Excibilità

AVVERTIMENTO

Estensione QTC e torsione dei suggerimenti

• L'eschività può causare il prolungazione QT (QTC) corretto per la frequenza cardiaca (QTC), incluso i torsades De Pointes che possono essere fatali e richiedono il monitoraggio degli elettroliti QTCAND al basale e periodicamente durante il trattamento. Aumenta la frequenza di monitoraggio nei pazienti con fattori di rischio per il prolungamento del QTC [vedere avvisi e precauzioni].
• Evitare l'uso di farmaci concomitanti che sono noti per prolungare l'intervallo di QTC e l'uso di inibitori del CYP3A forti o moderati con eschività che possono prolungare ulteriormente il QTC [vedere avvisi e precauzioni interazioni farmacologiche].
• Trattenere la dose o interrompere permanentemente un'eschività in base alla gravità del prolungamento del QTC [vedi dosaggio e somministrazione].

Descrizione per eskity

Mobocertinib è un inibitore della chinasi. Il nome chimico per il succinato mobocertinib è propan-2-il 2- [5 (acriloylammino) -4-{[2- (dimetilammino) etil] (metil) amino} -2-metossilino] -4- (1-metil-1h-indol-3il) pirimidina-5-carbossilato succinata. La formula molecolare è C ₃₂ H ₃₉ N ₇ O ₄ C4H6O4 (sale succinato) che corrisponde a un peso molecolare di 703,8 g/mol. Mobocertinib non ha centri chirali. La struttura chimica del succinato mobocertinib è mostrata di seguito:

Il succinato mobocertinib ha una solubilità di 152 mg/mL in pH 1,0 e> 17,6 mg/mL in soluzioni pH 6,8 a 37 ° C.

La capsula di eschività per somministrazione orale contiene 40 mg di mobocertinib equivalente a 48,06 mg succinato di mobocertinib senza ingredienti inattivi. I conchiglie di capsule contengono gelatina e biossido di titanio. L'inchiostro di stampa contiene alcool deidratato con gallicia di alcol isopropilico di alcol butile propilenico glicole Soluzione di ammoniaca con ossido di ferro nero idrossido di potassio e acqua purificata.

Usi per l'exkity

L'exchività è indicata per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzati o metastatici (NSCLC) con mutazioni di inserimento del recettore della crescita epidermica (EGFR) come rilevato da un test approvato dalla FDA [vedi Dosaggio e amministrazione ] la cui malattia è progredita nella chemioterapia a base di platino.

Questa indicazione è approvata in base all'approvazione accelerata in base al tasso di risposta complessivo e alla durata della risposta [vedi Studi clinici ]. L'approvazione continua per questa indicazione può dipendere dalla verifica e dalla descrizione dei benefici clinici nelle prove di conferma.

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Dosaggio per exkity

Valutazione e test raccomandati prima di iniziare Exkity

Prima di iniziare l'exkività, valutare QTC ed elettroliti e correggere anomalie nel calcio e nel magnesio del sodio di potassio [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUTIONS ]

Selezione del paziente

Seleziona i pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico per il trattamento con eschività in base alla presenza di mutazioni di inserzione dell'esone 20 EGFR [vedi Studi clinici ]. Le informazioni sui test approvati dalla FDA sono disponibili all'indirizzo: https://www.fda.gov/companiondiagnostics.

Dosaggio consigliato

Il dosaggio raccomandato di eschività è di 160 mg per via orale una volta al giorno fino alla progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile.

Prendi es. Con o senza cibo [vedi Farmacologia clinica ] allo stesso tempo ogni giorno. Ingoiare le capsule di eskity intere. Non aprire masticare o sciogliere il contenuto delle capsule.

Se una dose manca di più di 6 ore, salta la dose e prendi la dose successiva il giorno seguente al suo tempo regolarmente programmato.

Se una dose viene vomitata non assume una dose aggiuntiva. Prendi la dose successiva come prescritto il giorno seguente.

Modifica del dosaggio per reazioni avverse

I livelli di riduzione della dose di eschività per le reazioni avverse sono riassunti nella Tabella 1.

Tabella 1: riduzioni della dose di eskity consigliate

Le modifiche del dosaggio raccomandate di eschività per reazioni avverse sono fornite nella Tabella 2.

Tabella 2: modifiche al dosaggio consigliate per le reazioni avverse ad eskività

Modifiche al dosaggio per inibitori del CYP3A moderati

Evita l'uso concomitante di moderati inibitori del CYP3A con es.. Se l'uso concomitante di un moderato inibitore del CYP3A non può essere evitato, ridurre la dose di es. Di circa il 50% (cioè da 160 a 80 mg 120 a 40 mg o 80 a 40 mg) e monitorare l'intervallo QTC più frequentemente. Dopo che l'inibitore del CYP3A moderato è stato interrotto per 3-5 emivi emive riprende l'es. Interazioni farmacologiche .

Modifiche al dosaggio per i pazienti con grave compromissione renale

Ridurre la dose di eschività di circa il 50% (ovvero da 160 a 80 mg 120 a 40 mg o 80 a 40 mg) e monitorare l'intervallo QTC più frequentemente per i pazienti con grave compromissione renale [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Capsule : 40 mg di dimensioni bianche 2 impresse con MB788 sul tappo e 40 mg sul corpo con inchiostro nero.

Archiviazione e maneggevolezza

L'exkity è fornita come capsule da 40 mg: dimensioni bianche 2 impresse con MB788 sul cappuccio e 40 mg sul corpo con inchiostro nero.

Conservare da 20 ° C a 25 ° C (da 68 ° F a 77 ° F); Escursioni consentite da 15 ° C a 30 ° C (da 59 ° F a 86 ° F) [vedi temperatura ambiente controllata da USP].

Distribuito da: Takeda Pharmaceuticals America Inc. Lexington MA 02421.Rived: set 2023.

Effetti collaterali fO Exkivity

Le seguenti reazioni avverse clinicamente significative sono descritte altrove nell'etichettatura:

• Estensione QTC e torsi di punti [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUTIONS ]
• Malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUTIONS ]
• Tossicità cardiaca [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUTIONS ]
• Diarrea [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUTIONS ]
• Tossicità dell'embrione-fetale [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUTIONS ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

La popolazione di sicurezza aggregata descritta in avvertimenti e precauzioni riflette l'esposizione all'eschività come singolo agente alla dose di 160 mg per via orale una volta al giorno in 256 pazienti tra cui 114 pazienti con EGFR ESON 20 Mutazione di inserzione positiva localmente avanzato o metastatico NSCLC dallo studio AP32788-101 e pazienti con altri tumori solidi. Il quarantotto per cento (48%) è stato esposto per 6 mesi o più e il 12% è stato esposto per oltre un anno. Le reazioni avverse più comuni (> 20%) sono state la diarrea per la nausea stomatite che il vomito ha ridotto la pelle secca di fatica paroniale dell'appetito e il dolore muscoloscheletrico. Le anomalie di laboratorio di grado 3 o 4 più comuni (≥2%) di grado 3 o 4 sono state ridotte i linfociti hanno aumentato l'amilasi aumentata la lipasi ridotta al potassio ridotto emoglobina ha aumentato la creatinina e ridotta magnesio.

Egfr Exon 20 Insertion Mutation-Positive Locally Advanced Or Metastatic NSCLC Previously Treated With Platinum-Based Chemotherapy

La sicurezza dell'eschività è stata valutata in un sottogruppo di pazienti nello studio AP32788-15-101 con EGFR EGFR ESON 20 Mutazione inserzione positiva localmente NSCLC che ha ricevuto una precedente chemioterapia a base di platino [vedi Studi clinici ]. Patients with a histOy of interstitial lung disease drug-related pneumonitis radiation pneumonitis that required steroid treatment; significant uncontrolled active cardiovascular disease; O prolonged QTc interval were excluded from enrollment in this trial. A total of 114 patients received Excibilità 160 mg once daily until disease progression O unacceptable toxicity; 60% were exposed fO 6 months O longer and 14% were exposed fO greater than 1 year.

Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 46% dei pazienti che hanno ricevuto es.. Le gravi reazioni avverse nel ≥2% dei pazienti includevano la dispnea di diarrea che vomitano la piressia per lesioni renali acute nausea erizzonti pleurici e insufficienza cardiaca. Le reazioni avverse fatali si sono verificate nell'1,8%dei pazienti che hanno ricevuto es. Tra cui insufficienza cardiaca (NULL,9%) e polmonite (NULL,9%).

L'interruzione permanente si è verificata nel 17% dei pazienti che hanno ricevuto es.. Le reazioni avverse che richiedono l'interruzione permanente dell'eschività in almeno ≥2% dei pazienti erano diarrea e nausea.

Le interruzioni del dosaggio dell'eschività dovute a una reazione avversa si sono verificate nel 51% dei pazienti. Le reazioni avverse che hanno richiesto l'interruzione del dosaggio in> 5% dei pazienti includevano nausea e vomito della diarrea.

Le riduzioni della dose di es. A causa di una reazione avversa si sono verificate nel 25% dei pazienti. La reazione avversa che richiedeva una riduzione della dose in> 5% dei pazienti era diarrea.

La tabella 3 riassume le reazioni avverse nello studio AP32788-15-101.

Tabella 3: reazioni avverse (≥10%) nei pazienti con NSCLC positivo alla mutazione di inserzione EGFR 20 la cui malattia è progredita nella chemioterapia a base di platino o dopo lo studio AP32788-15-101

Reazioni avverse clinicamente rilevanti in <10% of patients receiving Excibilità included edema (9%) acute kidney injury (8%) peripheral neuropathy (7%) palmar-plantar erythrodysaesthesia (4.4%) pneumonitis (2.6%) E cardiac failure (2.6%).

La tabella 4 riassume le anomalie di laboratorio nello studio AP32788-15-101.

Tabella 4: selezionare anomalie di laboratorio (≥20%) peggioramento dal basale nei pazienti con NSCLC EGFR ESON 20 Mutazione positiva alla mutazione positiva la cui malattia è progredita su o dopo la chemioterapia a base di platino nello studio AP32788-15-101

Interazioni farmacologiche fO Exkivity

Effetto di altri farmaci sull'exkity

Effetto dell'eschività su altri farmaci

Farmaci che prolungano l'intervallo QTC

Avvertimenti per exkity

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per exkity

Estensione QTC e torsione dei suggerimenti

Excibilità can cause life-threatening heart rate-cOrected QT (QTc) prolongation including TOsades de Pointes which can be fatal. In the 250 patient subset of the pooled Excibilità safety population who had scheduled and unscheduled electrocardiograms (ECGs) [see Reazioni avverse Farmacologia clinica ] L'1,2% dei pazienti ha avuto un intervallo di QTC> 500 msec e l'11% dei pazienti ha avuto un intervallo QTC di Baseline di Baseline> 60 msec. Torsades De Pointe di grado 4 si è verificato in 1 paziente (NULL,4%). Gli studi clinici di eschività non hanno arruolato i pazienti con QTC basale superiore a 470 msec.

Valutare QTC e elettroliti al basale e correggere anomalie nel calcio di potassio di sodio e magnesio prima di iniziare l'es.. Monitorare periodicamente QTC ed elettroliti durante il trattamento. Aumenta la frequenza di monitoraggio nei pazienti con fattori di rischio per il prolungamento del QTC come i pazienti con malattia congenita della sindrome di QT a Long QT grave renale renale o anomalie di elettroliti. Evitare l'uso di farmaci concomitanti che sono noti per prolungare l'intervallo QTC. Evita l'uso concomitante di inibitori del CYP3A forti o moderati con eschività [vedi Interazioni farmacologiche che può prolungare ulteriormente il QTC [vedi Interazioni farmacologiche ].

Trattenere la dose o interrompere permanentemente un'eschività in base alla gravità del prolungamento del QTC [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite

Excibilità can cause ILD/pneumonitis che può essere fatale. Nella popolazione di sicurezza ad eskity raggruppata [vedi Reazioni avverse ] ILD/polmonite si è verificato nel 4,3% dei pazienti, inclusi eventi di grado 3 dello 0,8% e 1,2% di eventi fatali. Monitorare i pazienti per i sintomi polmonari nuovi o peggiorano indicativi di ILD/polmonite. Trattenere immediatamente l'es. In pazienti con sospetto ILD/polmonite e interrompere permanentemente l'eskività se l'ILD/polmonite è confermato [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Tossicità cardiaca

Excibilità can cause cardiac toxicity (including decreased ejection fraction cardiomyopathy and insufficienza cardiaca congestizia ) con il risultato di insufficienza cardiaca che può essere fatale. Nella popolazione di sicurezza ad eskity raggruppata [vedi Reazioni avverse ] L'insufficienza cardiaca si è verificata nel 2,7% dei pazienti tra cui reazioni di grado 3 dell'1,2% di grado 0,4% di reazioni di grado 4 e uno (NULL,4%) caso fatale di insufficienza cardiaca.

Excibilità can cause QTc prolongation resulting in TOsades de Pointes [see Estensione QTC e torsione dei suggerimenti ]. Atrial fibrillation (1.6%) ventricular tachycardia (0.4%) first degree atrioventricular block (0.4%) second degree atrioventricular block (0.4%) left bundle branch block (0.4%) supraventricular extrasystoles (0.4%) E ventricular extrasystoles (0.4%) also occurred in patients receiving Excibilità.

Monitorare la funzione cardiaca inclusa la valutazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra al basale e durante il trattamento. Trattenere la dose o interrompere permanentemente un'eschività in base alla gravità [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Diarrea

Excibilità can cause diarrea which can be severe. In the pooled Excibilità safety population [see Reazioni avverse ] La diarrea si è verificata nel 93% dei pazienti tra cui il 20% di grado 3 e lo 0,4% di grado 4. Il tempo mediano al primo inizio della diarrea era di 5 giorni, ma la diarrea si è verificata entro 24 ore dalla somministrazione di eschività. Nel 48% dei pazienti la cui diarrea ha risolto il tempo mediano alla risoluzione è stato di 3 giorni. La diarrea può portare a disidratazione o squilibrio di elettroliti con o senza compromissione renale. Tratta prontamente la diarrea.

Consiglia ai pazienti di avviare un agente antidiarrole (ad es. Loperamide) al primo segno di diarrea o aumento della frequenza di movimento intestinale e di aumentare l'assunzione di fluidi ed elettroliti.

Monitorare gli elettroliti e trattenere la dose o interrompere permanentemente un'eschività in base alla gravità [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Tossicità dell'embrione-fetale

Sulla base dei risultati degli studi sugli animali e del suo meccanismo d'azione, possono causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta. La somministrazione orale di mobocertinib ai ratti in gravidanza durante il periodo di organogenesi ha comportato l'embrioletalità alle esposizioni materne circa 1,7 volte l'esposizione umana in base all'area sotto la curva (AUC) a 160 mg una volta una dose clinica quotidiana.

Consiglia alle donne in gravidanza del potenziale rischio per un feto. Consigliano le femmine del potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione non ormonale efficace durante il trattamento con es. [Vedi Interazioni farmacologiche ] e per 1 mese dopo l'ultima dose. Consigliano i maschi con partner femminili di potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con eschività e per 1 settimana dopo l'ultima dose di eschività [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Informazioni sul paziente ).

Estensione dell'intervallo QTC e torsate di punti

Informare i pazienti del rischio di prolungamento del QTC. I sintomi che possono essere indicativi di un significativo prolungamento del QTC includono vertigini e sincope. Consiglia ai pazienti di segnalare questi sintomi e di informare il proprio operatore sanitario sull'uso di eventuali farmaci cardiaci [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUTIONS ].

Malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite

Informare i pazienti dei rischi di ILD/polmonite grave o fatale. Consiglia ai pazienti di contattare immediatamente il proprio operatore sanitario per segnalare sintomi respiratori nuovi o peggioranti come la mancanza di respiro o il dolore toracico della tosse [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUTIONS ].

Tossicità cardiaca

Informare i pazienti del rischio di insufficienza cardiaca. Consiglia ai pazienti di contattare immediatamente il proprio operatore sanitario se sperimentano segni o sintomi di insufficienza cardiaca come palpitazioni mancanza di dolore al torace del respiro e sincope [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUTIONS ].

Diarrea

Informare i pazienti che l'eschività può causare diarrea che può essere grave in alcuni casi e deve essere trattata prontamente. Consigliare ai pazienti di avere una medicina antidiarroapistica prontamente disponibile e avviare prontamente il trattamento antidiarrole (ad esempio loperamide) aumenta i fluidi orali e l'assunzione di elettroliti e contattare il proprio fornitore di assistenza sanitaria se si verifica la diarrea [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUTIONS ].

Tossicità dell'embrione-fetale

Consiglia alle femmine del potenziale riproduttivo del potenziale rischio per un feto e per informare il loro operatore sanitario di una gravidanza nota o sospetta [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUTIONS Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Consiglia alle femmine del potenziale riproduttivo di utilizzare un'efficace contraccezione non ormonale durante il trattamento con eschività e per 1 mese dopo l'ultima dose [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Consigliano i maschi con partner femminili di potenziale riproduttivo per utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con esuckività e per 1 settimana dopo l'ultima dose [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Lattazione

Consiglia alle donne di non allattare al seno durante il trattamento con eschività e per 1 settimana dopo l'ultima dose [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Infertilità

Consiglia alle femmine e ai maschi del potenziale riproduttivo che l'eschività può compromettere la fertilità [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Interazioni farmacologiche

Consiglia ai pazienti di informare il proprio operatore sanitario di tutti i farmaci concomitanti, compresi i farmaci da banco di farmaci da banco e prodotti a base di erbe [vedi Interazioni farmacologiche ]. InfOm patients to avoid grapefruit O grapefruit juice while taking Excibilità.

Dose persa

Consiglia ai pazienti che se una dose di es. Dosaggio e amministrazione ].

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Gli studi di cancerogenicità non sono stati condotti con mobocertinib. Mobocertinib non era mutageno in un in vitro Mutazione inversa batterica (AMES) dosaggio e non induceva aberrazioni cromosomiche in un in vitro Saggio di aberrazione cromosomica nei linfociti del sangue periferico umano. Mobocertinib non era clastogenico in un in vivo Test del micronucleo del midollo osseo nei ratti.

Fertilità Sviluppo embrionale precoce e studi di tossicologia pre-natale non sono stati condotti con Mobocertinib; Tuttavia, negli studi tossicologici a dose ripetuta di 4 e 13 settimane nei ratti e nei cani c'erano generalmente cambiamenti reversibili che includevano una riduzione dei pesi degli organi che colpiscono più organi riproduttivi (compresi le ovaie seminali/ghiandola prostatica e/o utera) a scatti di epithessing ≥0,3 volte l'AUC osservato alla dose clinica raccomandata di 160 mg una volta al giorno di alimentazione a causa di un microstico a causa di un'epostruzione di ridotta di ridotta e ridotta a causa di un microstico di ridotto di ridotto di ridotto di epithor) La cervice/vagina e l'atrofia della ghiandola prostata dell'utero o della ghiandola mammaria (solo maschi) a esposizioni ≥0,2 volte l'AUC alla dose clinica di 160 mg una volta al giorno nei ratti e/o nei cani. Sulla base di questi risultati, Mobocertinib può compromettere la fertilità nei maschi e nelle femmine di potenziale riproduttivo. Questi effetti possono essere reversibili.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Basato sui risultati degli studi sugli animali e sul suo meccanismo d'azione [vedi Farmacologia clinica ] L'excibilità può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta. Non ci sono dati disponibili sull'uso di eschività nelle donne in gravidanza. La somministrazione orale di mobocertinib ai ratti in gravidanza durante il periodo di organogenesi ha comportato l'embrioletalità (morte embrionale-fetale) e la tossicità materna alle esposizioni plasmatiche circa 1,7 volte l'esposizione umana basata su AUC alla dose clinica di 160 mg una volta (vedi Dati ). Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. In the U.S. general population the estimated background risk of majO birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20% respectively.

Dati

Dati sugli animali

In uno studio di sviluppo embrionale, una volta la somministrazione orale giornaliera di mobocertinib ai ratti in gravidanza durante il periodo di organogenesi ha provocato tossicità materna (riduzione dell'aumento di peso corporeo e consumo di cibo) a 10 mg/kg (circa 1,7 volte l'esposizione umana basata su AUC a 160 mg una volta quotidianamente dose clinica). Gli effetti avversi sullo sviluppo dell'embrione-fetale a questo livello di dose includevano l'embriletalità a causa della perdita post-impianto (morte embrionale-fetale) e gli effetti sulla crescita fetale (riduzione dei pesi fetali). Non ci sono state prove chiare di malformazioni fetali ad alto livello di dose (10 mg/kg).

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati sulla presenza di mobocertinib o dei suoi metaboliti nel latte umano o sui loro effetti sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte. A causa del potenziale di gravi reazioni avverse nei bambini allattati al seno consigliano alle donne di non allattare durante il trattamento con eschività e per 1 settimana dopo l'ultima dose.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Excibilità can cause fetal harm when administered to pregnant women [see Gravidanza ].

Gravidanza Testing

Verificare lo stato di gravidanza nelle femmine di potenziale riproduttivo prima di iniziare l'es..

Contraccezione

Femmine

Consiglio alle femmine del potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione non ormonale efficace durante il trattamento con es. E per 1 mese dopo l'ultima dose. L'exkity può rendere inefficaci i contraccettivi ormonali [vedi Interazioni farmacologiche ].

Maschi

Consigliano i maschi con partner femminili di potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con es. E per 1 settimana dopo l'ultima dose.

Infertilità

Sulla base degli studi sugli animali, l'eschività può compromettere la fertilità nei maschi e nelle femmine di potenziale riproduttivo [vedi Tossicologia non clinica ].

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia dell'eschività nei pazienti pediatrici non sono stati stabiliti.

Uso geriatrico

Dei 114 pazienti [vedi Studi clinici ] Chi ha ricevuto eschività negli studi clinici il 37% era di 65 anni e più e il 7% era di 75 anni e più. Non è stata osservata alcuna differenza complessiva in efficacia tra pazienti di età pari o inferiore a 65 anni. L'analisi esplorativa suggerisce una maggiore incidenza di reazioni avverse di grado 3 e 4 (69% vs 47%) e gravi reazioni avverse (64% vs 35%) nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni rispetto a quelli di età inferiore ai 65 anni.

Compromissione renale

Le concentrazioni plasmatiche di Mobocertinib sono più elevate nei pazienti con grave compromissione renale [vedi Farmacologia clinica ] che può aumentare il rischio di reazioni avverse. Ridurre il dosaggio raccomandato di es. Per i pazienti con grave compromissione renale (tasso di filtrazione glomerulare stimato [EGFR] <30 mL/min/1.73 m2 by Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] equation) [see Dosaggio e amministrazione ) E Farmacologia clinica ]. No dosage adjustment of Excibilità is recommended fO patients with mild-to-moderate renal impairment (eGFR 30 to 89 mL/min/1.73 m2 by MDRD equation).

Compromissione epatica

Non è raccomandato alcun regolazione del dosaggio di es. Farmacologia clinica ].

Informazioni per overdose per exkity

Nessuna informazione fornita

Controindicazioni per exkity

Nessuno.

Farmacologia clinica fO Exkivity

Meccanismo d'azione

Mobocertinib è un inibitore della chinasi del recettore del fattore di crescita epidermico ( Egfr ) che si lega irreversibilmente e inibisce le mutazioni di inserimento dell'esone 20 EGFR a concentrazioni più basse rispetto all'EGFR di tipo selvaggio (WT). Due metaboliti farmacologicamente attivi (AP32960 e AP32914) con profili inibitori simili a Mobocertinib sono stati identificati nel plasma dopo la somministrazione orale di mobocertinib. In vitro Mobocertinib ha anche inibito l'attività di altri membri della famiglia EGFR (HER2 e HER4) e una chinasi aggiuntiva (BLK) a concentrazioni clinicamente rilevanti (valori IC50 <2 nM). In cultured cell models mobocertinib inhibited the proliferation of cells driven by different Egfr exon 20 insertion mutation variants at 1.5-to 10-fold lower concentrations than WT-Egfr signaling inhibition.

Nei modelli di impianto di tumore animale, Mobocertinib ha mostrato attività antitumorale contro xenotrapianti con EGFR Exone 20 Insertions NPH o ASV.

Farmacodinamica

Sono sconosciute le relazioni di esposizione-risposta di Mobocertinib e il corso temporale della risposta farmacodinamica.

Elettrofisiologia cardiaca

Il più grande aumento medio di QTC è stato di 23,0 msec (UCI: 25,5 msec) dopo la somministrazione di exkity 160 mg una volta al giorno. L'aumento dell'intervallo di QTC era dipendente dalla concentrazione. Il più grande aumento medio dell'intervallo di PR è stato di 12,4 msec (UCI: 15,0 msec). Prolungamento dell'intervallo di PR> 220 MSEC si è verificato nel 5% dei pazienti che hanno assunto una volta 160 mg una volta al giorno.

Farmacocinetica

Dopo la somministrazione a dose singola e multipla combinata Molar CMAX e AUC0-24H di MOBocertinib e i suoi metaboliti attivi AP32960 e AP32914 erano dose-proporzionali nell'intervallo di dose da 5 a 180 mg una volta al giorno (da 0,03 a 1,1 volte il dosaggio raccomandato approvato). Non è stato osservato alcun accumulo clinicamente significativo dopo la somministrazione di eschività 160 mg una volta al giorno in base al rapporto AUC di Mobocertinib.

Assorbimento

Il tempo medio (min max) alla concentrazione di picco (TMAX) di mobocertinib è di 4 ore (1 8 ore). La biodisponibilità assoluta media (%CV) è del 37%(50%).

Effetto del cibo

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nell'AUC molare combinato e CMAX di Mobocertinib AP32960 e AP32914 in seguito alla somministrazione di un pasto ricco di grassi (circa 900 a 1000 calorie con 150 calorie da proteina da 250 calorie da carboidrati da 500 a 600 calorie da grassi) carboidrati e 46 calorie dal grasso) rispetto alla somministrazione dopo un digiuno notturno.

Distribuzione

Mobocertinib era legato alle proteine ​​plasmatiche umane in modo indipendente dalla concentrazione in vitro da 0,5 a 5,0 μm. La frazione media (deviazione standard) era del 99,3% (NULL,11%) per mobocertinib 99,5% (NULL,16%) per AP32960 e 98,6% (NULL,36%) per AP32914 in vitro .

Il rapporto sangue-plasma era 0,76 per Mobocertinib 1.2 per AP32960 e 0,71 per AP32914.

Il volume medio (%CV) apparente di distribuzione (VSS/F) di Mobocertinib era 3509 L (38%) in stato stazionario.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione del plasma media (%CV) di Mobocertinib era di 18 ore (21%) allo stato stazionario. La clearance orale apparente (Cl/F) (%CV) di Mobocertinib era di 138 L/ora (47%) in stato stazionario.

L'emivita di eliminazione del plasma media (%CV) di AP32960 è stata di 24 ore (20%) allo stato stazionario. La clearance orale apparente (Cl/F) (%CV) di AP32960 era di 149 L/ora (36%) in stato stazionario.

L'emivita di eliminazione del plasma media (%CV) di AP32914 è stata di 18 ore (21%) allo stato stazionario. La clearance orale apparente media (Cl/F) (%CV) di AP32914 era di 159 L/ora (52%) in stato stazionario.

Metabolismo

Mobocertinib è principalmente metabolizzato dal CYP3A. I due metaboliti attivi AP32960 e AP32914 sono equipaggiati a Mobocertinib e rappresentano rispettivamente il 36% e il 4% dell'AUC molare combinato.

Escrezione

Dopo la somministrazione di una singola dose orale da 160 mg di mobocertinib radiomarcata, circa il 76% della dose è stato recuperato nelle feci (circa il 6% come mobocertinib invariato) e circa il 4% è stato recuperato nelle urine (circa l'1% come mobocertinib invariato). La percentuale della dose somministrata recuperata nelle feci e nelle urine per AP32960 era rispettivamente di circa il 12% e l'1%. Il metabolita AP32914 era al di sotto del limite di rilevamento nelle urine e nelle feci.

Popolazioni specifiche

No clinically meaningful differences in the pharmacokinetics of mobocertinib were observed based on age (18 to 86 years) race (White Black Asian) sex body weight (37.3 to 132 kg) mild-to-moderate renal impairment (eGFR 30 to 89 mL/min/1.73 m2 by MDRD equation) or mild (total bilirubin ≤ ULN and AST > ULN or total bilirubin > 1 to 1,5 volte Uln e qualsiasi AST) -to-grave (bilirubina totale> 3 volte ULN e qualsiasi AST) compromissione epatica.

Pazienti con compromissione renale

Dopo la somministrazione di una singola dose orale di 80 mg di eskività, l'AUC molare combinato di mobocertinib non è aumentato del 112% in soggetti con grave compromissione renale (EGFR <30 mL/min/1.73 m2 by MDRD equation) as compared to subjects with nOmal renal function (eGFR ≥90 mL/min/1.73 m2 by MDRD equation).

Studi sull'interazione farmacologica

Studi clinici And Model-InfOmed Approaches

Effetto degli inibitori del CYP3A su mobocertinib : Si prevede che si prevede che la somministrazione di eskity con dosi multiple di itraconazolo o ketoconazolo (forti inibitori del CYP3A) aumentino l'AUC molare combinato di mobocertinib e i suoi metaboliti attivi e i suoi metaboliti attivi dal 374 al 419%.

Si prevede che la somministrazione di co-eskività con dosi multiple di un moderato inibitore del CYP3A aumenti l'AUC molare combinato di mobocertinib combinato di stazionari e i suoi metaboliti attivi di circa il 100-200%.

Effetto degli induttori del CYP3A su Mobocertinib : La somministrazione di co-eskity con dosi multiple di rifampina (un forte induttore del CYP3A) si prevede che riduca il molare Molar combinato di mobocertinib e i suoi metaboliti attivi del 92%.

Si prevede che la somministrazione di co-eskity con dosi multiple di efavirenz (un induttore del CYP3A moderato) riduca l'AUC molare combinato di mobocertinib e i suoi metaboliti attivi del 58%.

Effetto di Mobocertinib sui substrati CYP3A : Co -somministrazione di exkity 160 mg una volta al giorno con midazolam orale o endovenoso (un substrato del CYP3A) ha ridotto l'AUC di midazolam rispettivamente del 32% e del 16%.

Effetto di mobocertinib sui substrati P-gp : Non sono previste differenze clinicamente significative nella farmacocinetica della digossina o del dabigatran etexilato (substrati P-gp) quando somministrato co-amministrati con dosi multiple di eskity.

Effetto di mobocertinib sui substrati BCRP : Il significato clinico dei cambiamenti nella farmacocinetica di un substrato BCRP (ad esempio sulfasalazina) quando è somministrato co -somministrato con dosi multiple di eschività.

Studi in vitro

Enzimi CYP: Mobocertinib AP32960 e AP32914 non inibiscono il CYP1A2 2B6 2C8 2C9 2C19 o 2d6 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Sistemi di trasportatore : Mobocertinib è un inibitore di P-GP e BCRP. A concentrazioni clinicamente rilevanti, MOBOCERTINIB non inibisce BSEP MATE1 Mate2-K MRP2 OATP1B1 OATP1B3 OFFFET3 OTH1 o OCT2.

Mobocertinib è un substrato di P-gp. Mobocertinib non è un substrato di BCRP OATP1B1 e OATP1B3.

Tossicologia animale e/o farmacologia

Nei ratti la somministrazione di mobocertinib ha portato a risultati istologici di riduzione dello spessore epiteliale corneale negli studi tossicologici a dose ripetuta a 4 e 13 settimane a dosi ≥0,8 volte l'esposizione umana (AUC) alla dose clinica di 160 mg una volta. Nello studio di dose ripetuta di 4 settimane nella somministrazione di mobocertinib dei cani ha provocato la dimissione dall'iniezione della sclera oculare parziale o completa chiusura dell'occhio e i risultati istologici dell'atrofia epiteliale corneale a dosi ≥0,3 volte l'AUC a 160 mg una volta una dose clinica quotidiana. Nello studio di dose ripetuta di 13 settimane nella somministrazione di mobocertinib dei cani ha portato a un'iperemia congiuntivale di scarico e dall'opacità corneale correlata istologicamente con una riduzione dello spessore epiteliale corneale a dosi ≥0,2 volte l'AUC alla dose clinica di 160 mg una volta al giorno. La rilevanza clinica di questi risultati è sconosciuta.

Studi clinici

L'efficacia dell'eschività è stata valutata in un sottogruppo aggregato di pazienti con NSCLC metastatico positivo alla mutazione positiva per l'inserimento EGFR. chemioterapia Iscritti a uno studio clinico multicohort internazionale in aperto (AP32788-15-101 NCT02716116). I pazienti avevano una malattia locale o metastatica di istologicamente o citologicamente confermata localmente (stadio IIIB o IV) e una mutazione di inserimento EGFR EGFR documentata basata su test locali. I pazienti hanno ricevuto eschività alla dose di 160 mg una volta al giorno fino alla progressione della malattia o alla tossicità intollerabile.

Nella popolazione di efficacia EGFR EGFR EGFR lo stato di mutazione di inserimento è stato determinato mediante prospettive test locali utilizzando campioni di tessuto tumorale (87%) plasma (5%) o altri campioni come il fluido pleurico (8%). Dei 114 pazienti con mutazioni di inserzione EGFR esone 20 il 70% dei campioni di tessuto dei pazienti è stato testato in modo retrospettivo usando il test target di OnComine DX ™ di OnComine DX ™. Mentre il 75% dei pazienti era positivo per la mutazione di inserzione dell'esone 20 EGFR, il 14% non aveva una mutazione di inserzione EGFR EGFR identificata e l'11% non ha generato risultati da segnalare.

La popolazione di efficacia era composta da 114 pazienti e aveva le seguenti caratteristiche demografiche: l'età media era di 60 anni (intervallo: 27-84 anni); Il 66% era femmina; Il 60% era asiatico il 37% era bianco e il 3% era nero; Il 71% non aveva mai fumato; Al basale il 75% aveva lo stato di prestazione del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) 1. Al basale il 99% dei pazienti aveva una malattia metastatica il 98% dei pazienti aveva istologia adenocarcinoma e il 35% dei pazienti presentava metastasi cerebrali. Il numero mediano di terapie precedenti era 2 (intervallo: da 1 a 7) e il 43% aveva ricevuto prima immunoterapia .

La principale misura di esito di efficacia era il tasso di risposta complessivo (ORR) in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST V1.1), valutato da una revisione centrale indipendente in cieco (BICR). Ulteriori misure di esito dell'efficacia includevano la durata della risposta (DOR) di BICR.

I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 5.

Tabella 5: l'efficacia si traduce in pazienti con NSCLC positivo alla mutazione di inserzione EGFR 20 la cui malattia è progredita nella chemioterapia a base di platino o dopo lo studio AP32788-15-101

Informazioni per il paziente per eskity

Excibilità™
(ex ki-vi tee)
(Mobocertinib) Capsule

Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere sull'exkity?

Excibilità may cause serious side effects including:

• Cambiamenti nell'attività elettrica del tuo cuore chiamato prolungamento QTC e Torsades de Pointes. Il prolungamento del QTC può causare battiti cardiaci irregolari che possono essere pericolosi per la vita e possono portare alla morte. Il tuo operatore sanitario controllerà l'attività elettrica del tuo cuore con un test chiamato elettrocardiogramma (ECG) e eseguirà esami del sangue per controllare gli elettroliti prima di iniziare e durante il trattamento con es.. Di 'subito al tuo operatore sanitario se ti senti stordito vertiginoso o hai un battito cardiaco irregolare.

Vedere Quali sono i possibili effetti collaterali dell'eskity? Per ulteriori informazioni sugli effetti collaterali.

Cos'è Exkity?

Excibilità is a prescription medicine used to treat adults with Cancro polmonare non a piccole cellule (NSCLC):

• che si è diffuso ad altre parti del corpo (metastatico) e non può essere rimosso dalla chirurgia e
• ha un certo gene anormale di recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) e
• la cui malattia è peggiorata durante la chemioterapia o dopo la chemioterapia che contiene platino

Il tuo operatore sanitario eseguirà un test per assicurarsi che Exkity sia giusto per te.

Non è noto se l'exkity è sicuro ed efficace nei bambini.

Prima di prendere Exkity, racconta al tuo operatore sanitario su tutte le tue condizioni mediche, incluso se tu:

• Avere problemi cardiaci tra cui una condizione chiamata sindrome di QTC a lungo
• Avere problemi con gli elettroliti come il calcio di potassio di sodio o il magnesio
• Avere problemi polmonari o respiratori diversi dal cancro al polmone
• avere problemi ai reni
• sono incinta o prevedono di rimanere incinta. Exkity può danneggiare il tuo bambino non ancora nato.

Femmine who are able to become pregnant:

• • Il tuo operatore sanitario dovrebbe eseguire un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con eskity.
  • Dovresti utilizzare una forma efficace di controllo delle nascite non ormonale durante il trattamento e per 1 mese dopo l'ultima dose di eschività.
  • Pillole anticoncezionali (Contraccettivi orali) e altre forme ormonali di controllo delle nascite potrebbero non funzionare altrettanto bene durante il trattamento con es..
  • Parla con il tuo operatore sanitario dei metodi di controllo delle nascite che potrebbero essere giusti per te durante questo periodo.
  • Di 'subito al tuo operatore sanitario se rimani incinta o pensi di essere incinta durante il trattamento con es..

Maschi who have female partners who are able to become pregnant:

• • Dovresti usare un controllo delle nascite efficace durante il trattamento e per 1 settimana dopo la tua ultima dose di eskity.
• stanno allattando o pianificano di allattare. Non è noto se l'exkività passa nel latte materno. Non allattare al seno durante il trattamento e per 1 settimana dopo la tua ultima dose di eskity.

Di 'al tuo operatore sanitario di tutte le medicine che prendi tra cui medicinali da prescrizione e medicine eccessive vitamine e integratori a base di erbe. Di 'al tuo operatore sanitario se prendi medicine per problemi cardiaci.

Excibilità and other medicines may affect each other causing serious side effects.

Come dovrei prendere Exkity?

• Prendi Exkity esattamente come il tuo operatore sanitario ti dice di prenderlo.
• Prendi la tua dose prescritta di exkity 1 ora ogni giorno contemporaneamente ogni giorno.
• Prendi es. Con o senza cibo.
• Ingoiare le capsule di eskity intere. Non aprire masticare o sciogliere il contenuto delle capsule.
• Non cambiare la tua dose o smettere di assumere exkity a meno che il tuo operatore sanitario non ti dica.
• Il tuo operatore sanitario può cambiare temporaneamente la dose di arrestare o interrompere permanentemente il trattamento con es. Se sviluppi determinati effetti collaterali.
• Se perdi una dose di eschività ed è stata più di 6 ore, salta la dose e prendi la tua prossima dose al momento successivo regolarmente.
• Se vomiti una dose di eschività non assumi una dose extra. Prendi la tua prossima dose al momento successivo il giorno successivo.

Cosa dovrei evitare durante l'assunzione di eschività?

• Evita di mangiare pompelmo o bere il succo di pompelmo durante il trattamento con es.. Il pompelmo può aumentare la quantità di es. Nel sangue.

Quali sono i possibili effetti collaterali dell'eskity?

Excibilità may cause serious side effects including:

Vedere Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere sull'exkity?.

• Problemi polmonari. Excibilità may cause severe lung problems that may lead to death. Symptoms may be similar to those symptoms from lung cancer. Tell your healthcare provider right away if you develop any new O wOsening symptoms including trouble breathing O fiato corto tosse chest pain O fever.
• Problemi cardiaci tra cui insufficienza cardiaca. Excibilità may cause heart problems that may lead to death. Your healthcare provider should check your heart function befOe you start and during treatment with Excibilità. Tell your healthcare provider right away if you have any signs O symptoms of a heart problem including feeling like your heart is pounding O racing fiato corto chest pain swelling of your ankles and feet O feeling faint.
• Diarrea. Diarrea is common during treatment with Excibilità and may sometimes be severe. Diarrea can cause you to lose too much body fluid (dehydration) E kidney problems. Your healthcare provider may tell you to start drinking mOe fluids and electrolytes to replace body salts O start taking your antidiarreal medicines. Tell your healthcare provider right away if you have any loose stools O have stools mOe often than is nOmal fO you.

Gli effetti collaterali più comuni dell'eskività includono:

• diarrea
• eruzione cutanea
• nausea
• piaghe da bocca
• vomito
• diminuire l'appetito
• infezione della pelle attorno alle unghie
• stanchezza
• pelle secca
• dolori muscolari o ossei
• tosse
• prurito
• Diminuzione del peso

I risultati del sangue anormale grave più comuni con eschività includono:

coriandolo vietnamita

• Diminuzione dei conti dei globuli bianchi
• aumento dell'amilasi
• Aumento della lipasi
• ridotto potassio
• Diminuzione dei conti dei globuli rossi
• aumento della creatinina
• diminuzione del magnesio
• Aumentata alanina aminotransferasi

Excibilità may affect fertility in females and males which may affect your ability to have a child. Talk to your healthcare provider if this is a concern fO you.

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali dell'eschività.

Chiama il medico per consigli medici sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

Come dovrei conservare Exkity?

• Conservare l'es. A temperatura ambiente compresa tra 68 ° F e 77 ° F (da 20 ° C a 25 ° C).

Mantieni es. E tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.

Informazioni generali sull'uso sicuro ed efficace dell'eskività.

Le medicine sono talvolta prescritte a fini diversi da quelli elencati in un volantino delle informazioni del paziente. Non utilizzare l'eskity per una condizione per la quale non è stata prescritta. Non dare eskity ad altre persone anche se hanno gli stessi sintomi che hai. Potrebbe danneggiare loro.

Puoi chiedere al tuo operatore sanitario o al farmacista informazioni sull'exkity scritta per gli operatori sanitari.

Quali sono gli ingredienti in eschività?

Ingrediente attivo: mobocertinib

Ingredienti inattivi: Nessuno

Conchiglie di capsule: gelatina e biossido di titanio. L'inchiostro di stampa contiene alcool deidratato con gallicia di alcol isopropilico di alcol butile propilenico glicole Soluzione di ammoniaca con ossido di ferro nero idrossido di potassio e acqua purificata.

Queste informazioni sui pazienti sono state approvate dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.