Dexter

AVVERTIMENTO

Reazioni di cardiomiopatia e infusione

• DOXIL (iniezione del liposoma di doxorubicina HCl) può causare danni miocardici, incluso l'insufficienza cardiaca congestizia poiché la dose cumulativa totale della doxorubicina HCL si avvicina a 550 mg/m². In uno studio clinico su 250 pazienti con carcinoma avanzato che sono stati trattati con doxil il rischio di cardiotossicità era dell'11% quando la dose cumulativa di antraciclina era compresa tra 450 e 550 mg/m². Prima degli Stati Uniti di altre antracicline o antracendioni devono essere inclusi nei calcoli del dosaggio cumulativo totale. Il rischio di cardiomiopatia può essere aumentato a dosi cumulative più basse nei pazienti con precedente irradiazione mediastinica [vedi avvisi e avvertimenti PRECAUZIONI ].
• Le reazioni acute correlate all'infusione, ma non si limitano al lavaggio della mancanza di soffio per il ridotto di mal di testa, si sono verificati la tenuta del dolore alla schiena nel torace o nella gola e/o nell'ipotensione si sono verificati nell'11% dei pazienti con tumori solidi trattati con doxil. Sono state riportate gravi reazioni di infusione potenzialmente letali e fatali [vedi Dosaggio e amministrazione e avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Descrizione per doxil

DOXIL (iniezione di liposomi di doxorubicina HCl) è la doxorubicina cloridrato (HCl) un inibitore dell'antraciclina topoisomerasi II che è incapsulato nei liposomi stealth® per uso endovenoso.

Il nome chimico della doxorubicina HCl è (8S10S) -10-[(3-ammino-236-trideoxy-α-l-lyxohexopyranosil) ossia] -8-glicolil-78910-tetrahydro-6811-trihidrossi-methoxy-512- naftacrenesse idrocloruro. La formula molecolare è C27 -H29 -NO11 • HCl; Il suo peso molecolare è 579,99.

La struttura molecolare è:

Doxil è una dispersione liposomiale rossa traslucida sterile in fiale monouso da 10 ml o da 30 ml di vetro. Ogni fiala contiene 20 mg o 50 mg di doxorubicina HCl ad una concentrazione di 2 mg/mL e un pH di 6,5. I portatori di liposomi invisibili sono composti da colesterolo 3,19 mg/ml; fosfatidilcolina di soia completamente idrogenata (HSPC) 9,58 mg/mL; e N- (carbonil-metossipolyetilene glicole 2000) -12- Distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina sodico sale (MPEG-DSPE) 3.19 mg/ml. Ogni ML contiene anche solfato di ammonio di circa 0,6 mg; istidina come tampone; acido cloridrico e/o idrossido di sodio per il controllo del pH; e saccarosio per mantenere l'isotonicità. Maggiore del 90% del farmaco è incapsulato nei liposomi invisibili.

MPEG-DSPE ha la seguente formula strutturale:

n = ca. 45

HSPC ha la seguente formula strutturale:

M n = 14 o 16

Rappresentazione di un liposoma invisibile:

Ciò che è Risperdal usato per trattare

Usi per doxil

Cancro ovarico

Doxil è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma ovarico la cui malattia è progredita o ricorreta dopo la chemioterapia a base di platino.

Il sarcoma di Kaposi correlato all'AIDS

Doxil è indicato per il trattamento del sarcoma di Kaposi correlato all'AIDS nei pazienti dopo fallimento della precedente chemioterapia sistemica o intolleranza a tale terapia.

Mieloma multiplo

Doxil in combinazione con bortezomib è indicato per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo che non hanno precedentemente ricevuto bortezomib e hanno ricevuto almeno una terapia precedente.

Dosaggio per doxil

Importanti informazioni sull'uso

Non sostituire Doxil per iniezione di doxorubicina HCl.

Non amministrare come sospensione non diluita o come bolo endovenoso [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Cancro ovarico

La dose raccomandata di doxil è di 50 mg/m² per via endovenosa per oltre 60 minuti ogni 28 giorni fino alla progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile.

Il sarcoma di Kaposi correlato all'AIDS

La dose raccomandata di doxil è di 20 mg/m² per via endovenosa per oltre 60 minuti ogni 21 giorni fino alla progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile.

Mieloma multiplo

La dose raccomandata di doxil è di 30 mg/m² per via endovenosa per oltre 60 minuti nel giorno 4 di ogni ciclo di 21 giorni per otto cicli o fino alla progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile. Somministrare doxil dopo bortezomib il giorno 4 di ogni ciclo [vedi Studi clinici ].

Modifiche alla dose per reazioni avverse

Non aumentare il doxil dopo una riduzione della dose per la tossicità.

Tabella 1: modifiche della dose consigliate per la stomatite della sindrome del piede manuale o reazioni avverse ematologiche

Tabella 2: modifiche della dose consigliate di doxil per tossicità quando somministrate in combinazione con bortezomib

Per il dolore neuropatico o la neuropatia periferica non sono necessari regolamenti di dosaggio per Doxil. Fare riferimento alle informazioni di prescrizione del produttore di Bortezomib.

Preparazione e amministrazione

Preparazione

Diluire dosi di doxil fino a 90 mg in 250 mL di iniezione di destrosio al 5% USP prima della somministrazione. Dosi diluite superiori a 90 mg in 500 ml di iniezione di destrosio al 5% USP prima della somministrazione. Refrigerare Doxil diluito a 2 ° C a 8 ° C (da 36 ° F a 46 ° F) e somministrare entro 24 ore.

Amministrazione

Ispezionare visivamente i prodotti farmaceutici parenterali per il particolato e lo scolorimento prima della somministrazione ogni volta che la soluzione e il consumo del contenitore. Non utilizzare se è presente un precipitato o una materia straniera.

Non utilizzare con i filtri in linea.

Somministrare la prima dose di doxil a una velocità iniziale di 1 mg/min. Se non si osservano alcuna reazioni avverse correlate all'infusione aumenta la velocità di infusione per completare la somministrazione del farmaco per un'ora [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. Do not rapidly flush the infusion line.

Non mescolare Doxil con altri farmaci.

Gestione della sospetta stravasa

Interrompere il doxil per la sensazione di bruciore o puntura o altre prove che indicano infiltrazioni o stravaghi perivenosi. Gestire la stravasa confermata o sospetta come segue:

• Non rimuovere l'ago fino a quando non vengono fatti i tentativi per aspirare il fluido stravaso
• Non scaricare la linea
• Evita di applicare la pressione sul sito
• Applicare il ghiaccio al sito in modo intermittente per 15 minuti 4 volte al giorno per 3 giorni
• Se la stravaso è in un'estremità eleva l'estremità

Procedura per la corretta gestione e lo smaltimento

Dexter is a cytotoxic drug. Follow applicable special hEling E disposal procedures. ¹ Se Doxil entra in contatto con la pelle o la mucosa, lava immediatamente con acqua e sapone.

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Dexter: doxorubicin HCl liposomal injection: single use vials contain 20 mg/10 mL E 50 mg/25 mL doxorubicin HCl as a translucent red liposomal dispersion.

Archiviazione e maneggevolezza

Dexter is a sterile translucent red liposomal dispersion in 10 ml or 30 ml glass single use vials.

Ogni fiala da 10 ml contiene 20 mg di doxorubicina HCl ad una concentrazione di 2 mg/mL.

Ogni fiala da 30 ml contiene 50 mg di doxorubicina HCl ad una concentrazione di 2 mg/mL.

Sono disponibili le seguenti fiale con cartone singolarmente:

Tabella 14

Refrigerare le fiale non aperte di doxil a 2 °- 8 ° C (36 °- 46 ° F). Non congelare.

Dexter is a cytotoxic drug. Follow applicable special hEling E disposal procedures.

Riferimenti

1. Droghe pericolose OSHA https://www.osha.gov/sltc/hazardousdrugs/index.html

Prodotto da: TTY Biopharm Company Limited Taoyuan City 32069 Taiwan o GlaxoSmithkline Manufacturing S.P.A. Parma Italia. Prodotto per: Janssen Products LP Horsham PA 19044

Effetti collaterali per doxil

Le seguenti reazioni avverse sono discusse in modo più dettagliato in altre sezioni dell'etichettatura.

• Cardiomiopatia [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Reazioni correlate all'infusione [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Sindrome del piede manuale [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Neoplasie orali secondarie [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Le reazioni avverse più comuni (> 20%) osservate con doxil sono la febbre della fatica di astenia nausea stomatite che vomito la diarrea costipazione della sindrome da piede anoressia e della neutropenia trombocitopenia e anemia.

Reazioni avverse negli studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni ampiamente variabili, i tassi di reazione avversi osservati non possono essere direttamente confrontati con i tassi su altri studi clinici e non possono riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

I dati sulla sicurezza riflettono l'esposizione a Doxil in 1310 pazienti tra cui: 239 pazienti con carcinoma ovarico 753 pazienti con sarcoma di Kaposi correlato all'AIDS e 318 pazienti con mieloma multiplo.

Le seguenti tabelle presentano reazioni avverse dagli studi clinici di doxil a agente singolo nel carcinoma ovarico e nel sarcoma di Kaposi correlato all'AIDS.

Pazienti con carcinoma ovarico

I dati di sicurezza descritti di seguito sono dalla sperimentazione 4 che includevano 239 pazienti con carcinoma ovarico trattati con doxil 50 mg/m una volta ogni 4 settimane per un minimo di quattro corsi in uno studio randomizzato di etichetta aperta multicentrica. In questo studio i pazienti hanno ricevuto doxil per un numero mediano di 3,2 mesi (intervallo da 1 giorno a 25,8 mesi). L'età media dei pazienti è di 60 anni (intervallo da 27 a 87) con il 91% di nero 6% caucasico e 3% ispanico o altro.

La tabella 3 presenta le reazioni avverse ematologiche dalla prova 4.

Tabella 3: reazioni avverse ematologiche nella prova 4

La tabella 4 presenta le reazioni avverse non ematologiche dalla sperimentazione 4.

Tabella 4: reazioni avverse non ematologiche nella prova 4

Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state osservate in pazienti con carcinoma ovarico con dosi somministrate ogni quattro settimane (prova 4).

Incidenza dall'1% al 10%

Cardiovascolare: tachicardia vasodilatazione tachicardia la trombosi profonda ipotensione arresto cardiaco.

Digestivo: Moniliasi orale Moniliasi dell'ulcerazione della bocca Esofagite Disfagia Ileo sanguinante rettale.

Ematologico e linfatico: Ecchimosi.

Metabolico e nutrizionale: disidratazione perdita di peso iperbilirubinemia iponokalemia ipercalcemia iponatriemia.

Nervoso: depressione delle vertigini della sonnolenza.

Respiratorio: Rinite polmonite sinusite epistassi.

Pelle e appendici: SCOLORAZIONE PRURITUS SCOLORAZIONE VESICULOBULO SCULLO VECULOUS ESFOLOPOLARE DERMATITICA ESFOLIATIVA HERMATICHE HERPES ZOSTER ARSE DRIPE SEMPLICE DERMATITE FUNGALE FURUNCULOSI ACNE.

Sensi speciali: congiuntivite gusta perversione occhi asciutti.

Urinario: Infezione del tratto urinario Ematuria moniliasi vaginale.

Pazienti con sarcoma di Kaposi correlato all'AIDS

I dati di sicurezza descritti si basano sull'esperienza riportata in 753 pazienti con sarcoma Kaposi (KS) correlato all'AIDS iscritti a quattro studi non controllati in aperto di doxil somministrati a dosi che vanno da 10 a 40 m²/m² ogni 2-3 settimane. I dati demografici della popolazione erano: età media di 38,7 anni (range 24-70); 99% maschio; 88% caucasico 6% ispanico 4% nero e 2% asiatico/altro/sconosciuto. La maggior parte dei pazienti è stata trattata con 20 mg/m² di doxil ogni 2-3 settimane con un'esposizione mediana di 4,2 mesi (intervallo da 1 giorno a 26,6 mesi). La dose cumulativa mediana era di 120 mg/m² (intervallo da 3,3 a 798,6 mg/m²); Il 3% ha ricevuto dosi cumulative superiori a 450 mg/m².

Le caratteristiche della malattia erano: 61% di scarso rischio per l'onere del tumore KS 91% scarso rischio per il sistema immunitario e il 47% di scarso rischio di malattia sistemica; Il 36% era scarso rischio per tutte e tre le categorie; conta CD4 mediana 21 cellule/mm (51% meno di 50 cellule/mm³); conta dei neutrofili assoluti medi all'ingresso dello studio circa 3000 cellule/mm³.

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Dei 693 pazienti con informazioni sui farmaci concomitanti il ​​59% era su uno o più farmaci antiretrovirali [35% di zidovudina (AZT) 21% di didanosina (DDI) 16% Zalcitabina (DDC) e 10% stavudina (D4T)]; L'85% ha ricevuto profilassi PCP (54% sulfametossazolo/trimethoprim); L'85% ha ricevuto farmaci antifungini (76% fluconazolo); Il 72% ha ricevuto antivirali (56% Acyclovir 29% Ganciclovir e 16% Foscarnet) e il 48% dei pazienti ha ricevuto fattori stimolanti le colonie (sargramostim/filgrastim) durante il loro corso di trattamento.

Le reazioni avverse hanno portato alla sospensione del trattamento nel 5% dei pazienti con sarcoma di kaposi correlato all'AIDS e includevano reazioni avverse cardiache mielosoppressive reazioni correlate all'infusione tossoplasmosi HFS tosse/dispnea per tosse/dispnea fatica della neurite di neurite a motivi di allergia non specificata. Le tabelle 5 e 6 riassumono le reazioni avverse riportate nei pazienti trattati con Doxil per il sarcoma di Kaposi correlato all'AIDS in un'analisi aggregata dei quattro studi.

Tabella 5: reazioni avverse ematologiche riportate in pazienti con sarcoma di Kaposi correlato all'AIDS

Tabella 6: reazioni avverse non ematologiche riportate in ≥ 5% dei pazienti con sarcoma di Kaposi correlato all'AIDS

Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state osservate in 705 pazienti con sarcoma di Kaposi correlato all'AIDS.

Incidenza dall'1% al 5%

Corpo nel suo insieme: mal di testa back pain infection allergic reaction chills.

Cardiovascolare: Tachicardia ipotensione del dolore toracico.

Cutaneo: Herpes Simplex Rashing prurito.

Digestivo: Disphagia anoressia dell'ulcerazione della bocca.

Metabolico e nutrizionale: SGPT aumenta l'iperbilirubinemia per la perdita di peso.

Altro: Dispnea polmonite vertigini sonnolenza.

Incidenza inferiore all'1%

Corpo nel suo insieme: Cryptococcosi della sepsi moniliasi.

Cardiovascolare: Tromboflebitis cardiomiopatia Palpitazione Bundle Branch Block Congestive Heart Insufficienza cardiaca Arresto Aritmia ventricolare.

Digestivo: epatite.

Disturbi metabolici e nutrizionali: disidratazione.

Respiratorio: tosse aumenta la faringite.

Pelle e appendici: maculopapular herpes zoster.

Sensi speciali: Congiuntivite per tesi di perversione.

Pazienti con mieloma multiplo

I dati di sicurezza descritti provengono da 318 pazienti trattati con doxil (30 mg/m²) somministrati il ​​giorno 4 dopo Bortezomib (NULL,3 mg/m² i.v. bolo nei giorni 1 4 8 e 11) ogni 3 settimane in uno studio multicentrico randomizzato con etichette aperte (prova 6). In questo studio i pazienti nel gruppo di combinazione DOXIL Bortezomib sono stati trattati per un numero mediano di 4,5 mesi (intervallo da 21 giorni a 13,5 mesi). La popolazione aveva 28 e 85 anni (età media 61) 58% maschio 90% caucasico 6% nero e 4% asiatico e altro. La tabella 7 elenca le reazioni avverse riportate nel 10% o più dei pazienti trattati con doxil in combinazione con bortezomib per mieloma multiplo.

Tabella 7: frequenza di reazioni avverse emergenti dal trattamento riportate in pazienti ≥ 10% trattati per mieloma multiplo con doxil in combinazione con bortezomib

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse aggiuntive sono state identificate durante l'uso post di approvazione di Doxil. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Disturbi del tessuto muscoloscheletrico e connettivo: Spasmi muscolari

Respiratorio Thoracic E Mediastinal Disorders: Embolia polmonare (in alcuni casi fatali)

Disturbi ematologici: Leucemia mielogena acuta secondaria

Disturbi della pelle e dei tessuti sottocutanei: Eritema Multiforme Sindrome di Stevens-Johnson Tossici di necrolisi epidermica

Neoplasie orali secondarie: [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Interazioni farmacologiche per doxil

Non sono stati condotti studi di interazione droga formali con doxil.

Avvertimenti per doxil

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per doxil

Cardiomiopatia

La doxorubicina HCl può causare danni miocardici incluso l'insufficienza ventricolare sinistra acuta. Il rischio di cardiomiopatia con doxorubicina HCl è generalmente proporzionale all'esposizione cumulativa. La relazione tra dose cumulativa del doxil e il rischio di tossicità cardiaca non è stata determinata.

In uno studio clinico su 250 pazienti con carcinoma avanzato che sono stati trattati con doxil, il rischio di cardiotossicità era dell'11% quando la dose cumulativa di antraciclina era compresa tra 450 e 550 mg/m². La cardiotossicità è stata definita come una riduzione> 20% della frazione di eiezione ventricolare sinistra a riposo (LVEF) dal basale in cui LVEF è rimasto nell'intervallo normale o una riduzione> 10% di LVEF dal basale in cui LVEF era inferiore al limite inferiore istituzionale del normale. Il due percento dei pazienti ha sviluppato segni e sintomi di insufficienza cardiaca congestizia senza prove documentate di cardiotossicità.

Valutare la funzione cardiaca ventricolare sinistra (ad es. MUGA o ecocardiogramma) prima dell'inizio del doxil durante il trattamento per rilevare cambiamenti acuti e dopo il trattamento per rilevare la cardiotossicità ritardata. Somministrare Doxil ai pazienti con una storia di malattie cardiovascolari solo quando il potenziale beneficio del trattamento supera il rischio.

Reazioni correlate all'infusione

Le reazioni correlate all'infusione gravi e talvolta pericolose per la vita caratterizzate da uno o più dei seguenti sintomi possono verificarsi con Doxil: lavare la mancanza di mal di testa del mal di testa del mal di testa del mal di testa del mal di testa. La maggior parte degli eventi legati all'infusione si è verificata durante la prima infusione. Di 239 pazienti con carcinoma ovarico trattati con doxil nello studio 4 7% dei pazienti ha subito reazioni acute correlate all'infusione con conseguente interruzione della dose. Tutti si sono verificati durante il ciclo 1 e nessuno durante i cicli successivi. Attraverso numerosi studi sulla monoterapia Doxil, tra cui questo e altri studi che hanno arruolato 760 pazienti con vari tumori solidi, l'11% dei pazienti ha avuto reazioni correlate all'infusione.

Assicurarsi che i farmaci per trattare le reazioni correlate all'infusione e le attrezzature cardiopolmonitative siano disponibili per l'uso immediato prima dell'inizio di Doxil. Inizia le infusioni Doxil ad un tasso di 1 mg/min e aumenta il tasso come tollerato [vedi Dosaggio e amministrazione ]. In the event of an infusionrelated reaction temporarily stop the drug until resolution then resume at a reduced infusion rate. Discontinue Dexter infusion for serious or life-threatening infusion-related reactions.

Sindrome del piede manuale (HFS)

Nella sperimentazione 4 L'incidenza di HFS è stata del 51% dei pazienti nel braccio doxil e dello 0,9% dei pazienti nel braccio topotecano, inclusi i casi di grado 3 o 4 di grado 3 o 4 in pazienti trainati da doxil e nessun casi di grado 3 o 4 in pazienti trattati con topotecan. HFS o altra tossicità della pelle ha richiesto l'interruzione del doxil nel 4,2% dei pazienti.

HFS è stato generalmente osservato dopo 2 o 3 cicli di trattamento ma possono verificarsi prima. Ritardare il doxil per il primo episodio di HFS di grado 2 o superiore [vedi Dosaggio e amministrazione ]. Discontinue Dexter if HFS is severe E debilitating.

Neoplasie orali secondarie

I tumori orali secondari principalmente carcinoma a cellule squamose sono stati segnalati dall'esperienza post-marketing in pazienti con esposizione a lungo termine (più di un anno) a Doxil. Queste neoplasie sono state diagnosticate sia durante il trattamento con doxil che fino a 6 anni dopo l'ultima dose. Esaminare i pazienti a intervalli regolari per la presenza di ulcerazione orale o con qualsiasi disagio orale che può essere indicativo di carcinoma orale secondario.

La farmacocinetica alterata e la distribuzione dei tessuti preferenziali della doxorubicina liposomiale che contribuiscono a una migliore tossicità e mucosite della pelle rispetto alla doxorubicina libera può svolgere un ruolo nello sviluppo di neoplasie secondarie orali con uso a lungo termine.

Tossicità embriofetale

Sulla base dei dati sugli animali, DOXIL può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta. A dosi di circa 0,12 volte il doxil clinico raccomandato era embriotossico e abortito nei conigli. Consiglia alle donne in gravidanza del potenziale rischio per un feto. Consiglia alle femmine e ai maschi del potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante e per 6 mesi dopo il trattamento con Doxil [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi mutagenesi e compromissione della fertilità

Gli studi di mutagenicità o cancerogenicità non sono stati condotti con doxil, tuttavia la doxorubicina ha dimostrato di essere mutagenica nel test Ames in vitro e clastogenica in multipli in vitro saggi (CHO CELL V79 CELLA CELLA CELLA LINFOBLAST e SCE SCE) e il in vivo Tosaggio del micronucleo del topo. I possibili effetti avversi sulla fertilità negli animali non sono stati adeguatamente valutati. Il doxil ha provocato atrofia ovarica e testicolare da lieve a moderata nei topi dopo la somministrazione di una singola dose di 36 mg/kg (circa 2 volte la dose umana da 50 mg/m² su base mg/m²). I pesi testicolari diminuiti e l'ipospermia sono stati osservati nei ratti dopo dosi ripetute ≥ 0,25 mg/kg/giorno (circa 0,03 volte la dose umana da 50 mg/m² su una base mg/m²) e la degenerazione diffusa dei tubuli del seminiforing (circa 0,4 giorni di semifinali (circa 0,4 giorni di semifinali (circa 0,4 giorni di semifinanza (circa 0,4 giorni di semiful a 0,4 giorni (circa 0,4 giorni di semifoglie (circa 0,4 giorni di semifoglie dei tubuli di semifore per 0,4. Mg/m² dose umana su base mg/m).

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Sulla base dei risultati degli animali, DOXIL può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta. Negli studi sulla riproduzione degli animali il doxil era embriotossico nei ratti e abortificativi nei conigli dopo la somministrazione endovenosa durante l'organogenesi a dosi circa 0,12 volte la dose clinica raccomandata [vedi Dati ]. There are no available human data informing the drug-associated risk. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Il rischio di background di importanti difetti alla nascita e aborto spontaneo per le popolazioni indicate sono sconosciute. Tuttavia, il rischio di fondo nella popolazione generale degli Stati Uniti dei principali difetti alla nascita è del 2-4% e di aborto spontaneo è il 15-20% delle gravidanze clinicamente riconosciute.

Dati

Dati sugli animali

Dexter was embryotoxic at doses of 1 mg/kg/day in rats E was embryotoxic E abortifacient at 0.5 mg/kg/day in rabbits (both doses are about 0.12 times the recommended dose of 50 mg/m² human dose on a mg/m² basis). Embryotoxicity was characterized by increased embryo-fetal deaths E reduced live litter sizes.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non è noto se Doxil sia presente nel latte umano. Perché molti farmaci tra cui antracicline sono escreti nel latte umano e a causa del potenziale di gravi reazioni avverse nei neonati infermieristici del doxil interrompe l'allattamento durante il trattamento con doxil.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Contraccezione

Femmine

Dexter can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [Vedere Utilizzare in popolazioni specifiche ]. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during E for 6 months after treatment with Dexter.

Maschi

Dexter may damage spermatozoa E testicular tissue resulting in possible genetic fetal abnormalities. Maschi with female sexual partners of reproductive potential should use effective contraception during E for 6 months after treatment with Dexter [Vedere Tossicologia non clinica ].

Infertilità

Femmine

Nelle femmine del potenziale riproduttivo Doxil può causare infertilità e provocare amenorrea. La menopausa prematura può verificarsi con la doxorubicina HCl. Il recupero delle mestruazioni e dell'ovulazione è correlata all'età al trattamento.

Maschi

Dexter may result in oligospermia azoospermia E permanent loss of fertility. Sperm counts have been reported to return to normal levels in some men. This may occur several years after the end of therapy [Vedere Tossicologia non clinica ].

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia del doxil nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.

Uso geriatrico

Studi clinici su doxil condotti in pazienti con carcinoma ovarico epiteliale (prova 4) o con il sarcoma di Kaposi correlato all'AIDS (Trial 5) non conteneva un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani.

Nella sperimentazione 6 di 318 pazienti trattati con doxil in combinazione con Bortezomib per il mieloma multiplo il 37% aveva 65 anni o più di età e l'8% aveva 75 anni o più. Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o nell'efficacia tra questi pazienti e i pazienti più giovani.

Compromissione epatica

La farmacocinetica del doxil non è stata adeguatamente valutata in pazienti con compromissione epatica. La doxorubicina viene eliminata in gran parte dal fegato. Ridurre il doxil per bilirubina sierica di 1,2 mg/dL o superiore.

Informazioni per overdose per doxil

Il sovradosaggio acuto con doxorubicina HCl provoca un aumento del rischio di leucopenia e trombocitopenia grave.

Controindicazioni per doxil

Dexter is contraindicated in patients who have a history of severe hypersensitivity reactions including anaphylaxis to doxorubicin HCl [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Farmacologia clinica for Doxil

Meccanismo d'azione

Il principio attivo di Doxil è la doxorubicina HCl. Si ritiene che il meccanismo d'azione della doxorubicina HCL sia correlato alla sua capacità di legare il DNA e inibire la sintesi dell'acido nucleico. Gli studi sulla struttura cellulare hanno dimostrato una rapida penetrazione cellulare e la cromatina perinucleare che legano la rapida inibizione dell'attività mitotica e la sintesi dell'acido nucleico e l'induzione della mutagenesi e delle aberrazioni cromosomiche.

Farmacocinetica

I parametri farmacocinetici per la doxorubicina totale a seguito di una singola dose di doxil infuso in 30 minuti sono presentati nella Tabella 8.

Tabella 8: Parametri farmacocinetici della doxorubicina totale da Doxil in pazienti con sarcoma di Kaposi correlato all'AIDS

Dexter displayed linear pharmacokinetics over the range of 10 to 20 mg/m². Relative to Dexter doses at or below 20 mg/m² the pharmacokinetics of total doxorubicin following a 50 mg/m² Dexter dose are nonlinear. At this dose the elimination half-life of Dexter is longer E the clearance lower compared to a 20 mg/m² dose.

Distribuzione

La misurazione diretta della doxorubicina liposomiale mostra che almeno il 90% del farmaco (il dosaggio utilizzato non può quantificare la doxorubicina libera inferiore al 5-10%) rimane incapsulato i liposomi durante la circolazione.

Contrariamente alla doxorubicina che mostra un grande volume di distribuzione (intervallo da 700 a 1100 L/m²) il piccolo volume stazionario di distribuzione della doxorubicina liposomiale suggerisce che il doxil è in gran parte limitato al fluido vascolare. La doxorubicina diventa disponibile dopo che i liposomi sono stati estravati. Il legame plasmatico delle proteine ​​del doxil non è stato determinato; Il legame della proteina plasmatica della doxorubicina è di circa il 70%.

Metabolismo

Doxorubicinolo Il principale metabolita della doxorubicina è stato rilevato a concentrazioni da 0,8 a 26,2 ng/ml nel plasma di pazienti che hanno ricevuto 10 o 20 mg/m² doxil.

Eliminazione

La clearance al plasma della doxorubicina totale da Doxil era 0,041 L/H/m² alla dose di 20 mg/m². Dopo la somministrazione di doxorubicina HCl, la clearance al plasma della doxorubicina è da 24 a 35 L/H/m².

Studi clinici

Cancro ovarico

Dexter was studied in three open-label single-arm clinical studies of 176 patients with metastatic ovarian cancer (Trials 1 2 E 3). One hundred forty-five of these patients were refractory to both paclitaxel- E platinum-based chemotherapy regimens defined as disease progression while on treatment or relapse within 6 months of completing treatment. Patients received Dexter at 50 mg/m² every 3 or 4 weeks for 3-6+ cycles in the absence of dose-limiting toxicity or disease progression.

L'era mediana alla diagnosi variava da 52 a 64 anni nei 3 studi e l'intervallo era da 22 a 85. La maggior parte dei pazienti aveva la federazione internazionale di ostetrici e ginecologi (FIGO) stadio III o malattia IV (che variava dall'83% al 93%). Circa un terzo dei pazienti aveva tre o più linee di terapia precedenti (che vanno dal 22% al 33%).

La misura di esito primaria è stata confermata il tasso di risposta basato sui criteri del gruppo di oncologia sud-occidentale (SWOG) per i pazienti refrattari sia al regime contenente paclitaxel che a un platino. I parametri di efficacia secondaria erano tempo di risposta alla risposta e al tempo di progressione.

I tassi di risposta per le singole prove a braccio singolo sono riportati nella Tabella 9 di seguito.

Tabella 9: tassi di risposta nei pazienti con carcinoma ovarico refrattario da studi di carcinoma ovarico singolo

In un'analisi aggregata degli studi 1-3 il tasso di risposta per tutti i pazienti refrattari agli agenti Paclitaxel e Platinum è stato del 13,8% (IC 95% dall'8,1% al 19,3%). Il tempo mediano alla progressione è stato di 15,9 settimane il tempo mediano alla risposta è stato di 17,6 settimane e la durata della risposta è stata di 39,4 settimane.

Nella sperimentazione 4 Uno studio randomizzato di etichette open multicentrici in 474 pazienti con carcinoma ovarico epiteliale dopo che i pazienti chemioterapici a base di platino sono stati randomizzati a ricevere doxil 50 mrig/m² ogni 4 settimane (n = 239) o topotecan 1,5 mg/m² al giorno per 5 giorni consecutivi ogni 3 settimane (n = 235). I pazienti sono stati stratificati in base alla sensibilità al platino (risposta alla terapia iniziale a base di platino e un intervallo privo di progressione superiore a 6 mesi di sconto) e alla presenza di una malattia voluminosa (massa tumorale di dimensioni superiori a 5 cm). La misura di esito primaria era il tempo di progressione (TTP). Altri endpoint includevano la sopravvivenza globale e il tasso di risposta oggettiva.

Dei 474 pazienti, l'età media alla diagnosi era di 60 anni (intervallo da 25 a 87) il 90% erano FIGO Stage III e IV; Il 46% era sensibile al platino; e il 45% aveva una malattia voluminosa.

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Non vi era alcuna differenza statisticamente significativa nel TTP tra i due armi. I risultati sono forniti nella Tabella 10.

Tabella 10: risultati delle analisi di efficacia*

Il sarcoma di Kaposi correlato all'AIDS

Dexter was studied in an open-label single-arm multicenter study at a dose of 20 mg/m² every 3 weeks until disease progression or unacceptable toxicity (Trial 5).

Dati is described for a cohort of 77 patients retrospectively identified as having disease progression on prior systemic combination chemotherapy (at least two cycles of a regimen containing at least two of three treatments: bleomycin vincristine or vinblastine or doxorubicin) or as being intolerant to such therapy. Forty-nine of the 77 (64%) patients had received prior doxorubicin HCl.

Il tempo mediano in studio è stato di 5,1 mesi (intervallo da 1 giorno a 15 mesi). La dose cumulativa mediana di doxil era di 154 mg/m² (intervallo da 20 a 620 mg/m²). Tra i 77 pazienti che l'età media era di 38 anni (intervallo da 24 a 54); L'87% era caucasico 5% ispanico 4% nero e 4% asiatico/altro/sconosciuto; Il numero di CD4 mediani era di 10 cellule/mm³; I criteri di stadiazione ACTG erano un rischio scarso del 78% per un onere tumorale 96% scarso rischio per il sistema immunitario e il 58% di scarso rischio di malattia sistemica al basale; e il punteggio medio di Karnofsky è stato del 74%. Tutti i pazienti avevano lesioni cutanee o sottocutanee il 40% aveva anche lesioni orali del 26% lesioni polmonari e il 14% aveva lesioni dello stomaco/intestino.

Sono state utilizzate due analisi della risposta al tumore: una basata sulla valutazione dello investigatore delle variazioni delle lesioni basate su criteri ACTG modificati (risposta parziale definita come nuove lesioni di lesioni di malattia o edema di peggioramento; appiattimento di ≥ 50% delle lesioni precedentemente allevate o aree induce Lesioni dell'indicatore (risposta parziale definita come appiattimento di ≥ 50% delle lesioni indicatore precedentemente sollevato o una riduzione> 50% nell'area delle lesioni indicatore e della durata di almeno 21 giorni senza progressione precedente).

Dei 77 pazienti 34 erano valutabili per la valutazione degli investigatori e 42 erano valutabili per la valutazione della lesione dell'indicatore; Le analisi delle risposte tumorali sono mostrate nella Tabella 11.

Tabella 11: Risposta nei pazienti con sarcoma di Kaposi correlato all'AIDS.

Sono state condotte analisi di efficacia retrospettiva in due studi che avevano sottoinsiemi di pazienti che hanno ricevuto doxil a agente singolo e che erano in terapia antiretrovirale stabile per almeno 60 giorni prima dell'iscrizione e fino a quando non è stata dimostrata una risposta. In uno studio 7 di 17 (40%) pazienti hanno avuto una risposta duratura (la durata mediana non è stata raggiunta ma è stata più lunga di 11,6 mesi). Nel secondo studio 4 di 11 pazienti (40%) su una terapia antiretrovirale stabile ha dimostrato risposte durature.

Mieloma multiplo

L'efficacia di Doxil in combinazione con Bortezomib è stata valutata nello studio 6 Uno studio multicentrico internazionale OpenLabel randomizzato in 646 pazienti che non avevano precedentemente ricevuto il bortezomib e la cui malattia è progredita durante o dopo almeno una terapia precedente. I pazienti sono stati randomizzati (1: 1) a ricevere doxil (30 mg/m²) somministrato IV il giorno 4 dopo il bortezomib (NULL,3 mg/m IV nei giorni 1 4 8 e 11) o il solo bortezomib ogni 3 settimane per un massimo di 8 cicli o fino a una progressione della malattia o della tossicità inaccettabile. I pazienti che hanno mantenuto una risposta sono stati autorizzati a ricevere ulteriori cure. Il numero mediano di cicli in ciascun braccio di trattamento era 5 (intervallo 1-18).

I dati demografici di base e le caratteristiche cliniche dei pazienti con mieloma multiplo erano simili tra i bracci di trattamento (Tabella 12).

Tabella 12: Riepilogo delle caratteristiche del paziente basale e della malattia

La misura di esito primaria era il tempo di progressione (TTP). Il TTP è stato definito come il tempo dalla randomizzazione alla prima occorrenza di malattia progressiva o morte a causa della malattia progressiva. Il braccio di combinazione ha dimostrato un significativo miglioramento del TTP. Poiché l'obiettivo primario prespecificato è stato raggiunto nei pazienti con analisi intermedio nel gruppo monoterapia di Bortezomib sono stati quindi autorizzati a ricevere la combinazione di bortezomib Doxil. I risultati di efficacia sono come mostrato nella Tabella 13 e nella Figura 1.

Tabella 13: Efficacia di Doxil in combinazione con Bortezomib nel trattamento di pazienti con mieloma multiplo

Figura 1: Time to Progression Kaplan-Meier Curve

All'analisi finale della sopravvivenza il 78% dei soggetti nel gruppo di terapia di combinazione Doxil e Bortezomib e l'80% dei soggetti nel gruppo monoterapia di Bortezomib erano morti dopo un follow -up mediano di 8,6 anni. La sopravvivenza mediana era di 33 mesi nel gruppo di terapia di combinazione di Doxil e Bortezomib e 31 mesi nel gruppo monoterapia di Bortezomib. Non vi era alcuna differenza nella sopravvivenza globale all'analisi finale [HR per Doxil Bortezomib vs. Bortezomib = 0,96 (IC 95% 0,80 1,14)].

Il settantotto percento dei soggetti nel gruppo di terapia di combinazione di Doxil e Bortezomib e l'80% dei soggetti nel gruppo monoterapia di Bortezomib avevano ricevuto una terapia successiva.

Informazioni sul paziente per doxil

Cardiomiopatia

Consiglia ai pazienti di contattare il proprio operatore sanitario se sviluppano sintomi di insufficienza cardiaca [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Reazioni correlate all'infusione

Consiglia ai pazienti i sintomi delle reazioni correlate all'infusione e per cercare un medico immediato se sviluppano uno di questi sintomi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Mielosoppressione

Consiglia ai pazienti di contattare il proprio operatore sanitario per una nuova febbre di insorgenza o sintomi di infezione.

Sindrome del piede manuale

Consiglia ai pazienti di avvisare il proprio operatore sanitario se sperimentano formicolio o bruciore arrossamento che si scandina le piccole vesciche o piccole piaghe sui palmi delle mani o le suole dei piedi (sintomi della sindrome del piede a mano) [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Stomatite

Consiglia ai pazienti di avvisare il proprio operatore sanitario se sviluppano dolorosi gonfiore o piaghe in bocca (sintomi della stomatite).

Tossicità embriofetale

Consiglia alle femmine del potenziale riproduttivo del potenziale rischio per un feto e per informare il loro operatore sanitario con una gravidanza nota o sospetta [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Consiglia alle femmine e ai maschi del potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante e per 6 mesi dopo il trattamento con Doxil [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Lattazione

Consiglia alle femmine di non allattare al seno durante il trattamento con doxil [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Infertilità

Consigliano femmine e maschi di potenziale riproduttivo che il doxil può causare infertilità temporanea o permanente [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Scolorimento delle urine e dei fluidi corporei

Informare i pazienti che a seguito della somministrazione di doxil si può osservare un colore rossastro-arancio delle urine e altri fluidi corporei. Questa reazione non tossica è dovuta al colore del prodotto e si dissiperà poiché il farmaco viene eliminato dal corpo.