di interrompere Kombiglyze XR e segnalare questi sintomi al proprio operatore sanitario.

Per ciascuno dei fattori di rischio noti e possibili per le raccomandazioni sull'acidosi lattica associata alla metformina per ridurre e gestire l'acidosi lattica associata alla metformina sono fornite di seguito:

Compromissione renale

I casi di acidosi lattica associati alla metformina post-marketing si sono verificati principalmente in pazienti con deterioramento renale significativo. Il rischio di accumulo di metformina e acidosi lattica associata alla metformina aumenta con la gravità della compromissione renale perché la metformina viene sostanzialmente escreta dal rene. Le raccomandazioni cliniche basate sulla funzione renale del paziente includono [vedi Farmacologia clinica ]:

• Prima di iniziare Kombiglyze XR ottenere un tasso di filtrazione glomerulare stimato (EGFR).
• Kombiglyze xr is contraindicated in patients with an eGFR less than 30 mL/minute/1.73 m ² [Vedere Controindicazioni ].
• L'inizio di Kombiglyze XR non è raccomandata nei pazienti con EGFR tra 30 e 45 ml/minuto/1,73 m ² .
• Ottieni un EGFR almeno ogni anno in tutti i pazienti che assumono Kombiglyze XR. Nei pazienti ad aumentato rischio per lo sviluppo di compromissione renale (ad es. Gli anziani) la funzione renale dovrebbe essere valutata più frequentemente.
• Nei pazienti che assumono Kombiglyze XR il cui EGFR in seguito scende al di sotto di 45 ml/minuto/1,73 m ² Valutare il beneficio e il rischio di terapia continua.

Interazioni farmacologiche

L'uso concomitante di kombiglyze XR con farmaci specifici può aumentare il rischio di acidosi lattica associata alla metformina: quelli che compromettono la funzione renale provocano un significativo cambiamento emodinamico interferiscono con l'equilibrio acido-base o aumentano l'accumulo di metformina [vedi Interazioni farmacologiche ]. ILrefore consider more frequent monitoring of patients.

Età 65 o più

Il rischio di acidosi lattica associata alla metformina aumenta con l'età del paziente perché i pazienti anziani hanno una maggiore probabilità di avere una compromissione renale e cardiaca epatica rispetto ai pazienti più giovani. Valutare la funzione renale più frequentemente nei pazienti anziani [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Studi radiologici con contrasto

La somministrazione di agenti di contrasto iodinati intravascolari nei pazienti trattati con metformina ha portato a una riduzione acuta della funzione renale e alla presenza di acidosi lattica. Stop Kombiglyze XR al momento o prima di una procedura di imaging di contrasto iodinata in pazienti con EGFR tra 30 e 60 ml/min/1,73 m ² ; nei pazienti con una storia di alcolismo epatico per alcolismo o insufficienza cardiaca; o nei pazienti che verranno somministrati contrasto iodinato intra-arterioso. Rivalutare EGFR 48 ore dopo la procedura di imaging e riavviare Kombiglyze XR se la funzione renale è stabile.

Chirurgia e altre procedure

La ritenuta di cibo e fluidi durante le procedure chirurgiche o di altro tipo può aumentare il rischio di ipotensione di esaurimento del volume e compromissione renale. Kombiglyze XR dovrebbe essere temporaneamente sospeso mentre i pazienti hanno l'assunzione di alimenti e liquidi limitati.

Stati ipossici

Molti dei casi post-marketing di acidosi lattica associata alla metformina si sono verificati nel contesto di insufficienza cardiaca congestizia acuta (in particolare se accompagnato da ipoperfusione e ipossiemia). Il collasso cardiovascolare (shock) la sepsi miocardica acuta e altre condizioni associate all'ipossiemia sono state associate ad acidosi lattica e possono anche causare azotemia prerenale. Quando tali eventi si verificano interrompere Kombiglyze XR.

Assunzione eccessiva di alcol

Alcool potentiates the effect of metformina on lactate metabolism E this may increase the risk of metformina-associated lactic acidosis. Warn patients against excessive alcohol intake while receiving Kombiglyze xr.

Compromissione epatica

I pazienti con compromissione epatica si sono sviluppati con casi di acidosi lattica associata alla metformina. Ciò può essere dovuto alla clearance del lattato compromessa con conseguenti livelli ematici di lattato più elevati. Pertanto evitare l'uso di Kombiglyze XR nei pazienti con evidenza clinica o di laboratorio di malattia epatica.

Pancreatite

Ci sono state segnalazioni post-marketing di pancreatite acuta nei pazienti che assumono saxagliptin. In uno studio cardiovascolare degli esiti che arruola i partecipanti con malattie cardiovascolari aterosclerotiche (ASCVD) o fattori di rischio multipli per i casi ASCVD (SASTR TROD) di pancreatite acuta definita sono stati confermati in 17 su 8240 (NULL,2%) pazienti che hanno ricevuto saxagliptin rispetto a 9 su 8173 (0.1%) che hanno ricevuto placebo. I fattori di rischio preesistenti per la pancreatite sono stati identificati nell'88% (15/17) di quei pazienti che hanno ricevuto saxagliptin e nel 100% (9/9) di quei pazienti che hanno ricevuto placebo.

Dopo l'inizio di Kombiglyze XR osserva i pazienti per segni e sintomi della pancreatite. Se la pancreatite è sospettata prontamente interrompere Kombiglyze XR e avviare una gestione appropriata. Non è noto se i pazienti con una storia di pancreatite abbiano un rischio maggiore per lo sviluppo della pancreatite mentre si utilizza Kombiglyze XR.

Insufficienza cardiaca

In uno studio cardiovascolare sugli esiti che iscrive i partecipanti con ASCVD stabiliti o più fattori di rischio per ASCVD (studio SOVER) più pazienti randomizzati a saxagliptin (289/8280 3,5%) sono stati ricoverati in ospedale per insufficienza cardiaca rispetto ai pazienti randomizzati al placebo (228/8212 2,8%). In un'analisi del tempo da evento, il rischio di ricovero per l'insufficienza cardiaca era più elevato nel gruppo saxagliptin (rapporto di pericolo stimato: 1,27; IC al 95%: 1,07 1,51). I pazienti con una precedente storia di insufficienza cardiaca e pazienti con compromissione renale avevano un rischio più elevato di ricovero per l'insufficienza cardiaca indipendentemente dall'assegnazione del trattamento.

Considera i rischi e i benefici di Kombiglyze XR prima di iniziare il trattamento in pazienti a un rischio maggiore di insufficienza cardiaca. Osservare i pazienti per segni e sintomi di insufficienza cardiaca durante la terapia. Consiglia i pazienti dei sintomi caratteristici dell'insufficienza cardiaca e per segnalare immediatamente tali sintomi. Se l'insufficienza cardiaca si sviluppa valutare e gestire secondo gli attuali standard di cura e prendere in considerazione l'interruzione di Kombiglyze XR.

Vitamina B. ₁₂ Concentrazioni

In studi clinici controllati di metformina di durata di 29 settimane una diminuzione ai livelli subnormali di vitamina B sierica precedentemente normale ₁₂ I livelli senza manifestazioni cliniche sono stati osservati in circa il 7% dei pazienti. Tale diminuzione probabilmente dovuta a interferenze con b ₁₂ assorbimento dalla b ₁₂ -Compostare il complesso del fattore intrinseco può essere associato all'anemia ma sembra essere rapidamente reversibile con l'interruzione della metformina o della vitamina B ₁₂ supplementazione. Alcuni individui (quelli con vitamina B inadeguata ₁₂ o l'assunzione o l'assorbimento del calcio) sembrano essere predisposti allo sviluppo della vitamina B subnormale ₁₂ livelli. Misurare i parametri ematologici su base annuale e vitamina B ₁₂ A intervalli di 2 a 3 anni nei pazienti su Kombiglyze XR e gestiscono eventuali anomalie [vedi Reazioni avverse ].

Ipoglicemia With Concomitant Use Of Secretagoghi di insulina o insulina

Saxagliptin

Quando la saxagliptin è stata usata in combinazione con insulina o un secretagogo dell'insulina, l'incidenza dell'ipoglicemia confermata è stata aumentata rispetto a quella del placebo usato in combinazione con insulina o un secretagogo dell'insulina [vedi Reazioni avverse ]. ILrefore a lower dosage of insulin or an insulin secretagogue may be required to reduce the risk of hypoglycemia when used in combination with Kombiglyze xr.

Metformina HCl

Ipoglicemia does not occur in patients receiving metformina alone under usual circumstances of use but could occur when caloric intake is deficient when strenuous exercise is not compensated by caloric supplementation or during concomitant use with other glucose-lowering agents (such as sulfonylureas E insulin) or ethanol. Elderly debilitated or malnourished patients E those with adrenal or pituitary insufficiency or alcohol intoxication are particularly susceptible to hypoglycemic effects. Ipoglicemia may be difficult to recognize in the elderly E in people who are taking beta-adrenergic blocking droghe.

Informare i pazienti che usano questi farmaci concomitanti del rischio di ipoglicemia e educali sui segni e sui sintomi dell'ipoglicemia.

Reazioni di ipersensibilità

Ci sono state segnalazioni post-marketing di gravi reazioni di ipersensibilità nei pazienti trattati con saxagliptin. Queste reazioni includono anafilassi angioedema e condizioni esfoliative della pelle. L'inizio di queste reazioni si è verificato entro i primi 3 mesi dall'inizio del trattamento con saxagliptin con alcuni rapporti che si sono verificati dopo la prima dose. Se si sospetta una grave reazione di ipersensibilità, interrompere Kombiglyze XR valuta per altre potenziali cause per l'evento e istituire un trattamento alternativo per il diabete [vedi Reazioni avverse ].

Usare cautela in un paziente con una storia di angioedema con un altro inibitore dellapeptidil peptidasi-4 (DPP4) perché non è noto se tali pazienti saranno predisposti all'angiedema con kombiglyze XR.

Artralgia grave e invalidante

Ci sono state segnalazioni post-marketing di artralgia grave e disabilitante nei pazienti che assumono inibitori DPP4. Il tempo di insorgenza dei sintomi a seguito dell'inizio della terapia farmacologica variava da un giorno a anni. I pazienti hanno subito sollievo dai sintomi al momento dell'interruzione del farmaco. Un sottoinsieme di pazienti ha manifestato una recidiva di sintomi quando si riavvia lo stesso farmaco o un diverso inibitore DPP4. Considera gli inibitori di DPP4 come una possibile causa di grave dolori articolari e interrompere il farmaco se appropriato.

Pemfigoide bolloso

Sono stati segnalati casi post-marketing di pemfigoide bolloso che richiedono ricovero in ospedale con l'uso dell'inibitore DPP-4. In casi segnalati i pazienti in genere si sono ripresi con un trattamento immunosoppressivo topico o sistemico e l'interruzione dell'inibitore DPP-4. Di 'ai pazienti di segnalare lo sviluppo di vesciche o erosioni durante la ricezione di Kombiglyze XR. Se il pemfigoide bolle è sospetto che Kombiglyze XR deve essere sospeso e il rinvio a un dermatologo dovrebbe essere considerato per la diagnosi e il trattamento adeguato.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Guida ai farmaci ).

Acidosi lattica

I rischi di acidosi lattica dovuta alla componente della metformina sono i sintomi e le condizioni che predispongono al suo sviluppo come notato in AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI dovrebbe essere spiegato ai pazienti. Ai pazienti dovrebbe essere consigliato di interrompere immediatamente Kombiglyze XR e di avvisare prontamente il proprio operatore sanitario se si verificano il malessere insolito di somnolenza insolito di iperventilazione inspiegabile di sentirsi freddi (specialmente alle estremità) o altri sintomi non specifici. I sintomi gastrointestinali sono comuni durante l'inizio del trattamento con metformina e possono verificarsi durante l'inizio della terapia Kombiglyze XR; Tuttavia, i pazienti dovrebbero consultare il proprio medico se sviluppano sintomi inspiegabili. Sebbene è improbabile che i sintomi gastrointestinali che si verificano dopo la stabilizzazione siano legati al farmaco tale occorrenza di sintomi per determinare se può essere dovuto a acidosi lattica o altra malattia grave.

I pazienti devono essere consigliati contro l'assunzione eccessiva di alcol mentre ricevono Kombiglyze XR.

I pazienti devono essere informati sull'importanza dei test regolari della funzione renale e dei parametri ematologici quando si ricevono un trattamento con Kombiglyze XR. Istruire i pazienti a informare il proprio medico che stanno prendendo Kombiglyze XR prima di qualsiasi procedura chirurgica o radiologica poiché potrebbe essere richiesto l'interruzione temporanea di Kombiglyze XR fino a quando la funzione renale non è stata confermata come normale [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ].

Pancreatite

Informare i pazienti che è stata riportata la pancreatite acuta durante l'uso post-marketing di saxagliptin. Educare i pazienti che persistenti dolore addominale a volte si irradiano alla schiena che può o meno essere accompagnato dal vomito è il sintomo del segno distintivo della pancreatite acuta. Istruire i pazienti a interrompere prontamente Kombiglyze XR e contattare il proprio medico se si verifica un forte dolore addominale grave [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ].

Insufficienza cardiaca

Informare i pazienti dei segni e dei sintomi dell'insufficienza cardiaca. Prima di iniziare Kombiglyze XR chiedi ai pazienti se hanno una storia di insufficienza cardiaca o altri fattori di rischio per l'insufficienza cardiaca, compresa la compromissione renale da moderata a grave. Istruire i pazienti a contattare il proprio operatore sanitario il più presto possibile se si verificano sintomi di insufficienza cardiaca, incluso l'aumento della mancanza di respiro rapido aumento del peso o del gonfiore dei piedi [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ].

Ipoglicemia With Concomitant Use With Secretagoghi di insulina o insulina

Informare i pazienti che l'ipoglicemia può verificarsi in particolare quando viene utilizzata l'insulina o un secretagogo dell'insulina in combinazione con Kombiglyze XR. Educare i pazienti sui sintomi dei rischi e sulla gestione adeguata dell'ipoglicemia [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ].

Reazioni di ipersensibilità

I pazienti devono essere informati che sono state riportate gravi reazioni allergiche (ipersensibilità) come anafilassi dell'angioedema e condizioni cutanee esfoliative durante l'uso post-marketing della saxagliptin. Se i sintomi di queste reazioni allergiche (come la scansione della pelle erutticale o l'orticaria sbucciata che si gonfiano della pelle o il gonfiore della lingua e della gola delle labbra del viso che possono causare difficoltà a respirare o deglutire) si verificano i pazienti devono smettere AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ].

Artralgia grave e invalidante

Inform patients that severe and disabling joint pain may occur with this class of drugs. The time to onset of symptoms can range from one day to years. Instruct patients to seek medical advice if severe joint pain occurs [see AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ].

Pemfigoide bolloso

Inform patients that bullous pemphigoid may occur with this class of drugs. Instruct patients to seek medical advice if blisters or erosions occur [see AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ].

Istruzioni di amministrazione

I pazienti devono essere informati che Kombiglyze XR deve essere inghiottito intero e non schiacciato o masticato e che gli ingredienti inattivi possono occasionalmente essere eliminati nelle feci come una massa morbida che può assomigliare alla compressa originale.

Dose persa

Se viene mancato una dose, consigli ai pazienti di prendere Kombiglyze XR non appena si ricordano a meno che non sia tempo per la loro prossima dose, istruire i pazienti a non assumere due dosi di Kombliglyze XR contemporaneamente.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Kombiglyze xr

Non sono stati condotti studi sugli animali con i prodotti combinati in Kombiglyze XR per valutare la mutagenesi della carcinogenesi o la compromissione della fertilità. I seguenti dati si basano su studi con saxagliptin e metformina somministrati individualmente.

Saxagliptin

Carcinogenesi

La cancerogenicità è stata valutata in studi di 2 anni condotti in topi CD-1 e ratti Sprague-Dawley. La saxagliptin non ha aumentato l'incidenza dei tumori nei topi dosati per via orale a 50 250 e 600 mg/kg fino a 870 volte (maschi) e 1165 volte (femmine) la dose clinica di 5 mg/giorno basata su AUC. La saxagliptin non ha aumentato l'incidenza dei tumori nei ratti dosati per via orale a 25 75 150 e 300 mg/kg fino a 355 volte (maschi) e 2217 volte (femmine) la dose clinica da 5 mg/giorno basata su AUC.

Mutagenesi

Saxagliptin was not mutagenic or clastogenic in a battery of genotoxicity tests (Ames bacterial mutagenesis human E rat lymphocyte cytogenetics rat bone marrow micronucleus E DNA repair assays). IL active metabolite of saxagliptin was not mutagenic in an Ames bacterial assay.

Compromissione della fertilità

Saxagliptin administered to rats had no effect on fertility or the ability to maintain a litter at exposures up to 603-times E 776-times the 5 mg clinical dose in males E females based on AUC.

Metformina HCl

Carcinogenesi

Studi di cancerogenicità a lungo termine sono stati condotti in ratti (durata del dosaggio di 104 settimane) e topi (durata del dosaggio di 91 settimane) a dosi fino a comprendere 900 mg/kg/giorno rispettivamente di 1500 mg/kg/giorno. Queste dosi sono entrambe circa 4 volte la massima dose giornaliera umana raccomandata di 2000 mg in base ai confronti della superficie corporea. Nessuna prova di cancerogenicità con metformina è stata trovata nei topi maschi o femmine. Allo stesso modo non vi era alcun potenziale tumorigenico osservato con la metformina nei ratti maschi. Vi è stata tuttavia una maggiore incidenza di polipi uterini stromali benigni nei ratti femmine trattati con 900 mg/kg/die.

Mutagenesi

Non c'erano prove di un potenziale mutagenico di metformina nel seguente in vitro Test: test di mutazione del gene AMES (S. typhimurium) (cellule di linfoma del topo) o test di aberrazioni cromosomiche (linfociti umani). Risultati in in vivo Anche il test del micronucleo del topo era negativo.

Compromissione della fertilità

La fertilità dei ratti maschi o femmine non è stata influenzata dalla metformina quando somministrata a dosi fino a 600 mg/kg/die, che è circa 3 volte la massima dose giornaliera umana raccomandata in base ai confronti della superficie corporea.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

I dati disponibili limitati con Kombiglyze XR o Saxagliptin nelle donne in gravidanza non sono sufficienti per determinare un rischio associato al farmaco per importanti difetti alla nascita e aborto spontaneo. Gli studi pubblicati con l'uso della metformina durante la gravidanza non hanno riportato una chiara associazione con la metformina e il principale difetto alla nascita o il rischio di aborto Dati ].

Non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo indipendentemente dalla tossicità materna quando la saxagliptin e la metformina sono state somministrate separatamente o in combinazione con ratti e conigli in gravidanza durante il periodo di organogenesi [vedi Dati ].

Il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita è del 6 al 10% nelle donne con diabete pre-estazionale con un HbA1c superiore a 7 ed è stato segnalato che è compreso tra il 20 e il 25% nelle donne con un HbA1c superiore a 10. Il rischio di sfondo stimato di aborto per la popolazione indicata è sconosciuto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e abortificazione nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente dal 2 al 4% e dal 15 al 20%.

Considerazioni cliniche

Rischio materno e/o embrione/o fetale associato alla malattia

Il diabete scarsamente controllato in gravidanza aumenta il rischio materno di chetoacidosi diabetica preeclampsia aborti spontanei Consegna pretermine ancora a nascita e complicanze del parto. Il diabete scarsamente controllato aumenta il rischio fetale per i principali difetti alla nascita morta e morbilità legata alla macrosomia.

Dati

Dati sugli animali

Saxagliptin

Negli studi sullo sviluppo dell'embrione-fetale la saxagliptin è stata somministrata a ratti e conigli in gravidanza durante il periodo di organogenesi corrispondente al primo trimestre di gravidanza umana. Non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo in entrambe le specie alle esposizioni 1503- e 152 volte la dose clinica da 5 mg rispettivamente nei ratti e nei conigli basati su AUC. La saxagliptin attraversa la placenta nel feto a seguito del dosaggio nei ratti in gravidanza.

In uno studio di sviluppo prenatale e postnatale non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo nei ratti materni somministrati saxagliptin dal giorno della gestazione 6 fino al giorno di lattazione 21 alle esposizioni fino a 470 volte la dose clinica da 5 mg basata su AUC.

Metformina HCl

Metformina HCl did not cause adverse developmental effect when administered to pregnant Sprague Dawley rats E rabbits up to 600 mg/kg/day during the period of organogenesis. This represents an exposure of about 2-E 6-times a 2000 mg clinical dose based on body surface area (mg/m ² ) rispettivamente per ratti e conigli.

Saxagliptin E Metformina

Saxagliptin E metformina coadministered to pregnant rats E rabbits during the period of organogenesis did not result in adverse developmental effects considered clinically relevant in either species. Doses tested in rats provided exposure up to 100-E 10-times clinical exposure E doses tested in rabbits provided exposure up to 249-E 1-times clinical exposure relative to the clinical dose of 5 mg saxagliptin E 2000 mg metformina. Minor skeletal abnormalities associated with maternal toxicity were observed in rats. In rabbits coadministration was poorly tolerated in a subset of mothers (12 of 30) resulting in death moribundity or abortion. However among surviving mothers with evaluable litters maternal toxicity was limited to marginal reductions in body weight over the course of gestation days 21 to 29 associated with fetal body weight decrements of 7% E a low incidence of delayed ossification of the fetal hyoid bone.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono informazioni sulla presenza di Kombiglyze XR o Saxagliptin nel latte umano Gli effetti sul bambino allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. Rapporto di studi pubblicati limitati secondo cui la metformina è presente nel latte umano [vedi Dati ]. However there is insufficient information on the effects of metformina on the breastfed infant E no available information on the effects of metformina on milk production. Saxagliptin is present in the milk of lactating rats [Vedere Dati ].

I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento al seno dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di Kombiglyze XR e a potenziali effetti avversi sul bambino allattato al seno da Kombiglyze XR o dalla condizione materna sottostante.

Dati

Dati umani

Studi di lattazione clinica pubblicati riportano che la metformina è presente nel latte umano, il che ha provocato dosi infantili circa lo 0,11% all'1% del dosaggio adeguato al peso materno e un rapporto di latte/plasma che variava tra 0,13 e 1. Tuttavia, gli studi non sono stati progettati per stabilire decisamente il rischio di utilizzo della metformina durante la lattazione a causa di piccoli campioni di eventi limitati raccolti da infanti.

Dati sugli animali

Non sono stati condotti studi su animali in allattamento con i componenti combinati di Kombiglyze XR. Negli studi condotti con i singoli componenti sia la saxagliptin che la metformina sono secreti nel latte di ratti in allattamento. La saxagliptin è secreta nel latte di ratti in allattamento con circa un rapporto 1: 1 con concentrazioni di farmaci plasmatici.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di Kombiglyze XR in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 non sono stati stabiliti in pazienti pediatrici.

L'efficacia della saxagliptin non è stata dimostrata in uno studio clinico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo di 26 settimane con un'estensione di sicurezza di 26 settimane (NCT03199053) in 164 pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni con diabete di tipo 2 mellito di tipo 2.

Uso geriatrico

Kombiglyze xr

I pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere una riduzione della funzione renale. Valutare la funzione renale più frequentemente negli anziani [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI E Farmacologia clinica ].

Saxagliptin

Nei sette studi clinici controllati in doppio cieco e di efficacia di saxagliptin, un totale di 4751 (NULL,0%) dei 11301 pazienti randomizzati a Saxagliptin, erano 65 anni e oltre 1210 (NULL,7%) erano 75 anni e più. Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o nell'efficacia tra i pazienti di età compresa tra 65 anni e pazienti adulti più anziani e più giovani.

Metformina HCl

Gli studi clinici controllati sulla metformina non includevano un numero sufficiente di pazienti anziani per determinare se rispondono in modo diverso rispetto ai pazienti più giovani. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano dovrebbe essere cauta di solito a partire dalla fascia bassa dell'intervallo di dosaggio che riflette la maggiore frequenza della ridotta funzione renale epatica o cardiaca e di malattia concomitante o altra terapia farmacologica e il rischio più elevato di acidosi lattica. Valutare la funzione renale più frequentemente nei pazienti anziani [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ].

Compromissione renale

Saxagliptin

In uno studio randomizzato randomizzato per placebo randomizzato saxagliptin 2,5 mg è stato somministrato a 85 pazienti con compromissione renale moderata (n = 48) o grave (n = 18) o malattia renale allo stadio terminale (ESRD) (n = 19) [vedi Studi clinici ]. IL incidence of adverse events including serious adverse events E discontinuations due to adverse events was similar between saxagliptin E placebo. IL overall incidence of reported hypoglycemia was 20% among patients treated with saxagliptin 2.5 mg E 22% among patients treated with placebo. Four saxagliptin-treated patients (4.7%) E three placebo-treated patients (3.5%) reported at least one episode of confirmed symptomatic hypoglycemia (accompanying fingerstick glucose ≤50 mg/dL).

Metformina HCl

La metformina è sostanzialmente escreta dal rene e il rischio di accumulo di metformina e acidosi lattica aumenta con il grado di compromissione renale. Kombiglyze XR è controindicato in gravi pazienti con problemi renali con un tasso di filtrazione glomerulare stimato (EGFR) inferiore a 30 ml/min/1,73 m ² [Vedere Dosaggio e amministrazione Controindicazioni AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI E Farmacologia clinica ].

Compromissione epatica

L'uso della metformina nei pazienti con compromissione epatica è stato associato ad alcuni casi di acidosi lattica. Kombiglyze XR non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ].

Informazioni per overdose per Kombiglyze XR

Saxagliptin

In una sperimentazione clinica controllata una volta al giorno somministrata per via orale saxagliptin in soggetti sani a dosi fino a 400 mg al giorno per 2 settimane (80 volte l'MRHD) non aveva reazioni avverse cliniche dose-correlate e nessun effetto clinicamente significativo sull'intervallo di QTC o sulla frequenza cardiaca.

In caso di overdose, avviare un trattamento di supporto adeguato come dettato dallo stato clinico del paziente. Saxagliptin e il suo metabolita attivo vengono rimossi dall'emodialisi (23% della dose per 4 ore). Contattare la linea di aiuto del veleno (1-800-222-1222) o un tossicologo medico per ulteriori raccomandazioni di gestione del sovradosaggio.

Metformina HCl

Si è verificato un sovradosaggio di metformina HCL, inclusa l'ingestione di quantità superiori a 50 grammi. L'ipoglicemia è stata riportata in circa il 10% dei casi, ma non è stata stabilita alcuna associazione causale con la metformina HCL. L'acidosi lattica è stata riportata in circa il 32% dei casi di overdose della metformina [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ]. Metformina is dialyzable with a clearance of up to 170 mL/min under good hemodynamic conditions. ILrefore hemodialysis may be useful for removal of accumulated drug from patients in whom metformina overdosage is suspected.

Controindicazioni per kombiglyze xr

Kombiglyze xr is contraindicated in patients with:

• Grave compromissione renale (EGFR inferiore a 30 ml/min/1,73 m ² ).
• Acidosi metabolica acuta o cronica compresa la chetoacidosi diabetica. La chetoacidosi diabetica deve essere trattata con insulina.
• Una storia di una grave reazione di ipersensibilità alla metformina HCL di saxagliptin o uno qualsiasi degli ingredienti in Kombliglyze XR. Sono state riportate reazioni come anafilassi angioedema o condizioni esfoliative della pelle [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI E Reazioni avverse ].

Farmacologia clinica for Kombiglyze Xr

Meccanismo d'azione

Kombiglyze xr

Kombiglyze xr contains two antihyperglycemic medications: saxagliptin a dipeptidyl-peptidase-4 (DPP4) inhibitor E metformina HCl a biguanide.

Saxagliptin

Le concentrazioni aumentate degli ormoni dell'incretina come il peptide-1 simili al glucagone (GLP-1) e il polipeptide insulinotropico dipendente dal glucosio (GIP) vengono rilasciati nel flusso sanguigno dall'intestino tenue in risposta ai pasti. Questi ormoni causano il rilascio di insulina dalle cellule beta pancreatiche in modo dipendente dal glucosio ma sono inattivati ​​dall'enzima DPP4 in pochi minuti. GLP-1 abbassa anche la secrezione di glucagone dalle cellule alfa pancreatiche che riducono la produzione di glucosio epatico. Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 le concentrazioni di GLP-1 sono ridotte ma la risposta all'insulina al GLP-1 viene preservata. La saxagliptin è un inibitore competitivo DPP4 che rallenta l'inattivazione degli ormoni dell'incretina aumentando così le concentrazioni del flusso sanguigno e riducendo le concentrazioni di digiuno e glucosio postprandiale in modo dipendente dal glucosio nei pazienti con diabete mellito di tipo 2.

Metformina HCl

La metformina migliora la tolleranza al glucosio nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 che riducono il glucosio plasmatico sia basale che postprandiale. La metformina riduce la produzione di glucosio epatico riduce l'assorbimento intestinale del glucosio e migliora la sensibilità all'insulina aumentando l'assorbimento e l'utilizzo del glucosio periferico. A differenza della metformina solfonilurea non produce ipoglicemia in pazienti con diabete mellito di tipo 2 o in soggetti sani tranne in circostanze insolite [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ] e non provoca iperinsulinemia. Con la terapia della metformina la secrezione di insulina rimane invariata mentre i livelli di insulina a digiuno e la risposta al plasma di un giorno possono effettivamente diminuire.

Farmacodinamica

Saxagliptin

Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 la somministrazione di saxagliptin inibisce l'attività dell'enzima DPP4 per un periodo di 24 ore. Dopo un carico di glucosio orale o un pasto, questa inibizione di DPP4 ha comportato un aumento da 2 a 3 volte dei livelli circolanti di GLP-1 attivi e GIP hanno ridotto le concentrazioni di glucagone e un aumento della secrezione di insulina dipendente dal glucosio dalle cellule beta del pancreas. L'aumento dell'insulina e la diminuzione del glucagone sono stati associati a concentrazioni di glucosio a digiuno più basse e a una ridotta escursione di glucosio a seguito di un carico orale di glucosio o di un pasto.

Elettrofisiologia cardiaca

Saxagliptin

In uno studio di comparatore attivo a 4 vie randomizzato in doppio cieco a doppio cieco che utilizza la moxifloxacina in 40 soggetti sani, la saxagliptin non era associata a un prolungamento clinicamente significativo dell'intervallo QTC o della frequenza cardiaca a dosi quotidiane fino a 40 mg (8 tempi dell'MRHD).

Farmacocinetica

Kombiglyze xr

La bioequivalenza e l'effetto alimentare di Kombiglyze XR sono stati caratterizzati da una dieta a basso contenuto calorico. La dieta a basso contenuto calorico consisteva in 324 kcal con composizione dei pasti che conteneva l'11,1% di proteine ​​del 10,5% di grasso e 78,4% di carboidrati. I risultati degli studi sulla bioequivalenza in soggetti sani hanno dimostrato che le compresse di combinazione di kombiglyze XR sono bioquivalenti alla co -somministrazione di dosi corrispondenti di saxagliptin (Onglyza ^® ) e metformina HCL esteso a rilascio come singoli compresse in condizioni di alimentazione.

Saxagliptin

La farmacocinetica di saxagliptin e il suo metabolita attivo 5-idrossi saxagliptin erano simili in soggetti sani e nei pazienti con diabete mellito di tipo 2. I valori di CMAX e AUC di Saxagliptin e il suo metabolita attivo sono aumentati proporzionalmente nell'intervallo di dose da 2,5 a 400 mg. A seguito di una singola dose orale di 5 mg di saxagliptin a soggetti sani i valori di AUC plasmatici medi per la saxagliptin e il suo metabolita attivo erano rispettivamente 78 ng • H/mL e 214 ng • H/mL. I corrispondenti valori cMAX plasmatici erano rispettivamente 24 ng/mL e 47 ng/ml. La variabilità media (%CV) per AUC e CMAX sia per saxagliptin che per il suo metabolita attivo era inferiore al 25%.

Non è stato osservato alcun accumulo apprezzabile di saxagliptin o del suo metabolita attivo con un dosaggio ripetuto una volta al giorno a qualsiasi livello di dose. Non sono state osservate dose e dipendenza dal tempo nella clearance di Saxagliptin e nel suo metabolita attivo per 14 giorni di dosaggio una volta al giorno con saxagliptin a dosi che vanno da 2,5 a 400 mg.

Metformina HCl

Il CMAX a rilascio prolungato di metformina si ottiene con un valore mediano di 7 ore e un intervallo da 4 a 8 ore. A stato stazionario l'AUC e il CMAX sono meno proporzionali per la release estesa della metformina nell'intervallo da 500 a 2000 mg. Dopo ripetute somministrazione di metformina la metformina a rilascio esteso non si è accumulata nel plasma. La metformina viene escreta invariata nelle urine e non subisce il metabolismo epatico. I livelli plasmatici di picco delle compresse di release estesa di metformina sono inferiori di circa il 20% rispetto alla stessa dose di compresse di release immediate della metformina, tuttavia l'estensione dell'assorbimento (misurata da AUC) è simile tra compresse a rilascio esteso e tablet a rilascio immediato.

Assorbimento

Saxagliptin

Il tempo mediano alla massima concentrazione (TMAX) in seguito alla dose di 5 mg una volta al giorno era di 2 ore per Saxagliptin e 4 ore per il suo metabolita attivo.

Metformina HCl

A seguito di una singola dose orale di metformina si ottiene CMAX a rilascio prolungato con un valore mediano di 7 ore e un intervallo da 4 a 8 ore.

Effetto del cibo

Saxagliptin

La somministrazione con un pasto ricco di grassi ha comportato un aumento di TMAX di saxagliptin di circa 20 minuti rispetto alle condizioni a digiuno. C'è stato un aumento del 27% nell'AUC di Saxagliptin quando viene assegnato con un pasto rispetto alle condizioni a digiuno. Il cibo non ha alcun effetto significativo sulla farmacocinetica della saxagliptin quando somministrato come compresse combinate Kombiglyze XR.

Metformina HCl

Sebbene l'entità dell'assorbimento della metformina (misurata da AUC) dalla compressa a rilascio prolungato della metformina sia aumentata di circa il 50% quando somministrato con alimenti non vi era alcun effetto di cibo su CMAX e TMAX di metformina. Sia i pasti ad alto che a basso contenuto di grassi hanno avuto lo stesso effetto sulla farmacocinetica della metformina estesa a rilascio. Il cibo non ha alcun effetto significativo sulla farmacocinetica della metformina quando somministrato come compresse di combinazione Kombiglyze XR.

Distribuzione

Saxagliptin

IL in vitro Il legame proteico di saxagliptin e il suo metabolita attivo nel siero umano è trascurabile. Pertanto, i cambiamenti nei livelli di proteina nel sangue in vari stati patologici (ad esempio compromissione renale o epatica) non dovrebbero alterare la disposizione della saxagliptin.

Metformina HCl

Distribuzione studies with extended-release metformina have not been conducted; however the apparent volume of distribution (V/F) of metformina following single oral doses of immediate-release metformina 850 mg averaged 654 ± 358 L. Metformina is negligibly bound to plasma proteins in contrast to sulfonylureas which are more than 90% protein bound. Metformina partitions into erythrocytes most likely as a function of time. Metformina is negligibly bound to plasma proteins E is therefore less likely to interact with highly protein-bound drugs such as salicylates sulfonamides chloramphenicol E probenecid as compared to the sulfonylureas which are extensively bound to serum proteins.

Eliminazione

Metabolismo

Saxagliptin

IL metabolism of saxagliptin is primarily mediated by cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5). IL major metabolite of saxagliptin is also a DPP4 inhibitor which is one-half as potent as saxagliptin. ILrefore strong CYP3A4/5 inhibitors E inducers will alter the pharmacokinetics of saxagliptin E its active metabolite [Vedere Interazioni farmacologiche ].

Metformina HCl

Studi endovenosi a dosi monodosa su soggetti sani dimostrano che la metformina viene escreta invariata nelle urine e non subisce il metabolismo epatico (nessun metaboliti è stato identificato nell'uomo) o l'escrezione biliare.

Metabolismo studies with extended-release metformina tablets have not been conducted.

Escrezione

Saxagliptin

Saxagliptin is eliminated by both renal E hepatic pathways. Following a single 50 mg dose of ¹⁴ CSAXAGliptin 24% 36% e il 75% della dose sono stati escreti nelle urine come saxagliptin il suo metabolita attivo e la radioattività totale rispettivamente. La clearance renale media di saxagliptin (∼230 ml/min) era maggiore del tasso di filtrazione glomerulare stimato medio (∼120 ml/min) suggerendo una certa escrezione renale attiva. Un totale del 22% della radioattività somministrata è stato recuperato nelle feci che rappresentano la frazione della dose di saxagliptina escreta in farmaco biliare e/o non assorbito dal tratto gastrointestinale. A seguito di una singola dose orale di saxagliptin 5 mg a soggetti sani l'emivita terminale plasmatica media (T1/2) per saxagliptin e il suo metabolita attivo era rispettivamente di 2,5 e 3,1 ore.

Metformina HCl

La clearance renale è circa 3,5 volte maggiore della clearance della creatinina, il che indica che la secrezione tubulare è la principale via di eliminazione della metformina. Dopo la somministrazione orale circa il 90% del farmaco assorbito viene eliminato attraverso la via renale entro le prime 24 ore con un'emivita di eliminazione del plasma di circa 6,2 ore. Nel sangue l'emivita di eliminazione è di circa 17,6 ore suggerendo che la massa degli eritrociti può essere un compartimento di distribuzione.

Popolazioni specifiche

Pazienti geriatrici

Saxagliptin

Non è raccomandato alcun regolazione del dosaggio in base all'età. I soggetti anziani (65-80 anni) avevano rispettivamente il 23% e il 59% di cMAX geometrici medi e medie geometriche per saxagliptin rispetto ai giovani soggetti (18-40 anni). Le differenze nella farmacocinetica attiva dei metaboliti tra argomenti anziani e giovani generalmente riflettono le differenze osservate nella farmacocinetica saxagliptin. La differenza tra la farmacocinetica della saxagliptin e il metabolita attivo nei soggetti giovani e anziani è probabilmente dovuta a molteplici fattori tra cui il calo della funzione renale e la capacità metabolica con l'aumentare dell'età. L'età non è stata identificata come una covariata significativa sull'apparente gioco di saxagliptin e il suo metabolita attivo nell'analisi farmacocinetica della popolazione.

Metformina HCl

I dati limitati da studi farmacocinetici controllati sulla metformina in soggetti anziani sani suggeriscono che la clearance plasmatica totale della metformina è ridotta, l'emivita è prolungata e il CMAX è aumentato rispetto ai soggetti giovani sani. Da questi dati sembra che il cambiamento nella farmacocinetica di metformina con invecchiamento sia principalmente spiegata da un cambiamento nella funzione renale.

Pazienti maschi e femmine

Saxagliptin

Non è consigliata alcuna regolazione del dosaggio in base al genere. Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica saxagliptin tra maschi e femmine. Rispetto alle femmine dei maschi avevano valori di esposizione più alti di circa il 25% per il metabolita attivo rispetto ai maschi, ma è improbabile che questa differenza sia di rilevanza clinica. Il genere non è stato identificato come una covariata significativa sull'apparente gioco di saxagliptin e il suo metabolita attivo nell'analisi farmacocinetica della popolazione.

Metformina HCl

I parametri farmacocinetici della metformina non differivano significativamente tra soggetti sani e pazienti con diabete mellito di tipo 2 quando analizzati in base al genere (maschi = 19 femmine = 16). Analogamente negli studi clinici controllati in pazienti con diabete mellito di tipo 2, l'effetto antiiperglicemico della metformina era comparabile nei maschi e nelle femmine.

Gruppi razziali o etnici

Saxagliptin

Non è consigliato alcun aggiustamento del dosaggio in base alla razza. L'analisi farmacocinetica della popolazione ha confrontato la farmacocinetica della saxagliptin e il suo metabolita attivo in 309 soggetti bianchi con 105 soggetti di altre razze (costituite da sei gruppi razziali). Non sono state rilevate differenze significative nella farmacocinetica della saxagliptin e del suo metabolita attivo tra queste due popolazioni.

Metformina HCl

Non sono stati condotti studi sui parametri farmacocinetici della metformina secondo la razza. Negli studi clinici controllati sulla metformina nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 l'effetto antiiperglicemico era comparabile nei bianchi (n = 249) neri o afroamericani (n = 51) e etnia ispanica o latina (n = 24).

Pazienti con compromissione renale

Saxagliptin

È stato condotto uno studio a dosaggio aperto per valutare la farmacocinetica della saxagliptin (dose di 10 mg) in soggetti con vari gradi di compromissione renale cronica rispetto ai soggetti con normale funzione renale. Il dosaggio da 10 mg non è un dosaggio approvato. Il grado di compromissione renale non ha influenzato la CMAX di Saxagliptin o il suo metabolita. Nei soggetti con moderata compromissione renale con EGFR da 30 a meno di 45 ml/min/1,73 m ² grave compromissione renale (EGFR da 15 a meno di 30 ml/min/1,73 m ² ) e paziente ESRD sull'emodialisi I valori AUC di saxagliptin o il suo metabolita attivo erano> 2 volte più alti rispetto ai valori AUC nei soggetti con normale funzione renale.

Metformina HCl

Nei pazienti con riduzione della funzione renale il plasma e l'emivita del sangue della metformina è prolungata e la clearance renale è ridotta [vedi Controindicazioni E AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ].

Pazienti con compromissione epatica

Non sono stati condotti studi farmacocinetici sulla metformina in pazienti con compromissione epatica.

La Grecia con un budget limitato

Indice di massa corporea

Saxagliptin

Non è raccomandato alcun regolazione del dosaggio in base all'indice di massa corporea (BMI) che non è stato identificato come una covariata significativa sull'apparente gioco di saxagliptin o sul suo metabolita attivo nell'analisi farmacocinetica della popolazione.

Studi sull'interazione farmacologica

Studi di interazione farmacocinetica specifici con Kombiglyze XR non sono stati condotti sebbene tali studi siano stati condotti con i singoli componenti di saxagliptin e metformina.

Valutazione in vitro delle interazioni farmacologiche

In in vitro Studi Saxagliptin e il suo metabolita attivo non hanno inibito il CYP1A2 2A6 2B6 2C9 2C19 2D6 2E1 o 3A4 o indurre CYP1A2 2B6 2C9 o 3A4. Pertanto, non si prevede che la saxagliptin alterà la clearance metabolica dei farmaci amministrati in co -co -cofano che sono metabolizzati da questi enzimi. La saxagliptin è un substrato di pglicoproteina (P-GP) ma non è un inibitore o un induttore significativo di P-GP.

In Vivo Assessment Of Interazioni farmacologiche

Tabella 3: Effetto del farmaco somministrato in co-coda sulle esposizioni sistemiche di saxagliptin e sul suo metabolite attivo 5-idrossi saxagliptin

Tabella 4: Effetto della saxagliptin sulle esposizioni sistemiche dei farmaci amministrati in co -corsi

Tabella 5: Effetto del farmaco somministrato in co -cofano sull'esposizione sistemica della metformina plasmatica

Tabella 6: Effetto della metformina sull'esposizione sistemica con farmaco somministrato in co -amministrazione

Tossicologia animale e/o farmacologia

Saxagliptin

Saxagliptin produced adverse skin changes in the extremities of cynomolgus monkeys (scabs E/or ulceration of tail digits scrotum E/or nose). Skin lesions were reversible within exposure approximately 20-times the 5 mg clinical dose but in some cases were irreversible E necrotizing at higher exposures. Adverse skin changes were not observed at exposures similar to (1-to 3-times) the 5 mg clinical dose. Clinical correlates to skin lesions in monkeys have not been observed in human clinical trials of saxagliptin.

Studi clinici

Studi di efficacia glicemica

IL effectiveness of Kombiglyze xr has been established in clinical trials of coadministration of oral saxagliptin E metformina HCl immediate-release tablets in adults with Diabete di tipo 2 mellitus inadequately controlled on metformina HCl alone E in treatment-naive patients inadequately controlled on diet E exercise alone. In these two trials treatment with saxagliptin dosed in the morning plus metformina HCl immediate-release tablets at all doses produced statistically significant improvements in A1C fasting plasma glucose (FPG) E 2-hour postprEial glucose (PPG) following a stEard oral glucose tolerance test (OGTT) compared to control. Reductions in A1C were seen across subgroups including gender age race E baseline BMI.

In these two trials decrease in body weight in the treatment groups given saxagliptin in combination with metformina HCl immediate-release was similar to that in the groups given metformina HCl immediate-release alone. Saxagliptin plus metformina HCl immediate-release was not associated with significant changes from baseline in fasting serum lipids compared to metformina HCl alone.

IL coadministration of saxagliptin E metformina HCl immediate-release tablets has also been evaluated in an active-controlled trial comparing add-on therapy with saxagliptin to glipizide in 858 patients inadequately controlled on metformina HCl alone in a placebo-controlled trial where a subgroup of 314 patients inadequately controlled on insulin plus metformina HCl received add-on therapy with saxagliptin or placebo a trial comparing saxagliptin to placebo in 257 patients inadequately controlled on metformina HCl plus a sulfonylurea E a trial comparing saxagliptin to placebo in 315 patients inadequately controlled on dapagliflozin E metformina HCl.

In a 24-week double-blind rEomized trial patients treated with metformina HCl immediate-release 500 mg twice daily for at least 8 weeks were rEomized to continued treatment with metformina HCl immediate-release 500 mg twice daily or to metformina HCl extended-release either 1000 mg once daily or 1500 mg once daily. IL mean change in A1C from baseline to Week 24 was 0.1% (95% confidence interval 0% 0.3%) for the metformina HCl immediate-release treatment arm 0.3% (95% confidence interval 0.1% 0.4%) for the 1000 mg metformina HCl extended-release treatment arm E 0.1% (95% confidence interval 0% 0.3%) for the 1500 mg metformina HCl extended-release treatment arm. Results of this trial suggest that patients receiving metformina HCl immediate-release treatment may be safely switched to metformina HCl extended-release once daily at the same total daily dose up to 2000 mg once daily. Following a switch from metformina HCl immediate-release to metformina HCl extended-release glycemic control should be closely monitored E dosage adjustments made accordingly.

Saxagliptin Morning And Evening Dosing

È stato condotto uno studio di monoterapia di 24 settimane per valutare una serie di regimi di dosaggio per Saxagliptin. I pazienti naive per il trattamento con diabete inadeguatamente controllato (da A1C da ≥7% a ≤10%) sono stati sottoposti a un esercizio di dieta a cieco a singolo cieco di 2 settimane e periodo di lead-in placebo. Un totale di 365 pazienti venivano randomizzati a 2,5 mg ogni mattina 5 mg ogni mattina 2,5 mg con possibile titolazione a 5 mg ogni mattina o 5 mg ogni sera di saxagliptin o placebo. I pazienti che non sono riusciti a soddisfare obiettivi glicemici specifici durante lo studio sono stati trattati con la terapia di salvataggio di metformina HCL aggiunta al placebo o al saxagliptin; Il numero di pazienti randomizzati per gruppo di trattamento variava da 71 a 74.

Il trattamento con saxagliptin 5 mg ogni mattina o 5 mg ogni sera ha fornito miglioramenti significativi in ​​A1C rispetto al placebo (riduzioni medi corrette con placebo di -0,4% e -0,3% rispettivamente).

Condomigliamento di co-saccaptin con metformina HCL a rilascio immediato nei pazienti naive per il trattamento

Un totale di 1306 pazienti naive per il trattamento con diabete mellito di tipo 2 hanno partecipato a questo studio randomizzato in doppio cieco randomizzato in doppio cieco per valutare l'efficacia e la sicurezza della saxagliptin, ministero con la dieta HCL in base alla metformina. I pazienti dovevano essere naive per essere arruolati in questo studio.

I pazienti che soddisfacevano i criteri di ammissibilità sono stati arruolati in un periodo di piombo in dieta ed esercizio fisico di 1 settimana a livello singolo. I pazienti sono stati randomizzati in uno dei quattro bracci di trattamento: saxagliptin 5 mg di metformina HCL a rilascio immediato 500 mg saxagliptin da 10 mg di metformina HCl a rilascio immediato 500 mg saxagliptin 10 mg placebo o metformina a 10 mg placebo (il saxaglipliptin è stato raccomandato ogni giorno; il DEOGLIPTINGAGGIO DISAGLITTURA DISAGLIO OGGIO DISEGLIO SAXAGLIPTIN SaxAgliptin non fornisce maggiore efficacia rispetto alla dose giornaliera di 5 mg e il dosaggio di saxagliptin da 10 mg non è un dosaggio approvato). Saxagliptin veniva dosato una volta al giorno. Nei 3 gruppi di trattamento che utilizzano la release immediata della metformina HCL, la dose di metformina HCL è stata aggiornata settimanalmente con incrementi di 500 mg al giorno come tollerato a un massimo di 2000 mg al giorno in base a FPG. I pazienti che non sono riusciti a raggiungere obiettivi glicemici specifici durante questo studio sono stati trattati con il salvataggio pioglitazone come terapia aggiuntiva.

La co-somministrazione di saxagliptin 5 mg più metformina HCL a rilascio immediato ha fornito miglioramenti significativi in ​​A1C FPG e PPG rispetto a Placebo Plus Metformina HCL a rilascio immediato (Tabella 7).

Tabella 7: Parametri glicemici alla settimana 24 in uno studio controllato con placebo sulla somministrazione di co-saccaptin con la metformina HCL a rilascio immediato nei pazienti naive del trattamento*

Aggiunta di saxagliptin alla metformina HCL a rilascio immediato

Un totale di 743 pazienti con diabete mellito di tipo 2 hanno partecipato a questo studio randomizzato in doppio cieco a doppio cieco per valutare l'efficacia e la sicurezza della saxagliptin in combinazione con la metformina HCl a cura di HCl in solo HCl HCl da solo. Per qualificarsi per i pazienti con iscrizione doveva essere su una dose stabile di metformina HCl (1500-2550 mg al giorno) per almeno 8 settimane.

I pazienti che soddisfacevano i criteri di ammissibilità sono stati arruolati in un periodo di lead-in dietetico ed esercizio fisico a 2 settimane a livello singolo durante il quale i pazienti hanno ricevuto metformina HCL a rilascio immediato alla loro dose pre-processuale fino a 2500 mg al giorno per la durata dello studio. Dopo il periodo di lead-in, i pazienti ammissibili sono stati randomizzati a 2,5 mg 5 mg o 10 mg di saxagliptin o placebo oltre alla loro dose attuale di metformina a marcia aperta HCl a rilascio immediato (il dose di saxagliptin non fornisce una maggiore empia dosaggio approvato). I pazienti che non sono riusciti a raggiungere obiettivi glicemici specifici durante lo studio sono stati trattati con terapia di salvataggio pioglitazone aggiunta ai farmaci di studio esistenti. Non sono state consentite titolazioni di dose di saxagliptin e metformina HCL a rilascio immediato.

Saxagliptin 2.5 mg E 5 mg add-on to metformina HCl immediate-release provided significant improvements in A1C FPG E PPG compared with placebo add-on to metformina HCl immediate-release (Table 8). Mean changes from baseline for A1C over time E at endpoint are shown in Figure 1. IL proportion of patients who discontinued for lack of glycemic control or who were rescued for meeting prespecified glycemic criteria was 15% in the saxagliptin 2.5 mg add-on to metformina HCl immediate-release group 13% in the saxagliptin 5 mg add-on to metformina HCl immediate-release group E 27% in the placebo add-on to metformina HCl immediate-release group.

Tabella 8: parametri glicemici alla settimana 24 in uno studio controllato con placebo di saxagliptin come terapia di combinazione aggiuntiva con metformina hcl a rilascio immediato*

Figura 1: variazione media dal basale in A1c in uno studio controllato con placebo di saxagliptin come terapia di combinazione aggiuntiva con metformina HCL a rilascio immediato**

Saxagliptin Add-On Combination ILrapy with Metformina HCl Immediate-Release versus Glipizide Add-On Combination ILrapy with Metformina HCl Immediate-Release

In questo studio controllato attivo a 52 settimane un totale di 858 pazienti con diabete mellito di tipo 2 e un controllo glicemico inadeguato (A1C> 6,5% e ≤10%) sulla sola resale immediata della metformina HCl sono stati randomizzati a randomizzati a doppio cieco con saxagliptin o lipizide. I pazienti dovevano essere in una dose stabile di metformina HCL a rilascio immediato (almeno 1500 mg al giorno) per almeno 8 settimane prima dell'iscrizione.

I pazienti che soddisfacevano i criteri di ammissibilità sono stati arruolati in un periodo di lead-in dietetico ed esercizio fisico a 2 settimane a 2 settimane durante il quale i pazienti hanno ricevuto la release immediata della metformina HCL (1500-3000 mg in base alla loro dose pre-processuale). In seguito al periodo di lead-in, i pazienti idonei sono stati randomizzati a 5 mg di saxagliptin o 5 mg di glipizide oltre alla loro attuale dose di metformina etichetta di etichetta a pagamento immediato HCl. I pazienti nel gruppo di release immediati HCL di Ilipizide Plus Metformina HCL sono stati sottoposti a titolazione in cieco della dose di glipizide durante le prime 18 settimane di studio fino a una dose massima di glipizide di 20 mg al giorno. La titolazione si basava su un obiettivo FPG ≤110 mg/dL o la più alta dose di glipizide tollerabile. Il cinquanta per cento (50%) dei pazienti trattati con glipizide è stato titolato alla dose giornaliera di 20 mg; Il 21% dei pazienti trattati con glipizide ha avuto una dose di glipizide giornaliera finale di 5 mg o meno. La dose giornaliera finale media di glipizide era di 15 mg.

Dopo 52 settimane di trattamento Saxagliptin e glipizide hanno portato a riduzioni medie simili dal basale in A1C quando aggiunti alla terapia a rilascio immediato HCL di metformina (Tabella 9). Questa conclusione può essere limitata ai pazienti con A1c basale paragonabili a quelli dello studio (il 91% dei pazienti aveva A1C basale <9%).

Da un peso corporeo medio basale di 89 kg c'è stata una riduzione media statisticamente significativa di 1,1 kg nei pazienti trattati con saxagliptin rispetto a un aumento medio di peso di 1,1 kg nei pazienti trattati con glipizide (P <0.0001).

Tabella 9: parametri glicemici alla settimana 52 in uno studio controllato attivo di saxagliptin rispetto a glipizide in combinazione con metformina HCL a rilascio immediato*

Saxagliptin Add-On Combination ILrapy with Insulin (with or without Metformina HCl Immediate-Release)

A total of 455 patients with type 2 diabetes mellitus participated in this 24-week randomized double-blind placebo-controlled trial to evaluate the efficacy and safety of saxagliptin in combination with insulin in patients with inadequate glycemic control (A1C ≥7.5% and ≤11%) on insulin alone (N=141) or on insulin in combination with a stable dose of metformin HCL a rilascio immediato (n = 314). I pazienti dovevano essere su una dose stabile di insulina (≥30 unità a ≤150 unità al giorno) con una variazione ≤20% della dose giornaliera totale per ≥8 settimane prima dello screening. I pazienti sono entrati nello studio su insulina a lungo o basale (basale) o insulina premiscelata. I pazienti che usano insuline a breve durata sono stati esclusi a meno che l'insulina a breve durata non sia stata somministrata come parte di un'insulina premiscelata.

I pazienti che soddisfacevano i criteri di ammissibilità sono stati arruolati in un periodo di piombo in dieta ed esercizio fisico di quattro settimane a livello singolo durante il quale i pazienti hanno ricevuto insulina (e metformina HCL a rilascio immediato se applicabile) alla loro dose preliminare. Dopo il periodo di lead-in, i pazienti idonei sono stati randomizzati alla terapia aggiuntiva con saxagliptin 5 mg o placebo. Le dosi delle terapie antidiabetiche dovevano rimanere stabili, ma i pazienti sono stati salvati e hanno permesso di regolare il regime di insulina se gli obiettivi glicemici specifici non fossero stati raggiunti o se l'investigatore ha appreso che il paziente aveva auto-aumentato la dose di insulina di> 20%. I dati dopo il salvataggio sono stati esclusi dalle analisi di efficacia primaria.

La terapia aggiuntiva con saxagliptin 5 mg ha fornito miglioramenti significativi dal basale alla settimana 24 in A1C e PPG rispetto al placebo aggiuntivo (Tabella 10). Riduzioni medi simili in A1C rispetto al placebo sono state osservate per i pazienti che usano il componente aggiuntivo da 5 mg di saxagliptin da solo all'insulina e al componente aggiuntivo da 5 mg da 5 mg in insulina in combinazione con metformina HCL a rilascio immediato (-0,4% e--0,4% rispettivamente). La percentuale di pazienti che si sono interrotti per mancanza di controllo glicemico o che sono stati salvati è stata del 23% nel gruppo Saxagliptin e del 32% nel gruppo placebo.

IL mean daily insulin dose at baseline was 53 units in patients treated with saxagliptin 5 mg E 55 units in patients treated with placebo. IL mean change from baseline in daily dose of insulin was 2 units for the saxagliptin 5 mg group E 5 units for the placebo group.

Tabella 10: parametri glicemici alla settimana 24 in uno studio controllato con placebo di saxagliptin come terapia di combinazione aggiuntiva con insulina*

IL change in fasting plasma glucose from baseline to Week 24 was also tested but was not statistically significant. IL percent of patients achieving an A1C <7% was 17% (52/300) with saxagliptin in combination with insulin compared to 7% (10/149) with placebo. Significance was not tested.

Saxagliptin Add-On Combination ILrapy with Metformina HCl plus Sulfonylurea

Un totale di 257 pazienti con diabete mellito di tipo 2 hanno partecipato a questo studio randomizzato in doppio cieco a blinding randomizzato per valutare l'efficacia e la sicurezza della saxagliptin in combinazione con la metformina HCl più una sulfoniluurea in pazienti con controllo glicemico inadeguato (A1C ≥7% e ≤10%). I pazienti dovevano essere in una dose combinata stabile di metformina HCL a rilascio prolungato o di rilascio immediato (alla dose massima tollerata con dose minima per l'iscrizione a 1500 mg) e una solfonilurea (al massimo dose tollerata con una dose minima per l'arruolamento ≥50% della dose massima raccomandata) per ≥8 settimane prima del iscrizione.

I pazienti che soddisfacevano i criteri di ammissibilità sono stati inseriti in un periodo di iscrizione di 2 settimane per consentire la valutazione dei criteri di inclusione/esclusione. Dopo il periodo di iscrizione di 2 settimane, i pazienti ammissibili sono stati randomizzati a saxagliptin in doppio cieco (5 mg una volta al giorno) o placebo corrispondente in doppio cieco per 24 settimane. Durante il periodo di trattamento in doppio cieco di 24 settimane, i pazienti dovevano ricevere la metformina HCl e una solfonilurea alla stessa dose costante accertata durante l'iscrizione. La dose di sulfonilurea potrebbe essere demolita una volta in caso di un grande evento ipoglicemico o di eventi ipoglicemizzati ricorrenti. In assenza di la titolazione dell'ipoglicemia (su o giù) dei farmaci di prova durante il periodo di trattamento è stata vietata.

Saxagliptin in combination with metformina HCl plus a sulfonylurea provided significant improvements in A1C E PPG compared with placebo in combination with metformina HCl plus a sulfonylurea (Table 11). IL percentage of patients who discontinued for lack of glycemic control was 6% in the saxagliptin group E 5% in the placebo group.

Tabella 11: parametri glicemici alla settimana 24 in uno studio controllato con placebo di saxagliptin come terapia di combinazione aggiuntiva con metformina hcl più sulfonilurea*

IL change in fasting plasma glucose from baseline to Week 24 was also tested but was not statistically significant. IL percent of patients achieving an A1C <7% was 31% (39/127) with saxagliptin in combination with metformina HCl plus a sulfonylurea compared to 9% (12/127) with placebo. Significance was not tested.

Saxagliptin Add-on Combination ILrapy with Metformina HCl plus an SGLT2 Inhibitor

Un totale di 315 pazienti con diabete mellito di tipo 2 hanno partecipato a questo studio randomizzato in doppio cieco a doppio cieco per valutare l'efficacia e la sicurezza del saxagliptin aggiunto a Dapagliflozin (un inibitore SGLT2) e metformina HCl in pazienti con una base di HBA1C ≥7% a ≤10.5%. L'età media di questi pazienti era di 54,6 anni l'1,6% era di 75 anni o più e il 52,7% era femmina. La popolazione era bianca dell'87,9% 6,3% di nero o afroamericano 4,1% asiatico e 1,6% di altre gare. Al basale la popolazione aveva il diabete per una media di 7,7 anni e un HbA1c medio del 7,9%. L'EGFR medio al basale era 93,4 ml/min/1,73 m ² . I pazienti dovevano essere su una dose stabile di metformina HCl (≥1500 mg al giorno) per almeno 8 settimane prima dell'iscrizione. I pazienti idonei che hanno completato il periodo di screening sono entrati in piombo nel periodo di trattamento che includevano 16 settimane di metformina HCL e 10 mg di trattamento da 10 mg di dapagliflozin. Dopo il periodo di lead-in, i pazienti idonei sono stati randomizzati a saxagliptin 5 mg (n = 153) o placebo (n = 162).

IL group treated with add-on saxagliptin had statistically significant greater reductions in HbA1c from baseline versus the group treated with placebo (see Table 12).

Tabella 12: cambio di HbA1c rispetto al basale alla settimana 24 in una prova controllata con placebo di Saxagliptin come componente aggiuntivo a Dapagliflozin e Metformin HCl*

IL known proportion of patients achieving HbA1c <7% at Week 24 was 35.3% in the saxagliptin-treated group compared to 23.1% in the placebo-treated group.

Prova di sicurezza cardiovascolare

IL cardiovascular risk of saxagliptin was evaluated in SAVOR a multicenter multinational rEomized double-blind trial comparing saxagliptin (N = 8280) to placebo (N = 8212) both administered in combination with stEard of care in adult patients with Diabete di tipo 2 mellitus at high risk for atherosclerotic cardiovascular disease. Of the rEomized trial patients 97.5% completed the trial E the median duration of follow-up was approximately 2 years. IL trial was event-driven E patients were followed until a sufficient number of events were accrued.

I pazienti avevano almeno 40 anni di età avevano A1c ≥6,5% e fattori di rischio multipli (21% dei pazienti randomizzati) per malattie cardiovascolari (età ≥55 anni per uomini e ≥60 anni per le donne più un ulteriore fattore di rischio di malattia da dislipide) ictus ischemico. La maggior parte dei pazienti era maschio (67%) e bianco (75%) con un'età media di 65 anni. Circa il 16% della popolazione aveva moderato (tasso di filtrazione glomerulare stimato [EGFR] da ≥30 a ≤50 ml/min) a grave (EGFR <30 mL/min) renal impairment E 13% had a prior history of heart failure. Patients had a median duration of Diabete di tipo 2 mellitus of approximately 10 years E a mean baseline A1C level of 8.0%.

Circa il 5% dei pazienti è stato trattato con dieta ed esercizio fisico solo al basale. Complessivamente l'uso di farmaci per il diabete è stato bilanciato tra i gruppi di trattamento (metformina 69% insulina 41% sulfoniluree 40% e TZDS 6%). L'uso di farmaci per malattie cardiovascolari era anche bilanciato (inibitori degli enzimi di conversione dell'angiotensina [ACE] o bloccanti del recettore dell'angiotensina [ARB] 79% statine 78% aspirina 75% beta-bloccanti 62% e farmaci antipliteli non aspirina 24%).

IL primary analysis in SAVOR was time to first occurrence of a Major Adverse Cardiac Event (MACE). A major adverse cardiac event in SAVOR was defined as a cardiovascular death or a nonfatal myocardial infarction (MI) or a nonfatal ischemic stroke. IL trial was designed as a non-inferiority trial with a prespecified risk margin of 1.3 for the hazard ratio of MACE E was also powered for a superiority comparison if non-inferiority was demonstrated.

IL results of SAVOR including the contribution of each component to the primary composite endpoint are shown in Table 13. IL incidence rate of MACE was similar in both treatment arms: 3.8 MACE per 100 patient-years on placebo vs. 3.8 MACE per 100 patient-years on saxagliptin. IL estimated hazard ratio of MACE associated with saxagliptin relative to placebo was 1.00 with a 95.1% confidence interval of (0.89 1.12). IL upper bound of this confidence interval 1.12 excluded a risk margin larger than 1.3.

Tabella 13: principali eventi cardiovascolari avversi (MACE) per gruppo di trattamento nella sperimentazione Savor

IL Kaplan-Meier-based cumulative event probability is presented in Figure 2 for time to first occurrence of the primary MACE composite endpoint by treatment arm. IL curves for both saxagliptin E placebo arms are close together throughout the duration of the trial. IL estimated cumulative event probability is approximately linear for both arms indicating that the incidence of MACE for both arms was constant over the trial duration.

Figura 2: percentuale cumulativa del tempo alla prima mazza

Lo stato vitale è stato ottenuto per il 99% dei pazienti nello studio. Ci sono stati 798 decessi nel processo di sapore. Numericamente più pazienti (NULL,1%) sono deceduti nel gruppo Saxagliptin che nel gruppo placebo (NULL,6%). Il rischio di decessi per ogni causa (Tabella 14) non era statisticamente diverso tra i gruppi di trattamento (HR: 1,11; IC 95,1%: 0,96 1,27).

Tabella 14: mortalità per tutte le cause per gruppo di trattamento nella sperimentazione Savor

Informazioni sul paziente per Kombiglyze XR

Kombiglyze ^® Xr
(Kom-be-glyze X-R)
(saxagliptin e metformina cloridrato esteso a rilascio) compresse per uso orale

Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Kombiglyze XR?

Effetti collaterali gravi possono verificarsi nelle persone che assumono Kombiglyze XR incluso:

1.acidosi lattica . Metformina Uno dei medicinali nel kombiglyze XR può causare una condizione rara ma grave chiamata acidosi lattica (un accumulo di acido nel sangue) che può causare morte. L'acidosi lattica è un'emergenza medica e deve essere trattata in ospedale.

Smetti di prendere Kombiglyze XR e chiama subito il tuo operatore sanitario o vai al pronto soccorso dell'ospedale più vicino se si dispone di uno dei seguenti sintomi di acidosi lattica:

• Sentiti molto debole o stanco
• Hai dolore muscolare insolito (non normale)
• Hai difficoltà a respirare
• hai dolori di stomaco nausea vomito o diarrea
• avere sonnolenza insolita o dormire più a lungo del solito
• sentiti freddo soprattutto tra le braccia e le gambe
• Sentire le vertigini o il vento
• avere un battito cardiaco lento o irregolare

La maggior parte delle persone che hanno avuto acidosi lattica con metformina hanno altre cose che combinate con la metformina hanno portato all'acidosi lattica. Dì al tuo medico se hai uno dei seguenti perché hai maggiori possibilità di ottenere acidosi lattica con Kombiglyze XR se tu:

• Avere gravi problemi renali o i reni sono influenzati da alcuni test a raggi X che utilizzano coloranti iniettabili
• avere problemi epatici
• Bevi alcol molto spesso o bevi molto alcol a breve termine abbuffate
• Ottieni disidratato (perdere una grande quantità di fluidi corporei). Questo può accadere se sei malato di vomito o diarrea febbre. La disidratazione può accadere anche quando sudi molto con attività o esercizio fisico e non bevi abbastanza liquidi
• hanno 65 anni o più
• avere un intervento chirurgico
• avere un attacco di cuore Infezione o ictus grave

IL best way to keep from having a problem with lactic acidosis from metformina is to tell your doctor if you avere unny of the problems in the list above. Your doctor may decide to stop your Kombiglyze xr for a while if you avere unny of these things.

Kombiglyze xr can have other serious side effects. Vedere Quali sono i possibili effetti collaterali di Kombiglyze XR?.

2. Infiammazione del pancreas (pancreatite) che può essere grave e portare alla morte. Alcuni problemi medici ti rendono più probabilità di ottenere la pancreatite.

Prima di iniziare a prendere Kombiglyze XR :

Di 'al tuo medico se hai mai avuto:

• Infiammazione del tuo pancreas (pancreatite)
• pietre nella tua cistifellea ( calcoli biliari )
• Una storia di alcolismo
• livelli di trigliceridi alti

Smettila di prendere Kombiglyze XR e contatta subito il tuo operatore sanitario se hai dolore nell'area dello stomaco (addome) che è grave e non andrà via. Il dolore può essere sentito andare dall'addome fino alla schiena. Il dolore può accadere con o senza vomito. Questi possono essere sintomi di pancreatite.

3. Insufficienza cardiaca . Insufficienza cardiaca Significa che il tuo cuore non pompa il sangue abbastanza bene.

Prima di iniziare a prendere Kombiglyze XR:

Di 'al tuo operatore sanitario se tu

• hanno mai avuto insufficienza cardiaca o problemi con i reni. Contatta subito il proprio medico se si dispone di uno dei seguenti sintomi:
  • aumentando la mancanza di respiro o problemi
  • un aumento insolitamente rapido della respirazione di peso soprattutto quando ti sdraiate
  • stanchezza insolita
  • gonfiore o ritenzione fluida soprattutto nelle caviglie o gambe dei piedi

ILse may be symptoms of heart failure.

Cos'è Kombiglyze XR?

• Kombiglyze xr is a prescription medicine that contains saxagliptin E metformina hydrochloride (HCl). Kombiglyze xr is used along with diet E exercise to help control glicemia alta Negli adulti con diabete di tipo 2.
• Kombiglyze xr is not recommended for people with type 1 diabete
• Kombiglyze xr is not recommended for people with diabetic chetoacidosi (increased ketones in your blood or urine).

Non è noto se Kombiglyze XR è sicuro ed efficace nei bambini.

Chi non dovrebbe prendere Kombiglyze XR?

Non prendere Kombiglyze XR se tu:

• avere problemi ai reni.
• avere un condition called metabolic acidosis or diabetic chetoacidosi (increased ketones in your blood or urine).
• sono allergici alla metformina HCl saxagliptin o a uno qualsiasi degli ingredienti di Kombiglyze XR. Vedi la fine di questa guida ai farmaci per un elenco completo di ingredienti in Kombiglyze XR. I sintomi di una grave reazione allergica a Kombiglyze XR possono includere:
  • gonfiore delle labbra del viso gola e
  • Difficoltà con deglutizione o altre aree sulla respirazione della pelle
  • Aree rosse allevate sulla pelle (orticaria)
  • Prurito cutaneo per la pelle che si sfaldano o peeling

Se hai questi sintomi, smetti di prendere Kombiglyze XR e contatta subito il tuo operatore sanitario.

Prima di prendere Kombiglyze XR, racconta al tuo operatore sanitario su tutte le tue condizioni mediche, incluso se tu :

• avere diabete di tipo 1 o avere chetoacidosi diabetica.
• avere problemi ai reni.
• avere problemi epatici.
• avere problemi cardiaci tra cui insufficienza cardiaca congestizia .
• sono più di 80 anni. Se hai più di 80 anni, non dovresti prendere Kombiglyze XR a meno che i reni non siano stati controllati e sono normali.
• Bevi alcol molto spesso o bevi molto alcol in abbuffate a breve termine.
• stanno per ricevere un'iniezione di coloranti o agenti di contrasto per una procedura a raggi X o se hai intenzione di un intervento chirurgico e non sarai in grado di mangiare o bere molto. In queste situazioni potrebbe essere necessario fermare Kombiglyze XR per un breve periodo. Parla con il tuo operatore sanitario di quando dovresti fermare Kombiglyze XR e quando dovresti ricominciare Kombiglyze XR. Vedere Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Kombiglyze XR?.
• hanno bassi livelli di vitamina B ₁₂ nel tuo sangue.
• sono incinta o prevedono di rimanere incinta. Non è noto se Kombiglyze XR danneggerà il tuo bambino non ancora nato. Se sei incinta, parla con il tuo operatore sanitario sul modo migliore per controllare la glicemia mentre sei incinta.
• stanno allattando o pianificano di allattare. Non è noto se Kombiglyze XR passa nel latte materno. Parla con il tuo operatore sanitario del modo migliore per nutrire il tuo bambino mentre prendi Kombiglyze XR.

Di 'al tuo operatore sanitario di tutte le medicine che prendi compresi le medicine da prescrizione e i medicinali eccessivi vitamine e integratori a base di erbe.

Conosci le medicine che prendi. Tienilo un elenco per mostrare il tuo medico e il tuo farmacista quando ottieni un nuovo medicinale. Kombiglyze XR può influire sul modo in cui altri medicinali funzionano e altri medicinali possono influenzare il funzionamento di Kombiglyze XR.

Di 'al tuo operatore sanitario se tu will be starting or stopping certain other types of medicinali such as antibiotics or medicinali that treat fungus or HIV/AIDS because your dose of Kombiglyze xr might need to be changed.

Come dovrei prendere Kombiglyze XR?

• Prendi Kombiglyze XR esattamente come ti dice il tuo operatore sanitario.
• .
• Kombiglyze xr should be taken with meals to help lessen an upset stomach side effect.
• Ingoia kombiglyze xr intero. Non schiacciare o masticare kombiglyze xr.
• A volte puoi passare una massa morbida negli sgabelli (movimento intestinale) che assomiglia a compresse Kombiglyze XR.
• Il tuo operatore sanitario dovrebbe fare esami del sangue per verificare come funzionano i tuoi reni prima e durante il trattamento con Kombiglyze XR.
• Controlla il tuo zucchero nel sangue come ti dice il tuo operatore sanitario.
• Resta sulla tua dieta prescritta ed esercizi mentre prendi Kombiglyze XR.
• Se ti perdi una dose di kombiglyze xr, prendilo non appena ricordi. Se è quasi ora per la tua prossima dose, salta la dose persa. Prendi la tua prossima dose come prescritto. Non assumere 2 dosi di Kombiglyze XR contemporaneamente.
• Se prendi troppi kombiglyze xr contatta la linea di aiuto del veleno al numero 1-800-222-1222 o ottieni subito assistenza medica. Il consiglio è disponibile anche online su oleonhelp.org.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Kombiglyze XR?

Kombiglyze xr can cause serious side effects including:

Se hai questi sintomi, smetti di prendere Kombiglyze XR e contatta subito il tuo operatore sanitario.

• Vedere Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Kombiglyze XR? .
• Bassa vitamina B. ₁₂ (Vitamina B. ₁₂ carenza) . L'uso della metformina per lunghi periodi di tempo può causare una diminuzione della quantità di vitamina B ₁₂ nel sangue soprattutto se hai avuto una bassa vitamina B ₁₂ livelli prima. Il tuo operatore sanitario può fare esami del sangue per controllare la vitamina B ₁₂ livelli.
• Basso livello di zucchero nel sangue (ipoglicemia). Se prendi Kombiglyze XR con un altro medicinale che può causare un basso livello di zucchero nel sangue come una solfonilurea o l'insulina, il rischio di ottenere glicemia bassa è più elevato. Potrebbe essere necessario abbassare la dose del tuo medicinale di sulfonilurea o insulina mentre si prende i sintomi di kombiglye xr di basso livello di zucchero nel sangue: includono:
  • tremante
  • sudorazione
  • battito cardiaco rapido
  • cambiamento nella visione
  • fame
  • mal di testa
  • cambiamento di umore
• Reazioni allergiche (ipersensibilità) come:
  • gonfiore delle labbra del viso gola e other areas on
  • Difficoltà con la deglutizione o la respirazione della pelle
  • Aree rosse allevate sulla pelle (orticaria)
  • Prurito cutaneo per la pelle che si sfaldano o peeling
• Dolore articolare . Alcune persone che prendono medicine chiamate inibitori DPP-4 una delle medicine di Kombiglyze XR possono sviluppare dolori articolari che possono essere gravi. Chiama il tuo medico se hai un forte dolori articolari.
• Reazione cutanea . Alcune persone che prendono medicine chiamate inibitori del DPP-4 una delle medicine di Kombiglyze XR possono sviluppare una reazione cutanea chiamata pemfigoide Burous che può richiedere cure in ospedale. Di 'subito al tuo operatore sanitario se sviluppi vesciche o la rottura dello strato esterno della pelle (erosione). Il tuo operatore sanitario potrebbe dirti di smettere di prendere Kombiglyze XR.

Gli effetti collaterali comuni di Kombiglyze XR includono:

• Tratto respiratorio superiore
• naso chiuso o che cola e dolorante
• .
• gola di infezione del tratto urinario
• mal di testa
• diarrea
• nausea E vomito

Il gonfiore o la ritenzione fluida nelle mani o le caviglie (edema periferico) possono peggiorare nelle persone che prendono anche un tiazolidinedeone per curare il diabete. Se non sai se sei già su questo tipo di farmaci, chiedi al tuo medico.

ILse are not all of the possible side effects of Kombiglyze xr.

Chiama il medico per consigli medici sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA1088.

Come dovrei conservare Kombiglyze XR?

Conservare Kombiglyze XR da 68 ° F a 77 ° F (da 20 ° C a 25 ° C).

Mantieni Kombiglyze XR e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.

Informazioni generali sull'uso di Kombiglyze XR

Le medicine sono talvolta prescritte a fini diversi da quelli elencati in una guida ai farmaci. Non usare Kombiglyze XR per una condizione per la quale non è stato prescritto. Non dare Kombiglyze XR ad altre persone anche se hanno gli stessi sintomi che hai. Potrebbe danneggiare loro. Puoi chiedere al tuo farmacista o al fornitore di assistenza sanitaria informazioni su Kombiglyze XR che è scritto per gli operatori sanitari.

Quali sono gli ingredienti di Kombiglyze XR?

Ingredienti attivi : saxagliptin e metformina hcl.

Inactive ingredients in ogni tablet : carbossimetilcellulosa sodio ipromellosio 2208 e magnesio stearato.

IL 5 mg/500 mg tablet also contains: microcrystalline cellulose E hypromellose 2910. Tablet film coat contains: polyvinyl alcohol polyethylene glycol 3350 titanium dioxide talc E iron oxides.

Kombiglyze xr is a registered trademark of the AstraZeneca group of companies.

Questa guida ai farmaci è stata approvata dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.