Epclusione

AVVERTIMENTO

Rischio di riattivazione del virus dell'epatite B in pazienti con l'HCV e HBV

Test di tutti i pazienti per l'evidenza di infezione da virus dell'epatite B attuale o precedente (HBV) prima di iniziare il trattamento con EPCLUSA. HBV reactivation has been reported in HCV/HBV coinfected patients who were undergoing or had completed treatmentwith HCV direct acting antivirals and were not receiving HBV antiviral therapy.Some cases have resulted in fulminant hepatitis hepatic failure and death.Monitor HCV/HBV coinfected patients for hepatitis flare or HBV reactivationduring HCV treatment and follow-up post-trattamento. Avviare un'adeguata gestione del paziente per l'infezione da HBV come indicato clinicamente [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUTIONS ].

Descrizione per Epclusa

EPCLUSA è una compressa di combinazione a dose fissa contenente sofosbuvir e velpatasvir per somministrazione orale. Il sofosbuvir è un inibitore della polimerasi NS5B analogica nucleotidica e Velpatasvir è un inibitore NS5A.

Ogni compressa da 400 mg/100 mg contiene 400 mg di sofosbuvir e 100 mg di Velpatasvir e ogni compressa da 200 mg/50 mg contiene sofosbuvir da 200 mg e 50 mg di Velpatasvir. Le compresse includono i seguenti ingredienti inattivi: copovidone croscarmellosio magnesio di magnesio e cellulosa microcristallina. Le compresse sono ricoperte di film con un materiale di rivestimento contenente i seguenti ingredienti inattivi: talco alcolico polivinilico in polietilenlico in polietilenlico rosso ossido di ferro e biossido di titanio.

Sofosbuvir

Il nome IUPAC per Sofosbuvir è ( S ) -isopropyl 2-(( S )-(((2 R 3 R 4 R 5 R ) -5 (24-dixo-34-diidropirimidina-1 (2 H ) -yl) -4-fluoro-3-idrossi-4-metiltetraidrofuran-2yl) metossi)-(fenossi) fosforilammino) propanoato. Ha una formula molecolare di C ₂₂ H ₂₉ Fn ₃ O ₉ P e un peso molecolare di 529,45. Ha la seguente formula strutturale:

Sofosbuvir is a white to off-white crystalline solid with a solubility of at least 2 mg/mL across the pH range of 2–7.7 at 37 °C E is slightly soluble in water.

Velpatasvir

Il nome Iupac per Velpatasvir è metil {(1 R ) -2 -[(2 S 4 S ) -2- (5- {2 [(2 S 5 S ) -1 -{(2 S ) -2-[(metossycarbonil) amino] -3-metilbutanoyl} -5-metilpirrolidina-2-il] 111-dihydro [2] benzopyrano [4'3 ': 67] naphtho [12- d ] imidazol-9-il} -1 H -imidazol-2-il) -4 (metossimetil) pirrolidin-1-ill] -2-oxo-1-feniletil} carbammato. Ha una formula molecolare di C ₄₉ H ₅₄ N ₈ O ₈ e un peso molecolare di 883,0. Ha la seguente formula strutturale:

Velpatasvir is practically insoluble (less than 0.1 mg/mL) above pH 5 slightly soluble (3.6 mg/mL) at pH 2 E soluble (greater than 36 mg/mL) at pH 1.2.

Usi per Epclusa

Epclusa è indicato per il trattamento di adulti e pazienti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni con genotipo di epatite C cronica (HCV) genotipo 1 2 3 4 5 o 6 infezione [vedi Dosaggio e amministrazione E Studi clinici ]:

• senza cirrosi o con cirrosi compensata
• con cirrosi decompensa per l'uso in combinazione con ribavirina.

Dosaggio per epclusa

Test prima dell'inizio della terapia

Testare tutti i pazienti per l'evidenza di infezione da HBV attuale o precedente misurando l'antigene superficiale dell'epatite B (HBSAG) e l'anticorpo core di epatite B (anti-HBC) prima di iniziare il trattamento con HCV con EPCLUSA [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUTIONS ].

Regime di trattamento raccomandato e durata in pazienti di età pari o superiore a 3 anni

La tabella 1 mostra il regime di trattamento raccomandato e la durata in base alla popolazione di pazienti.

Per i pazienti con coinfezione HCV/HIV-1 seguire le raccomandazioni di dosaggio nella Tabella 1. Per il trattamento-naïve e il trattamento con trapianto di fegato esperto di trattamento senza cirrosi o con cirrosi compensata (Child-Pugh A) Il regime raccomandato è EPCLUSA una volta al giorno per 12 settimane [vedere Studi clinici ]. Refer to Interazioni farmacologiche fO dosage recommendations fO concomitant drugs.

Tabella 1 Regime di trattamento raccomandato e durata in pazienti di età pari o superiore a 3 anni con genotipo 1 2 3 4 5 o 6 HCV

Dosaggio consigliato negli adulti

Il dosaggio raccomandato di EPCLUSA negli adulti è una compressa (400 mg di sofosbuvir e 100 mg di Velpatasvir) assunta per via orale una volta al giorno con o senza cibo [vedi Farmacologia clinica ].

Quando somministrato con Epclusa, il dosaggio raccomandato di ribavirina si basa sul peso (somministrato con cibo): 1000 mg al giorno per pazienti inferiori a 75 kg e 1200 mg per coloro che pesano almeno 75 kg divisi e somministrati due volte al giorno. Il dosaggio di partenza e il dosaggio sul trattamento della ribavirina possono essere ridotti in base alla clearance dell'emoglobina e della creatinina. Per le modifiche al dosaggio ribavirina, consultare le informazioni sulla prescrizione di ribavirina [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche E Studi clinici ].

Dosaggio raccomandato in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni

Il dosaggio raccomandato di EPCLUSA nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni si basa sul peso e fornito nella Tabella 2. La Tabella 3 fornisce il dosaggio basato sul peso di ribavirina se utilizzato in combinazione con EPCLUSA per i pazienti pediatrici. Prendi palline o compresse orali EPCLUSA una volta al giorno con o senza cibo. Nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 6 anni somministrare i pellet orali con cibo per aumentare la tollerabilità correlata alla palabilità [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche Farmacologia clinica E Studi clinici ].

Tabella 2 Dosaggio per pazienti pediatrici 3 anni in più con genotipo 1 2 3 4 5 o 6 HCV usando pellet orali EPCLUSA o compresse

Tabella 3 Dosaggio consigliato per ribavirina in terapia di combinazione con EPCLUSA per pazienti pediatrici 3 anni in più

Preparazione e somministrazione di pellet orali

Vedere i pellet orali EPCLUSA Istruzioni complete per l'uso per i dettagli sulla preparazione e la somministrazione di pellet orali EPCLUSA.

Non masticare pallini orali Epclusa per evitare un retrogusto amaro. I pellet orali Epclusa possono essere presi direttamente in bocca o con il cibo (vedi Istruzioni per l'uso ). Nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 6 anni somministrare i pellet orali con alimenti per aumentare la tollerabilità correlata alla palabilità. Cospargere i pellet orali su uno o più cucchiai di cibi morbidi non acidici a temperatura ambiente. Esempi di cibi non acidici includono sciroppo di cioccolato al budino e gelato. Prendi i pellet orali Epclusa entro 15 minuti dalla miscelazione delicatamente con il cibo e ingoia l'intero contenuto senza masticare.

Compromissione renale

Non è raccomandato alcun regolazione del dosaggio di EPCLUSA nei pazienti con alcun grado di compromissione renale, compresi i pazienti che richiedono dialisi. Somministrare epclusa con o senza ribavirina secondo le raccomandazioni nella Tabella 1 [vedi Reazioni avverse Utilizzare in popolazioni specifiche E Studi clinici ]. Refer to ribavirin tablet prescribing infOmation fO ribavirin dosage modification fO patients with CrCl less than O equal to 50 mL per minute.

Forme di dosaggio e punti di forza

EPCLUSA è disponibile come compresse o pellet per uso orale. Ogni forma di dosaggio è disponibile in due punti di forza:

• Compresse da 400 mg/100 mg: tavoletta a forma di film a forma di diamante rosa Debossato con GSI su un lato e 7916 dall'altra parte. Ogni compressa contiene 400 mg di sofosbuvir e 100 mg di Velpatasvir.
• Compresse da 200 mg/50 mg: tavoletta rosa con rivestimento a forma di film ovale debossato con GSI da un lato e S/V dall'altra parte. Ogni compressa contiene 200 mg di sofosbuvir e 50 mg di Velpatasvir.
• Pellet orali da 200 mg/50 mg: pellet da bianco a bianco sporco di film in pacchetti a dose unitaria. Ogni pacchetto contiene 200 mg di sofosbuvir e 50 mg di Velpatasvir.
• Pellet orali da 150 mg/37,5 mg: pellet da bianco a bianco-bianco-bianco in pacchetti a dose unitaria. Ogni pacchetto contiene 150 mg di sofosbuvir e 37,5 mg di Velpatasvir.

Come fornito

Archiviazione e maneggevolezza

Compresse

Compresse Epclusa 400 mg/100 mg sono rosa debossato con rivestimento a forma di diamante con GSI da un lato e 7916 dall'altro. Ogni bottiglia contiene 28 compresse ( Ndc 61958-2201-1) bobina di poliestere ed è chiusa con una chiusura resistente ai bambini.

Compresse Epclusa 200 mg/50 mg sono rosa debossato con rivestimento a forma di ovale con GSI da un lato e S/V dall'altro. Ogni bottiglia contiene 28 compresse ( Ndc 61958-2203-1) bobina di poliestere ed è chiusa con una chiusura resistente ai bambini.

• Conservare sotto 30 ° C (86 ° F).
• Dispensare solo nel contenitore originale.

Pellet orali

Pellet orali EPCLUSA 200 mg/50 mg sono bianchi a pellet con rivestimento a pellicola offeso forniti come pacchetti di dosi unitarie nei cartoni. Ogni cartone contiene 28 pacchetti ( Ndc 61958-2204-1).

Pellet orali EPCLUSA 150 mg/37,5 mg sono bianchi a pellet con rivestimento a pellicola offeso forniti come pacchetti di dose unitaria nei cartoni. Ogni cartone contiene 28 pacchetti ( Ndc 61958-2205-1).

• Conservare sotto 30 ° C (86 ° F).
• Non utilizzare se il sigillo o il pacchetto evidente di cartone sono stati aperti o danneggiati.

Prodotto da: Gilead Sciences Inc. Foster City CA 94404. Revisionato il 2022 aprile.

Effetti collaterali fO Epclusa

Le seguenti gravi reazioni avverse sono descritte di seguito e altrove nell'etichettatura:

Cosa c'è nel plasma fresco congelato

• Grave bradicardia sintomatica quando è stato somministrato con amiodarone [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUTIONS ].

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Se l'epclusa viene somministrata con ribavirina, si riferisce alle informazioni di prescrizione per ribavirina per una descrizione delle reazioni avverse associate alla ribavirina.

Studi clinici su soggetti adulti

Reazioni avverse nei soggetti senza cirrosi o con cirrosi compensata

I dati delle reazioni avverse per EPCLUSA nei pazienti senza cirrosi o con cirrosi compensata sono stati derivati ​​da studi clinici a tre fasi 3 (Astral-1 Astral-2 e Astral-3) che hanno valutato un totale di 1035 soggetti infetti dal genotipo 1 2 3 4 5 o 6 HCV senza cirrosi o con cirrisma compensata che ha ricevuto EppCLUSA. Epclusa è stata studiata in studi controllati da placebo e attivi [vedi Studi clinici ].

La percentuale di soggetti che hanno interrotto permanentemente il trattamento a causa di eventi avversi è stata dello 0,2% per i soggetti che hanno ricevuto Epclusa per 12 settimane.

Le reazioni avverse più comuni (eventi avversi valutati come causalmente correlati dal ricercatore e almeno il 10%) sono state mal di testa e affaticamento nei soggetti trattati con EPCLUSA per 12 settimane.

Le reazioni avverse tutti i gradi osservati in maggiore o uguale al 5%dei soggetti che ricevono 12 settimane di trattamento con EPCLUSA in Astral-1 includono mal di testa (22%) affaticamento (15%) nausea (9%) astenia (5%) e insonnia (5%). Di soggetti che ricevevano Epclusa che hanno subito queste reazioni avverse il 79% ha avuto una reazione avversa di gravità lieve (grado 1). Con l'eccezione dell'astenia, ciascuna di queste reazioni avverse si è verificata a una frequenza simile o più frequentemente nei soggetti trattati con placebo rispetto ai soggetti trattati con EPCLUSA (astenia: 3% contro 5% rispettivamente per i gruppi placebo ed Epplusa).

Le reazioni avverse osservate nei soggetti trattati con Epclusa in Astral-2 e Astral-3 erano coerenti con quelle osservate in Astral-1. L'irritabilità è stata anche osservata in maggiore o uguale al 5% dei soggetti trattati con EPCLUSA in Astral-3.

Reazioni avverse nei soggetti coinfettati con HCV e HIV-1

La valutazione della sicurezza di EPCLUSA in soggetti con coinfezione HCV/HIV-1 si basava su uno studio clinico in aperto (Astral-5) in 106 soggetti che erano in terapia antiretrovirale stabile [vedi Studi clinici ]. The safety profile in HCV/HIV-1 coinfected subjects was similar to that observed in HCV mono-infected subjects. The most common adverse reactions occurring in at least 10% of subjects were fatica (22%) E mal di testa (10%).

Reazioni avverse nei soggetti con cirrosi scomparsa

La valutazione della sicurezza di EPCLUSA nei soggetti infettati dal genotipo 1 2 3 4 o 6 HCV con cirrosi decompensa si basava su uno studio di fase 3 (Astral-4) di cui 87 soggetti che hanno ricevuto EPCLUSA con ribavirina per 12 settimane. Tutti gli 87 soggetti avevano la cirrosi per bambini-pugh B durante lo screening. Il primo giorno di trattamento con Epclusa con ribavirina 6 soggetti e 4 soggetti sono stati valutati per avere rispettivamente la cirrosi per bambini-pugh a e la cirrosi per bambini. Studi clinici ].

Le reazioni avverse più comuni (eventi avversi valutati come causalmente correlati dall'investigatore tutti i gradi con frequenza del 10%o superiore) negli 87 soggetti che hanno ricevuto Epclusa con ribavirina per 12 settimane sono state fatica (32%) anemia (26%) nausea (15%) mal di testa (11%) Insonnia (11%) e diarrhea (10%). Dei soggetti che hanno sperimentato queste reazioni avverse il 98% aveva reazioni avverse di gravità da lieve a moderata.

Un totale di 4 (5%) soggetti hanno interrotto permanentemente Epclusa con ribavirina a causa di un evento avverso; Non vi è stato alcun evento avverso che ha portato alla sospensione avvenuta in più di 1 soggetto.

Sono state osservate diminuzioni di emoglobina a meno di 10 g/dL e 8,5 g/dL durante il trattamento nel 23% e il 7% dei soggetti trattati con EPCLUSA con ribavirina rispettivamente per 12 settimane. La ribavirina è stata sospesa permanentemente nel 17% dei soggetti trattati con Epclusa con ribavirina per 12 settimane a causa di reazioni avverse.

Reazioni avverse meno comuni riportate negli studi clinici

Le seguenti reazioni avverse si sono verificate in meno del 5% dei soggetti senza cirrosi o con cirrosi compensata trattata con EPCLUSA per 12 settimane e sono incluse a causa di una potenziale relazione causale.

Eruzione cutanea: Nell'eruzione cutanea di studio Astral-1 si è verificata nel 2% dei soggetti trattati con EPCLUSA e nell'1% dei soggetti trattati con placebo. Non si sono verificate gravi reazioni avverse di eruzione cutanea e tutte le eruzioni cutanee erano lievi o moderate di gravità.

Depressione: Nello studio Astral-1, l'umore depresso si è verificato nell'1% dei soggetti trattati con EPCLUSA e non è stato riportato da nessun soggetto che assumeva placebo. Non si sono verificate gravi reazioni avverse dell'umore depresso e tutti gli eventi sono stati lievi o moderati di gravità.

Le seguenti reazioni avverse si sono verificate in meno del 10% dei soggetti con cirrosi decompensa (Astrale-4) trattata con Epclusa con ribavirina per 12 settimane e sono incluse a causa di una potenziale relazione causale.

Eruzione cutanea: L'eruzione si è verificata nel 5% dei soggetti trattati con epclusa con ribavirina. Non si sono verificate gravi reazioni avverse di eruzione cutanea e tutte le eruzioni cutanee erano lievi o moderate di gravità.

Anomalie di laboratorio

Elevazioni lipasi

In astral-1 sono stati osservati elevamenti di lipasi asintomatici isolati superiori a 3xuln nel 3% e l'1% dei soggetti trattati con EPCLUSA e placebo rispettivamente per 12 settimane; e nel 6% e il 3% dei soggetti trattati con EPCLUSA rispettivamente in Astral-2 e Astral-3.

Nello studio di fase 3 dei soggetti con cirrosi decompensa (Astral-4) lipasi è stata valutata quando i valori di amilasi erano maggiori o uguali a 1,5xuln. Elevazioni di lipasi asintomatiche isolate superiori a 3xuln sono stati osservati nel 2% dei soggetti trattati con Epclusa con ribavirina per 12 settimane.

Creatina chinasi

Puoi prendere DHEA con antidepressivi

In astral-1 sono state riportate elevazioni di creatina chinasi asintomatica isolata maggiori o uguali a 10xuln nell'1% e lo 0% dei soggetti trattati con EPCLUSA e placebo rispettivamente per 12 settimane; e nel 2% e l'1% dei soggetti trattati con EPCLUSA rispettivamente in Astral-2 e Astral-3.

Nello studio di fase 3 con cirrosi decompensa (Astral-4) alevazioni di creatina chinasi asintomatica isolate maggiori o uguali a 10xuln sono stati riportati nell'1% dei soggetti trattati con Epclusa con ribavirina per 12 settimane.

Bilirubina indiretta

Sono stati rilevati aumenti della bilirubina indiretta fino a 3 mg/dL sopra il basale di base tra i soggetti con coinfezione HIV-1/HCV trattati con Epclusa e un regime antiretrovirale a base di Atazanavir/Ritonavir. I valori elevati di bilirubina indiretta non sono stati associati a eventi avversi clinici e tutti i soggetti hanno completato 12 settimane di EPCLUSA senza regolazione della dose o interruzione del trattamento di agenti antiretrovirali EPCLUSA o HIV.

Reazioni avverse nei destinatari del trapianto di fegato adulti

La valutazione della sicurezza di EPCLUSA nei destinatari del trapianto di fegato si basava su una sperimentazione clinica in aperto (prova 2104) in 79 adulti senza cirrosi o con cirrosi compensata che ha ricevuto EPCLUSA per 12 settimane [vedi Studi clinici ]. One subject discontinued treatment due to an adverse event on Day 7. The adverse reactions observed were consistent with the known safety profile of Epclusione. Adverse reactions occurring in at least 5% of subjects were mal di testa (18%) fatica (15%) nausea (8%) diarrea (6%) E asthenia (5%).

Reazioni avverse negli adulti con grave compromissione renale che richiede dialisi

In uno studio in aperto (prova 4062) in cui un totale di 59 adulti con HCV con malattia epatica compensata (con o senza cirrosi) e ESRD che richiedono dialisi hanno ricevuto Epclusa per 12 settimane la reazione avversa più comune era la nausea (7%) [vedi 7%) [vedi 7%) Studi clinici ].

Reazioni avverse nei soggetti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni

La valutazione della sicurezza di EPCLUSA in soggetti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni si basa su dati di una sperimentazione clinica in aperto di fase 2 (Studio 1143) che hanno arruolato 216 soggetti che sono stati trattati con EPCLUSA per 12 settimane [vedi Studi clinici ]. The adverse reactions observed in pediatric subjects 6 years of age E older were consistent with those observed in clinical trials of Epclusione in adults.

Tra i 41 soggetti pediatrici di età inferiore ai 6 anni sono state riportate più comunemente rispetto ai soggetti di età pari o superiore a 6 anni. Il problema del vomito e dell'uso del prodotto (sputazione del farmaco) è stato riportato rispettivamente nel 15% e nel 10% dei soggetti; Queste reazioni avverse erano lievi (grado 1 o 2) e hanno portato alla sospensione del trattamento in 5 (12%) soggetti [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche E Studi clinici ].

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post di approvazione di Sofosbuvir. Poiché le reazioni post -marketing sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Disturbi cardiaci

È stata segnalata una bradicardia sintomatica grave in pazienti che assumono amiodarone che iniziano il trattamento con un regime contenente Sofosbuvir [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUTIONS E Interazioni farmacologiche ].

Disturbi della pelle e dei tessuti sottocutanei

Eruzioni cutanee a volte con vesciche o gonfiore simile all'angioedema

Angiedema

Interazioni farmacologiche fO Epclusa

Potenziale per altri farmaci per colpire epclusa

Sofosbuvir E Velpatasvir are substrates of drug transpOters P-gp E BCRP while GS-331007 (the predominant circulating metabolite of Sofosbuvir) is not. In vitro slow metabolic turnover of Velpatasvir by CYP2B6 CYP2C8 E CYP3A4 was observed.

I farmaci che sono induttori di P-GP e/o induttori da moderati a forti di CYP2B6 CYP2C8 o CYP3A4 (ad esempio la Carbamazepina di Wort di Rifampin San Giovanni) possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir e/o velpatasvir che portano a una riduzione dell'effetto terapeutico di epclusa. L'uso di questi agenti con Epclusa non è raccomandato [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUTIONS E Farmacologia clinica ]. Epclusione may be coadministered with P-gp BCRP E CYP inhibitOs.

Potenziale per Epclusa di colpire altri farmaci

Velpatasvir is an inhibitO of drug transpOters P-gp breast cancer resistance protein (BCRP) OATP1B1 OATP1B3 E OATP2B1. Coadministration of Epclusione with drugs that are substrates of these transpOters may increase the exposure of such drugs.

Interazioni farmacologiche stabilite e potenzialmente significative

La clearance dell'infezione da HCV con antivirali ad azione diretta può portare a cambiamenti nella funzione epatica che possono influire sull'uso sicuro ed efficace di farmaci concomitanti. Ad esempio, il controllo del glucosio nel sangue alterato con conseguente grave ipoglicemia sintomatica è stato riportato nei pazienti diabetici nei casi post -marketing e negli studi epidemiologici pubblicati. La gestione dell'ipoglicemia in questi casi ha richiesto l'interruzione o la modifica della dose di farmaci concomitanti utilizzati per il trattamento del diabete.

Monitoraggio frequente dei parametri di laboratorio rilevanti (ad es. Rapporto internazionale normalizzato [INR] nei pazienti che assumono livelli di glucosio nel sangue di warfarin nei pazienti diabetici) o concentrazioni farmacologiche di farmaci concomitanti come l'uso di citocromo P450 con uno stretto indice terapeutico (ad esempio alcuni immunosoppressivi) è raccomandato per garantire un uso sicuro ed efficace. Potrebbero essere necessari aggiustamenti della dose di farmaci concomitanti.

La tabella 4 fornisce un elenco di interazioni farmacologiche stabilite o potenzialmente clinicamente significative. Le interazioni farmacologiche descritte si basano su studi condotti con Epclusa i componenti di Epclusa (Sofosbuvir e Velpatasvir) come singoli agenti o sono interazioni farmacologiche previste che possono verificarsi con Epclusa [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUTIONS E Farmacologia clinica ].

Tabella 4: interazioni farmacologiche potenzialmente significative: l'alterazione della dose o del regime può essere raccomandata in base a studi di interazione farmacologica o interazione prevista ^a

Farmaci senza interazioni clinicamente significative con Epclusa

Sulla base di studi di interazione farmacologica condotti con i componenti di EPCLUSA (Sofosbuvir o Velpatasvir) o EPCLUSA non sono state osservate interazioni clinicamente significative con i seguenti farmaci [vedi Farmacologia clinica ]:

• EPCLUSA: Atazanavir/Ritonavir ciclosporina darunavir/ritonavir doolutegravir elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide emtricitabina raltegravir o rilpivirine.
• Sofosbuvir: ethinyl estradiol/nOgestimate methadone O tacrolimus.
• Velpatasvir: ethinyl estradiol/nOgestimate ketoconazole O pravastatin.

Vedere la Tabella 4 per l'uso di Epclusa con alcuni regimi antiretrovirali dell'HIV [vedi Interazioni farmacologiche ].

Avvertimenti per Epclusa

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per Epclusa

Rischio di riattivazione del virus dell'epatite B in pazienti con l'HCV e HBV

La riattivazione del virus dell'epatite B (HBV) è stata riportata nei pazienti con coinfezione HCV/HBV che erano sottoposti o avevano completato il trattamento con antivirali ad azione diretta HCV e che non stavano ricevendo HBV antivirale terapia. Alcuni casi hanno provocato l'insufficienza epatica epatica e la morte fulminanti. I casi sono stati riportati in pazienti che sono positivi all'HBSAG e anche in pazienti con evidenza sierologica di infezione da HBV risolta (cioè HBSAG negativo e anti-HBC positivo). La riattivazione dell'HBV è stata riportata anche in pazienti che hanno ricevuto alcuni immunosoppressori o agenti chemioterapici; Il rischio di riattivazione dell'HBV associata al trattamento con antivirali ad azione diretta dell'HCV può essere aumentato in questi pazienti.

La riattivazione dell'HBV è caratterizzata come un improvviso aumento della replicazione dell'HBV che si manifesta come un rapido aumento del livello sierico di DNA dell'HBV. Nei pazienti con infezione da HBV risolta può verificarsi riapparizione di HBSAG. La riattivazione della replicazione dell'HBV può essere accompagnata da epatite, ovvero aumenti dei livelli di aminotransferasi e nei casi gravi aumentano i livelli di bilirubina e possono verificarsi insufficienza epatica e morte.

Test di tutti i pazienti per l'evidenza di infezione da HBV attuale o precedente misurando HBSAG e Anti-HBC prima di iniziare il trattamento con HCV con EPCLUSA. Nei pazienti con evidenza sierologica del monitor di infezione da HBV per i segni clinici e di laboratorio di flare epatite o riattivazione dell'HBV durante il trattamento con HCV con EPCLUSA e durante il follow-up post-trattamento. Avvia un'adeguata gestione del paziente per l'infezione da HBV come indicato clinicamente.

Grave bradicardia sintomatica quando è stato somministrato con amiodarone

Sono stati segnalati casi post -marketing di bradicardia sintomatica e casi che richiedono un intervento del pacemaker quando l'amiodarone è somministrato con un regime di sofosbuvircrontaining. Un arresto cardiaco fatale è stato riportato in un paziente che ha assunto amiodarone che è stato somministrato in contestazione un regime contenente Sofosbuvir (Harvoni ^® [Ledipasvir/sofosbuvir]). La bradicardia si è generalmente verificata entro poche ore o giorni, ma i casi sono stati osservati fino a 2 settimane dopo l'inizio del trattamento con HCV. I pazienti che assumono anche beta -bloccanti o quelli con comorbidità cardiache sottostanti e/o malattia epatica avanzata possono essere ad aumentato rischio di bradicardia sintomatica con co -somministrazione di amiodarone. La bradicardia generalmente si è risolta dopo l'interruzione del trattamento con HCV. Il meccanismo per questo effetto è sconosciuto.

La somministrazione di co -somministrazione di amiodarone con epclusa non è raccomandata. Per i pazienti che assumono amiodarone che non hanno altre opzioni di trattamento vitale alternative e che saranno Epclusa minimizzata in co -amministrazione:

• Consulenza ai pazienti sul rischio di bradicardia sintomatica.
• Si raccomanda il monitoraggio cardiaco in un ambiente ospedaliero per le prime 48 ore di somministrazione di co-somministrazione, dopodiché ambulatoriale o autocontrollo della frequenza cardiaca dovrebbe verificarsi quotidianamente attraverso almeno le prime 2 settimane di trattamento.

I pazienti che stanno assumendo Epclusa che devono avviare la terapia con amiodarone a causa di nessun altro alternativo opzioni di trattamento vitale dovrebbero essere sottoposti a monitoraggio cardiaco simile come indicato sopra.

A causa dei lunghi pazienti di emivita di amiodarone che interrompono l'amiodarone appena prima di iniziare Epclusa dovrebbe anche subire un monitoraggio cardiaco simile come indicato sopra.

I pazienti che sviluppano segni o sintomi della bradicardia dovrebbero cercare immediatamente una valutazione medica. I sintomi possono includere vertigini o svenimento di quasi o svenimento o vertigini malessere debolezza eccessiva stanchezza della breve durata del respiro dolori al torace confusione o problemi di memoria [vedi Reazioni avverse E Interazioni farmacologiche ].

Rischio di effetto terapeutico ridotto a causa dell'uso concomitante di EPCLUSA con induttori di P-gp e/o induttori da moderati a forti del CYP

I farmaci che sono induttori di P-GP e/o induttori da moderati a forti di CYP2B6 CYP2C8 o CYP3A4 (ad esempio la Carbamazepina di Rifampin St. John di Wort può ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir e/o velpatasvir che portano a un effetto terapetico potenzialmente ridotto di epclusa. L'uso di questi agenti con Epclusa non è raccomandato [vedi Interazioni farmacologiche ].

Rischi associati al trattamento combinato di ribavirina ed Epclusa

Se Epclusa viene somministrata con ribavirina, gli avvertimenti e le precauzioni per ribavirina si applicano a questo regime di combinazione. Fare riferimento alle informazioni sulla prescrizione di ribavirin per un elenco completo degli avvertimenti e delle precauzioni per ribavirin [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Informazioni sul paziente E Istruzioni per l'uso ).

Rischio di riattivazione del virus dell'epatite B in pazienti con l'HCV e HBV

Informare i pazienti che la riattivazione dell'HBV può verificarsi nei pazienti incollati con HBV durante o dopo il trattamento dell'infezione da HCV. Consiglia ai pazienti di dire al proprio operatore sanitario se hanno una storia di infezione da HBV [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUTIONS ].

Grave bradicardia sintomatica quando è stato somministrato con amiodarone

Consiglia ai pazienti di cercare immediatamente una valutazione medica per i sintomi della bradicardia come vertigini quasi finantane o svenute o di illuminazione malessere di malessere eccessiva brevezza della confusione del dolore al petto del respiro o problemi di memoria [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUTIONS Reazioni avverse E Interazioni farmacologiche ].

Interazioni farmacologiche

Informare i pazienti che Epclusa può interagire con altri farmaci. Consiglia ai pazienti di riferire al proprio operatore sanitario l'uso di qualsiasi altro farmaco per prescrizione o non prescrizione o prodotti a base di erbe tra cui l'erba di St. John [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUTIONS E Interazioni farmacologiche ].

Amministrazione

Consiglia ai pazienti di prendere Epclusa una volta al giorno con un programma di dosaggio regolare con o senza cibo. Informare i pazienti che è importante non perdere o saltare le dosi e prendere Epclusa per la durata raccomandata dal medico.

Per i pellet orali EPCLUSA consigliano ai pazienti o ai caregiver di leggere e seguire le istruzioni per l'uso per la preparazione della dose corretta [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Gravidanza

Consiglia ai pazienti di evitare la gravidanza durante il trattamento di combinazione con EPCLUSA e ribavirina e per 6 mesi dopo il completamento del trattamento. Informare i pazienti di avvisare immediatamente il proprio operatore sanitario in caso di gravidanza [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Carcinogenesi e mutagenesi

Sofosbuvir

Sofosbuvir was not genotoxic in a battery of in vitro O in vivo Saggi tra cui l'aberrazione del cromosoma mutagenicità batterica mediante linfociti del sangue periferico umano e in vivo Saggi di micronucleo del topo.

Sofosbuvir was not carcinogenic in a 2-year mouse study (up to 200 mg/kg/day in males E 600 mg/kg/day in females) E in a 2-year rat study (up to 750 mg/kg/day) resulting in exposures of the predominant circulating metabolite GS-331007 of approximately 3 E 15 times (in mice) E 7 E 9 times (in rats) in males E females respectively the exposure in humans at the recommended human dose (RHD).

Velpatasvir

Velpatasvir was not genotoxic in a battery of in vitro O in vivo Saggi tra cui l'aberrazione del cromosoma mutagenicità batterica mediante linfociti del sangue periferico umano e in vivo Saggi di micronucleo di ratto.

Velpatasvir was not carcinogenic in a 6-month rasH ₂ Studio transgenico del topo (fino a 1000 mg/kg/die) e uno studio di cancerogenicità dei ratti a 2 anni (fino a 200 mg/kg/giorno). L'esposizione di VEL nello studio di ratto a 2 anni è stata circa 6 volte l'esposizione nell'uomo al RHD.

Compromissione della fertilità

Sofosbuvir

Sofosbuvir had no effects on embryo-fetal viability O on fertility when evaluated in rats. At the highest dose tested AUC exposure to the predominant circulating metabolite GS-331007 was approximately 4 times the exposure in humans at the RHD.

Velpatasvir

Velpatasvir had no effects on embryo-fetal viability O on fertility when evaluated in rats. At the highest dose tested Velpatasvir exposure was approximately 6 times the exposure in humans at the RHD.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Se Epclusa è somministrata con ribavirina, il regime di combinazione è controindicato nelle donne in gravidanza e negli uomini le cui donne partner sono incinte. Fare riferimento alle informazioni sulla prescrizione di ribavirina per ulteriori informazioni sui rischi d'uso associati alla ribavirina durante la gravidanza.

Non sono disponibili dati umani adeguati per stabilire se EPCLUSA comporta o meno un rischio per i risultati della gravidanza. Negli studi sulla riproduzione degli animali non è stata osservata alcuna prova di risultati avversi dello sviluppo con i componenti di Epclusa (sofosbuvir o Velpatasvir) a esposizioni maggiori di quelle nell'uomo alla dose umana raccomandata (RHD) [vedi RHD) Dati ]. During Oganogenesis in the mouse rat E rabbit systemic exposures (AUC) to Velpatasvir were approximately 31 (mice) 6 (rats) E 0.4 (rabbits) times the exposure in humans at the RHD while exposures to the predominant circulating metabolite of Sofosbuvir (GS-331007) were approximately 4 (rats) E 10 (rabbits) times the exposure in humans at the RHD. In rat pre/postnatal development studies maternal systemic exposures (AUC) to Velpatasvir E GS-331007 were approximately 5 times the exposures of each component in humans at the RHD.

Il rischio di background di importanti difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Dati

Sofosbuvir

Sofosbuvir was administered Oally to pregnant rats (up to 500 mg/kg/day) E rabbits (up to 300 mg/kg/day) on gestation days 6 to 18 E 6 to 19 respectively E also to rats (Oal doses up to 500 mg/kg/day) on gestation day 6 to lactation/postpartum day 20. No significant effects on embryo-fetal (rats E rabbits) O pre/postnatal (rats) development were observed at the highest doses tested. The systemic exposures (AUC) of the predominant circulating metabolite of Sofosbuvir (GS-331007) during gestation were approximately 4 (rats) E 10 (rabbits) times the exposure in humans at the RHD.

farmaci ADHD che iniziano con V

Velpatasvir

Velpatasvir was administered Oally to pregnant mice (up to 1000 mg/kg/day) rats (up to 200 mg/kg/day) E rabbits (up to 300 mg/kg/day) on gestation days 6 to 15 6 to 17 E 7 to 20 respectively E also to rats (Oal doses up to 200 mg/kg) on gestation day 6 to lactation/post-partum day 20. No significant effects on embryo-fetal (mice rats E rabbits) O pre/postnatal (rats) development were observed at the highest doses tested. The systemic exposures (AUC) of Velpatasvir during gestation were approximately 31 (mice) 6 (rats) E 0.4 (rabbits) times the exposure in humans at the RHD.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non è noto se i componenti di Epclusa e dei suoi metaboliti siano presenti nel latte materno umano influiscono sulla produzione di latte umano o abbiano effetti sul bambino allattato al seno. Il metabolita circolante predominante di sofosbuvir (GS-331007) era il componente principale osservato nel latte dei ratti in allattamento somministrato Sofosbuvir senza effetto sui cuccioli infermieristici. Quando somministrato ai ratti in allattamento Velpatasvir è stato rilevato nel latte dei ratti in allattamento e nel plasma dei cuccioli infermieristici senza effetti sui cuccioli di cura [vedi Dati ].

I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento al seno dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di EPCLUSA e a potenziali effetti avversi sul bambino allattato al seno da Epclusa o dalla condizione materna sottostante.

Se Epclusa viene somministrata con ribavirina, le informazioni della madre infermieristica per ribavirina si applicano anche a questo regime di combinazione. Fare riferimento alle informazioni sulla prescrizione di ribavirin per ulteriori informazioni sull'uso durante l'allattamento.

Dati

Sofosbuvir

Non sono stati osservati effetti di Sofosbuvir sulla crescita e sullo sviluppo post -natale nei cuccioli infermieristici alla dose più alta testata nei ratti. L'esposizione sistemica materna (AUC) al metabolita circolante predominante di sofosbuvir (GS-331007) era circa 5 volte l'esposizione nell'uomo al RHD con esposizione di circa il 2% a quella dell'esposizione materna osservata a sezione al lattamento al lattamento di alimentazione al lattamento di alimentazione al lattamento di alimentazione in allatta I ratti in allattamento a seguito della somministrazione di una singola dose orale di sofosbuvir (20 mg/kg) al giorno dell'allattamento 2 con concentrazioni di latte di circa il 10% a quella delle concentrazioni plasmatiche materne osservate 1 ora dopo la dose.

Velpatasvir

Non sono stati osservati effetti di Velpatasvir sulla crescita e sullo sviluppo postnatale nei cuccioli infermieristici alla dose più alta testata nei ratti. L'esposizione sistemica materna (AUC) a Velpatasvir era circa 5 volte l'esposizione nell'uomo al RHD. Il Velpatasvir era presente nel latte (circa il 173% di quello delle concentrazioni plasmatiche materne) dei ratti in allattamento a seguito di una singola dose orale di Velpatasvir (30 mg/kg) ed esposizione sistemica (AUC) nei cuccioli infermieristici era approssimativamente del 4% quella dell'esposizione materna all'allattamento giorno 10.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Se Epclusa viene somministrata con ribavirina, le informazioni per la ribavirina per quanto riguarda la contraccezione e l'infertilità della gravidanza si applicano anche a questo regime di combinazione. Fare riferimento alle informazioni sulla prescrizione di ribavirin per ulteriori informazioni.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia della farmacocinetica di EPCLUSA per il trattamento del genotipo HCV 1 2 3 4 o 6 di infezione in pazienti pediatrici naïve al trattamento e sperimentati dal trattamento 3 anni e più di età senza cirrosi o con circolatura compensata in un trattamento clinico multicentro aperto (studio 1143 N = 216; 196; naïve-spesi. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica rispetto a quelle osservate negli adulti.

La sicurezza e l'efficacia nei soggetti pediatrici erano paragonabili a quelli osservati negli adulti. Tuttavia, tra i 41 soggetti pediatrici di età inferiore ai 6 anni di vomito e uso del prodotto (sputazione del farmaco) sono stati segnalati più frequentemente (rispettivamente 15% e 10%; tutti di grado 1 o 2) rispetto ai soggetti di età pari o superiore a 6 anni. Cinque soggetti (12%) hanno interrotto il trattamento dopo il vomito o sputando il farmaco [vedi Dosaggio e amministrazione Reazioni avverse Farmacologia clinica E Studi clinici ].

La sicurezza e l'efficacia di EPCLUSA per il trattamento del genotipo 5 dell'HCV nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni senza cirrosi o con cirrosi compensata sono supportati da sofosbuvir GS-331007 e esposizioni di Velpatasvir negli adulti e pazienti pediatrici [vedi Dosaggio e amministrazione Reazioni avverse Farmacologia clinica E Studi clinici ]. Similar rationale is used to suppOt dosing recommendations fO pediatric patients with HCV genotype 1 2 3 4 5 O 6 infection who have decompensated cirrhosis (Child-Pugh B O C).

Nei pazienti con grave compromissione renale, compresi quelli che richiedono esposizioni di dialisi di GS-331007, il metabolita inattivo di Sofosbuvir è aumentato [vedi Farmacologia clinica ]. No data are available regarding the safety of Epclusione in pediatric patients with renal impairment [see Compromissione renale ].

La sicurezza e l'efficacia di EPCLUSA non sono state stabilite in pazienti pediatrici di età inferiore ai 3 anni.

Uso geriatrico

Gli studi clinici di EPCLUSA includevano 156 soggetti di età pari o superiore a 65 anni (il 12% del numero totale di soggetti negli studi clinici di fase 3). Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o nell'efficacia tra questi soggetti e i soggetti più giovani e altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e più giovani, ma non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcuni anziani. Nessun aggiustamento del dosaggio di Epclusa è garantito in pazienti geriatrici [vedi Farmacologia clinica ].

Compromissione renale

Non è raccomandato alcun regolazione del dosaggio di EPCLUSA per i pazienti con compromissione renale moderata o grave lieve, incluso ESRD che richiede dialisi [vedi Dosaggio e amministrazione Reazioni avverse Farmacologia clinica E Studi clinici ]. No safety data are available in subjects with both decompensated cirrhosis E severe renal impairment including ESRD requiring dialysis. Additionally no safety data are available in pediatric patients with renal impairment [see Uso pediatrico ]. Refer to ribavirin tablet prescribing infOmation regarding use of ribavirin in patients with renal impairment.

Compromissione epatica

Non è raccomandato alcun regolazione del dosaggio di Epclusa per pazienti con compromissione epatica moderata o grave lieve (Classe A B o C) di Classe A B o C) [vedi Reazioni avverse Farmacologia clinica E Studi clinici ].

Il monitoraggio di laboratorio clinico ed epatico (inclusa la bilirubina diretta) come indicato clinicamente è raccomandato per i pazienti con cirrosi scomparsa in trattamento con Epclusa e ribavirina [vedi Reazioni avverse ].

Persone che iniettano farmaci (PWID) compresi quelli sul trattamento assistito da farmaci (MAT) per il disturbo da uso di oppiacei

Sulla base dei dati della sperimentazione di fase 2, semplificare la sicurezza e l'efficacia di Epclusa nei soggetti che si auto-segnalavano l'uso di droghe per iniezione, inclusi in quelli su tappetini concomitanti, erano simili al profilo di sicurezza ed efficacia noto di Epclusa. Non è raccomandato alcuna regolazione del dosaggio di EPCLUSA per PWID compresi quelli sul tappetino per il disturbo da uso di oppiacei [vedi Reazioni avverse E Studi clinici ].

Informazioni per overdose per Epclusa

Nessun antidoto specifico è disponibile per il sovradosaggio con EPCLUSA. Se si verifica un overdose, il paziente deve essere monitorato per evidenza di tossicità. Il trattamento del sovradosaggio con EPCLUSA è costituito da misure di supporto generali tra cui il monitoraggio dei segni vitali e l'osservazione dello stato clinico del paziente. L'emodialisi può rimuovere in modo efficiente il metabolita circolante predominante di Sofosbuvir GS-331007 con un rapporto di estrazione del 53%. È improbabile che l'emodialisi provoca una significativa rimozione di Velpatasvir poiché Velpatasvir è molto legata alla proteina plasmatica.

Controindicazioni per Epclusa

Il regime di combinazione Epclusa e ribavirina è controindicato nei pazienti per i quali la ribavirina è controindicata. Fare riferimento alle informazioni sulla prescrizione di ribavirina per un elenco di controindicazioni per ribavirina [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Farmacologia clinica fO Epclusa

Meccanismo d'azione

Epclusa è una combinazione a dose fissa di sofosbuvir e velpatasvir che sono agenti antivirali ad azione diretta contro il virus dell'epatite C [vedi Microbiologia ].

Farmacodinamica

Elettrofisiologia cardiaca

L'effetto di Sofosbuvir da 400 mg (dosaggio raccomandato) e 1200 mg (3 volte il dosaggio raccomandato) sull'intervallo QTC è stato valutato in uno studio QT completo (Moxifloxacina 400 mg). A una dose 3 volte il sofosbuvir a dose raccomandata non prolunga il QTC in misura clinicamente rilevante.

L'effetto di Velpatasvir 500 mg (5 volte il dosaggio raccomandato) è stato valutato in uno studio QT completo QT (moxifloxacina 400 mg) controllato attivo. Ad una dose 5 volte la dose raccomandata Velpatasvir non prolunga l'intervallo QTC in alcuna misura clinicamente rilevante.

Farmacocinetica

Le proprietà farmacocinetiche dei componenti di Epclusa sono fornite nella Tabella 5. I parametri farmacocinetici a dose multipla di Sofosbuvir e il suo metabolita GS-331007 e Velpatasvir sono forniti nella Tabella 6.

Tabella 5: Proprietà farmacocinetiche dei componenti di Epclusa

Tabella 6: parametri farmacocinetici a dose multipla di Sofosbuvir e del suo metabolita GS-331007 e Velpatasvir dopo la somministrazione orale di Epclusa negli adulti con infezione da HCV

Sofosbuvir E GS-331007 AUC0-24 E Cmax were similar in healthy adult subjects E subjects with HCV infection. Relative to healthy subjects (N=331) Velpatasvir AUC0-24 E Cmax were 37% lower E 42% lower respectively in HCV-infected subjects.

Velpatasvir AUC increases in a greater than propOtional manner from 5 to 50 mg E in a less than propOtional manner from 50 to 450 mg in healthy volunteers. However Velpatasvir exhibited mOe than O near dose-propOtional increase in exposures 25 mg to 150 mg in HCV-infected patients when coadministered with Sofosbuvir. Sofosbuvir E GS-331007 AUCs are near dose-propOtional over the dose range of 200 mg to 1200 mg.

Popolazioni specifiche

Pazienti pediatrici

I farmacocinetici di Sofosbuvir GS-331007 e Velpatasvir sono stati determinati nel genotipo HCV 1 2 3 4 o 6 soggetti pediatrici infetti 3 anni di età e vecchi che ricevevano una dose giornaliera di Eppclusa come descritto nella Tabella 7. Sofosbuvir auctau e cmax e velpatasvir valori CMAX erano più alti in pedalati in pedala. > 30 kg 68% 70% e 96% superiore nei soggetti pediatrici da 17 a <30 kg E 103% 135% E 92% higher in pediatric subjects <17 kg compared to those observed in adults. These differences were not considered clinically significant. GS-331007 exposures E Velpatasvir AUCtau E Ctau values in pediatric subjects were similar to those observed in adults.

Tabella 7: esposizioni di Sofosbuvir GS-331007 e Velpatasvir allo stato stazionario in soggetti pediatrici infetti da HCV 3 anni in più ^a

I farmacocinetici di Sofosbuvir GS-331007 e Velpatasvir non sono stati stabiliti in soggetti pediatrici di età inferiore ai 3 anni [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche E Studi clinici ].

Pazienti geriatrici

L'analisi farmacocinetica della popolazione nei soggetti infetti da HCV ha mostrato che nella fascia di età (dai 18 ai 82 anni) l'età analizzata non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sull'esposizione a Sofosbuvir GS-331007 o Velpatasvir [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Pazienti con compromissione renale

I farmacocinetici di Sofosbuvir sono stati studiati in soggetti negativi HCV con lieve (EGFR tra 50 e meno di 80 ml/min/1,73 m²) moderato (EGFR tra 30 e meno di 50 ml/min/1,73 m²) grave a 400 mG di un singolo da solo (EGFR meno di 30 ml/min/min/min/min/min Sofosbuvir. Rispetto ai soggetti con normale funzione renale (EGFR maggiore di 80 mL/min/1,73 m²) il sofosbuvir AUC0-INF era del 61% 107% e del 171% in più nei soggetti con lieve e grave compromissione renale mentre il GS-331007 AUC0-INF era del 55% 88% e 451 più alto.

Nei soggetti con ESRD rispetto ai soggetti con sofosbuvir renale normale e GS-331007 AUC0-INF erano più al 28% e 1280% in più quando il sofosbuvir veniva dosato 1 ora prima dell'emodialisi rispetto al 60% e al 2070% più in alto quando il sofosbuvir veniva dogato rispettivamente dopo emodialisi. Una sessione di emodialisi di 4 ore ha rimosso circa il 18% della dose somministrata [vedi Dosaggio e amministrazione E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

I farmacocinetici di Velpatasvir sono stati studiati con una singola dose di Velpatasvir da 100 mg in soggetti negativi HCV con grave compromissione renale (EGFR inferiore a 30 ml/min da Cockcroft-Gault). Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica Velpatasvir tra soggetti sani e soggetti con grave compromissione renale [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

La farmacocinetica di Sofosbuvir GS-331007 e Velpatasvir sono state studiate in soggetti infetti da HCV con ESRD che richiede dialisi trattata con Epclusa per 12 settimane. I risultati erano generalmente coerenti con quelli nei soggetti negativi dell'HCV con ESRD che richiede dialisi.

Pazienti con compromissione epatica

La farmacocinetica di Sofosbuvir è stata studiata a seguito di dosaggio di 7 giorni di 400 mg di sofosbuvir in soggetti infetti da HCV con compromissione epatica moderata e grave (rispettivamente Classe B e C di Child-Pugh). Rispetto ai soggetti con normale funzione epatica, il sofosbuvir AUC0-24 era del 126% e del 143% in più in compromissione epatica moderata e grave mentre il GS-331007 AUC0-24 era rispettivamente del 18% e del 9%. L'analisi della farmacocinetica della popolazione nei soggetti infetti da HCV ha indicato che la cirrosi (compresa la cirrosi decompensa) non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sull'esposizione di Sofosbuvir e GS-331007 [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

I farmacocinetici di Velpatasvir sono stati studiati con una singola dose di Velpatasvir da 100 mg in soggetti negativi dell'HCV con compromissione epatica moderata e grave (classe B e C). L'esposizione al plasma di Velpatasvir (Aucinf) era simile nei soggetti con moderata compromissione epatica grave compromissione epatica e soggetti di controllo con normale funzione epatica. L'analisi della farmacocinetica della popolazione nei soggetti infetti da HCV ha indicato che la cirrosi (compresa la cirrosi decommnata) non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sull'esposizione di Velpatasvir [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Gara

L'analisi della farmacocinetica della popolazione nei soggetti infetti da HCV ha indicato che la razza non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sull'esposizione di Sofosbuvir GS-331007 o Velpatasvir.

Genere

L'analisi della farmacocinetica della popolazione nei soggetti infetti da HCV ha indicato che il genere non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sull'esposizione del Sofosbuvir GS-331007 o Velpatasvir.

Studi sull'interazione farmacologica

Dopo la somministrazione orale di Epclusa sofosbuvir viene rapidamente assorbita e soggetta a estesa estrazione epatica di primo passaggio (idrolisi seguita da fosforilazione sequenziale) per formare il trifosfato farmacologicamente attivo. Negli studi sulla farmacologia clinica sia il sofosbuvir che il metabolita circolante primario GS-331007 (metabolita nucleotidico defosforilato) sono stati monitorati a fini di analisi farmacocinetiche.

Sofosbuvir E Velpatasvir are substrates of drug transpOters P-gp E BCRP while GS-331007 is not. Velpatasvir is also transpOted by OATP1B1 E OATP1B3. In vitro slow metabolic turnover of Velpatasvir by CYP2B6 CYP2C8 E CYP3A4 was observed. Inducers of P-gp E/O moderate to strong inducers of CYP2B6 CYP2C8 O CYP3A4 (e.g. rifampin St. John’s wOt carbamazepine) may decrease plasma concentrations of Sofosbuvir E/O Velpatasvir leading to reduced therapeutic effect of Epclusione [see AVVERTIMENTOS ANd PRECAUTIONS E Interazioni farmacologiche ]. Coadministration with drugs that inhibit P-gp E/O BCRP may increase Sofosbuvir E/O Velpatasvir plasma concentrations without increasing GS-331007 plasma concentration. Drugs that inhibit CYP2B6 CYP2C8 O CYP3A4 may increase plasma concentration of Velpatasvir.

Velpatasvir is an inhibitO of drug transpOter P-gp BCRP OATP1B1 OATP1B3 E OATP2B1 E its involvement in drug interactions with these transpOters is primarily limited to the process of absOption. At clinically relevant concentration Velpatasvir is not an inhibitO of hepatic transpOters OATP1A2 O OCT1 renal transpOters OCT2 OAT1 OAT3 O MATE1 O CYP O UGT1A1 enzymes.

Sofosbuvir E GS-331007 are not inhibitOs of drug transpOters P-gp BCRP OATP1B1 OATP1B3 E OCT1 E GS-331007 is not an inhibitO of OAT1 OAT3 OCT2 E MATE1. Sofosbuvir E GS-331007 are not inhibitOs O inducers of CYP O UGT1A1 enzymes.

Gli effetti dei farmaci amministrati in co-co-amministrati sull'esposizione di Sofosbuvir GS-331007 e Velpatasvir sono mostrati nella Tabella 8. Gli effetti di Sofosbuvir velpatasvir o epclusa sull'esposizione dei farmaci con co-amministrazione sono mostrati nella Tabella 9 [vedi Interazioni farmacologiche ].

Tabella 8: interazioni farmacologiche: cambiamenti nei parametri farmacocinetici per Sofosbuvir GS-331007 e Velpatasvir in presenza del farmaco amministrato in co-amministrazione ^a

Non è stato osservato alcun effetto sui parametri farmacocinetici di Sofosbuvir GS-331007 o Velpatasvir con Dolutegravir; la combinazione di emtricitabina rilpivirina e tenofovir df; emtricitabina; raltegravir; o tenofovir df.

Tabella 9: Cambiamenti nei parametri farmacocinetici per il farmaco amministrato in co -cofinista in presenza di sofosbuvir velpatasvir o epclusa ^a

Non è stato osservato alcun effetto sui parametri farmacocinetici dei seguenti farmaci amministrati in co -cofano con EPCLUSA (Dolutegravir o Lopinavir/Ritonavir) o i suoi componenti Sofosbuvir (ciclosporina o metadone) o Velpatasvir (ciclosporina).

Microbiologia

Meccanismo d'azione

Sofosbuvir is an inhibitO of the HCV NS5B RN / a-dependent RN / a polymerase which is required fO viral replication. Sofosbuvir is a nucleotide prodrug that undergoes intracellular metabolism to fOm the pharmacologically active uridine analog triphosphate (GS-461203) which can be incOpOated into HCV RN / a by the NS5B polymerase E acts as a chain terminatO. In a biochemical assay GS-461203 inhibited the polymerase activity of the recombinant NS5B from HCV genotype 1b 2a 3a E 4a with an IC50 value ranging from 0.36 to 3.3 micromolar. GS-461203 is neither an inhibitO of human DN / a E RN / a polymerases nO an inhibitO of mitochondrial RN / a polymerase.

Velpatasvir is an inhibitO of the HCV NS5A protein which is required fO viral replication. Resistenza selection in cell culture E cross-resistance studies indicate Velpatasvir targets NS5A as its mode of action.

Attività antivirale

I valori EC50 di Sofosbuvir e Velpatasvir contro repliche a lunghezza intera o chimerica che codificano le sequenze NS5B e NS5A dai ceppi di laboratorio sono presentati nella Tabella 10. I valori EC50 di Sofosbuvir e Velpatasvir contro isolati clinici sono presentati nella Tabella 11.

Tabella 10: Attività di Sofosbuvir e Velpatasvir contro repliche di laboratorio integrale o chimerica

Tabella 11: Attività di Sofosbuvir e Velpatasvir contro repliconi transitori contenenti NS5A o NS5B da isolati clinici <

Velpatasvir was not antagonistic in reducing HCV RN / a levels in replicon cells when combined with Sofosbuvir O interferon-α ribavirin an HCV NS3/4A protease inhibitO O HCV NS5B non-nucleoside inhibitOs.

Resistenza

Nella coltura cellulare

Le repliche HCV con ridotta suscettibilità a Sofosbuvir sono state selezionate in coltura cellulare per più genotipi tra cui 1B 2A 2B 3A 4A 5A e 6A. La ridotta suscettibilità al sofosbuvir è stata associata alla sostituzione NS5B S282T in tutti i genotipi di repliconi esaminati. Una sostituzione M289L si è sviluppata insieme alla sostituzione S282T nelle repliche genotipo 2A 5 e 6. La mutagenesi diretta al sito della sostituzione S282T nei repliconi dei genotipi da 1 a 6 conferiva suscettibilità ridotta da 2 a 18 volte a Sofosbuvir.

Il genotipo HCV 1A 1B 2A 3A 4A 5A e le varianti di repliconi 6A con ridotta suscettibilità a Velpatasvir sono state selezionate nella coltura cellulare. Varianti sviluppate sostituzioni di aminoacidi in posizioni associate alla resistenza NS5A 24 28 30 31 32 58 92 e 93. L'analisi fenotipica di repliche mutanti diretti al sito delle sostituzioni NS5A selezionate hanno mostrato una singola e doppia combinazioni di L31V e Y93H/N in genotipo 1a La combinazione di L31V Y93H in Genotype 1B Y93H 3A e L31V e P32A/L/Q/R nel genotipo 6 hanno conferito una riduzione maggiore di 100 volte nella suscettibilità di Velpatasvir. Nel replicone genotipo 2A i singoli mutanti F28 e Y93H hanno mostrato una suscettibilità ridotta di 91 volte e 46 volte rispettivamente a Velpatasvir. Il singolo mutante Y93H ha conferito una ridotta suscettibilità a 3 volte a Velpatasvir nei repliche del genotipo 4A. Le combinazioni di queste sostituzioni NS5A hanno spesso mostrato maggiori riduzioni della suscettibilità al Velpatasvir rispetto alle sole sostituzioni.

Negli studi clinici

Studi su soggetti senza cirrosi e soggetti con cirrosi compensata

In un'analisi aggregata di soggetti senza cirrosi o con cirrosi compensata che ha ricevuto EPCLUSA per 12 settimane negli studi di fase 3 (Astral-1 Astral-2 e Astral-3) 12 soggetti (2 con genotipo 1 [1A 1C/H] e 10 con genotipo 3A) qualificato per l'analisi della resistenza a causa dell'insufficienza virologica. Nessun soggetto con genotipo 2 4 5 o 6 infezione da HCV ha sperimentato insufficienza virologica.

Dei 2 soggetti di insufficienza virologica del genotipo 1 1 soggetto aveva un virus con sostituzione emergente di resistenza NS5A Y93N e l'altro avevano un virus con sostituzioni di resistenza NS5A emergenti Y93H e K24M/T di basso livello e L31I/V a insufficienza virologica. Quest'ultimo soggetto aveva il virus genotipo 1C/h al basale che ospitava polimorfismi di resistenza NS5A (Q30R L31M H58P) rispetto al genotipo 1A. Non sono state osservate sostituzioni associate alla resistenza analogica Nucleosidica NS5B di Sofosbuvir in caso di fallimento nei 2 soggetti.

Dei 10 soggetti di insufficienza virologica del genotipo 3A, la sostituzione della resistenza NS5A Y93H è stata osservata in tutti e 10 i soggetti in caso di fallimento (7 soggetti avevano Y93H emergere dopo il trattamento e 3 soggetti avevano Y93H al basale e post-trattamento). Le sostituzioni di Sofosbuvir NS5B emergenti del trattamento L314F (n = 2) e L314i (n = 1) sono state osservate ad alta frequenza (maggiore o uguale al 15%) nel gruppo NS5B in gruppo 24 worn. Inoltre, L314P emergente, L314p emergente a bassa frequenza (inferiore al 4%) è stato rilevato in 2 soggetti genotipo 3A che sono ricaduti tra cui un soggetto nel gruppo di Sofosbuvir più ribavirina 24 settimane in Astral-3 e uno nel gruppo Epplusa in Astrale-4. Il significato clinico di questa sostituzione è sconosciuto.

Nella sperimentazione 2104 (destinatari del trapianto di fegato) ci sono stati 2 fallimenti virologici (1 soggetto con genotipo 1A e 1 soggetto con genotipo 3B). Il soggetto di insufficienza virologica genotipo 1A aveva un virus con un polimorfismo NS5A K24R al basale e la ricaduta e il trattamento NS5A L31V. Il soggetto di insufficienza virologica del genotipo 3B aveva un virus al basale e ricaduta con i polimorfismi NS5A A30K L31M che sono predominanti in questo sottotipo; La NS5B S282T emergente del trattamento è stata rilevata alla ricaduta.

Studi su soggetti con cirrosi decompensata

Nello studio Astral-4 in soggetti con cirrosi decompensa che ha ricevuto Epclusa con ribavirina per 12 settimane 3 soggetti (1 con genotipo 1A e 2 con genotipo 3A) qualificato per l'analisi di resistenza a causa di insufficienza virologica. Nessun soggetto con infezione da HCV genotipo 2 o 4 che hanno ricevuto EPCLUSA con ribavirina per 12 settimane di insufficienza virologica.

Il soggetto di insufficienza virologica genotipo 1 non aveva sostituzioni di resistenza NS5A o NS5B al fallimento.

I soggetti di insufficienza virologica di 2 genotipo 3A avevano le sostituzioni di resistenza NS5A Y93H e emergono M28V o S38P di basso livello. Uno di questi soggetti ha anche sviluppato bassi livelli (meno del 5%) delle sostituzioni di resistenza agli inibitori dell'analogo nucleosidico NS5B N142T ed E237G in caso di fallimento.

Nello studio astrale-4 2 soggetti trattati con Epclusa per 12 o 24 settimane senza ribavirina presentavano sostituzioni emergenti associate alla resistenza NS5B S282T a bassi livelli (meno del 5%) insieme a L159F. L'EPCLUSA per 12 o 24 settimane senza ribavirina non è raccomandata nei pazienti con cirrosi decompensa.

Persistenza di sostituzioni associate alla resistenza

Non sono disponibili dati sulla persistenza di sostituzioni associate alla resistenza di Sofosbuvir o Velpatasvir. Le sostituzioni associate alla resistenza di NS5A osservate con la somministrazione di altri inibitori della NS5A sono stati trovati persistono da più di 1 anno nella maggior parte dei pazienti. L'impatto clinico a lungo termine dell'emergenza o della persistenza del virus contenente sofosbuvir o sostituzioni associate alla resistenza di Velpatasvir non è noto.

Effetto dei polimorfismi HCV basali sulla risposta al trattamento

Adulti

Sono state condotte analisi per esplorare l'associazione tra tassi di recidiva e polimorfismi associati alla resistenza NS5A (RAPS) (RAP) (qualsiasi cambiamento dal riferimento alle posizioni di aminoacidi NS5A 24 28 30 31 58 92 o 93) identificati dalla popolazione di sequenziamento profondo a meccanismo e metostrato in termini di elaboraggio in termini di elaborazione in termini di sequenziamento profondo e metostrato a meccanismo e metostrato in una cerchia di sequenziamento profondo e metostra e Astral-3 e soggetti con cirrosi decompensa in Astral-4.

Studi su soggetti senza cirrosi e soggetti con cirrosi compensata

Tra i soggetti che hanno ricevuto un trattamento con EpclUSA per 12 settimane 18% (37/209) 32% (38/117) 64% (149/232) 20% (56/274) 63% (73/115) 9% (3/34) e 83% (35/42) di soggetti con genotipo 1A 1b 2 3 e 6 HCV rispettivamente con Baselino con Baseline con Baseline rispettivamente con Baseline con Baseline con Baselino con Baseline rispettivamente con Baseline con Baseline con Baseline rispettivamente con Baseline con BASELINE con BASENE 5A con BASESSE 5A con BASELINE con NSE5A rispettivamente con NSE5a con Baseline con Baseline rispettivamente con Baseline con Baseline con BASELINE con BASELAN Rap.

Genotipo 1: tra i 75 soggetti del genotipo 1 che avevano RAPS NS5A al basale un soggetto (1%) con polimorfismi Q30R L31M e H58P al basale e la cirrosi compensata è ricaduta.

Genotipo 3: tra i 56 soggetti del genotipo 3 in Astral-3 che avevano RAPS NS5A di base 4 soggetti (7%) recidivati ​​(3 con base Y93H e 1 con A30K basale). Complessivamente il 20% (3/15) dei soggetti del genotipo 3 con il polimorfismo Y93H alla fase di base recidiva.

In un'analisi aggregata degli studi clinici in soggetti con infezione da genotipo 3 HCV la prevalenza del polimorfismo NS5A Y93H basale era del 6% (104/1842). Tra i soggetti infetti del genotipo 3 dell'HCV con il polimorfismo Y93H che sono stati trattati con EPCLUSA per 12 settimane il 7% (2/28) di soggetti senza cirrosi recidiva e il 40% (6/15) di soggetti con cirrosi compensata ha sperimentato insufficienza virologica (5 recidiva 1 sul trattamento).

Genotipi 2 4 5 e 6: la presenza di RAPS NS5A al basale non ha influenzato i tassi di recidiva per i soggetti con genotipi 2 4 5 e 6 perché tutti hanno ottenuto la risposta virologica prolungata (SVR) 12.

SVR12 è stato raggiunto in tutti i 77 soggetti che avevano polimorfismi di resistenza agli inibitori analogici NS5B basali inclusi N142T L159F E/N237G C/M289L/I L320F/I/V V321A/I e S282G V321I. La sostituzione dell'inibitore dell'analogo nucleosidico di Sofosbuvir NS5B S282T non è stata rilevata nella sequenza NS5B basale di qualsiasi soggetto utilizzando il cutoff di sequenziamento profondo dell'1% negli studi di fase 3.

Studi su soggetti con cirrosi decompensata

In Astral-4 la prevalenza di RAPS NS5A al basale era del 24% (48/198) 60% (6/10) 11% (4/37) e 63% (5/8) nei soggetti GT1 GT2 GT3 e GT4 HCV rispettivamente. Nessun soggetto con genotipi 2 4 e 6 recidivati. Non c'erano soggetti con genotipo 5 in questo studio.

Per i soggetti del genotipo 1 i tassi di recidiva complessivi erano numericamente più bassi per l'epclusa di 12 settimane con gruppo ribavirina (2%; 1/66) rispetto ai gruppi di trattamento EPCLUSA di 12 settimane e 24 settimane. Per i soggetti con i tassi di recidiva NS5A RAPS erano 0% (0/17) rispetto al 2% (1/49) per i soggetti senza RAPS NS5A nell'EPCLUSA di 12 settimane con gruppo contenente ribavirina.

Per i soggetti del genotipo 3 i tassi di insufficienza virologica complessiva erano numericamente più bassi per l'epclusa di 12 settimane con gruppo ribavirina (15%; 2/13) rispetto ai gruppi di trattamento EPCLUSA di 12 settimane e 24 settimane. Non ci sono dati sufficienti per determinare l'impatto dei RAPS NS5A HCV nei soggetti del genotipo 3 con cirrosi scomparsa.

troppo effetti collaterali dell'acido folico

Tre soggetti nell'EPCLUSA con gruppo di ribavirina di 12 settimane avevano polimorfismi di inibitore analogico NS5B basale (N142T e L159F) usando un taglio di sequenziamento profondo dell'1% e tutti e 3 i soggetti hanno ottenuto SVR12.

Pediatria

Nello studio 1143 la presenza di RAPS NS5A e NS5B non ha influito sul risultato del trattamento; Tutti i soggetti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni con RAPS NS5A basali (15%; 29/199) o RAP di inibitori nucleosidici NS5B (3%; 6/195) hanno raggiunto SVR dopo 12 settimane di trattamento con EPCLUSA.

Resistenza incrociata

Sia Sofosbuvir che Velpatasvir erano completamente attivi contro le sostituzioni associate alla resistenza ad altre classi di antivirali ad azione diretta con diversi meccanismi di azione come inibitori NS5B non nucleosidici e inibitori della proteasi NS3. L'efficacia di EPCLUSA non è stata stabilita in pazienti che hanno precedentemente fallito un trattamento con altri regimi che includono un inibitore NS5A.

Studi clinici

Descrizione degli studi clinici

La tabella 12 presenta la progettazione della sperimentazione clinica, inclusi diversi gruppi di trattamento che sono stati condotti con EPCLUSA con e senza ribavirina in soggetti con genotipo cronico di epatite C (HCV) 1 2 3 4 5 e 6 infezione. Per una descrizione dettagliata della progettazione di prova e del regime e della durata consigliati [vedi Dosaggio e amministrazione E Studi clinici ].

Tabella 12: prove condotte con EPCLUSA in soggetti con genotipo 1 2 3 4 5 o 6 infezione da HCV

Il dosaggio di ribavirina era basato sul peso (1000 mg al giorno somministrato in due dosi divise per soggetti inferiori a 75 kg e 1200 mg per quelli maggiori o uguali a 75 kg) e somministrati in due dosi divise se usate in combinazione con sofosbuvir nell'Astral-2 e Astral-3 Trial o in combinazione con Epclusa in Astral-4. Le regolazioni del dosaggio della ribavirina sono state eseguite secondo le informazioni sulla prescrizione di ribavirina. I valori sierici di RNA HCV sono stati misurati durante gli studi clinici utilizzando il test HCV Ampliprep/COBAS COBAS (versione 2.0) con un limite inferiore di quantificazione (LLOQ) di 15 UI/mL. SVR12 definito come HCV RNA inferiore a LLOQ a 12 settimane dopo la cessazione del trattamento era l'endpoint primario in tutti gli studi. La ricaduta è definita come RNA HCV maggiore o uguale a LLOQ durante il periodo post-trattamento dopo aver raggiunto l'RNA HCV inferiore a LLOQ alla fine del trattamento. L'insufficienza virologica sul trattamento è definita come rimbalzo rivoluzionario o non risposta.

Studi clinici su soggetti senza cirrosi e soggetti con cirrosi compensata

Genotipo 1 2 4 5 e 6 adulti infetti da HCV (Astral-1)

Astral-1 was a rEomized double-blind placebo-controlled trial that evaluated 12 settimane of treatment with Epclusione compared with 12 settimane of placebo in subjects with genotype 1 2 4 5 O 6 HCV infection senza cirrosi o con cirrosi compensata. Subjects with genotype 1 2 4 O 6 HCV infection were rEomized in a 5:1 ratio to treatment with Epclusione O placebo fO 12 settimane. Subjects with genotype 5 HCV infection were enrolled to the Epclusione group. REomization was stratified by HCV genotype (1 2 4 6 E indeterminate) E the presence O absence of compensated cirrhosis.

I dati demografici e le caratteristiche di base sono stati bilanciati tra Epclusa e Gruppo placebo. Dei 740 soggetti trattati, l'età media era di 56 anni (intervallo: 18-82); Il 60% dei soggetti era maschio; Il 79% era bianco il 9% era nero; Il 21% aveva un indice di massa corporea basale di almeno 30 kg/m²; Le proporzioni di soggetti con genotipo 1 2 4 5 o 6 infezione da HCV erano rispettivamente del 53% 17% 19% 5% e 7%; Il 69% aveva alleli IL28B non CC (CT o TT); Il 74% aveva livelli di RNA HCV basali di almeno 800000 UI/mL; Il 19% aveva compensato la cirrosi; e il 32% è stato esperto di trattamento.

La tabella 13 presenta SVR12 e altri esiti virologici nei soggetti trattati con Epclusa nello studio Astral-1 mediante genotipo HCV. Nessun soggetto nel gruppo placebo ha raggiunto SVR12.

Tabella 13: Studia Astral-1: esiti virologici per genotipo HCV in soggetti trattati con EPCLUSA senza cirrosi o con cirrosi compensata (12 settimane dopo il trattamento)

Adulti infetti da HCV genotipo 2 (Astral-2)

Astral-2 was a rEomized open-label trial that evaluated 12 settimane of treatment with Epclusione compared with 12 settimane of treatment with SOF with ribavirin in subjects with genotype 2 HCV infection. Subjects were rEomized in a 1:1 ratio to the treatment groups. REomization was stratified by the presence O absence of compensated cirrhosis E priO treatment experience (treatment-naive vs treatment-experienced).

I dati demografici e le caratteristiche di base sono stati bilanciati tra i due gruppi di trattamento. Dei 266 soggetti trattati, l'età media era di 58 anni (intervallo: da 23 a 81); Il 59% dei soggetti era maschio; L'88% era bianco; Il 7% era nero; Il 33% aveva un indice di massa corporea basale di almeno 30 kg/m²; Il 62% aveva alleli IL28B non CC (CT o TT); L'80% aveva livelli di RNA HCV basali di almeno 800000 UI/mL; Il 14% aveva compensato la cirrosi; e il 15% è stato esperto di trattamento.

La tabella 14 presenta SVR12 e altri esiti virologici dallo studio Astral-2.

Tabella 14: Studia Astral-2: esiti virologici nei soggetti con HCV genotipo 2 senza cirrosi o con cirrosi compensata (12 settimane dopo il trattamento)

Genotipo 3 adulti infetti da HCV (Astral-3)

Astral-3 was a rEomized open-label trial that evaluated 12 settimane of treatment with Epclusione compared with 24 weeks of treatment with SOF with ribavirin in subjects with genotype 3 HCV infection. Subjects were rEomized in a 1:1 ratio to the treatment groups. REomization was stratified by the presence O absence of compensated cirrhosis E priO treatment experience (treatment-naive vs treatment-experienced).

I dati demografici e le caratteristiche di base sono stati bilanciati tra i gruppi di trattamento. Dei 552 soggetti trattati, l'età media era di 52 anni (intervallo: da 19 a 76); Il 62% dei soggetti era maschio; L'89% era bianco; Il 9% era asiatico; Il 20% aveva un indice di massa corporea basale di almeno 30 kg/m²; Il 61% aveva alleli IL28B non CC (CT o TT); Il 70% aveva livelli di RNA HCV basali di almeno 800000 UI/mL; Il 30% aveva compensato la cirrosi; e il 26% è stato esperto di trattamento.

La tabella 15 presenta SVR12 e altri esiti virologici dallo studio Astral-3.

Tabella 15: Studia Astral-3: esiti virologici in soggetti con genotipo 3 HCV senza cirrosi o con cirrosi compensata (12 settimane dopo il trattamento)

SVR12 fO selected subgroups are presented in Table 16.

Tabella 16: Studia Astral-3: SVR12 per precedente trattamento e presenza/assenza di cirrosi compensata in soggetti con genotipo 3 HCV

Studio clinico su soggetti coinfettati con HCV e HIV-1

Astral-5 was an open-label trial that evaluated 12 settimane of treatment with Epclusione in subjects with genotype 1 2 3 4 5 O 6 HCV infection who were coinfected with HIV-1. Subjects were on a stable HIV-1 antiretroviral therapy that included emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate O abacavir/lamivudine administered with atazanavir/ritonavir darunavir/ritonavir lopinavir/ritonavir rilpivirine raltegravir O elvitegravir/cobicistat.

Dei 106 soggetti trattati, l'età media era di 57 anni (intervallo: da 25 a 72); L'86% dei soggetti era maschio; Il 51% era bianco; Il 45% era nero; Il 22% aveva un indice di massa corporea basale di almeno 30 kg/m²; Le proporzioni di pazienti con genotipo 1 2 3 o 4 infezione da HCV erano rispettivamente del 74% 10% 11% e del 5%; Nessun soggetto con genotipo 5 o 6 HCV è stato trattato con EPCLUSA; Il 77% aveva alleli IL28B non CC (CT o TT); Il 74% aveva livelli di RNA HCV basali di almeno 800000 UI/mL; Il 18% aveva compensato la cirrosi; e il 29% è stato sperimentato. Il conteggio medio complessivo di CD4 era 598 cellule/μl (intervallo: 183-1513 cellule/μl) e il 57% dei soggetti aveva conteggi CD4> 500 cellule/μL.

La tabella 17 presenta lo SVR12 per lo studio Astral-5 da parte del genotipo HCV.

Tabella 17: Studia Astral-5: esiti virologici per genotipo HCV in soggetti coinfettati con HIV-1 senza cirrosi o con cirrosi compensata (12 settimane dopo il trattamento)

Nessun soggetto ha avuto il rimbalzo dell'HIV-1 durante il trattamento e i conteggi di CD4 erano stabili durante il trattamento.

Studi clinici su soggetti con cirrosi scomparsa

Astral-4 was a rEomized open-label trial in subjects with genotype 1 2 3 4 5 O 6 HCV infection E Child-Pugh B cirrhosis at screening. Subjects were rEomized in a 1:1:1 ratio to treatment with Epclusione fO 12 settimane (N=90) Epclusione with ribavirin fO 12 settimane (N = 87) O Epclusione fO 24 weeks (N=90). REomization was stratified by HCV genotype (1 2 3 4 5 6 E indeterminate).

I dati demografici e le caratteristiche di base sono stati bilanciati tra i gruppi di trattamento. Dei 267 soggetti trattati, l'età media era di 59 anni (intervallo: da 40 a 73); Il 70% dei soggetti era maschio; Il 90% era bianco; Il 6% era nero; Il 42% aveva un indice di massa corporea basale di almeno 30 kg/m². Le proporzioni di soggetti con genotipo 1 2 3 4 o 6 HCV erano rispettivamente del 78% 4% 15% 3% e meno dell'1% (1 soggetto). Non sono stati iscritti i soggetti con infezione da HCV genotipo 5. Il 76% aveva alleli IL28B non CC (CT o TT); Il 56% aveva livelli di RNA HCV basali di almeno 800000 UI/mL; Il 55% è stato esperto di trattamento; e il 95% dei soggetti aveva un modello per la malattia epatica dello stadio finale (MELD) meno o uguale a 15 al basale. Sebbene tutti i soggetti avessero la cirrosi per bambini-pugh B allo screening del 6% e il 4% dei soggetti è stato valutato per avere rispettivamente la cirrosi per bambini e la cirrosi per bambini.

Il trattamento con EPCLUSA con ribavirina per 12 settimane ha comportato tassi di SVR12 numericamente più alti rispetto al trattamento con EPCLUSA per 12 settimane o 24 settimane. Poiché l'epclusa con ribavirina per 12 settimane è il regime di dosaggio raccomandato, non sono presentati i risultati dei gruppi di trattamento EPCLUSA di 12 e 24 settimane.

La tabella 18 presenta l'SVR12 per i soggetti trattati con EPCLUSA con ribavirina per 12 settimane nello studio Astral-4 mediante genotipo HCV. Nessun soggetto con genotipo 5 o 6 HCV è stato trattato con EPCLUSA con ribavirina per 12 settimane.

Tabella 18: Studia Astral-4: esiti virologici in soggetti con cirrosi decompensa dopo 12 settimane di trattamento mediante genotipo HCV

Tutti i soggetti con genotipo 2 (n = 4) e genotipo 4 (n = 2) infezione da HCV trattate con EPCLUSA e ribavirina raggiunto SVR12.

mezza vita di propranololo 10 mg

Studio clinico su pazienti sottoposti a trapianto di fegato adulti senza cirrosi e con cirrosi compensata

Prova 2104 was an open-label clinical trial that evaluated 12 settimane of treatment with Epclusione in 79 HCV-infected treatment-naive E previously treated adult subjects who had undergone liver transplantation. The propOtions of subjects with genotype 1 2 3 O 4 HCV infection were 47% 4% 44% E 5% respectively. The median age was 62 years (range: 45 to 81); 81% were male; 82% were White; 3% were Black; E 15% were Asian; 28% had a baseline body mass index almeno 30 kg/m². At baseline 18% had compensated cirrhosis E 60% were treatment experienced (subjects with priO exposure to any HCV NS5A inhibitO were excluded). Immunosuppressants allowed fO coadministration were tacrolimus mycophenolate mofetil cyclospOine E azathioprine. The overall SVR12 rate was 96% (76/79). Of the subjects completing 12 settimane of Epclusione 2 subjects experienced virologic relapse.

Studio clinico su soggetti con grave compromissione renale che richiede dialisi

Prova 4062 was an open-label clinical trial that evaluated 12 settimane of treatment with Epclusione in 59 HCV-infected adults with ESRD requiring dialysis. The propOtions of subjects with genotype 1 2 3 4 6 O indeterminate HCV infection were 42%12% 27% 7% 3% E 8% respectively. At baseline 29% of subjects had cirrhosis 22% were treatment-experienced (subjects with priO exposure to any HCV NS5A inhibitO were excluded) 92% were on hemodialysis E 8% were on peritoneal dialysis; mean duration on dialysis was 7 years (range: 0 to 40 years). The overall SVR rate was 95% (56/59). Of the subjects completing 12 settimane of Epclusione 1 subject experienced virologic relapse.

Studio clinico su soggetti pediatrici

L'efficacia di EPCLUSA una volta al giorno per 12 settimane è stata valutata in uno studio in aperto (studio 1143) nel genotipo 1 2 3 4 o 6 HCV-Naive-naive (n = 188) o esperto di trattamento (n = 26) soggetti pediatrici 3 anni e più di età senza cirrosi o con cirrosi compensata.

Soggetti da 12 anni a <18 Years Of Age

Epclusa è stata valutata in 102 soggetti da 12 anni a <18 years of age with genotype 1 2 3 4 O 6 HCV infection. Among these subjects 80 (78%) were treatment-naive E 22 (22%) were treatment-experienced. The median age was 15 years (range: 12 to 17); 51% of the subjects were female; 73% were White 9% were Black E 11% were Asian; 14% were Hispanic/Latino; mean body mass index was 23 kg/m² (range: 13 to 49 kg/m²); mean weight was 61 kg (range: 22 to 147 kg); 58% had baseline HCV RN / a levels greater than O equal to 800000 IU/mL; the propOtions of subjects with genotype 1 2 3 4 O 6 HCV infection were 74% 6% 12% 2% E 6% respectively; no subjects had known cirrhosis. The majOity of subjects (89%) had been infected through vertical transmission.

Il tasso SVR era del 93% (71/76) nei soggetti con infezione da HCV genotipo 1 e 100% nei soggetti con infezione da HCV genotipo 2 (6/6) genotipo 3 (12/12) genotipo 4 (2/2) e genotipo 6 (6/6). Un soggetto ha interrotto il trattamento alla settimana 4 e successivamente è ricaduto; Gli altri quattro soggetti che non hanno raggiunto SVR12 non hanno soddisfatto i criteri di insufficienza virologica (persi per il follow-up).

Soggetti da 6 anni a <12 Years Of Age

Epclusa è stato valutato in 71 soggetti da 6 anni a <12 years of age with genotype 1 2 3 O 4 HCV infection. Among these subjects 67 (94%) were treatment-naive E 4 (6%) were treatment-experienced. The median age was 8 years (range: 6 to 11); 54% of the subjects were female; 90% were White 6% were Black E 1% were Asian; 10% were Hispanic/Latino; mean body mass index was 17 kg/m² (range: 13 to 31 kg/m²); mean weight was 30 kg (range: 18 to 78 kg); 48% had baseline HCV RN / a levels greater than O equal to 800000 IU per mL; the propOtions of subjects with genotype 1 2 3 O 4 HCV infection were 76% 3% 15% E 6% respectively; no subjects had known cirrhosis. The majOity of subjects (94%) had been infected through vertical transmission.

Il tasso di SVR era del 93% (50/54) nei soggetti con infezione da HCV genotipo 1 91% (10/11) nei soggetti con infezione da HCV genotipo 3 e 100% nei soggetti con genotipo 2 (2/2) e genotipo 4 (4/4) infezione da HCV. Un soggetto presentava insufficienza virologica sul trattamento; Gli altri quattro soggetti che non hanno raggiunto SVR12 non hanno soddisfatto i criteri di insufficienza virologica (persi per il follow-up).

Soggetti da 3 anni a <6 Years Of Age

Epclusa è stata valutata in 41 soggetti naive per il trattamento da 3 anni a <6 years of age with genotype 1 2 3 O 4 HCV infection. The median age was 4 years (range: 3 to 5); 59% of the subjects were female; 78% were White 7% were Black; 10% were Hispanic/Latino; mean body mass index was 17.0 kg/m² (range: 13.9 to 22.0 kg/m²); mean weight was 19 kg (range: 13 to 35 kg); 49% had baseline HCV RN / a levels greater than O equal to 800000 IU per mL; the propOtions of subjects with genotype 1 2 3 O 4 HCV infection were 78% 15% 5% E 2% respectively; no subjects had known cirrhosis. The majOity of subjects (98%) had been infected through vertical transmission.

Il tasso SVR12 tra tutti i soggetti era dell'83% (34/41); Con 88% (28/32) in soggetti con infezione da HCV genotipo 1 50% (3/6) in soggetti con infezione da HCV genotipo 2 e 100% in soggetti con infezione da HCV genotipo 3 (2/2) e genotipo 4 (1/1). Nessuno dei 34 soggetti che ha completato il trattamento ha avuto insufficienza virologica. Dei restanti sette soggetti che non hanno raggiunto SVR12 cinque trattamenti interrotti il ​​giorno 1 uno il giorno 7 e uno il giorno 20 [vedi Reazioni avverse ].

Informazioni sul paziente per Epclusa

Epclusione ^®
(Ep-Kloo-Suh)
(sofosbuvir e velpatasvir) compresse

Epclusione ^®
(Ep-Kloo-Suh)
(Sofosbuvir e Velpatasvir) Pellet orali

Importante: se prendi Epclusa con ribavirina, dovresti anche leggere la guida ai farmaci per ribavirina.

Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Epclusa?

Epclusione can cause serious side effects including:

Riattivazione del virus dell'epatite B: Prima di iniziare il trattamento con EPCLUSA, il tuo operatore sanitario eseguirà esami del sangue per verificare l'infezione da virus dell'epatite B. Se hai mai avuto un'infezione da virus dell'epatite B, il virus dell'epatite B potrebbe diventare di nuovo attivo durante o dopo il trattamento del virus dell'epatite C con EppCLUSA. Il virus dell'epatite B che diventa nuovamente attivo (chiamato riattivazione) può causare gravi problemi epatici tra cui insufficienza epatica e morte. Il tuo operatore sanitario ti monitorerà se si è a rischio di riattivazione del virus dell'epatite B durante il trattamento e dopo aver smesso di prendere Epclusa.

Per ulteriori informazioni sugli effetti collaterali, consultare la sezione Quali sono i possibili effetti collaterali di Epclusa?

Cos'è Epclusa?

Epclusione is a prescription medicine used to treat adults E children 3 years of age E older with chronic (lasting a long time) hepatitis C virus (HCV) genotype 1 2 3 4 5 O 6 infection:

• senza cirrosi o con cirrosi compensata.
• con cirrosi avanzata (decompensa) in combinazione con ribavirina.

Epclusione contains the two medicines: Sofosbuvir E Velpatasvir.

Non è noto se Epclusa è sicuro ed efficace nei bambini di età inferiore ai 3 anni.

Prima di prendere Epclusa racconta al tuo operatore sanitario su tutte le condizioni mediche, incluso se tu:

• hanno mai avuto un'infezione da virus dell'epatite B
• Avere problemi epatici diversi dall'infezione da epatite C
• hanno avuto un trapianto di fegato
• avere problemi ai reni o sei in dialisi
• avere infezione da HIV-1
• sono incinta o prevedono di rimanere incinta. Non è noto se Epclusa danneggerà il tuo bambino non ancora nato.
  • Le femmine che prendono Epclusa in combinazione con ribavirina dovrebbero evitare di rimanere incinta durante il trattamento e per 6 mesi dopo aver interrotto il trattamento. Chiama subito il tuo operatore sanitario se pensi di poter essere incinta o rimanere incinta durante il trattamento con Epclusa in combinazione con ribavirina.
  • I maschi e le femmine che prendono Epclusa in combinazione con ribavirina dovrebbero anche leggere la guida ai farmaci ribavirina per importanti informazioni di gravidanza e informazioni di infertilità.
• stanno allattando o pianificano di allattare. Non è noto se Epclusa passa nel latte materno.
  • Parla con il tuo operatore sanitario del modo migliore per nutrire il tuo bambino durante il trattamento con Epclusa.

Di 'al tuo operatore sanitario di tutte le medicine che prendi tra cui prescrizione e medicine da banco vitamine e integratori a base di erbe. Epclusa e altri medicinali possono influenzare reciprocamente. Questo può farti avere troppo o non abbastanza Epclusa o altre medicine nel tuo corpo. Ciò può influire sul modo in cui Epclusa o altri medicinali funzionano o possono causare effetti collaterali.

Mantieni un elenco dei tuoi medicinali per mostrare il tuo medico e il tuo farmacista.

• Puoi chiedere al tuo operatore sanitario o al farmacista un elenco di medicinali che interagiscono con EPCLUSA.
• Non iniziare a prendere una nuova medicina senza dirlo al tuo operatore sanitario. Il tuo operatore sanitario può dirti se è sicuro prendere Epclusa con altri medicinali.

Come dovrei prendere Epclusa?

• Prendi Epclusa esattamente come il tuo operatore sanitario ti dice di prenderlo. Non cambiare la tua dose a meno che il tuo operatore sanitario non ti dica.
• Non smettere di prendere Epclusa senza prima parlare con il tuo operatore sanitario.
• Prendi palline o compresse orali EPCLUSA con o senza cibo.
• Per gli adulti la solita dose di Epclusa è una compressa da 400/100 mg ogni giorno.
• Per i bambini di età pari o superiore a 3 anni, il tuo operatore sanitario prescriverà la giusta dose di pellet o compresse orali EPCLUSA in base al peso corporeo di tuo figlio.
  • Di 'al tuo operatore sanitario se tuo figlio ha problemi con le compresse di deglutizione.
  • Se il tuo operatore sanitario prescrive pellet orali Epclusa per tuo figlio, vedere come dovrei dare pallini orali Epclusa a mio figlio?
• Non perdere una dose di Epclusa. Mancare una dose abbassa la quantità di medicina nel sangue. Riempi la prescrizione di Epclusa prima di esaurire la medicina.
• Se prendi troppi Epclusa chiama il tuo medico o vai immediatamente al pronto soccorso dell'ospedale più vicino.

Come dovrei dare pallini orali Epclusa a mio figlio?

Vedere le istruzioni dettagliate da utilizzare per informazioni su come dare o assumere una dose di pellet orali EPCLUSA.

• Amministrare i pellet orali EPCLUSA esattamente come indicato dal tuo operatore sanitario.
• Epclusione Oal pellets can be taken with food O directly in the mouth.
• Per i bambini di età inferiore ai 6 anni assumono palline orali Epclusa con cibo.
• Epclusione Oal pellets should be swallowed whole. Do not chew Epclusione Oal pellets to avoid a bitter after taste.
• Non aprire il pacchetto di pellet orali EPCLUSA fino a quando non è pronto per l'uso.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Epclusa?

Epclusione can cause serious side effects including:

• Riattivazione del virus dell'epatite B. Guarda quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Epclusa?
• Frequenza cardiaca lenta (bradicardia). Epclusione treatment may result in slowing of the heart rate along with other symptoms when taken with amiodarone (COdarone ^® Nexterone ^® Pacerone ^® ) una medicina usata per trattare alcuni problemi cardiaci. In alcuni casi Bradicardia ha portato alla morte o alla necessità di un pacemaker cardiaco quando l'amiodarone viene assunto con medicine simili a Epclusa che contengono sofosbuvir. Ottieni subito assistenza medica se prendi l'amiodarone con Epclusa e ottieni uno dei seguenti sintomi:
  • svenimento o quasi fatti
  • fiato corto
  • Vertigini o vertigini
  • dolori al petto
  • non sentirsi bene
  • confusione
  • debolezza
  • Problemi di memoria
  • estrema stanchezza
• Gli effetti collaterali più comuni di Epclusa negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 6 anni includono mal di testa e stanchezza.
• Gli effetti collaterali più comuni di Epclusa se usati con ribavirina negli adulti con cirrosi decompensa sono stanchezza a basso contenuto di sangue rosso Nausea mal di testa a dormire a dormire e diarrea.
• Gli effetti collaterali più comuni di Epclusa nei bambini di età inferiore ai 6 anni sono il vomito e i problemi con lo sputazione della medicina.

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Epclusa.

Chiama il medico per consigli medici sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

Come dovrei conservare Epclusa?

• Conservare compresse EPCLUSA o pellet orali al di sotto di 30 ° C (30 ° F).
• Mantieni i tablet Epclusa nel contenitore originale.
• Non utilizzare i pellet orali EPCLUSA se il sigillo evidente di manomissione del cartone o il pacchetto è stato aperto o danneggiato.

Mantieni Epclusa e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.

Informazioni generali sull'uso sicuro ed efficace di Epclusa

Le medicine sono talvolta prescritte a fini diversi da quelli elencati in un volantino delle informazioni del paziente. Non utilizzare Epclusa per una condizione per la quale non è stata prescritta. Non dare Epclusa ad altre persone anche se hanno gli stessi sintomi che hai. Potrebbe danneggiare loro.

Puoi chiedere al tuo operatore sanitario o al farmacista informazioni su EPCLUSA scritta per gli operatori sanitari.

Quali sono gli ingredienti di Epclusa?

Ingredienti attivi: Sofosbuvir E Velpatasvir

Compresse di ingredienti inattivi: Coprovidone croscarmellosio sodio magnesio stearato e cellulosa microcristallina.

Il pellicola di tablet contiene: Ossido di ferro in polietilenlico rosso glicole talco alcolico polivinilico e biossido di titanio.

Ingredienti inattivi Pellet orali: Diossido di silicio colloidale Coprovidone Croscarmellosio lattosio sodico monoidrato magnesio stearato e cellulosa microcristallina.

Il pellicola per pallini orali contiene: biossido di silicio colloidale di copolimero di amino metacrilato ipromellosio l-tartarico polietilenglicole glicole talco di acido stearico e biossido di titanio.

Queste informazioni sui pazienti sono state approvate dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.