Gleevec

Descrizione per Gleevec

Imatinib è un inibitore della piccola molecola chinasi. Le compresse con pellicola Gleevec contengono mesilato imatinib equivalente a 100 mg o 400 mg di base libera IMATinib. Il mesilato imatinib è designato chimicamente come 4-[(4-metil1-piPerazinil) metil] -n- [4-metil-3-[[4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -fenil] benzamide metanosolfonato e la sua formula strutturale è:

Il mesilato di imatinib è da bianco a bianco da bianco a brunastro o giallastro in polvere cristallina tinta. La sua formula molecolare è C ₂₉ H ₃₁ N ₇ O • ch ₄ COSÌ ₃ e il suo peso molecolare è 589,7. Il mesilato imatinib è solubile in tamponi acquosi inferiori o uguali a pH 5,5 ma è leggermente solubile a insolubile in tamponi acquosi neutri/alcalini. Nei solventi non acquosi la sostanza farmacologica è liberamente solubile a leggermente solubile in metanolo ed etanolo di dimetil solfossido ma è insolubile in n-ottanolo acetone e acetonitrile.

Ingredienti inattivi: biossido di silicio colloidale (NF); CROSPOVIDONE (NF); idrossipropil metilcellulosa (USP); magnesio stearato (NF); e cellulosa microcristallina (NF). Rivestimento compressore: ossido ferrico (NF); giallo ossido ferrico (NF); idrossipropil metilcellulosa (USP); polietilenglicole (NF) e talco (USP).

Usi per Gleevec

Leucemia mieloide cronica positiva di recente diagnosi di Philadelphia (PH CML)

Pazienti adulti e pediatrici di recente diagnosi con leucemia mieloide cronica positiva cromosoma di Filadelfia (PH CML) in fase cronica.

PH CML in BLAST CRISIS (BC) Phase accelerata (AP) o fase cronica (CP) dopo terapia di interferone-alfa (IFN)

Pazienti con leucemia mieloide cronica positiva cromosoma di Filadelfia nella fase accelerata della crisi dell'esplosione o in fase cronica dopo l'incapacità della terapia interferone-alfa.

Pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta del pH (tutti)

Pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta positiva del cromosoma di filadelfia recidivata o refrattaria.

Pazienti pediatrici con leucemia linfoblastica acuta del pH (ALL)

Pazienti pediatrici con leucemia linfoblastica acuta positiva del cromosoma di Filadelfia di nuova diagnosi (PH All) in combinazione con la chemioterapia.

Malattie mielodisplastiche/mieloproliferative (MDS/MPD)

Pazienti adulti con malattie mielodisplastiche/mieloproliferative associate al recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR) di riorganizzazione del gene.

Mastocitosi sistemica aggressiva (ASM)

Pazienti adulti con mastocitosi sistemica aggressiva senza la mutazione C-Kit D816V o con stato mutazionale C-Kit sconosciuto.

Sindrome ipereosinofila (HES) e/o leucemia eosinofila cronica (CEL)

Pazienti adulti con sindrome ipereosinofila e/o leucemia eosinofila cronica che hanno FIP1L1-PDGFRα; Fusion chinasi (analisi mutazionale o fluorescenza in situ ibridazione [FISH] Dimostrazione della delezione dell'allele Chic2) e per pazienti con Hes e/o cel che sono FIP1L1-PDGFRα; fusione chinasi negativa o sconosciuta.

Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)

Pazienti adulti con dermatofibrosarcoma non resecabili e/o metastatici.

Kit tumori stromali gastrointestinali (GIST)

Pazienti con kit (CD117) tumori stromali gastrointestinali non resecabili e/o metastatici positivi.

Trattamento adiuvante di GIST

Trattamento adiuvante di pazienti adulti a seguito di resezione lorda completa del GIST positivo del kit (CD117).

Dosaggio per Gleevec

Drug Administration

La dose prescritta deve essere somministrata per via orale con un pasto e un grande bicchiere d'acqua. Dosi di 400 mg o 600 mg devono essere somministrate una volta al giorno, mentre una dose di 800 mg dovrebbe essere somministrata come 400 mg due volte al giorno.

Per i pazienti che non sono in grado di ingoiare le compresse rivestite di film, le compresse possono essere disperse in un bicchiere d'acqua o succo di mela. Il numero richiesto di compresse deve essere posizionato nel volume appropriato di bevanda (circa 50 ml per una compressa da 100 mg e 200 ml per una tavoletta da 400 mg) e mescolato con un cucchiaio. La sospensione deve essere somministrata immediatamente dopo la completa disintegrazione delle compresse.

Per il dosaggio giornaliero di 800 mg e un dosaggio superiore dovrebbe essere realizzato utilizzando la compressa da 400 mg per ridurre l'esposizione al ferro.

Il trattamento può essere continuato purché non vi siano prove di malattie progressiste o tossicità inaccettabile.

Pazienti adulti con pH CML CP AP o BC

La dose raccomandata di Gleevec è di 400 mg/die per i pazienti adulti in CML di fase cronica e 600 mg/die per i pazienti adulti in fase accelerata o crisi dell'esplosione.

In CML un aumento della dose da 400 mg a 600 mg in pazienti adulti con malattia di fase cronica o da 600 mg a 800 mg (somministrati come 400 mg due volte al giorno) in pazienti adulti in fase accelerata o crisi di esplosione in ogni caso) in assenza di una grave reazione avversa di farmaci avversi a una grave reazione avversa di farmaci avversi. Risposta ematologica dopo almeno 3 mesi di trattamento del trattamento per ottenere una risposta citogenetica dopo 6-12 mesi di trattamento o perdita di una risposta ematologica o citogenetica precedentemente raggiunta.

Pazienti pediatrici con pH CML CP

La dose raccomandata di Gleevec per i bambini con PH CML di nuova diagnosi è di 340 mg/m²/giorno (non superiore a 600 mg). Il trattamento con gleevec può essere somministrato come dose una volta al giorno o la dose giornaliera può essere divisa in due porzioni dosate al mattino e una porzione di sera. Non c'è esperienza con il trattamento Gleevec nei bambini di età inferiore a 1 anno.

Pazienti adulti con pH tutto

La dose raccomandata di Gleevec è di 600 mg/die per i pazienti adulti con pH recidivato/refrattario.

Pazienti pediatrici con pH tutto

La dose raccomandata di Gleevec deve essere somministrata in combinazione con la chemioterapia ai bambini con pH di recente diagnosi di 340 mg/m²/giorno (non superiore a 600 mg). Il trattamento Gleevec può essere somministrato come dose una volta al giorno.

Pazienti adulti con MDS/MPD

Determinare lo stato di riarrangiamento del gene PDGFRB prima di iniziare il trattamento.

La dose raccomandata di Gleevec è di 400 mg/die per i pazienti adulti con MDS/MPD.

Pazienti adulti con ASM

Determinare lo stato di mutazione C-kit D816V prima di iniziare il trattamento.

La dose raccomandata di Gleevec è di 400 mg/die per i pazienti adulti con ASM senza la mutazione C-kit D816V. Se lo stato mutazionale C-kit non è noto o non disponibile con Gleevec 400 mg/die per i pazienti con ASM che non rispondono in modo soddisfacente ad altre terapie. Per i pazienti con ASM associati all'eosinofilia una malattia ematologica clonale correlata alla fusione chinasi FIP1L1-PDGFRα; Si consiglia una dose iniziale di 100 mg/die. L'aumento della dose da 100 mg a 400 mg per questi pazienti può essere considerato in assenza di reazioni avverse sui farmaci se le valutazioni dimostrano una risposta insufficiente alla terapia.

Pazienti adulti con hes/cel

La dose raccomandata di Gleevec è di 400 mg/die per i pazienti adulti con Hes/Cel. Per i pazienti con HES/CEL con FIP1L1-PDGFRα dimostrato; Si consiglia la dose iniziale di fusione a una dose iniziale di 100 mg/die. L'aumento della dose da 100 mg a 400 mg per questi pazienti può essere considerato in assenza di reazioni avverse sui farmaci se le valutazioni dimostrano una risposta insufficiente alla terapia.

Pazienti adulti con DFSP

La dose raccomandata di Gleevec è di 800 mg/die per i pazienti adulti con DFSP.

Pazienti adulti con Gist metastatico e/o non resecabile

La dose raccomandata di Gleevec è di 400 mg/die per i pazienti adulti con GIST maligna non resecabile e/o metastatica. Un aumento della dose fino a 800 mg al giorno (somministrato come 400 mg due volte al giorno) può essere considerato clinicamente indicato nei pazienti che mostrano segni chiari o sintomi della progressione della malattia a una dose più bassa e in assenza di gravi reazioni avverse al farmaco.

Pazienti adulti con gist adiuvante

La dose raccomandata di Gleevec è di 400 mg/die per il trattamento adiuvante di pazienti adulti a seguito di resezione lorda completa di GIST. Negli studi clinici sono stati studiati un anno di Gleevec e tre anni di Gleevec. Nella popolazione di pazienti definita nello studio è raccomandato 2 tre anni di gleevec [vedi Studi clinici ]. La durata ottimale del trattamento con Gleevec non è nota.

Linee guida per la modifica della dose

Concomitanti forti induttori del CYP3A4

Dovrebbe essere evitato l'uso di concomitanti induttori di CYP3A4 forti (ad esempio fenobarbital) fenifarbital). Se i pazienti devono essere somministrati in co -amministrazione, un forte induttore del CYP3A4 basato su studi farmacocinetici, il dosaggio di Gleevec dovrebbe essere aumentato di almeno il 50% e la risposta clinica deve essere attentamente monitorata [vedi Interazioni farmacologiche ].

Compromissione epatica

I pazienti con compromissione epatica lieve e moderata non richiedono un aggiustamento della dose e devono essere trattati per dose raccomandata. Una riduzione del 25% della dose raccomandata deve essere utilizzata per i pazienti con grave compromissione epatica [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Compromissione renale

I pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina [CRCL] = 20-39 ml/min) devono ricevere una riduzione del 50% della dose iniziale raccomandata e le dosi future possono essere aumentate come tollerate. Dosi superiori a 600 mg non sono raccomandate in pazienti con lieve compromissione renale (CRCL = 40-59 ml/min). Per i pazienti con dosi di compromissione renale moderate superiori a 400 mg non sono raccomandati.

L'iMatinib deve essere usato con cautela nei pazienti con grave compromissione renale. Una dose di 100 mg/die è stata tollerata in due pazienti con grave compromissione renale [vedi Avvertimenti e precauzioni Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Regolazione della dose per l'epatotossicità e reazioni avverse non ematologiche

Se elevazioni nella bilirubina maggiore di 3 volte il limite superiore istituzionale del normale (IULN) o nelle transaminasi epatiche superiori a 5 volte l'iuln si verificano che Gleevec dovrebbe essere trattenuto fino a quando i livelli di bilirubina non sono tornati a un livello inferiore a 1,5 volte l'iuln e la transaminasi a meno di 2,5 volte l'iuln. Nel trattamento degli adulti con Gleevec può quindi continuare a una dose giornaliera ridotta (ovvero da 400 mg a 300 mg da 600 mg a 400 mg o da 800 mg a 600 mg). Nei bambini le dosi giornaliere possono essere ridotte nelle stesse circostanze da 340 mg/m²/giorno a 260 mg/m²/giorno.

Se si sviluppa una grave reazione avversa non ematologica (come l'epatotossicità grave o la grave ritenzione fluida), Gleevec dovrebbe essere trattenuto fino a quando l'evento non si risolve. Successivamente il trattamento può essere ripreso a seconda della gravità iniziale dell'evento.

Regolazione della dose per reazioni avverse ematologiche

Sono raccomandate interruzioni di riduzione della dose o trattamento per neutropenia grave e trombocitopenia come indicato nella Tabella 1.

Tabella 1: regolazioni della dose per neutropenia e trombocitopenia

Come fornito

Dosaggio Forms And Strengths

• Compresse da 100 mg di pellicola

Tavole da giallo molto scuro a marrone arancione con rivestimenti rivestiti di film rotondi biconvex con bordi bevellati debossa con NVR da un lato e SA con il punteggio dall'altra parte

• 400 mg di compresse rivestite di film

Tariere da giallo molto scuro a marrone arancione con rivestimenti rivestiti di film ovalaidi biconvex con bordi smussati debossato con gleevec da un lato e segnare dall'altra parte.

Le compresse con pellicola Gleevec sono fornite come compresse da 100 mg e 400 mg per la somministrazione orale. Ogni compressa da 100 mg contiene 119,5 mg di mesilato imatinib equivalente a 100 mg di base libera imatinib. Ogni compressa da 400 mg contiene 478 mg di mesilato imatinib equivalente a 400 mg di base libera imatinib.

• Compresse da 100 mg

Tavole da giallo molto scuro a marrone arancione con rivestimenti rivestiti di film rotondi biconvex con bordi bevellati debossa con NVR da un lato e SA con il punteggio dall'altra parte.

Bottiglie di 90 compresse……………………………………………………… €………………… €… € Ndc 0078-0401-34

• Compresse da 400 mg

Tariere da giallo molto scuro a marrone arancione con rivestimenti rivestiti di film ovalaidi biconvex con bordi smussati debossato con gleevec da un lato e segnare dall'altra parte.

Dose di unità (pacchetto di blister di 30) â €………………………………………………………………………………………………… Ndc 0078-0649-30
Dose di unità (scatola del cartone che include 3 pacchetti di blister di 10) â €……………… Ndc 0078-0649-13

Archiviazione e maneggevolezza

Conservare da 20 ° C a 25 ° C (da 68 ° F a 77 ° F); Escursioni consentite tra 15 ° C e 30 ° C (59 ° F e 86 ° F) [vedi A temperatura ambiente controllata da USP ]. Protect from moisture.

Usi di tablet ODT 4 mg di ondansetron

Dispensare in un contenitore stretto USP.

Non schiacciare le compresse Gleevec. Evita il contatto diretto di compresse schiacciate con la pelle o le mucose. Se tale contatto si verifica a fondo come indicato nei riferimenti. Evita l'esposizione a compresse schiacciate.

Distribuito da: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover New Jersey 07936. Revisionato: marzo 2024

Effetti collaterali for Gleevec

Le seguenti gravi reazioni avverse sono descritte altrove nell'etichettatura:

• Ritenzione fluida ed edema [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Tossicità ematologica [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Insufficienza cardiaca congestizia e disfunzione ventricolare sinistra [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Epatotossicità [ Avvertimenti e precauzioni ]
• Emorragia [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Disturbi gastrointestinali [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Tossicità cardiaca ipereosinofila [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Tossicità dermatologiche [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Ipotiroidismo [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Ritardo della crescita nei bambini e negli adolescenti [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Sindrome da lisi del tumore [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Menomazioni relative alla guida e all'utilizzo di macchinari [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Tossicità renale [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Leucemia mieloide cronica

La maggior parte dei pazienti trattati con Gleevec ha subito reazioni avverse in qualche momento. Gleevec è stato sospeso a causa di reazioni avverse legate al farmaco nel 2,4% dei pazienti che hanno ricevuto Gleevec nello studio randomizzato di pazienti di nuova diagnosi con pH CML in fase cronica che confrontano Gleevec rispetto a IFN ARA-C e nel 12,5% dei pazienti che hanno ricevuto gleevec nello studio randomizzato di pazienti con diagnosi di nuova diagnosi con pH CML nella fase cronica in fase cronica in fase cronica in fase cronica in gleeec. Gleevec è stato sospeso a causa di reazioni avverse legate al farmaco nel 4% dei pazienti in fase cronica dopo l'incapacità della terapia interferone-alfa nel 4% dei pazienti in fase accelerata e nel 5% dei pazienti in crisi esplosiva.

Le reazioni avverse più frequentemente legate al farmaco sono state la nausea edema e i crampi muscolari di vomito diarrea muscoloscheletrica ed eruzione cutanea (Tabella 2 e Tabella 3 per la CML di nuova diagnosi della Tabella 4 per altri pazienti con CML). L'edema era più frequentemente periorbitale o negli arti inferiori ed era gestito con diuretici altre misure di supporto o riducendo la dose di gleevec [vedi Dosaggio e amministrazione ]. The frequency of severe superficial edema was 1.5%-6%.

Una varietà di reazioni avverse rappresentano la ritenzione fluida locale o generale tra cui l'edema polmonare dell'ascite di effusione pleurica e l'aumento di peso rapido con o senza edema superficiale. Queste reazioni sembrano essere correlate alla dose erano più comuni nella crisi dell'esplosione e negli studi di fase accelerati (in cui la dose era di 600 mg/die) e sono più comuni negli anziani. Queste reazioni venivano generalmente gestite interrompendo il trattamento con gleevec e usando diuretici o altre misure di cure di supporto adeguate. Queste reazioni possono essere gravi o pericolose per la vita.

Le reazioni avverse indipendentemente dalla relazione con lo studio del farmaco riportate in almeno il 10% dei pazienti trattati con Gleevec sono mostrate nelle tabelle 2 3 e 4.

Tabella 2: reazioni avverse indipendentemente dalla relazione con lo studio del farmaco riportato nello studio clinico CML di recente diagnosi nello studio Gleevec rispetto a IFN ARA-C (maggiore o uguale al 10% dei pazienti trattati con Gleevec) ¹

Tabella 3: reazioni avverse non ematologiche più frequentemente riportate (indipendentemente dalla relazione con lo studio del farmaco) nei pazienti con PH CML di nuova diagnosi di CML nei gruppi Gleevec rispetto a Nilotinib (maggiore o uguale al 10% in Gleevec 400 mg una volta al giorno o Nilotinib 300 mg al giorno) Analisi 60 mesi) ^a

Tabella 4: reazioni avverse indipendentemente dalla relazione con lo studio del farmaco riportato in altri studi clinici CML (maggiore o uguale al 10% di tutti i pazienti in qualsiasi studio) ¹

Anomalie di laboratorio ematologico e biochimico

Le citopenie e in particolare la neutropenia e la trombocitopenia sono state una scoperta coerente in tutti gli studi con una frequenza più elevata a dosi superiori o uguali a 750 mg (studio di fase 1). Il verificarsi di citopenie nei pazienti con CML dipendeva anche dallo stadio della malattia.

Nei pazienti con citopenie CML di nuova diagnosi erano meno frequenti rispetto agli altri pazienti con CML (vedere le tabelle 5 6 e 7). La frequenza di neutropenia di grado 3 o 4 e trombocitopenia era compresa tra 2 e 3 volte più alta nella crisi dell'esplosione e nella fase accelerata rispetto alla fase cronica (vedere le tabelle 4 e 5). La durata mediana degli episodi neutropenici e trombocitopenici variava rispettivamente da 2 a 3 settimane e da 2 a 4 settimane.

Queste reazioni di solito possono essere gestite con una riduzione della dose o un'interruzione del trattamento con Gleevec ma possono richiedere l'interruzione permanente del trattamento.

Tabella 5: Anomalie di laboratorio nello studio clinico CML di nuova diagnosi (Gleevec contro IFN ARA-C)

Tabella 6: incidenza percentuale di anomalie di laboratorio di grado 3/4* clinicamente rilevanti nello studio clinico CML di nuova diagnosi (Gleevec contro Nilotinib)

Tabella 7: Anomalie di laboratorio in altri studi clinici CML

Epatotossicità

Un grave aumento delle transaminasi o della bilirubina si è verificata in circa il 5% dei pazienti con CML (vedere le tabelle 6 e 7) e di solito sono stati gestiti con riduzione della dose o interruzione (la durata mediana di questi episodi è stata di circa 1 settimana). Il trattamento è stato sospeso permanentemente a causa di anomalie di laboratorio epatico in meno dell'1,0% dei pazienti con CML. Un paziente che stava assumendo regolarmente il paracetamolo per la febbre è morto per insufficienza epatica acuta. Nella fase 2 dello studio GIST di grado 3 o 4 elevazioni SGPT (ALT) sono state osservate nel 6,8% dei pazienti e sono stati osservati aumenti di grado 3 o 4 SGOT (AST) nel 4,8% dei pazienti. L'elevazione della bilirubina è stata osservata nel 2,7% dei pazienti.

Reazioni avverse nella popolazione pediatrica

Terapia a agente singolo

Il profilo di sicurezza complessivo dei pazienti pediatrici trattati con Gleevec in 93 bambini studiati era simile a quello riscontrato negli studi con pazienti adulti, tranne per il fatto che il dolore muscoloscheletrico era meno frequente (NULL,5%) ed edema periferico non è stato riportato. La nausea e il vomito sono state le reazioni avverse individuali più comunemente riportate con un'incidenza simile a quella osservata nei pazienti adulti. La maggior parte dei pazienti ha avuto reazioni avverse in qualche momento durante lo studio. L'incidenza di eventi di grado 3/4 in tutti i tipi di reazioni avverse è stata del 75%; Gli eventi con l'incidenza di livello 3/4 di più alto grado nei pazienti pediatrici CML erano principalmente correlati alla mielosoppressione.

In combinazione con la chemioterapia multi-agente

I pazienti pediatrici e giovani adulti con rischio molto elevato tutti definiti come quelli con una sopravvivenza libera da eventi (EFS) prevista per 5 anni sono stati arruolati dopo la terapia di induzione su un protocollo pilota di gruppo cooperativo non randomizzato multicentrico. La popolazione dello studio includeva pazienti con un'età media di 10 anni (da 1 a 21 anni) il 61% dei quali era maschio il 75% era bianco il 7% era nero e il 6% era asiatico/isola del Pacifico. I pazienti con pH tutti (n = 92) sono stati assegnati per ricevere Gleevec e trattati in 5 coorti successive. L'esposizione a Gleevec è stata sistematicamente aumentata nelle coorti successive da una precedente introduzione e durata più prolungata.

La sicurezza di Gleevec somministrata in combinazione con la chemioterapia intensiva è stata valutata confrontando l'incidenza di eventi avversi di grado 3 e 4 neutropenia (meno di 750/MCL) e trombocitopenia (meno di 75000/MCL) nei 92 pazienti con pH tutti rispetto a 65 pazienti con pH-tutti arruolati sullo studio che non ha ricevuto gleevec. La sicurezza è stata anche valutata confrontando l'incidenza di eventi avversi nei cicli di terapia somministrati con o senza gleevec. Il protocollo includeva fino a 18 cicli di terapia. I pazienti sono stati esposti a un totale cumulativo di 1425 cicli di terapia 778 con Gleevec e 647 senza Gleevec. Gli eventi avversi che sono stati riportati con un'incidenza del 5% o maggiore nei pazienti con pH tutti rispetto a pH-tutto o con un'incidenza dell'1% o maggiore nei cicli di terapia che includeva Gleevec sono presentati nella Tabella 8.

Tabella 8: reazioni avverse riportate più frequentemente nei pazienti trattati con farmaco in studio (maggiore del 5%) o in cicli con farmaco di studio (maggiore dell'1%)

Reazioni avverse in altre sottopopolazioni

Nei pazienti più anziani (maggiore o uguale a 65 anni) ad eccezione dell'edema in cui era più frequente non vi era alcuna evidenza di un aumento dell'incidenza o della gravità delle reazioni avverse. Nelle donne c'è stato un aumento della frequenza della neutropenia e della nausea di mal di testa edema superficiale di grado ½ rigore di edema di mal di testa che vomita e cutanea e affaticamento. Non sono state osservate differenze correlate alla razza ma i sottoinsiemi erano troppo piccoli per una valutazione adeguata.

Leucemia linfoblastica acuta

Le reazioni avverse erano simili per il pH tutte come per PH CML. Le reazioni avverse più frequentemente legate al farmaco riportate nel pH Tutti gli studi erano lievi nausea e vomito crampi muscolari di mialgia e eruzione cutanea. L'edema superficiale era una scoperta comune in tutti gli studi e sono stati descritti principalmente come edemas per peroriorbital o degli arti inferiori. Questi edema sono stati segnalati come eventi di grado 3/4 nel 6,3% dei pazienti e possono essere gestiti con diuretici altre misure di supporto o in alcuni pazienti riducendo la dose di Gleevec.

Malattie mielodisplastiche/mieloproliferative

Le reazioni avverse indipendentemente dalla relazione con lo studio del farmaco sono state riportate in almeno il 10% dei pazienti trattati con Gleevec per MDS/MPD nello studio di fase 2 sono mostrate nella Tabella 9.

Tabella 9: reazioni avverse indipendentemente dalla relazione con lo studio del farmaco riportato (più di un paziente) nei pazienti MPD nello studio di fase 2 (maggiore o uguale al 10% a tutti i pazienti) tutti i gradi

Mastocitosi sistemica aggressiva

Tutti i pazienti aggressivi di mastocitosi sistemica (ASM) hanno sperimentato almeno una reazione avversa a qualche tempo. Le reazioni avverse più frequentemente riportate erano la diarrea nausea ascite di crampi muscolari di dispnea edema periferico edema periferico anemia prurito e infezione da tratto respiratorio inferiore. Nessuno dei 5 pazienti nello studio di fase 2 con ASM ha sospeso Gleevec a causa di reazioni avverse legate al farmaco o valori di laboratorio anormali.

Sindrome ipereosinofila e leucemia eosinofila cronica

Il profilo di sicurezza nella popolazione di pazienti HES/CEL non sembra essere diverso dal profilo di sicurezza di Gleevec osservato in altre popolazioni di malignità ematologica come PH CML. Tutti i pazienti hanno sperimentato almeno una reazione avversa, i disturbi cutanei e muscoloscheletrici sono più comuni. Le anomalie ematologiche erano anche frequenti con casi di leucopenia neutropenia Linfopenia e anemia di CTC di grado 3.

Dermatofibrosarcoma protuberani

Le reazioni avverse indipendentemente dalla relazione con lo studio del farmaco sono state riportate in almeno il 10% dei 12 pazienti trattati con Gleevec per DFSP nello studio di fase 2 sono mostrate nella Tabella 10.

Tabella 10: reazioni avverse indipendentemente dalla relazione con lo studio del farmaco riportato nei pazienti con DFSP nello studio di fase 2 (maggiore o uguale al 10% a tutti i pazienti) tutti i gradi

Le anomalie di laboratorio clinicamente rilevanti o gravi nei 12 pazienti trattati con Gleevec per DFSP nello studio di fase 2 sono presentate nella Tabella 11.

Tabella 11: Anomalie di laboratorio riportate nei pazienti con DFSP nello studio di fase 2

Tumori stromali gastrointestinali

Gist metastatico non resecabile e/o maligno

Negli studi di fase 3 la maggior parte dei pazienti trattati con Gleevec ha avuto reazioni avverse in qualche momento. Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state la fatica dell'edema nausea dolore addominale diarrea eruzione cutanea vomito anemia e anoressia. Il farmaco è stato sospeso per reazioni avverse in un totale di 89 pazienti (NULL,4%). Edema superficiale più frequentemente periorbitale o edema degli arti inferiori è stato gestito con diuretici altre misure di supporto o riducendo la dose di gleevec [vedi Dosaggio e amministrazione ]. Acuto (CTC Grado 3/4) edema was observed in 182 patients (11.1%).

Ciò che viene utilizzata la fluocinonide per il trattamento

Le reazioni avverse indipendentemente dalla relazione con lo studio di farmaci che sono stati riportati in almeno il 10% dei pazienti trattati con Gleevec sono mostrate nella Tabella 12.

Complessivamente l'incidenza di tutti i gradi di reazioni avverse e l'incidenza di gravi reazioni avverse (CTC di grado 3 e superiore) erano simili tra i due bracci di trattamento ad eccezione dell'edema che è stato riportato più frequentemente nel gruppo da 800 mg.

Tabella 12: numero (%) dei pazienti con reazioni avverse indipendentemente dalla relazione con lo studio del farmaco in cui la frequenza è maggiore o uguale al 10% in qualsiasi gruppo (set di analisi completa) negli studi clinici GIST metastatici non resecabili e/o maligni di fase 3

Anomalie clinicamente rilevanti o gravi dei valori di laboratorio ematologici o biochimici di routine non sono stati riportati o valutati negli studi GIST di fase 3. Gravi valori di laboratorio anormale riportati nello studio GIST di fase 2 sono presentati nella Tabella 13.

Tabella 13: Anomalie di laboratorio nello studio GIST metastatico non resecabile e/o maligno non resecabile e/o maligno

Trattamento adiuvante di GIST

Nello studio 1 la maggior parte dei pazienti trattati con Gleevec e trattato con placebo ha sperimentato almeno una reazione avversa a un po 'di tempo. Le reazioni avverse più frequentemente riportate erano simili a quelle riportate in altri studi clinici in altre popolazioni di pazienti e includono edema di nausea affaticamento della diarrea ridotta il vomito e il dolore addominale dell'eruzione emoglobina. Non sono state riportate nuove reazioni avverse nell'impostazione del trattamento GIST adiuvante che non era stata precedentemente riportata in altre popolazioni di pazienti, inclusi pazienti con GIST metastatica non resecabile e/o maligna. Il farmaco è stato sospeso per le reazioni avverse in 57 pazienti (17%) e 11 pazienti (3%) rispettivamente dei pazienti trattati con gleevec e trattato con placebo. I disturbi GI edema (distensione addominale di vomito di nausea e diarrea) fatica bassa emoglobina ed eruzione cutanea sono stati le reazioni avverse più frequentemente riportate al momento della sospensione.

Nello studio 2 di interruzione della terapia dovuta a reazioni avverse si è verificata in 15 pazienti (8%) e 27 pazienti (14%) rispettivamente dei bracci di trattamento Gleevec 12 mesi e 36 mesi. Come nelle prove precedenti le reazioni avverse più comuni erano l'edema di nausea affaticamento della diarrea ridotta il vomito e il dolore addominale emoglobina e il dolore addominale.

Le reazioni avverse indipendentemente dalla relazione con lo studio di farmaci che sono stati riportati in almeno il 5% dei pazienti trattati con Gleevec sono mostrate nella Tabella 14 (Studio 1) e nella Tabella 15 (Studio 2). Non ci sono stati decessi attribuibili al trattamento Gleevec in entrambe le prove.

Tabella 14: reazioni avverse indipendentemente dalla relazione con lo studio farmaco riportato nello Studio 1 (maggiore o uguale al 5% dei pazienti trattati con Gleevec) ¹

Tabella 15: reazioni avverse indipendentemente dalla relazione con lo studio del farmaco per termine preferito tutti i gradi e ¾ gradi (maggiore o uguale al 5% dei pazienti trattati con Gleevec) Studio 2 ¹

Reazioni avverse da più studi clinici

Disturbi cardiaci

Stimato dell'1%-10%: palpitazioni pericardiali versamento

Stimato 0,1%-1%: edema polmonare con insufficienza cardiaca congestizia

Stimato 0,01%-0,1%: aritmia fibrillazione atriale arresto cardiaco infarto miocardico angina pectoris

Disturbi vascolari

Stimato 1%-10%: emorragia del lavaggio

Stimato 0,1%-1%: ipertensione Ipotensione periferica freddezza di raynaud Ematoma dell'ematoma del fenomeno

Indagini

Stimato dell'1%-10%: la creatina fosfocinasi (CPK) ha aumentato l'amilasi del sangue è aumentato

Stimato 0,1%-1%: il lattato nel sangue deidrogenasi (LDH) è aumentato

Disturbi della pelle e dei tessuti sottocutanei

Stimato 1%-10%: edema a faccia eretema eretema della pelle secca eritema di reazione di fotosensibilità Disturbo unghie Purpura

Stimato 0,1%-1%: dermatite esfoliativa eruzione bollosa psoriasi erutta contusione pustolosa sudatura aumentata urticaria ecchimosi aumenta la tendenza a lividi ipotricosi della pelle ipopigmentazione cutanea iperpigmentazione onicoclasis follicolite petrica eritema multiteria panniculite (incluso erythema nodosum)

Stimato 0,01%-0,1%: serie cutanea vescicolare Sindrome di Sindrome acuta esantematosa generalizzata acuta dermatosi neutrofila febbrile (Sindrome di Sweet) Scolorimento del chiodo edema angioneurotico edema angioneurotico leucocitoclas

Disturbi gastrointestinali

Stimato 1%-10%: distensione addominale gastroesofagea gastrite secca secca

Stimato dello 0,1%-1%: stomatite gastrica dell'ulcera dell'ulcerazione dell'ulcerazione esofagite esofagite ascite ematemesi chelite dispfagia pancreatite

Stimato 0,01%-0,1%: malattia infiammatoria dell'intestino di colite ileo

Disturbi generali e condizioni del sito amministrativo

Stimato dell'1%-10%: debolezza di anasarca brividi

Stimato 0,1%-1%: malessere

Disturbi del sistema e sangue e linfatici

Stimato 1%-10%: pancitopenia neutropenia linfopenia eosinofilia

Stimato 0,1%-1%: linfoadenopatia da depressione del midollo osseo trombocitemia

Stimato 0,01%-0,1%: anemia emolitica anemia aplastica

Disturbi epatobiliari

Stimato 0,1%-1%: ittero dell'epatite

Stimato 0,01%-0,1%: insufficienza epatica e necrosi epatica ¹

Disturbi del sistema immunitario

Stimato 0,01%-0,1%: angioedema

Infeziones And Infestations

Stimato 0,1%-1%: sepsi herpes simplex herpes zoster cellulite di infezione del tratto urinario gastroenterite

Stimato 0,01%-0,1%: infezione fungina

Metabolismo e disturbi nutrizionali

Stimato dell'1%-10%: il peso è diminuito dell'appetito

Stimato 0,1%-1%: disidratazione Gout ha aumentato l'iperuricemia ipercalcemia iperglicemia iponatriemia iperkaliemia ipomagnesemia

Disturbi del tessuto muscoloscheletrico e connettivo

Stimato 1%-10%: gonfiore articolare

Stimato 0,1%-1%: rigidità articolare e muscolo di debolezza muscolare artrite

Sistema nervoso/disturbi psichiatrici

Stimato 1%-10%: parestesia ipestesia

Stimato dello 0,1%-1%: sincope neuropatia periferica di sonnolenza emurania Memoria Imdore Libido ha ridotto la sindrome della gamba inquieta della sciatica tremore

Stimato 0,01%-0,1%: aumento della pressione intracranica1 Convulsioni di stato confusionali neurite ottiche

Disturbi renali e urinari

Stimato 0,1%-1%: insufficienza renale Frequenza urinaria acuta aumentata ematuria dolore renale

Sistema riproduttivo e disturbi mammari

Stimato 0,1%-1%: allargamento del seno menorragia disfunzione sessuale ginecomastia disfunzione mestruazione mestruazione del dolore del capezzolo irregolare edema scrotola

Disturbi toracici e mediastinali respiratori

Stimato 1%-10%: epistassi

Stimato 0,1%-1%: versamento pleurico

Stimato 0,01%-0,1%: pneumonite interstiziale fibrosi polmonare dolore pleuritico Ipertensione polmonare emorragia polmonare

Disturbi endocrini

Stimato 0,1%-1%: ipotiroidismo ipertiroidismo

Disturbi dell'orecchio degli occhi e del labirinto

Stimato 1%-10%: congiuntivite visione offuscata edema orbitale emorragia secca occhio secco

Stimato 0,1%-1%: vertigini acufeniti irritazione oculare dolore emorragia sclerale emorragia blefarite edema maculare perdita di perdita dell'udito

Stimato 0,01%-0,1%: papillema ¹ glaucoma

¹ Tra cui alcuni morti.

Esperienza post -marketing

Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post di approvazione di Gleevec. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Disturbi del sistema di sangue e linfatici: microangiopatia trombotica

Disturbi cardiaci: Pericardite cardiaca Tamponata ¹

idrobromuro di ioscina

Disturbi degli occhi: Emorragia vitrea

Disturbi gastrointestinali: Ileo/ostruzione intestinale Emorragia tumorale/necrosi tumorale perforazione GI ¹ [Vedere Avvertimenti e precauzioni ] Ectasia vascolare antrale gastrica di diverticolite

Infeziones: riattivazione del virus dell'epatite ¹

Disturbi del tessuto muscoloscheletrico e connettivo: Osteonecrosi Rhabdomiolisi/Miopatia Risposta di crescita nei bambini Dolore muscoloscheletrico dopo la discontinuazione del trattamento (incluso il dolore alla mialgia nell'estremità del dolore osseo dell'artalgia)

Disturbi del sistema nervoso: edema cerebrale ¹

Disturbi della riproduzione: corpus emorragico luteo/cisti ovarica emorragica

Disturbi toracici e mediastinali respiratori: insufficienza respiratoria acuta ¹ malattia polmonare interstiziale

Disturbi della pelle e dei tessuti sottocutanei: lichenoide cheratosi lichene planus tossico necrolisi epidermica necrolisi palmar-plantaro eritrodisestesia sindrome da droga con eosinofilia e sintomi sistemici (vestito) pseudoporfiria pemfigus

Disturbi vascolari: Shock anafilattico trombosi/embolia

¹ Tra cui alcuni morti.

Interazioni farmacologiche for Gleevec

Agenti che inducono il metabolismo del CYP3A

La somministrazione concomitante di gleevec e forti induttori del CYP3A4 può ridurre l'esposizione totale di imatinib; Considera agenti alternativi [vedi Farmacologia clinica ].

Agenti che inibiscono il metabolismo del CYP3A

La somministrazione concomitante di gleevec e forti inibitori del CYP3A4 può comportare un significativo aumento dell'esposizione a imatinib. Il succo di pompelmo può anche aumentare le concentrazioni plasmatiche di imatinib; Evita il succo di pompelmo [vedi Farmacologia clinica ].

Interazioni con i farmaci metabolizzati dal CYP3A4

Gleevec will increase plasma concentration of CYP3A4 metabolized drugs (e.g. triazolo-benzodiazepines dihydropyridine calcium channel blockers certain HMG-CoA reductase inhibitors etc.). Use caution when administering Gleevec with CYP3A4 substrates that have a narrow therapeutic window.

Poiché la warfarin è metabolizzata dal CYP2C9 e il CYP3A4 usano un peso molecolare a basso molecolare o eparina standard anziché warfarin nei pazienti che richiedono anticoagulation [vedi Farmacologia clinica ].

Interazioni con i farmaci metabolizzati dal CYP2D6

Usa cautela durante la somministrazione di Gleevec con substrati CYP2D6 che hanno una finestra terapeutica stretta.

Avvertimenti per Gleevec

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Gleevec

Ritenzione fluida ed edema

Gleevec is often associated with edema and occasionally serious fluid retention [Vedere Reazioni avverse ]. Weigh and monitor patients regularly for signs and symptoms of fluid retention. Investigate unexpected rapid weight gain carefully and provide appropriate treatment. The probability of edema was increased with higher Gleevec dose and age greater than 65 years in the CML studies. Acuto superficial edema was reported in 1.5% of newly diagnosed CML patients taking Gleevec and in 2% to 6% of other adult CML patients taking Gleevec. In addition other severe fluid retention (e.g. pleural effusion pericardial effusion pulmonary edema and ascites) reactions were reported in 1.3% of newly diagnosed CML patients taking Gleevec and in 2% to 6% of other adult CML patients taking Gleevec. Acuto fluid retention was reported in 9% to 13.1% of patients taking Gleevec for GIST [Vedere Reazioni avverse ]. In a randomized trial in patients with newly diagnosed Ph+ CML in chronic phase comparing Gleevec and nilotinib severe (Grado 3 or 4) fluid retention occurred in 2.5% of patients receiving Gleevec and in 3.9% of patients receiving nilotinib 300 mg twice daily. Effusions (including pleural effusion pericardial effusion ascites) or pulmonary edema were observed in 2.1% (none were Grado 3 or 4) of patients in the Gleevec arm and 2.2% (0.7% Grado 3 or 4) of patients in the nilotinib 300 mg twice daily arm.

Tossicità ematologica

Il trattamento con Gleevec è associato all'anemia neutropenia e alla trombocitopenia. Esegui il numero di emocolli completi settimanalmente per il primo mese bisettimanale per il secondo mese e successivamente periodicamente come clinicamente indicato (ad esempio ogni 2-3 mesi). Nel CML la presenza di queste citopenie dipende dallo stadio della malattia ed è più frequente nei pazienti con CML di fase accelerata o crisi di esplosione rispetto ai pazienti con CML di fase cronica. Nei pazienti pediatrici CML le tossicità più frequenti osservate erano citopenie di grado 3 o 4 tra cui la trombocitopenia e l'anemia della neutropenia. Questi si verificano generalmente entro i primi mesi di terapia [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Insufficienza cardiaca congestizia e disfunzione ventricolare sinistra

Insufficienza cardiaca congestizia e disfunzione ventricolare sinistra sono stati riportati in pazienti che assumono Gleevec. Le reazioni avverse cardiache erano più frequenti nei pazienti con età avanzata o comorbilità, compresa la precedente storia medica della malattia cardiaca. In uno studio di fase 3 randomizzato internazionale in 1106 pazienti con pH di recente diagnosi di CML in fase cronica grave grave e disfunzione ventricolare sinistra nello 0,7% dei pazienti che hanno assunto Gleevec rispetto allo 0,9% dei pazienti che hanno assunto IFN ARA-C. In un altro studio randomizzato con pazienti con PH CML di recente diagnosi in fase cronica che hanno confrontato l'insufficienza cardiaca di Gleevec e Nilotinib nell'1,1% dei pazienti nel braccio Gleevec e nel 2,2% dei pazienti nel braccio di nilotinib 300 mg due volte al giorno e si verificava insufficienza cardiaca di grado 3 o 4) nello 0,7% dei pazienti in ogni gruppo. Monitorare attentamente i pazienti con malattia cardiaca o fattori di rischio per cardiaco o storia di insufficienza renale. Valutare e trattare qualsiasi paziente con segni o sintomi coerenti con insufficienza cardiaca o renale.

Epatotossicità

Epatotossicità occasionally severe may occur with Gleevec [Vedere Reazioni avverse ]. Cases of fatal liver failure and severe liver injury requiring liver transplants have been reported with both short-term and long-term use of Gleevec. Monitor liver function (transaminases bilirubin and alkaline phosphatase) before initiation of treatment and monthly or as clinically indicated. Manage laboratory abnormalities with Gleevec interruption and/or dose reduction [Vedere Dosaggio e amministrazione ]. When Gleevec is combined with chemotherapy liver toxicity in the form of transaminase elevation and hyperbilirubinemia has been observed. Additionally there have been reports of acute liver failure. Monitoring of hepatic function is recommended.

Emorragia

In uno studio su Gleevec rispetto a IFN ARA-C in pazienti con CML di recente diagnosi dell'1,8% dei pazienti ha avuto un'emorragia di grado. Nelle studi GIST non resecabili o metastatici di fase 3, 211 pazienti (NULL,9%) hanno riportato emorragia di grado 3/4 in qualsiasi sito. Nella fase 2, lo studio GIST non resecabile o metastatico, 7 pazienti (5%) avevano un totale di 8 emorragie di grado CTC â¾; Gastrointestinale (GI) (3 pazienti) intra-tumorale (3 pazienti) o entrambi (1 paziente). I siti tumorali gastrointestinali potrebbero essere stati la fonte di emorragie GI. In uno studio randomizzato in pazienti con PH di nuova diagnosi di CML in fase cronica confrontando l'emorragia GI e Nilotinib si è verificata nell'1,4% dei pazienti nel braccio Gleevec e nel 2,9% dei pazienti nel braccio di Nilotinib 300 mg due volte al giorno. Nessuno di questi eventi era di grado 3 o 4 nel braccio Gleevec; Lo 0,7% era di grado 3 o 4 nel braccio di Nilotinib 300 mg due volte al giorno. Inoltre, l'ectasia vascolare antrale gastrica è stata segnalata nell'esperienza post -marketing.

Disturbi gastrointestinali

Gleevec is sometimes associated with GI irritation. Gleevec should be taken with food and a large glass of water to minimize this problem. There have been rare reports including fatalities of GI perforation.

Tossicità cardiaca ipereosinofila

Nei pazienti con sindrome ipereosinofila con infiltrazione occulta di cellule HES all'interno dei casi di miocardio di shock cardiogenico/disfunzione ventricolare sinistra sono stati associati alla degranulazione delle cellule HES dopo l'inizio della terapia Gleevec. È stato segnalato che la condizione è reversibile con la somministrazione di misure di supporto circolatorio di steroidi sistemici e trattenendo temporaneamente Gleevec.

La malattia mielodisplastica/mieloproliferativa e la mastocitosi sistemica possono essere associate ad alti livelli di eosinofili. Prendi in considerazione l'esecuzione di un ecocardiogramma e la determinazione della troponina sierica in pazienti con HES/CEL e nei pazienti con MDS/MPD o ASM associati ad alti livelli di eosinofili. Se uno dei due è anormale, considera l'uso profilattico di steroidi sistemici (1-2 mg/kg) per una o due settimane in concomitanza con Gleevec all'inizio della terapia.

Tossicità dermatologiche

Sono state riportate reazioni dermatologiche bollose tra cui l'eritema multiforme e la sindrome di Stevens-Johnson con l'uso di Gleevec. In alcuni casi di reazioni dermatologiche bollose tra cui l'eritema multiforme e la sindrome di Stevens-Johnson riportata durante la sorveglianza post-marketing è stata osservata una reazione dermatologica ricorrente dopo aver ricleviato. Numerosi rapporti post -marketing estera hanno descritto i casi in cui i pazienti hanno tollerato la reintroduzione della terapia Gleevec dopo la risoluzione o il miglioramento della reazione bollosa. In questi casi Gleevec è stato ripreso a una dose inferiore a quella alla quale si è verificata la reazione e alcuni pazienti hanno anche ricevuto un trattamento concomitante con corticosteroidi o antistaminici.

Ipotiroidismo

Casi clinici di ipotiroidismo sono stati riportati nei pazienti con tiroidectomia sottoposti a sostituzione della levotiroxina durante il trattamento con Gleevec. Monitorare i livelli di TSH in tali pazienti.

Tossicità dell'embrione-fetale

Gleevec can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Imatinib mesylate was teratogenic in rats when administered during organogenesis at doses approximately equal to the maximum human dose of 800 mg/day based on body surface area (BSA). Significant post-implantation loss was seen in female rats administered imatinib mesylate at doses approximately one-half the maximum human dose of 800 mg/day based on BSA. Advise sexually active female patients of reproductive potential to use effective contraception (methods that result in less than 1% pregnancy rates) when using Gleevec and for 14 days after stopping Gleevec. If this drug is used during pregnancy or if the patient becomes pregnant while taking this drug apprise the patient of the potential hazard to a fetus [Vedere Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Ritardo della crescita nei bambini e negli adolescenti

Il ritardo della crescita è stato riportato nei bambini e nei pre-adolescenti che ricevono Gleevec. Gli effetti a lungo termine del trattamento prolungato con Gleevec sulla crescita nei bambini sono sconosciuti. Quindi monitorare la crescita nei bambini in base al trattamento Gleevec [vedi Reazioni avverse ].

Sindrome da lisi del tumore

Casi di sindrome da lisi tumorale (TLS), compresi i casi fatali, sono stati riportati in pazienti con GIST CML All e leucemia eosinofila che ricevono Gleevec. I pazienti a rischio di TL sono quelli con tumori che hanno un tasso proliferativo elevato o un alto carico tumorale prima del trattamento. Monitorare da vicino questi pazienti e prendere le precauzioni appropriate. A causa della possibile insorgenza di TLS corretto la disidratazione clinicamente significativa e trattare livelli elevati di acido urico prima dell'inizio di Gleevec.

Menomazioni relative alla guida e all'utilizzo di macchinari

Sono stati segnalati incidenti automobilistici in pazienti che hanno ricevuto Gleevec. Consiglia ai pazienti che possono sperimentare effetti collaterali come le vertigini sfocate o la sonnolenza durante il trattamento con Gleevec. Raccomandare l'attenzione durante la guida di un'auto o macchinari operativi.

Tossicità renale

Un declino della funzione renale può verificarsi nei pazienti che ricevono gleevec. Median estimated glomerular filtration rate (eGFR) values ​​in patients on Gleevec 400 mg daily for newly-diagnosed CML (four randomized trials) and malignant GIST (one single-arm trial) declined from a baseline value of 85 mL/min/1.73 m² (N = 1190) to 75 mL/min/1.73 m² at 12 months (N = 1082) and 69 ml/min/1,73 m² a 60 mesi (n = 549). Valutare la funzione renale prima di iniziare Gleevec e monitorare durante la terapia con attenzione ai fattori di rischio per la disfunzione renale come l'ipertensione preesistente per la compromissione renale e l'insufficienza cardiaca congestizia.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Nella somministrazione dello studio di carcinogenicità di ratto di ratto di imatinib a 15 30 e 60 mg/kg/giorno ha comportato una riduzione statisticamente significativa della longevità dei maschi a 60 mg/kg/giorno e femmine a più o uguale a 30 mg/kg/giorno. Gli organi bersaglio per i cambiamenti neoplastici erano i reni (tubulo renale e bacino renale) Uretra Uretra uretra prepuziale e ghiandola clitorale IMPLICE INTESTIONE GLANDE ADRENALE GLANDE ADRENALE E NON GLANDURALE. Le lesioni neoplastiche non sono state osservate a: 30 mg/kg/die per la vescica urinaria di reni uretra uretra intestino ghiandola paratiroideo surrenee e stomaco non glandolare e 15 mg/kg/giorno per la ghiandola preparazione e clitoriale. Il papilloma/carcinoma della ghiandola prepuziale/clitoride è stato notato a 30 e 60 mg/kg/giorno che rappresentano circa 0,5 a 4 o 0,3 a 2,4 volte l'esposizione giornaliera umana (basata su AUC) rispettivamente a 400 mg/giorno o 800 mg/giorno e rispettivamente da 0,4 a 3,0 volte l'esposizione giornaliera nei bambini (basati su AUC) a 340 m². Il tubulo renale adenoma/carcinoma pelvis renale NEOPLASME CELLA TRASSITUALE La vescica urinaria e i papillomi a cellule di transizione uretra L'intestino tenue adenocarcinomi di adenocarcinomi i papillomi non lissi di papillomi non lissi erano i tumori benigni e maligni midollari dei tumori midollari midollari dei tumori midollari maligna mg/kg/giorno. La rilevanza di questi risultati nello studio di cancerogenicità dei ratti per l'uomo non è nota.

Sono stati ottenuti effetti genotossici positivi per imatinib in un test a cellule di mammifero in vitro (ovaio del criceto cinese) per la clastogenicità (aberrazioni cromosomiche) in presenza di attivazione metabolica. Due intermedi del processo di produzione che sono presenti anche nel prodotto finale sono positivi per la mutagenesi nel test Ames. Uno di questi intermedi era anche positivo nel test del linfoma del topo. L'iMatinib non era genotossico quando testato in un test delle cellule batteriche in vitro (test AMES) un test a cellule di mammifero in vitro (linfoma del topo) e un test di micronucleo di ratto in vivo.

In uno studio sulla fertilità, i ratti maschi sono stati dosati per 70 giorni prima dell'accoppiamento e i ratti femmine sono stati dosato 14 giorni prima dell'accoppiamento e fino al giorno gestazionale 6. I pesi testicolari ed epididimali e lo sperma mobile percentuale sono stati ridotti a 60 mg/kg di circa trequattro-quattro a meno della dose clinica massima di 800 mg/giorno in base alla BSA. Ciò non è stato visto a dosi inferiori o uguali a 20 mg/kg (un quarto della dose umana massima di 800 mg). La fertilità dei ratti maschi e femmine non è stata influenzata.

La fertilità non è stata influenzata dallo studio preclinico della fertilità e dello sviluppo embrionale precoce sebbene nei ratti dei maschi a dose sono stati osservati più bassi testicoli e pesi epididimali, nonché un numero ridotto di sperma mobile. Nello studio preclinico pre e post-natale sulla fertilità dei ratti nella prole di prima generazione non è stato influenzato dal mesilato imatinib.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Gleevec can cause fetal harm when administered to a pregnant woman based on human and animal data. There are no clinical studies regarding use of Gleevec in pregnant women. There have been postmarket reports of spontaneous abortions and congenital anomalies from women who have been exposed to Gleevec during pregnancy. Reproductive studies in rats have demonstrated that imatinib mesylate induced teratogenicity and increased incidence of congenital abnormalities following prenatal exposure to imatinib mesylate at doses equal to the highest recommended human dose of 800 mg/day based on BSA. Advise women to avoid pregnancy when taking Gleevec. If this drug is used during pregnancy or if the patient becomes pregnant while taking this drug apprise the patient of the potential hazard to the fetus.

Non è noto il rischio di background di importanti difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata; Tuttavia, nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di background stimato di importanti difetti alla nascita delle gravidanze clinicamente riconosciute è dal 2% al 4% e di aborto spontaneo è dal 15% al ​​20%.

Dati

Dati sugli animali

Negli studi di sviluppo embrionale-fete di ratti e conigli in gravidanza animali hanno ricevuto dosi orali di imatinib mesilato fino a 100 mg/kg/giorno e 60 mg/kg/giorno rispettivamente durante il periodo di organogenesi.

Nei ratti imatinib il mesilato era teratogenico a 100 mg/kg/die (approssimativamente uguale alla dose umana massima di 800 mg/giorno in base alla BSA) il numero di feti con encefalocoele ed esencefalia era più alto dei valori di controllo storici e questi risultati erano associati a bones cranici mancanti o sottoposti a sottosquadro. I pesi corporei fetali medi inferiori erano associati a ossificazioni scheletriche ritardate.

Nei conigli a dosi 1,5 volte superiore alla massima dose umana di 800 mg/giorno in base al BSA No effetti sui parametri riproduttivi rispetto ai siti di impianto numero di feti viti viti di rapporto sessuale o peso fetale. Gli esami dei feti non hanno rivelato cambiamenti morfologici legati al farmaco.

In uno studio di sviluppo pre e post-natale nei ratti ratti in gravidanza ha ricevuto dosi orali di mesilato di imatinib durante la gestazione (organogenesi) e l'allattamento fino a 45 mg/kg/giorno. Cinque animali hanno sviluppato una scarica vaginale rossa nel gruppo 45 mg/kg/giorno nei giorni 14 o 15 di gestazione il cui significato non è noto poiché tutte le femmine hanno prodotto cucciolate vitali e nessuna ha avuto una maggiore perdita post-impianto. Altri effetti materni notati solo alla dose di 45 mg/kg/die (circa la metà della dose umana massima di 800 mg/giorno in base alla BSA) includevano un numero maggiore di cuccioli e cuccioli morti che morivano tra i giorni postpartum 0 e 4. leggermente diminuito. Non ci sono stati altri effetti significativi nei parametri di sviluppo o nei test comportamentali. La fertilità di F1 non è stata influenzata, ma gli effetti riproduttivi sono stati osservati a 45 mg/kg/giorno, incluso un numero maggiore di riassorbimento e un numero ridotto di feti vitali. Il livello di effetto non osservato (NOEL) sia per gli animali materni che per la generazione F1 era di 15 mg/kg/die.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Imatinib e il suo metabolita attivo vengono escreti nel latte umano. A causa del potenziale di gravi reazioni avverse nei neonati allattati al seno di Gleevec consiglia a una donna in allattamento di non allattare durante il trattamento e per 1 mese dopo l'ultima dose.

Dati umani

Sulla base dei dati di 3 donne che allattano al seno che assumono Gleevec il latte: il rapporto plasmatico è di circa 0,5 per imatinib e circa 0,9 per il metabolita attivo. Considerando la concentrazione combinata di imatinib e metabolita attivo, un bambino allattato al seno potrebbe ricevere fino al 10% della dose terapeutica materna in base al peso corporeo.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Rapporti post -marketing umani e studi sugli animali hanno dimostrato che Gleevec è dannoso per il feto in via di sviluppo [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Gravidanza Testing

Prova lo stato di gravidanza nelle femmine con potenziale riproduttivo prima dell'inizio del trattamento con Gleevec.

Contraccezione

Femmine

Consigliano pazienti alle donne con un potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace (metodi che comportano tassi di gravidanza inferiori all'1%) quando si utilizzano Gleevec durante il trattamento e per quattordici giorni dopo l'interruzione del trattamento con Gleevec [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Infertilità

Il rischio di infertilità nelle femmine o nei maschi di potenziale riproduttivo non è stato studiato nell'uomo. In uno studio di ratto la fertilità nei maschi e nelle femmine non è stata influenzata [vedi Tossicologia non clinica ].

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di Gleevec sono state dimostrate in pazienti pediatrici con CML e pH di fase cronica pH di recente diagnosi [vedi Studi clinici ]. There are no data in children under 1 year of age.

Uso geriatrico

Negli studi clinici CML circa il 20% dei pazienti era superiore a 65 anni. Nello studio dei pazienti con CML di recente diagnosi del 6% dei pazienti era superiore a 65 anni. La frequenza dell'edema era più elevata nei pazienti di età superiore ai 65 anni rispetto ai pazienti più giovani; Non è stata osservata nessun'altra differenza nel profilo di sicurezza [vedi Avvertimenti e precauzioni ]. The efficacy of Gleevec was similar in older and younger patients.

Nello studio GIST non resecabile o metastatico, il 16% dei pazienti aveva più di 65 anni. Non sono state osservate differenze evidenti nella sicurezza o nel profilo di efficacia in pazienti di età superiore ai 65 anni rispetto ai pazienti più giovani, ma il piccolo numero di pazienti non consente un'analisi formale.

Nello studio GIST adiuvante 221 pazienti (31%) avevano più di 65 anni. Non è stata osservata alcuna differenza nel profilo di sicurezza in pazienti di età superiore ai 65 anni rispetto ai pazienti più giovani ad eccezione di una frequenza più elevata di edema. L'efficacia di Gleevec era simile nei pazienti di età superiore ai 65 anni e i pazienti più giovani.

Compromissione epatica

L'effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica sia dell'Imatinib che del suo principale metabolita CGP74588 è stato valutato in 84 pazienti con cancro con vari gradi di compromissione epatica a dosi di imatinib che vanno da 100 mg a 800 mg.

La compromissione epatica lieve e moderata non influenza l'esposizione a imatinib e CGP74588. Nei pazienti con grave compromissione epatica l'IMATinib CMAX e l'area sotto curva (AUC) sono aumentati del 63% e del 45% e il CGP74588 CMAX e AUC sono aumentati del 56% e del 55% rispetto ai pazienti con funzione epatica normale [vedi Farmacologia clinica ]. Reduce the dose by 25% for patients with severe hepatic impairment [Vedere Dosaggio e amministrazione ].

Tabella 16: Classificazione della funzione epatica

Compromissione renale

L'effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica di imatinib è stato valutato in 59 pazienti con cancro e variabile

Gradi di compromissione renale a dosi di imatinib a stato singolo e stazionario che vanno da 100 a 800 mg/die. L'esposizione media a imatinib (AUC normalizzata dose) in pazienti con compromissione renale lieve e moderata è aumentata da 1,5 a 2 volte rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Non ci sono dati sufficienti in pazienti con grave compromissione renale [vedi Farmacologia clinica ]. Dose reductions are necessary for patients with moderate and severe renal impairment [Vedere Dosaggio e amministrazione ].

Tabella 17: Classificazione della funzione renale

Informazioni per overdose per Gleevec

L'esperienza con dosi superiori a 800 mg è limitata. Sono stati segnalati casi isolati di sovradosaggio di gleevec. In caso di sovradosaggio osservare il paziente e dare un trattamento di supporto adeguato.

Overdose per adulti

1200 a 1600 mg (durata che varia da 1 a 10 giorni): Nausea vomito diarrea rash erythema edema rigonfiamento fatigue muscle spasms thrombocytopenia pancytopenia abdominal pain mal di testa decreased appetite.

1800 a 3200 mg (fino a 3200 mg al giorno per 6 giorni): La mialgia di debolezza ha aumentato il CPK ha aumentato il dolore GI di bilirubina.

Usando Abreva senza dolenza fredda

6400 mg (dose singola): Un caso in letteratura ha riportato un paziente che ha subito nausea vomito il dolore addominale piressia di gonfiore dei neutrofili che contano le transaminasi aumentate.

Da 8 a 10 g (dose singola): Vomito and GI pain have been reported.

Un paziente con crisi dell'esplosione mieloide ha sperimentato aumenti di grado 1 di ascite sierica di creatinina di grado 2 e elevati livelli di transaminasi epatica e aumenti di grado 3 di bilirubina dopo aver inavvertitamente assunto 1200 mg di gleevec ogni giorno per 6 giorni. La terapia è stata temporaneamente interrotta e l'inversione completa di tutte le anomalie si è verificata entro 1 settimana. Il trattamento è stato ripreso alla dose di 400 mg al giorno senza recidiva di reazioni avverse. Un altro paziente ha sviluppato gravi crampi muscolari dopo aver assunto 1600 mg di gleevec ogni giorno per 6 giorni. La risoluzione completa dei crampi muscolari si è verificata dopo l'interruzione della terapia e il trattamento è stata successivamente ripresa. Un altro paziente che è stato prescritto 400 mg al giorno ha richiesto 800 mg di Gleevec il giorno 1 e 1200 mg il giorno 2. La terapia è stata interrotta non si sono verificate reazioni avverse e il paziente ha ripreso la terapia.

Overdose pediatrica

Un maschio di 3 anni esposto a una singola dose di 400 mg ha sperimentato diarrea e anoressia; e un altro maschio di 3 anni esposto a una singola dose di 980 mg ha registrato una riduzione della conta e della diarrea dei globuli bianchi (WBC).

Controindicazioni per Gleevec

Nessuno.

Farmacologia clinica for Gleevec

Meccanismo d'azione

L'iMatinib mesilato è un inibitore della protein-tirosina chinasi che inibisce la tirosina chinasi BCR-ABL la tirosina chinasi costitutiva creata dall'anomalia del cromosoma di Filadelfia in CML. L'iMatinib inibisce la proliferazione e induce l'apoptosi nelle linee cellulari positive di BCR-ABL e nelle cellule leucemiche fresche della leucemia mieloide cronica positiva del cromosoma di Filadelfia. L'iMatinib inibisce la formazione di colonie in saggi usando campioni di sangue periferico e di midollo osseo ex vivo da pazienti con CML.

In vivo imatinib inibisce la crescita tumorale delle cellule mieloidi murine trasfettate da BCR e le linee di leucemia positive di BCR-ABL derivate da pazienti con CML in crisi dell'esplosione.

L'iMatinib è anche un inibitore del recettore tirosina chinasi per il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) e il fattore di cellule staminali (SCF) C-kit e inibisce gli eventi cellulari mediati da PDGF e SCF. L'iMatinib in vitro inibisce la proliferazione e induce l'apoptosi nelle cellule GIST che esprimono una mutazione c-kit attivante.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di Gleevec è stata valutata in studi su soggetti sani e in studi di farmacocinetica della popolazione in oltre 900 pazienti. La farmacocinetica di Gleevec è simile nei pazienti con CML e GIST.

Assorbimento e distribuzione

L'iMatinib è ben assorbito dopo la somministrazione orale con CMAX raggiunto entro 2-4 ore dopo la dose. La biodisponibilità assoluta media è del 98%. L'iMatinib AUC medio aumenta proporzionalmente con le dosi crescenti che vanno da 25 mg a 1000 mg. Non vi è alcun cambiamento significativo nella farmacocinetica di imatinib sul dosaggio e l'accumulo ripetuti sono da 1,5 a 2,5 volte a stato stazionario quando Gleevec viene dose una volta al giorno. A concentrazioni clinicamente rilevanti di legame con imatinib alle proteine ​​plasmatiche negli esperimenti in vitro è di circa il 95% principalmente per l'albumina e α; glicoproteina a 1 acido.

Eliminazione

Metabolismo

Il CYP3A4 è il principale enzima responsabile del metabolismo di imatinib. Altri enzimi P450 del citocromo come CYP1A2 CYP2D6 CYP2C9 e CYP2C19 svolgono un ruolo minore nel suo metabolismo. Il principale metabolita attivo circolante nell'uomo è il derivato di piperazina N-demetilato formato prevalentemente dal CYP3A4. Mostra potenza in vitro simile al genitore imatinib. L'AUC plasmatico per questo metabolita è circa il 15% dell'AUC per imatinib. Il legame della proteina plasmatica del metabolita N-demetilato CGP74588 è simile a quello del composto genitore. Studi sul microsoma epatico umano hanno dimostrato che Gleevec è un potente inibitore competitivo di CYP2C9 CYP2D6 e CYP3A4/5 con valori Ki rispettivamente di 27 7,5 e 8 μm.

Escrezione

L'eliminazione di imatinib è prevalentemente nelle feci principalmente come metaboliti. In base al recupero dei composti dopo un orale ¹⁴ La dose marcata con c di imatinib circa l'81% della dose è stata eliminata entro 7 giorni nelle feci (68% della dose) e nelle urine (13% della dose). Imatinib invariato rappresentava il 25% della dose (5% di urina 20% feci) il resto era metaboliti.

Dopo la somministrazione orale in volontari sani, le emivite di eliminazione di Imatinib e il suo principale metabolita attivo, il derivato N-demetil (CGP74588) sono rispettivamente di circa 18 e 40 ore.

In genere lo spazio di imatinib in un paziente di 50 anni del peso di 50 kg dovrebbe essere di 8 L/h mentre per un paziente di 50 anni che pesa 100 kg l'autorizzazione aumenterà a 14 L/h. La variabilità inter-paziente del 40% di autorizzazione non garantisce la regolazione della dose iniziale in base al peso corporeo e/o all'età, ma indica la necessità di un attento monitoraggio per la tossicità correlata al trattamento.

Popolazioni specifiche

Compromissione epatica

L'effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica sia dell'Imatinib che del suo principale metabolita CGP74588 è stato valutato in 84 pazienti con cancro e vari gradi di compromissione epatica [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ] a dosi di imatinib che vanno da 100 mg a 800 mg. L'esposizione a Imatinib e CGP74588 era comparabile tra ciascuno dei gruppi lieve e moderatamente epaticamente e al gruppo normale. I pazienti con grave compromissione epatica tendono ad avere una maggiore esposizione sia all'Imatinib che al suo metabolita rispetto ai pazienti con normale funzione epatica. A stato stazionario la cMAX/dose media e la dose/dose per imatinib sono aumentati rispettivamente di circa il 63% e il 45% nei pazienti con grave compromissione epatica rispetto ai pazienti con funzione epatica normale. La cMAX/dose media e la dose/dose per CGP74588 è aumentata rispettivamente di circa il 56% e il 55% nei pazienti con grave compromissione epatica rispetto ai pazienti con funzione epatica normale. Sono necessarie riduzioni della dose per i pazienti con grave compromissione epatica [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Compromissione renale

L'effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica di imatinib è stato valutato in 59 pazienti con cancro con vari gradi di compromissione renale [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ] a dosi di imatinib a stato singolo e stazionario che vanno da 100 a 800 mg/die. L'esposizione media a imatinib (AUC normalizzata dose) in pazienti con compromissione renale lieve e moderata è aumentata da 1,5 a 2 volte rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Le AUC non sono aumentate per dosi superiori a 600 mg in pazienti con lieve compromissione renale. Le AUC non sono aumentate per dosi superiori a 400 mg nei pazienti con compromissione renale moderata. Due pazienti con grave compromissione renale sono stati dosato con 100 mg/die e le loro esposizioni erano simili a quelle osservate in pazienti con funzione renale normale che ricevevano 400 mg/die. Sono necessarie riduzioni della dose per i pazienti con compromissione renale moderata e grave [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Uso pediatrico

Come nei pazienti adulti, imatinib è stato rapidamente assorbito dopo somministrazione orale in pazienti pediatrici con un CMAX di 2-4 ore. L'apparenza orale apparente era simile ai valori degli adulti (NULL,0 L/ora/m² nei bambini rispetto a 10,0 L/ora/m² negli adulti) come l'emivita (NULL,8 ore nei bambini contro 17,1 ore negli adulti). Il dosaggio nei bambini a 260 mg/m² e 340 mg/m² ha raggiunto un AUC simile alla dose di 400 mg negli adulti. Il confronto di AUC il giorno 8 vs Day 1 a 260 mg/m² e 340 mg/m² i livelli di dose hanno rivelato rispettivamente un accumulo di farmaci da 1,5 e 2,2 volte dopo un dosaggio ripetuto una volta al giorno. L'iMatinib AUC medio non ha aumentato proporzionalmente con l'aumentare della dose.

Sulla base dell'analisi farmacocinetica della popolazione aggregata in pazienti pediatrici con disturbi ematologici (pH CML tutto o altri disturbi ematologici trattati con imatinib) aumenta di imatinib con l'aumentare della BSA. Dopo aver corretto l'effetto BSA, altri dati demografici come l'età del peso corporeo e l'indice di massa corporea non hanno avuto effetti clinicamente significativi sull'esposizione di imatinib. L'analisi ha confermato che l'esposizione di imatinib nei pazienti pediatrici che riceveva 260 mg/m² una volta al giorno (non superiore a 400 mg una volta al giorno) o 340 mg/m² una volta al giorno (non superiori a 600 mg una volta al giorno) erano simili a quelli dei pazienti adulti che ricevevano Imatinib 400 mg o 600 mg una volta al giorno.

Interazioni farmacologiche

Agenti che inducono il metabolismo del CYP3A

Il pretrattamento di volontari sani con dosi multiple di rifampina seguite da una singola dose di gleevec ha aumentato la clearance della dose orale di Gleevec di 3,8 volte che significativamente (P inferiore a 0,05) ha ridotto CMAX medio e AUC.

Risultati simili sono stati osservati in pazienti che hanno ricevuto 400-1200 mg/die Gleevec in concomitanza con farmaci anti-epilettici che inducono gli enzimi (EIAED) (ad esempio la carbamazepina oxcarbamazepina fenitoina fosfenitoina fosfenebarbitale e il primidone). La dose media normalizzata l'AUC per imatinib nei pazienti che riceveva i TIAED è diminuita del 73% rispetto ai pazienti che non hanno ricevuto EIAED.

La somministrazione concomitante di Gleevec e St. John's Wort ha portato a una riduzione del 30% nell'AUC di imatinib.

Prendi in considerazione agenti terapeutici alternativi con meno potenziale di induzione enzimatica nei pazienti quando vengono indicati in induttori di Rifampin o altri induttori del CYP3A4. Dosi di gleevec fino a 1200 mg/die (600 mg due volte al giorno) sono state somministrate a pazienti che hanno ricevuto induttori concomitanti del CYP3A4 forti [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Agenti che inibiscono il metabolismo del CYP3A

Vi è stato un aumento significativo dell'esposizione a imatinib (rispettivamente CMAX e AUC rispettivamente del 26% e del 40%) in soggetti sani quando Gleevec è stato somministrato con una singola dose di ketoconazolo (un inibitore del CYP3A4). Si raccomanda cautela durante la somministrazione di Gleevec con forti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo itraconazolo chiaritromicina atazanavir indinavir nefazodone nelfinavir ritonavir saquinavir telithromycin e voriconazole). Il succo di pompelmo può anche aumentare le concentrazioni plasmatiche di imatinib e dovrebbe essere evitato.

Interazioni con i farmaci metabolizzati dal CYP3A4

Gleevec increases the mean Cmax and AUC of simvastatin (CYP3A4 substrate) 2- and 3.5-fold respectively suggesting an inhibition of the CYP3A4 by Gleevec. Particular caution is recommended when administering Gleevec with CYP3A4 substrates that have a narrow therapeutic window (e.g. alfentanil cyclosporine diergotamine ergotamine fentanyl pimozide quinidine sirolimus or tacrolimus).

Gleevec will increase plasma concentration of other CYP3A4 metabolized drugs (e.g. triazolo-benzodiazepines dihydropyridine calcium channel blockers certain HMG-CoA reductase inhibitors etc.).

Poiché la warfarin è metabolizzata dai pazienti CYP2C9 e CYP3A4 che richiedono anticoagulazione dovrebbe ricevere peso molecolare o eparina standard anziché warfarin.

Interazioni con i farmaci metabolizzati dal CYP2D6

Gleevec increased the mean Cmax and AUC of metoprolol by approximately 23% suggesting that Gleevec has a weak inhibitory effect on CYP2D6-mediated metabolism. No dose adjustment is necessary however caution is recommended when administering Gleevec with CYP2D6 substrates that have a narrow therapeutic window.

Interazioni con paracetamolo

Gleevec in vitro inibisce la via O-glucuronidata di paracetaminofene (KI 58,5 μM). La co -somministrazione di Gleevec (400 mg/die per 8 giorni) con acetaminofene (1000 mg di dose singola il giorno 8) in pazienti con CML non ha comportato alcun cambiamento nella farmacocinetica dell'acetaminofene. La farmacocinetica Gleevec non è stata modificata in presenza di paracetaminofene singolato. Non ci sono dati farmacocinetici o di sicurezza sull'uso concomitante di Gleevec a dosi superiori a 400 mg/die o sull'uso cronico di acetaminofene concomitante e gleevec.

Tossicologia animale e/o farmacologia

Tossicità da un uso a lungo termine

È importante considerare potenziali tossicità suggerite da studi sugli animali specificamente epatici e tossicità cardiaca e immunosoppressione. Una grave tossicità epatica è stata osservata nei cani trattati per 2 settimane con enzimi epatici elevati necrosi epatocellulare Anche Necrosi del dotto e iperplasia del dotto biliare. La tossicità renale è stata osservata nelle scimmie trattate per 2 settimane con mineralizzazione focale e dilatazione dei tubuli renali e della nefrosi tubulare. In molti di questi animali sono stati osservati un aumento dell'azoto di urea nel sangue (BUN) e la creatinina. È stato osservato un aumento del tasso di infezioni opportunistiche con il trattamento cronico di imatinib in studi sugli animali di laboratorio. In un trattamento di studio di scimmia di 39 settimane con imatinib ha portato al peggioramento delle infezioni malariche normalmente soppresse in questi animali. La linfopenia è stata osservata negli animali (come negli umani). Ulteriori tossicità a lungo termine sono state identificate in uno studio di ratto a 2 anni. L'esame istopatologico dei ratti trattati che deceduti in studio ha rivelato la cardiomiopatia (entrambi i sessi) nefropatia progressiva cronica (femmine) e papilloma della ghiandola prepuziale come principali cause di morte o ragioni del sacrificio. Le lesioni non neoplastiche osservate in questo studio di 2 anni che non sono state identificate nei precedenti studi preclinici erano il sistema cardiovascolare organi e denti endocrini di pancreas. I cambiamenti più importanti includevano l'ipertrofia cardiaca e la dilatazione che portavano a segni di insufficienza cardiaca in alcuni animali.

Studi clinici

Leucemia mieloide cronica

Fase cronica di nuova diagnosi

Uno studio di fase 3 randomizzato internazionale multicentrico di emergenza (Gleevec contro IFN ARA-C) è stato condotto in pazienti con leucemia mieloide cronica di cromosoma di Filadelfia di nuova diagnosi (CML) in fase cronica. Questo studio ha confrontato il trattamento con Gleevec a singolo agente o una combinazione di interferone-alfa (IFN) più citarabina (ARA-C). Ai pazienti è stato permesso di attraversare il braccio di trattamento alternativo se non hanno mostrato una risposta ematologica completa (CHR) a 6 mesi una grande risposta citogenetica (MCYR) a 12 mesi o se hanno perso un CHR o MCYR. I pazienti con WBC in aumento o grave intolleranza al trattamento sono stati anche autorizzati ad attraversare il braccio di trattamento alternativo con l'autorizzazione del comitato di monitoraggio dello studio (SMC). Nel braccio Gleevec i pazienti sono stati trattati inizialmente con 400 mg al giorno. Le escalazioni della dose sono state consentite da 400 mg al giorno a 600 mg al giorno, quindi da 600 mg al giorno a 800 mg al giorno. Nel braccio IFN i pazienti sono stati trattati con una dose target di IFN di 5 miu/m²/giorno sottocutaneamente in combinazione con ARA-C sottocutanea 20 mg/m²/giorno per 10 giorni/mese.

Un totale di 1106 pazienti sono stati randomizzati da 177 centri in 16 paesi 553 a ciascun braccio. Le caratteristiche di base erano ben bilanciate tra le due braccia. L'età media era di 51 anni (range da 18 a 70 anni) con il 21,9% dei pazienti superiori o pari a 60 anni. C'erano 59% maschi e 41% femmine; 89,9% di pazienti caucasici e 4,7% neri. Al taglio di questa analisi (7 anni dopo che l'ultimo paziente era stato reclutato) la durata mediana del trattamento di prima linea era rispettivamente di 82 e 8 mesi nel braccio Gleevec e IFN. La durata mediana del trattamento di seconda linea con Gleevec è stata di 64 mesi. Il sessanta per cento dei pazienti randomizzati a Gleevec sta ancora ricevendo un trattamento di prima linea. In questi pazienti la dose media di Gleevec era di 403 mg ± 57 mg. Complessivamente nei pazienti che ricevevano gleevec di prima linea la dose giornaliera media consegnata era di 406 mg ± 76 mg. A causa di interruzioni e incroci solo il 2% dei pazienti randomizzati all'IFN era ancora in trattamento di prima linea. Nell'assalto del braccio IFN del consenso (14%) è stata la ragione più frequente per l'interruzione della terapia di prima linea e la ragione più frequente per attraversare il braccio Gleevec è stata una grave intolleranza al trattamento (26%) e progressione (14%).

L'endpoint di efficacia primaria dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS). La progressione è stata definita come uno dei seguenti eventi: progressione in fase accelerata o crisi di esplosione (AP/BC) perdita di morte di CHR o MCYR o in pazienti che non hanno raggiunto un CHR un WBC crescente nonostante un'adeguata gestione terapeutica. Il protocollo ha specificato che l'analisi di progressione avrebbe confrontato l'intenzione di trattare la popolazione (ITT): i pazienti randomizzati a ricevere Gleevec sono stati confrontati con i pazienti randomizzati a ricevere IFN. I pazienti che hanno attraversato prima della progressione non sono stati censurati al momento del cross-over ed eventi che si sono verificati in questi pazienti dopo il cross-over sono stati attribuiti al trattamento randomizzato originale. Il tasso stimato di sopravvivenza libera da progressione a 84 mesi nella popolazione ITT era dell'81,2% [IC 95%: 78 85] nel braccio Gleevec e del 60,6% [56 65] nel braccio IFN (P inferiore a 0,0001 test log) (Figura 1). Con 7 anni di follow -up ci sono stati eventi di progressione di 93 (NULL,8%) nel braccio Gleevec: 37 (NULL,7%) Progressione a AP/BC 31 (NULL,6%) perdita di MCYR 15 (NULL,7%) perdita di CHR o aumento della WBC e 10 (NULL,8%) Morti non correlati. Al contrario ci sono stati 165 (NULL,8%) eventi nel braccio IFN ARA-C di cui 130 si sono verificati durante il trattamento di prima linea con IFN-AA-C. Il tasso stimato di pazienti privi di progressione in fase accelerata (AP) o crisi BLAST (BC) a 84 mesi era del 92,5% [90 95] nel braccio Gleevec rispetto all'85,1% [82 89] (p inferiore o uguale a 0,001) nel braccio IFN (Figura 2). I tassi annuali di eventuali eventi di progressione sono diminuiti con il tempo in terapia. La probabilità di restante progressione libera a 60 mesi era del 95% per i pazienti che erano in risposta citogenetica completa (CCYR) con risposta molecolare (maggiore o uguale a 3 log di riduzione delle trascrizioni BCR-ABLE ABLE Misurate da una risposta quantitativa della trascrittasi in questo punto in questo punto di polimerasi) a 12 mesi a causa di una reazione di polimerasi) a meno di una risposta a polimerasi) a 12 mesi rispetto a quello di una trascrittasi in questo momento in cui non è stato in questo punto di risposta in una trascrittasi inversa) a 12 mesi rispetto a un punto di trascrittasi. 0,001).

Figura 1: sopravvivenza libera da progressione (principio ITT)

Figura 2: tempo di progressione in AP o BC (principio ITT)

Un totale di 71 (NULL,8%) e 85 (NULL,4%) pazienti sono deceduti rispettivamente nel gruppo Gleevec e IFN ARA-C. A 84 mesi la sopravvivenza globale stimata è dell'86,4% (83 90) contro l'83,3% (80 87) nel Gleevec randomizzato e nel gruppo IFN ARA-C rispettivamente (P = 0,073 test log-rank). Il rapporto di pericolo è 0,750 con IC 95% 0,547-1,028. Questo endpoint time-to-event può essere influenzato dall'elevato tasso di crossover da IFN ARA-C a Gleevec. Maggiore Risposta citogenetica Valutazione della risposta ematologica del tempo minimo di malattia residua (risposta molecolare) alla fase accelerata o alla crisi dell'esplosione e la sopravvivenza sono stati endpoint secondari principali. I dati di risposta sono mostrati nella Tabella 18. Risposta ematologica completa La grande risposta citogenetica e CCYR sono state anche statisticamente significativamente più elevate nel braccio Gleevec rispetto al braccio IFN Ara- C (nessun dato incrociato considerato per la valutazione delle risposte). Il tempo mediano a CCYR nei 454 soccorritori era di 6 mesi (intervallo da 2 a 64 mesi dal 25 ° al 75 ° percentile = 3-11 mesi) con il 10% delle risposte osservate solo dopo 22 mesi di terapia.

Tabella 18: Risposta nello studio CML di nuova diagnosi (dati di 84 mesi)

La risposta molecolare è stata definita come segue: nel sangue periferico dopo 12 mesi di riduzione della terapia maggiore o uguale a 3 logaritmi nella quantità di trascrizioni BCR-ABL (misurate mediante test PCR quantitativa inversa in tempo reale) su una linea di base standardizzata. La risposta molecolare è stata valutata solo in un sottoinsieme di pazienti che avevano un CCYR per 12 mesi o successivi (n = 333). Il tasso di risposta molecolare nei pazienti che avevano un CCYR nel braccio Gleevec era del 59% a 12 mesi e del 72% a 24 mesi.

Le scale del modificatore di risposta biologica funzionali e specifiche del trattamento fisiche dal BBRM (valutazione funzionale della terapia del cancro-modificatore di risposta biologica) sono state utilizzate per valutare gli effetti generali riportati dal paziente della tossicità dell'interferone in 1067 pazienti con CML in fase cronica. Dopo un mese di terapia a 6 mesi di terapia si è verificata una riduzione del 13% al 21% dell'indice mediano dal basale nei pazienti trattati con IFN coerenti con l'aumento dei sintomi di tossicità dell'IFN. Non vi è stato alcun cambiamento apparente rispetto al basale nell'indice mediano per i pazienti trattati con Gleevec.

È stato condotto uno studio randomizzato multicentrico open etichetta (Gleevec contro nilotinib) per determinare l'efficacia di Gleevec rispetto a Nilotinib in pazienti adulti con PH CML PH di nuova diagnosi di nuova diagnosi di nuova diagnosi. I pazienti erano entro 6 mesi dalla diagnosi e non erano precedentemente trattati per CML-CP ad eccezione dell'idrossiurea e/o anagrelide. L'efficacia si basava su un totale di 846 pazienti: 283 pazienti nel gruppo Gleevec 400 mg una volta al giorno 282 pazienti nel gruppo Nilotinib 300 mg due volte al giorno 281 pazienti nel gruppo di Nilotinib 400 mg due volte al giorno.

L'età media era di 46 anni nel gruppo Gleevec e 47 anni in entrambi i gruppi di nilotinib con 12% 13% e 10% dei pazienti superiori o pari a 65 anni di età in Gleevec 400 mg una volta al giorno Nilotinib 300 mg due volte al giorno e Nilotinib 400 mg rispettivamente di gruppi di trattamento al giorno. C'erano leggermente più pazienti maschi rispetto a tutti i gruppi (56% 56% e 62% in Gleevec 400 mg una volta al giorno Nilotinib 300 mg due volte al giorno e Nilotinib 400 mg rispettivamente di gruppi di trattamento due volte al giorno). Più del 60% di tutti i pazienti era caucasico e il 25% era asiatico.

L'analisi dei dati primari è stata eseguita quando tutti gli 846 pazienti hanno completato 12 mesi di trattamento o interrotti in precedenza. Sono state condotte analisi successive quando i pazienti hanno completato 24 36 48 e 60 mesi di trattamento o interrotti in precedenza. Il tempo mediano in trattamento è stato di circa 61 mesi in tutti e tre i gruppi di trattamento.

L'endpoint di efficacia primaria era la grande risposta molecolare (MMR) a 12 mesi dopo l'inizio del farmaco di studio. MMR è stato definito come inferiore o uguale allo 0,1 % BCR-ABL/ABL % da scala internazionale misurata da RQ-PCR che corrisponde a una riduzione di 3 log di 3 log più grande o uguale a 3 log dalla linea di base standardizzata. Gli endpoint di efficacia sono riassunti nella Tabella 19.

Dodici pazienti nel braccio di Gleevec sono passati a crisi di fase accelerate o esplosioni (7 pazienti entro 6 mesi 2 pazienti entro 6-12 mesi 2 pazienti entro 12-18 mesi e 1 paziente entro 18-24 mesi) mentre due pazienti sul braccio di nilotinib sono passati alla fase accelerata o alla crisi dell'esplosione (entrambi entro i primi 6 mesi di trattamento).

Tabella 19: Efficacia (MMR e CCYR) di Gleevec rispetto a Nilotinib in PH CML-CP di nuova diagnosi

Entro 60 mesi MMR è stato ottenuto dal 60% dei pazienti su Gleevec e dal 77% dei pazienti con nilotinib.

La sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta in nessuno dei due braccio. Al momento dell'analisi finale di 60 mesi, il tasso di sopravvivenza stimato era del 91,7% per i pazienti su Gleevec e del 93,7% per i pazienti con nilotinib.

CML in fase cronica tardiva e CML stadio avanzato

Sono stati condotti tre studi internazionali di fase 2 a bracciole aperto per determinare la sicurezza e l'efficacia di Gleevec nei pazienti con pH CML: 1) nella fase cronica dopo l'incapacità della terapia IFN 2) nella malattia di fase accelerata o 3) nella crisi dell'esplosione mieloide. Circa il 45% dei pazienti erano donne e il 6% era nero. Negli studi clinici dal 38% al 40% dei pazienti era maggiore o uguale a 60 anni di età e dal 10% al 12% dei pazienti erano maggiori o uguali a 70 anni di età.

Trattamento di interferone-alfa in fase cronica

532 pazienti sono stati trattati a una dose iniziale di 400 mg; È stata consentita un'escalation della dose a 600 mg. I pazienti sono stati distribuiti in tre categorie principali in base alla loro risposta all'interferone precedente: mancato raggiungimento (entro 6 mesi) o perdita di una risposta ematologica completa (29%) di fallimento (entro 1 anno) o perdita di una grande risposta citogenetica (35%) o intolleranza all'interferone (36%). I pazienti avevano ricevuto una mediana di 14 mesi di precedente terapia IFN a dosi superiori o uguali a 25 x 106 unità/settimana e erano tutti in fase cronica tardiva con un tempo mediano dalla diagnosi di 32 mesi. L'efficacia è stata valutata sulla base del tasso di risposta ematologica e degli esami del midollo osseo per valutare il tasso di risposta citogenetica maggiore (metafasi di pH fino al 35%) o CCYR (metafasi di pH 0%). La durata mediana del trattamento è stata di 29 mesi con l'81% dei pazienti trattati per maggiore o uguale a 24 mesi (massimo = 31,5 mesi). I risultati dell'efficacia sono riportati nella Tabella 20. I tassi di risposta citogenetica principali confermati erano più elevati nei pazienti con intolleranza IFN (66%) e insufficienza citogenetica (64%) rispetto ai pazienti con insufficienza ematologica (47%). La risposta ematologica è stata raggiunta nel 98% dei pazienti con insufficienza citogenetica il 94% dei pazienti con insufficienza ematologica e il 92% dei pazienti intolleranti all'IFN.

Fase accelerata

235 pazienti con malattia di fase accelerata sono stati arruolati. Questi pazienti hanno soddisfatto uno o più dei seguenti criteri: maggiore o uguale al 15% - meno del 30% di esplosioni in PB o BM; maggiore o uguale al 30% esplosioni di promielocyti in PB o BM; maggiore o uguale al 20% di basofili in Pb; e meno di 100 x 10 ⁹ /L platelets. The first 77 patients were started at 400 mg with the remaining 158 patients starting at 600 mg.

L'efficacia è stata valutata principalmente sulla base del tasso di risposta ematologica riportata come risposta ematologica completa nessuna evidenza di leucemia (cioè clearance delle esplosioni dal midollo e dal sangue ma senza un completo recupero del sangue periferico come per le risposte complete) o il ritorno alla fase cronica della CML. Sono state anche valutate le risposte citogenetiche. La durata mediana del trattamento è stata di 18 mesi con il 45% dei pazienti trattati per oltre o uguale a 24 mesi (massimo = 35 mesi). I risultati dell'efficacia sono riportati nella Tabella 20. I tassi di risposta nella fase di fase accelerata CML erano più elevati per il gruppo di dose da 600 mg rispetto al gruppo da 400 mg: risposta ematologica (75% vs 64%) confermata e non confermata la grande risposta citogenetica (31% vs 19%).

Crisi dell'esplosione mieloide

Sono stati arruolati 260 pazienti con crisi dell'esplosione mieloide. Questi pazienti avevano maggiori o uguali esplosioni del 30% in PB o BM e/o coinvolgimento extramidollare diverso dalla milza o dal fegato; 95 (37%) avevano ricevuto una precedente chemioterapia per il trattamento della fase accelerata o della crisi di esplosione (pazienti pretrattati) mentre 165 (63%) non avevano (pazienti non trattati). I primi 37 pazienti sono stati avviati a 400 mg; I restanti 223 pazienti sono stati avviati a 600 mg. L'efficacia è stata valutata principalmente sulla base del tasso di risposta ematologica riportata come risposta ematologica completa nessuna evidenza di leucemia o ritorno alla CML di fase cronica usando gli stessi criteri dello studio in fase accelerata. Sono state anche valutate le risposte citogenetiche. La durata mediana del trattamento è stata di 4 mesi con il 21% dei pazienti trattati per oltre o uguale a 12 mesi e 10% per maggiore o uguale a 24 mesi (massimo = 35 mesi). I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 20. Il tasso di risposta ematologica era più elevato nei pazienti non trattati rispetto ai pazienti trattati (rispettivamente del 36% contro il 22%) e nel gruppo che riceveva una dose iniziale di 600 mg anziché 400 mg (33% vs 16%). Anche il tasso di risposta citogenetica maggiore confermata e non confermata era più elevato per il gruppo di dose di 600 mg rispetto al gruppo di dose da 400 mg (17% vs 8%).

Tabella 20: Risposta negli studi di leucemia mieloide cronica

Il tempo mediano alla risposta ematologica è stato di 1 mese. In fase cronica tardiva CML con un tempo mediano dalla diagnosi di 32 mesi, circa l'87,8% dei pazienti che ha raggiunto MCYR ha mantenuto la loro risposta 2 anni dopo aver raggiunto la loro risposta iniziale. Dopo 2 anni di trattamento, l'85,4% dei pazienti era privo di progressione in AP o BC e la sopravvivenza globale stimata era del 90,8% [88,3 93,2]. In fase accelerata la durata mediana della risposta ematologica è stata di 28,8 mesi per i pazienti con una dose iniziale di 600 mg (NULL,5 mesi per 400 mg). Si stima che il 63,8% dei pazienti che ha raggiunto MCYR era ancora in risposta 2 anni dopo aver raggiunto la risposta iniziale. La sopravvivenza mediana era di 20,9 [13,1 34,4] mesi per il gruppo da 400 mg e non è stata ancora raggiunta per il gruppo da 600 mg (P = 0,0097). Si stima che il 46,2% [34,7 57,7] vs 65,8% [58,4 73,3] dei pazienti era ancora in vita dopo 2 anni di trattamento rispettivamente nei gruppi di dose di 400 mg vs 600 mg. Nella crisi dell'esplosione la durata mediana stimata della risposta ematologica è di 10 mesi. Si stima che il 27,2% [16,8 37,7] dei soccorritori ematologici ha mantenuto la loro risposta 2 anni dopo aver raggiunto la loro risposta iniziale. La sopravvivenza mediana era di 6,9 [5,8 8,6] mesi e circa il 18,3% [13,4 23,3] di tutti i pazienti con crisi di esplosione erano vivi 2 anni dopo l'inizio dello studio.

I risultati dell'efficacia erano simili negli uomini e nelle donne e nei pazienti più giovani e più anziani di 65 anni. Le risposte sono state osservate nei pazienti neri, ma c'erano troppo pochi pazienti neri per consentire un confronto quantitativo.

CML pediatrico

Un totale di 51 pazienti pediatrici con CML di recente diagnosi e non trattati in fase cronica sono stati arruolati in uno studio di fase 2 a braccio singolo multicentrico a etichetta aperta. I pazienti sono stati trattati con Gleevec 340 mg/m²/giorno senza interruzioni in assenza di tossicità da dose limitante. La risposta ematologica completa (CHR) è stata osservata nel 78% dei pazienti dopo 8 settimane di terapia. Il tasso di risposta citogenetica completa (CCYR) era paragonabile al 65% ai risultati osservati negli adulti. Inoltre, è stata osservata una risposta citogenetica parziale (PCYR) nel 16%. La maggior parte dei pazienti che hanno raggiunto un CCYR ha sviluppato il CCYR tra i mesi 3 e 10 con un tempo mediano alla risposta in base alla stima di Kaplan-Meier di 6,74 mesi. Ai pazienti è stato permesso di essere rimossi dalla terapia del protocollo per sottoporsi a terapia alternativa tra cui il trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Trentuno bambini hanno ricevuto il trapianto di cellule staminali. Dei 31 bambini 5 sono stati trapiantati dopo la progressione della malattia in studio e 1 si è ritirato dallo studio durante il trattamento della prima settimana e hanno ricevuto un trapianto circa 4 mesi dopo il ritiro. Venticinque bambini si sono ritirati dalla terapia del protocollo per sottoporsi a trapianto di cellule staminali dopo aver ricevuto una mediana di 9 corsi di ventotto giorni (intervallo da 4 a 24). Dei 25 pazienti 13 (52%) avevano CCYR e 5 (20%) avevano PCYR alla fine della terapia del protocollo.

Uno studio a braccio a singolo braccio aperto ha arruolato 14 pazienti pediatrici con CML di fase cronica pH ricorrenti dopo trapianto di cellule staminali o resistente alla terapia con interferone-alfa. Questi pazienti non avevano precedentemente ricevuto Gleevec e di età compresa tra 3 e 20 anni; 3 avevano 3-11 anni 9 avevano dai 12 ai 18 anni e 2 avevano più di 18 anni. I pazienti sono stati trattati a dosi di 260 mg/m²/giorno (n = 3) 340 mg/m²/giorno (n = 4) 440 mg/m²/giorno (n = 5) e 570 mg/m²/giorno (n = 2). Nei 13 pazienti per i quali i dati citogenetici sono disponibili 4 hanno raggiunto una grande risposta citogenetica 7 ha raggiunto un CCYR e 2 ha avuto una risposta citogenetica minima.

In un secondo studio 2 di 3 pazienti con fase cronica pH resistente alla terapia con interferone-alfa ha raggiunto un CCYR a dosi di 242 e 257 mg/m²/giorno.

Leucemia linfoblastica acuta

Un totale di 48 leucemia linfoblastica acuta positiva del cromosoma di Filadelfia (pH All) con malattia recidiva/refrattaria sono stati studiati 43 dei quali hanno ricevuto la dose di Gleevec raccomandata di 600 mg/die. Inoltre, 2 pazienti con pH recidivato/refrattario hanno ricevuto Gleevec 600 mg/die in uno studio di fase 1.

I tassi di risposta ematologici e citogenetici confermati e non confermati per i 43 pazienti di studio di fase 2 recidivati/refrattari e per i pazienti di fase 1 sono mostrati nella Tabella 21. La durata mediana della risposta ematologica era di 3,4 mesi e la durata mediana di MCYR era di 2,3 mesi.

Tabella 21: Effetto di Gleevec sul pH recidivato/refrattario

Tutto pediatrico

I pazienti pediatrici e giovani adulti con rischio molto elevato tutti definiti come quelli con una sopravvivenza libera da eventi a 5 anni previsti (EFS) meno del 45% sono stati arruolati dopo la terapia di induzione su un protocollo pilota di gruppo cooperativo non randomizzato multicentrico.

La sicurezza e l'efficacia di Gleevec (340 mg/m²/giorno) in combinazione con la chemioterapia intensiva è stata valutata in un sottogruppo di pazienti con pH tutti. Il protocollo includeva la chemioterapia intensiva e il trapianto di cellule staminali ematopoietiche dopo 2 corsi di chemioterapia per pazienti con un donatore di famiglia abbinato a HLA appropriato. C'erano 92 pazienti idonei con pH tutti arruolati. L'era mediana era di 9,5 anni (da 1 a 21 anni: 2,2% tra 1 e meno di 2 anni 56,5% tra 2 e meno di 12 anni 34,8% tra 12 e meno di 18 anni e 6,5% tra 18 e 21 anni). Il sessantaquattro per cento era maschio che il 75% era bianco il 9% era asiatico/isola del Pacifico e il 5% era nero. In 5 coorti successive di pazienti l'esposizione a gleevec è stata sistematicamente aumentata mediante introduzione precedente e durata prolungata. La coorte 1 ha ricevuto la più bassa intensità e la coorte 5 ha ricevuto la massima intensità di esposizione a Gleevec.

C'erano 50 pazienti con pH tutti assegnati alla coorte 5 che hanno ricevuto Gleevec più chemioterapia; 30 sono stati trattati esclusivamente con chemioterapia e gleevec e 20 hanno ricevuto la chemioterapia più gleevec e poi sono stati sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche seguite da un ulteriore trattamento con gleevec. I pazienti in coorte 5 trattati con chemioterapia hanno ricevuto un'esposizione giornaliera continua a Gleevec a partire dal primo corso di chemioterapia post -induzione che continuano attraverso i cicli di mantenimento da 1 a 4 chemioterapia. Durante i cicli di manutenzione da 5 a 12 Gleevec sono stati somministrati 28 giorni dal ciclo di 56 giorni. I pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche hanno ricevuto 42 giorni di Gleevec prima di HSCT e 28 settimane (196 giorni) di Gleevec dopo l'immediato periodo post trapianto. L'EFS stimato a 4 anni di pazienti in coorte 5 era del 70% (IC 95%: 54 81). Il tempo di follow-up mediano per le EF al taglio dei dati nella coorte 5 è stato di 40,5 mesi.

Malattie mielodisplastiche/mieloproliferative

È stato condotto uno studio clinico multicentrico di fase 2 multicentrico in aperto testando Gleevec in diverse popolazioni di pazienti che soffrono di malattie potenzialmente letali associate al kit ABL o alla tirosina chinasi di proteina PDGFR. Questo studio includeva 7 pazienti con MDS/MPD. Questi pazienti sono stati trattati con Gleevec 400 mg al giorno. L'età dei pazienti arruolati variava da 20 a 86 anni. Altri 24 pazienti con MDS/MPD di età compresa tra 2 e 79 anni sono stati riportati in 12 casi pubblicati e uno studio clinico. Questi pazienti hanno anche ricevuto Gleevec alla dose di 400 mg al giorno, ad eccezione di tre pazienti che hanno ricevuto dosi più basse. Della popolazione totale di 31 pazienti trattati per MDS/MPD 14 (45%) ha ottenuto una risposta ematologica completa e 12 (39%) una grande risposta citogenetica (di cui 10 con un CCYR). Sedici pazienti avevano una traslocazione che coinvolge il cromosoma 5Q33 o 4Q12 con conseguente riorganizzazione del gene PDGFR. Tutti questi pazienti hanno risposto ematologicamente (13 completamente). La risposta citogenetica è stata valutata in 12 su 14 pazienti che hanno risposto (10 pazienti completamente). Solo 1 (7%) su 14 pazienti senza traslocazione associata al riorrancificazione del gene PDGFR ha ottenuto una risposta ematologica completa e nessuno ha ottenuto un'importante risposta citogenetica. Un ulteriore paziente con un gene di riorganizzazione del gene PDGFR nella ricaduta molecolare dopo il trapianto di midollo osseo ha risposto molecolare. La durata mediana della terapia è stata di 12,9 mesi (da 0,8 a 26,7) nei 7 pazienti trattati all'interno dello studio di fase 2 e variavano tra 1 settimana e più di 18 mesi nella risposta ai pazienti nella letteratura pubblicata. I risultati sono forniti nella Tabella 22. Durazioni di risposta dello studio di fase 2 I pazienti di studio variavano da 141 giorni a 457 giorni.

Tabella 22: risposta in MDS/MPD

Mastocitosi sistemica aggressiva

È stato condotto uno studio multicentrico di fase 2 multicentrico in aperto testando Gleevec in diverse popolazioni di pazienti con malattie pericolose per la vita associate al kit ABL o alla tirosina chinasi di proteina PDGFR. Questo studio includeva 5 pazienti con ASM trattati con 100 mg a 400 mg di Gleevec ogni giorno. Questi 5 pazienti variavano da 49 a 74 anni. Oltre a questi 5 pazienti 10 casi pubblicati e serie di casi descrivono l'uso di Gleevec in 23 pazienti aggiuntivi con ASM di età compresa tra 26 e 85 anni che hanno anche ricevuto da 100 mg a 400 mg di Gleevec al giorno.

Le anomalie citogenetiche sono state valutate in 20 dei 28 pazienti ASM trattati con Gleevec dai rapporti pubblicati e nello studio di fase 2. Sette di questi 20 pazienti avevano FIP1L1-PDGFRα; fusione chinasi (o chic2 delezione). I pazienti con questa anomalia citogenetica erano prevalentemente maschi e avevano eosinofilia associato alla loro malattia dei mastociti sistemici. Due pazienti avevano una mutazione del kit nella regione della juxtamembrana (una PHE522CYS e un K509I) e quattro pazienti avevano una mutazione C-kit D816V (non considerata sensibile a Gleevec) con CML concomitante.

Dei 28 pazienti trattati per ASM 8 (29%) hanno ottenuto una risposta ematologica completa e 9 (32%) una risposta ematologica parziale (PHR) (tasso di risposta complessivo del 61%). La durata mediana della terapia Gleevec per i 5 pazienti ASM nello studio di fase 2 è stata di 13 mesi (intervallo da 1,4 a 22,3 mesi) e tra 1 mese e più di 30 mesi nei pazienti rispondenti descritti nella letteratura medica pubblicata. Un riepilogo dei tassi di risposta a Gleevec in ASM è fornito nella Tabella 23. Durazioni di risposta dei pazienti di letteratura variavano da 1 a 30 mesi.

Tabella 23: risposta in ASM

Gleevec has not been shown to be effective in patients with less aggressive forms of systemic mastocytosis (SM). Gleevec is therefore not recommended for use in patients with cutaneous mastocytosis indolent systemic mastocytosis (smoldering SM or isolated bone marrow mastocytosis) SM with an associated clonal hematological non-mast cell lineage disease mast cell leukemia mast cell sarcoma or extracutaneous mastocytoma. Patients that harbor the Mutazione D816V of c-Kit are not sensitive to Gleevec and should not receive Gleevec.

Sindrome ipereosinofila/leucemia eosinofila cronica

È stato condotto uno studio multicentrico di fase 2 multicentrico in aperto testando Gleevec in diverse popolazioni di pazienti con malattie da vita legate a vita associate al kit ABL o alla tirosina chinasi di proteina PDGFR. Questo studio includeva 14 pazienti con sindrome ipereosinofila/leucemia eosinofila cronica (HES/CEL). I pazienti HES sono stati trattati con 100 mg a 1000 mg di gleevec ogni giorno. L'età di questi pazienti variava da 16 a 64 anni. Altri 162 pazienti con HES/CEL di età compresa tra 11 e 78 anni sono stati segnalati in 35 casi pubblicati e serie di casi. Questi pazienti hanno ricevuto gleevec a dosi da 75 mg a 800 mg al giorno. I tassi di risposta ematologica sono riassunti nella Tabella 24. Durazioni di risposta per i pazienti di letteratura variavano da 6 settimane a 44 mesi.

Tabella 24: risposta in Hes/cel

Dermatofibrosarcoma protuberani

Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) is a cutaneous soft tissue sarcoma. It is characterized by a translocation of chromosomes 17 and 22 that results in the fusion of the collagen type 1 alpha 1 gene and the PDGF B gene.

È stato condotto uno studio multicentrico di fase 2 multicentrico in aperto testando Gleevec in una popolazione diversificata di pazienti con malattie da vita legate a vita associate al kit ABL o alla tirosina chinasi di proteina PDGFR. Questo studio ha incluso 12 pazienti con DFSP che sono stati trattati con Gleevec 800 mg al giorno (fascia di età da 23 a 75 anni). DFSP era metastatico localmente ricorrente dopo la resezione chirurgica iniziale e non considerato suscettibile di ulteriori interventi chirurgici al momento dell'ingresso dello studio. Altri 6 pazienti con DFSP trattati con Gleevec sono riportati in 5 casi pubblicati con le loro età che vanno da 18 mesi a 49 anni. La popolazione totale trattata per DFSP comprende quindi 18 pazienti 8 di loro con malattia metastatica. I pazienti adulti riportati nella letteratura pubblicata sono stati trattati con Gleevec da 400 mg (4 casi) o 800 mg (1 caso). Un singolo paziente pediatrico ha ricevuto 400 mg/m²/al giorno è aumentato successivamente a 520 mg/m²/al giorno. Dieci pazienti avevano il riarrangiamento del gene PDGF B 5 non avevano citogenetiche disponibili e 3 avevano anomalie citogenetiche complesse. Le risposte al trattamento sono descritte nella Tabella 25.

Tabella 25: risposta in DFSP

Quanto durano gli effetti di soma

Dodici di questi 18 pazienti hanno ottenuto una risposta completa (7 pazienti) o sono stati resi liberi da una malattia da un intervento chirurgico dopo una risposta parziale (5 pazienti di cui un bambino) per un tasso di risposta totale totale del 67%. Altri 3 pazienti hanno ottenuto una risposta parziale per un tasso di risposta complessivo dell'83%. Dei 8 pazienti con malattia metastatica cinque hanno risposto (62%) tre di loro completamente (37%). Per i 10 pazienti in studio con il riarrangiamento del gene PDGF B c'erano 4 risposte complete e 6 parziali. La durata mediana della risposta nello studio di Fase 2 è stata di 6,2 mesi con una durata massima di 24,3 mesi mentre nella letteratura pubblicata variava tra 4 settimane e più di 20 mesi.

Tumori stromali gastrointestinali

Gist metastatico non resecabile e/o maligno

Sono stati condotti due studi di fase 3 randomizzati di fase 3 randomizzati in pazienti con GIST maligna non resecabile o metastatica. I due progetti di studio erano simili consentendo un'analisi combinata predefinita di sicurezza e efficacia. Un totale di 1640 pazienti sono stati arruolati nei due studi e randomizzati 1: 1 per ricevere 400 mg o 800 mg per via orale al giorno fino alla progressione della malattia o nella tossicità inaccettabile. Ai pazienti nel gruppo di trattamento giornaliero da 400 mg a cui ha sperimentato la progressione della malattia è stato permesso di crossover per ricevere cure con 800 mg al giorno. Gli studi sono stati progettati per confrontare i tassi di risposta Sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale tra i gruppi di dose. L'età media all'ingresso del paziente era di 60 anni. I maschi comprendevano il 58% dei pazienti arruolati. Tutti i pazienti avevano una diagnosi patologica di GIST maligno non resecabile e/o metastatico positivo CD117.

L'obiettivo primario dei due studi era di valutare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) con un obiettivo secondario di sopravvivenza globale (OS) in uno studio o sopravvivenza globale con un obiettivo secondario di PFS nell'altro studio. È stata condotta un'analisi pianificata di OS e PFS dai set di dati combinati di questi due studi. I risultati di questa analisi combinata sono mostrati nella Tabella 26.

Tabella 26: Sopravvivenza globale di sopravvivenza di sopravvivenza libera e tassi di risposta al tumore negli studi GIST di fase 3

Mediano follow up for the combined studies was 37.5 months. There were no observed differences in overall survival between the treatment groups (p = 0.98). Patients who crossed over following disease progression from the 400 mg/day treatment group to the 800 mg/day treatment group (n = 347) had a 3.4 month median and a 7.7 month mean exposure to Gleevec following crossover.

È stato condotto uno studio multinazionale di fase 2 in aperto in pazienti con GIST non resecabile o metastatico positivo per kit (CD117). In questo studio 147 pazienti sono stati arruolati e randomizzati a ricevere 400 mg o 600 mg per via orale ogni giorno per un massimo di 36 mesi. L'outcome primario dello studio era il tasso di risposta obiettivo. I tumori dovevano essere misurabili all'ingresso in almeno un sito di malattia e la caratterizzazione della risposta si basava sui criteri del gruppo di oncologia sud -occidentale (SWOG). Non ci sono state differenze nei tassi di risposta tra i 2 gruppi di dose. Il tasso di risposta è stato del 68,5% per il gruppo da 400 mg e il 67,6% per il gruppo da 600 mg. Il tempo mediano alla risposta è stato di 12 settimane (l'intervallo è stato da 3 a 98 settimane) e la durata mediana della risposta è di 118 settimane (IC al 95%: 86 non raggiunto).

Trattamento adiuvante di GIST

Nell'impostazione adiuvante Gleevec è stato studiato in uno studio randomizzato in doppio cieco multicentrico controllato da placebo che coinvolge 713 pazienti (Studio 1). I pazienti sono stati randomizzati uno a uno a Gleevec a 400 mg/die o il placebo abbinato per 12 mesi. L'età di questi pazienti variava da 18 a 91 anni. Sono stati inclusi i pazienti che avevano una diagnosi istologica di GIST primaria che esprimeva la proteina del kit mediante immunochimica e una dimensione del tumore maggiore o uguale a 3 cm in dimensione massima con resezione lorda completa della GIST primaria entro 14-70 giorni prima della registrazione.

La sopravvivenza libera da recidiva (RFS) è stata definita come il tempo dalla data di randomizzazione alla data di ricorrenza o morte per qualsiasi causa. In un'analisi provvisoria pianificata il follow -up mediano è stato di 15 mesi nei pazienti senza un evento RFS; Ci sono stati 30 eventi RFS nel braccio Gleevec a 12 mesi rispetto agli eventi di 70 RFS nel braccio placebo con un rapporto di pericolo di 0,398 (IC 95%: 0,259 0,610) p inferiore a 0,0001. Dopo l'analisi provvisoria di RFS 79 dei 354 pazienti inizialmente randomizzati al braccio placebo, era idoneo ad attraversare il braccio Gleevec di 12 mesi. Settantadue di questi 79 pazienti sono successivamente attraversati alla terapia Gleevec. In un'analisi aggiornata il follow-up mediano per i pazienti senza un evento RFS è stato di 50 mesi. Ci sono stati 74 (21%) eventi RFS nel braccio Gleevec a 12 mesi rispetto a 98 (28%) eventi nel braccio placebo con un rapporto di pericolo di 0,718 (IC 95%: 0,531-0,971) (Figura 3). Il follow-up mediano per il sistema operativo nei pazienti che ancora vivono è stato di 61 mesi. Ci sono stati decessi di 26 (7%) e 33 (9%) nei bracci Gleevec e placebo a 12 mesi con un rapporto di pericolo di 0,816 (IC 95%: 0,488-1,365).

Figura 3: Studio 1 Sopravvivenza libera da ricorrenza (popolazione ITT)

Un secondo studio randomizzato di fase 3 multicentrico di fase 3 in ambito adiuvante (studio 2) ha confrontato 12 mesi di trattamento con gleevec a 36 mesi di trattamento con gleevec a 400 mg/giorno in pazienti adulti con KIT (CD117) GIST positivo dopo il diametro chirurgico con un diametro di 10 cm e più di un diametro del tumore, con un diametro del tumore più di 10 cm e conteggio mitotico o tumore di qualsiasi dimensione con conteggio mitotico maggiore di 10/50 hpf o tumori si sono rotti nella cavità peritoneale. Ci sono stati un totale di 397 pazienti randomizzati nello studio con 199 pazienti sul braccio di trattamento a 12 mesi e 198 pazienti sul braccio di trattamento a 36 mesi. L'era mediana era di 61 anni (range da 22 a 84 anni).

La RFS è stata definita come il tempo dalla data di randomizzazione alla data di recidiva o morte per qualsiasi causa. Il follow-up mediano per i pazienti senza un evento RFS è stato di 42 mesi. Ci sono stati 84 (42%) eventi RFS nel braccio di trattamento a 12 mesi e 50 (25%) eventi RFS nel braccio di trattamento a 36 mesi. Trentasei mesi di trattamento con gleevec hanno significativamente prolungato RFS rispetto a 12 mesi di trattamento Gleevec con un rapporto di pericolo di 0,46 (IC 95%: 0,32 0,65) p inferiore a 0,0001 (Figura 4).

Il follow-up mediano per la sopravvivenza globale (OS) nei pazienti che vive era di 48 mesi. Ci sono stati 25 (13%) decessi nel braccio di trattamento a 12 mesi e 12 (6%) decessi nel braccio di trattamento a 36 mesi. Trentasei mesi di trattamento con gleevec significativamente prolungato rispetto a 12 mesi di trattamento con gleevec con un rapporto di rischio di 0,45 (IC 95%: 0,22 0,89) P = 0,0187 (Figura 5).

Figura 4: Studio 2 Sopravvivenza libera da ricorrenza (popolazione ITT)

Figura 5: Studio 2 Sopravvivenza globale (popolazione ITT)

Riferimenti

Droghe pericolose OSHA. OSHA. [Accesso al 20 settembre 2013 da https://www.osha.gov/sltc/hazardousdrugs/index.html]

Informazioni sul paziente per Gleevec

Dosaggio e amministrazione

Consiglia ai pazienti di prendere Gleevec esattamente come prescritto per non cambiare la loro dose o per smettere di prendere Gleevec a meno che non gli venga detto di farlo dal loro medico. Se il paziente ha perso una dose di Gleevec, il paziente dovrebbe assumere la successiva dose programmata alla sua ora regolare. Il paziente non deve assumere due dosi contemporaneamente. Consiglia ai pazienti di prendere Gleevec con un pasto e un grande bicchiere d'acqua [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Ritenzione fluida ed edema

Informare i pazienti della possibilità di sviluppare edema e ritenzione fluida. Consiglia ai pazienti di contattare il proprio medico se si verifica un aumento di peso rapido inaspettato [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Epatotossicità

Informare i pazienti della possibilità di sviluppare anomalie della funzione epatica e grave tossicità epatica. Consigliare ai pazienti di contattare immediatamente il proprio medico se si verificano segni di insufficienza epatica, incluso il sanguinamento dell'anoressia dell'ittero o lividi [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Gravidanza And Breastfeeding

Consiglia ai pazienti di informare il proprio medico se sono o pensano di poter essere incinta. Consiglia alle donne di potenziale riproduttivo per evitare di rimanere incinta durante l'assunzione di Gleevec. Le donne pazienti con potenziale riproduttivo che assumono gleevec dovrebbero usare una contraccezione altamente efficace durante il trattamento e per quattordici giorni dopo aver interrotto il trattamento con Gleevec [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ]. Avoid breastfeeding during treatment and for 1 month after the last dose [Vedere Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Interazioni farmacologiche

Gleevec and certain other medicines such as warfarin erythromycin and phenytoin including over-the-counter medications such as herbal products can interact with each other. Advise patients to tell their doctor if they are taking or plan to take iron supplements. Avoid grapefruit juice and other foods known to inhibit CYP3A4 while taking Gleevec [Vedere Interazioni farmacologiche ].

Pediatrico

Consiglia ai pazienti che il ritardo della crescita è stato riportato nei bambini e nei pre-adolescenti che ricevono Gleevec. Gli effetti a lungo termine del trattamento prolungato con Gleevec sulla crescita nei bambini sono sconosciuti. Monitorare quindi attentamente la crescita dei bambini in base al trattamento Gleevec [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Guidare e usare le macchine

Consiglia ai pazienti che possono sperimentare effetti collaterali come le vertigini sfocate o la sonnolenza durante il trattamento con Gleevec. Pertanto avvertono i pazienti sulla guida di un'auto o di macchinari operativi [vedi Avvertimenti e precauzioni ].