Cinryze

Descrizione per Cinryze

Cinryze (inibitore dell'esterasi C1 [umano]) (polvere liofilizzata per la ricostituzione) è una preparazione liofilizzata stabile sterile dell'inibitore di esterasi C1 derivata dal plasma umano. Cinryze è prodotto con plasma umano purificato da una combinazione di filtrazione e procedure cromatografiche. L'attività specifica di Cinryze è 4,0 - 9,0 unità/mg di proteina. La purezza è ≥ 90% inibitore dell'esterasi C1 umana. Dopo la ricostituzione con 5 ml di acqua sterile per iniezione USP ogni fiala contiene circa 500 unità di inibitore della esterasi C1 funzionalmente attiva pH 6,6 - 7,4 e un'osmolalità tra 200 - 400 mosmol/kg. Un'unità (U) di Cinryze corrisponde alla quantità media dell'inibitore C1 esterasi presente in 1 ml di plasma fresco normale.

Cinryze Se ricostituito con 5 ml di acqua sterile per iniezione USP contiene i seguenti eccipienti: 4,1 mg/mL di cloruro di sodio 21 mg/ml di saccarosio 2,6 mg/ml di citrato di trisodium 2,0 mg/ml LVALINA 1,2 mg/mL L-alanina e 4,5 mg/ml di treonina.

Le seguenti fasi di produzione sono progettate per ridurre il rischio di trasmissione virale:

• Screening donatori nei centri di raccolta del sangue con licenza statunitensi per escludere l'infezione con virus dell'HIV-1/HIV-2 dell'HIV-1/HIV-2) o virus dell'epatite C.
• Test Polsma Pools tramite Nat in-Process per il parvovirus B19 tramite test minipool e il limite di B19 nel pool di produzione non supera 10 ⁴ IU di B19 DNA per ml.
• Uso di due fasi di riduzione virale indipendenti nella produzione di cinryze: pastorizzazione (trattamento termico a 60 ° C per 10 ore in soluzione con stabilizzatori) e nanofiltrazione attraverso due filtri sequenziali da 15 nm.

Queste fasi di riduzione virale insieme a un passo nelle precipitazioni PEG del processo di produzione sono stati validati in una serie di in vitro Esperimenti per la loro capacità di inattivare/rimuovere una vasta gamma di virus di diverse caratteristiche fisico -chimiche tra cui: virus dell'immunodeficienza umana (HIV) epatite A virus (HAV) e i seguenti virus del modello: viralo virale di virale B19 Pseudorabies Virus (PRV) come virus modello per grandi virus del DNA avvolto (ad esempio virus dell'herpes). Le riduzioni totali del registro medio sono mostrate nella Tabella 4.

TABELLA 4 LOG ₁₀ Fattore di riduzione del virus per virus selezionati

Usi per Cinryze

Cinryze è un inibitore della esterasi C1 indicata per la profilassi di routine contro gli attacchi di angioedema negli adolescenti adulti e nei pazienti pediatrici (6 anni e superiore) con angioedema ereditario (HAE).

Dosaggio per Cinryze

Solo per uso endovenoso.

Dose

Tabella 1: dosaggio di profilassi di routine negli adolescenti adulti e nei pazienti pediatrici

Preparazione

• Proteggi Cinryze dalla luce prima della ricostituzione.
• È raccomandata una siringa senza silicone per la ricostituzione e l'amministrazione di Cinryze.
• Ispezionare il prodotto ricostituito per il particolato prima della somministrazione; Non utilizzare se si osservano particelle o se la soluzione è torbida. La soluzione ricostituita è incolore a leggermente blu.
• Ogni fiala di Cinryze è solo per uso singolo. Utilizzare prontamente qualsiasi fiala che sia stata inserita e scartata parzialmente fiale in conformità con le procedure biohazard. Cinryze non contiene conservanti.
• Non mescolare Cinryze con altri materiali.
• Non usare se congelato.
• Non utilizzare dopo la data di scadenza.
• Utilizzare la tecnica asettica durante la procedura di ricostituzione.
• Portare il cinryze (polvere) e l'acqua sterile per l'iniezione USP (diluente) a temperatura ambiente se frigorizzato.
• Rimuovere i tappi dalle fiale di cinryze e diluenti.
• Pulsere gli stoppers con una pulizia di alcol o un tampone e lasciali asciugare prima dell'uso.
• Rimuovere il rivestimento protettivo dalla parte superiore del pacchetto dispositivo di trasferimento MIX2Vial. Non rimuovere il dispositivo dal pacchetto.
• Nota: è necessario accedere a Fial diluente prima della fiala di Cinryze per prevenire la perdita del vuoto.

Ricostituzione

Per la ricostituzione è necessaria acqua sterile per l'iniezione USP. Cinryze viene fornito con acqua sterile per l'iniezione USP [vedi Come fornito / Archiviazione e maneggevolezza ].

Una fiala di cinryze ricostituita viene utilizzata per una singola dose di 500 UI. Due fiale di cinryze ricostituite sono combinate per una singola dose di 1000 UI.

1. Posizionare il diluente su una superficie piana e inserire l'estremità blu del dispositivo nella fiala diluente che spinge verso il basso fino a quando il picco penetra attraverso il centro del tappo della fiala diluente e il dispositivo scatta in posizione (Figura 1). Il dispositivo di trasferimento MIX2viale deve essere posizionato completamente verticale prima di penetrare nella chiusura del tappo.

Figura 1

2. Rimuovere il pacchetto di plastica e scartarlo (Figura 2). Fare attenzione a non toccare l'estremità esposta del dispositivo.

Figura 2

3. Posizionare la fiala di cinryze su una superficie piana. Invertire una fiala diluente contenente 5 ml di acqua sterile per l'iniezione USP e inserire l'estremità chiara nella fiala di cinryze che spinge verso il basso fino a quando il spike penetra nel tappo di gomma e il dispositivo si scatta in posizione. Il dispositivo di trasferimento MIX2viale deve essere posizionato completamente verticale prima di penetrare nella chiusura del tappo. L'acqua sterile per l'iniezione USP scorrerà automaticamente nella fiala di Cinryze (Figura 3) perché il vuoto nella fiala attirerà il diluente. Se non c'è aspirapolvere nella fiala, non utilizzare il prodotto.

Figura 3

4. Twirl delicatamente (non agitare) la fiala di Cinryze fino a quando tutta la polvere non viene sciolta. Assicurati che Cinryze sia completamente sciolto (Figura 4).

Figura 4

5. Scollegare l'acqua sterile per la fiala USP di iniezione ruotandola in senso antiorario (Figura 5). Non rimuovere l'estremità trasparente del dispositivo di trasferimento mix2viale dalla fiala di Cinryze.

Figura 5

Una fiala di cinryze ricostituito contiene 5 mL di inibitore di esterasi C1 ad una concentrazione di 100 UI/mL. Ricostituire una fiala di Cinryze per una dose 500 UI. Ricostituire due fiale di Cinryze per una dose 1000 UI.

Ripeti i passaggi da 1 a 5 sopra utilizzando un pacchetto aggiuntivo contenente un dispositivo di trasferimento MIX2vial per ricostituire il secondo di due fiale di Cinryze. Non riutilizzare il dispositivo di trasferimento MIX2viale. Cinryze deve essere somministrato a temperatura ambiente entro 3 ore dalla ricostituzione. Per dosi più elevate fino a 2000 UI (non superiori a 80 UI/kg) dovranno essere ricostituiti.

Amministrazione

Le procedure seguenti sono fornite come linee guida generali per la ricostituzione e l'amministrazione di Cinryze. Utilizzare il dispositivo di trasferimento MIX2VIAL® o un ago doppio ended disponibile in commercio.

Lavora sempre su una superficie pulita e lava le mani prima di eseguire le seguenti procedure.

Ricostituzione product administration and handling of the administration set and needles must be done with caution. Percutaneous puncture with a needle contaminated with blood can transmit infectious viruses including HIV (AIDS) and hepatitis. Obtain immediate medical attention if injury occurs. Place needles in a sharps container after single use. Discard all equipment including any reconstituted Cinryze in an appropriate container.

Una fiala di cinryze ricostituita viene utilizzata per una singola dose di 500 UI. Due fiale di cinryze ricostituite sono combinate per una singola dose di 1000 UI. For higher doses of up to 2000 IU combine the contents of the relevant number of vials.

Istruzioni per l'uso

1. Usa la tecnica asettica.
2. Dopo la ricostituzione la soluzione dovrebbe essere chiara senza prove di torbidità. La soluzione ricostituita dovrebbe essere incolore a leggermente blu. Non utilizzare se la soluzione è torbida o altrimenti scolorita.
3. Fare riferimento alle illustrazioni nei passaggi da 7 a 9 inclusi nel volantino delle informazioni del paziente. Utilizzando una siringa da 10 ml monorili sterili tracciare lo stantuffo per ammettere 5 ml di aria nella siringa.
4. Collegare la siringa sulla parte superiore dell'estremità trasparente del dispositivo di trasferimento mix2vial ruotandola in senso orario.
5. Invertire la fiala e iniettare aria nella soluzione e quindi ritirare lentamente il cinryze ricostituito nella siringa.
6. Staccare la siringa dalla fiala ruotandola in senso antiorario e rilasciandola dall'estremità trasparente del dispositivo di trasferimento di Mix2vial.
7. Per una dose di 1000 UI usando la stessa siringa ripetuta passaggi da 3 a 6 con una seconda fiala di cinryze per fare la dose completa.
8. Somministrare prontamente Cinryze dopo la preparazione nella siringa e non usare se si osservano particelle o se la soluzione è torbida.
9. Attaccare un set di ago o infusione adatto con adattatore alato e iniettare per via endovenosa. Come linea guida, somministrare Cinryze mediante iniezione endovenosa ad una velocità di 1 ml al minuto. Una singola dose di 500 UI (ricostituita in 5 mL) di Cinryze dovrebbe essere somministrata per 5 minuti. Una singola dose di 1000 UI (ricostituita in 10 mL) di Cinryze dovrebbe essere somministrata per 10 minuti. [Vedere Dosaggio e amministrazione ]. Please refer to the illustration in step 3 of the self-administration section within the Patient Information Leaflet.
10. Smaltire tutta la soluzione inutilizzata la fiala e gli aghi usati e le siringhe usate in un contenitore appropriato per buttare via rifiuti che potrebbero danneggiare gli altri se non gestiti correttamente.

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

• Cinryze (polvere liofilizzata per la ricostituzione) è una preparazione liofilizzata disponibile in una fiala singleta che contiene 500 inibitori dell'esterasi C1 UMAN.
• Ogni fiala deve essere ricostituita con 5 ml di acqua sterile per l'iniezione USP (diluente).
• Una fiala ricostituita deve essere usata per fare una singola dose di 500 UI. Due fiale ricostituite devono essere utilizzate per fare una singola dose di 1000 UI.

Cinryze 500 UI è una polvere liofilizzata fornita nella seguente presentazione.

Una fiala di vetro monodosaggio con un'acqua sterile per l'iniezione USP

farmaci per il diabete con meno effetti collaterali

• 1 fiala di vetro monodose a sottovalutazione
• 5 ml di acqua sterile per l'iniezione USP
• Fial Ndc Numero: 42227-081-01
• Cartone Ndc Numero: 42227-083-01

Archiviazione e maneggevolezza

• È confezionato in vendita ed è stabile per il periodo indicato sull'etichetta Fial and Carton se conservato da 36 ° F a 77 ° F (da 2 ° C a 25 ° C)
• Non congelare.
• Conservare la fiala nel cartone originale per proteggerlo dalla luce.
• Non utilizzare oltre la data di scadenza sulla fiala di Cinryze.

Prodotto da: Takeda Pharmaceuticals U.S.A. Inc. Cambridge MA 02142. Revisionato: nov 2024

Effetti collaterali per Cinryze

Le reazioni avverse più comuni (≥5%) osservate sono state il vomito e la febbre della nausea e la febbre.

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Ventiquattro soggetti di età compresa tra 9 e 73 anni sono stati valutati nella sperimentazione di profilassi di routine crossover randomizzata controllata da placebo. Non ci sono state reazioni avverse serie nello studio di profilassi di routine di routine crossover randomizzata controllata da placebo.

Le reazioni avverse nella prove di profilassi di routine crossover randomizzata controllata da placebo (n = 24) che si sono verificate in almeno due soggetti (≥8%) che ricevono cinryze sono riportate nella Tabella 2:

Tabella 2: reazioni avverse nello studio di profilassi di routine di routine crossover randomizzata controllata

In una prova di follow-on in aperto 146 soggetti di età compresa tra 3 e 82 anni hanno ricevuto una mediana di 243,5 giorni di Cinryze (massimo = 959 giorni). La reazione avversa più comune osservata è stata il mal di testa. Nessun soggetto è stato sospeso a causa di una reazione avversa.

Le reazioni avverse nello studio di follow-on in aperto (n = 146) che si sono verificate in almeno tre soggetti (≥2%) che ricevono cinryze sono riportate nella Tabella 3:

Tabella 3: reazioni avverse nella prova di follow-on in apertura aperta

Serio adverse reactions included cerebrovascular accident [Vedere Avvertimenti e precauzioni ].

Dodici soggetti pediatrici di età compresa tra 7 e 11 anni sono stati valutati in uno studio di profilassi di routine di routine crossover randomizzato (500 U e 1000 U). Non sono state identificate nuove reazioni avverse (rispetto alla prova di profilassi di routine controllata con placebo o alla sperimentazione di follow-on a etichetta aperta). Le reazioni avverse tra i soggetti pediatrici erano la piressia di nausea di mal di testa (febbre) e l'eritema del sito di infusione. Nessuna di queste reazioni avverse era grave e nessuna ha portato a sostenere Cinryze. Il profilo di sicurezza con 500 U o 1000 U del trattamento Cinryze era comparabile. Nel complesso, la sicurezza e la tollerabilità di Cinryze sono simili nei soggetti adolescenti e adulti pediatrici.

Più di 14000 dosi di Cinryze sono state somministrate a oltre 260 diversi soggetti in tutti gli studi clinici controllati e aperti. Tutti i soggetti che sono stati valutati sono stati trovati negativi per la sieroconversione all'epatite B e all'HIV dell'epatite B del parvovirus B19. [Vedere Avvertimenti e precauzioni ]

Uno studio post-approvazione in aperto ha valutato le dosi crescenti di Cinryze (1500 U 2000 U 2500 U ogni 3 o 4 giorni) come terapia profilattica in 20 soggetti che hanno avuto una risposta inadeguata (> 1,0 hae attacco/mese indipendentemente dalla gravità) a 1000 U ogni 3 o 4 giorni. Il profilo di sicurezza delle dosi fino a 2500 U era coerente con la precedente esperienza di sperimentazione clinica a dosi più basse.

Immunogenicità

Poiché Cinryze è una proteina terapeutica, è potenziale per l'immunogenicità. Il rilevamento della formazione di anticorpi dipende fortemente dalla sensibilità e dalla specificità del dosaggio. Inoltre, l'incidenza osservata della positività dell'anticorpo inibitore anti-C1 in un dosaggio può essere influenzata da diversi fattori tra cui la metodologia del dosaggio, la gestione del campione dei farmaci concomitanti di raccolta del campione e la malattia sottostante. Per questi motivi non è possibile effettuare il confronto dell'incidenza dello sviluppo degli anticorpi tra i prodotti.

Esperienza post -marketing

Poiché la segnalazione post marketing di reazioni avverse è volontaria e da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la frequenza di queste reazioni o stabilire una relazione causale con l'esposizione al prodotto.

Le reazioni avverse post -marketing includevano reazioni del sito di infusione locale (compresa l'infiammazione o l'ematoma nel sito di infusione) e l'ipersensibilità.

Interazioni farmacologiche per Cinryze

Nessuna informazione fornita

Avvertimenti per Cinryze

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Cinryze

Reazioni di ipersensibilità

Possono verificarsi gravi reazioni di ipersensibilità. I segni e i sintomi delle reazioni di ipersensibilità possono includere l'aspetto della tenuta orticaria orticaria dell'ipotensione del torace e/o dell'anafilassi sperimentato durante o dopo l'iniezione di cinryze.

Considerare attentamente i metodi di trattamento perché le reazioni di ipersensibilità possono avere sintomi simili agli attacchi HAE.

In caso di ipersensibilità interrompere l'infusione di Cinryze e il trattamento adeguato dell'Istituto. Avere l'epinefrina immediatamente disponibile per il trattamento della reazione acuta di ipersensibilità grave. [Vedere Informazioni sulla consulenza del paziente ].

Eventi tromboembolici

Serio arterial and venous thromboembolic (TE) events have been reported at the recommended dose of C1 esterase inhibitor (human) products including Cinryze following administration in patients with HAE. Risk factors may include presence of an indwelling venous catheter/access device prior history of thrombosis underlying atherosclerosis use of oral contraceptives certain androgens morbid obesity and immobility. Benefits of Cinryze for routine prophylaxis of HAE attacks should be weighed against the risks of TE events in patients with underlying risk factors. Monitor patients with known risk factors for TE events during and after Cinryze administration.

Gli eventi TE sono stati segnalati dopo la somministrazione di un prodotto inibitore (umano) (umano) C1 quando utilizzati off-label a dosi più alte rispetto alle etichettate ¹ .

In una sperimentazione in aperto, studiando ulteriormente l'uso di Cinryze per la prevenzione (n = 146) di attacchi HAE 5 eventi gravi TE (incluso l'infarto miocardico della trombosi profonda trombosi embolismo polmonare e 2 eventi di incidente cerebrovascolare) si sono verificati. I soggetti avevano fattori di rischio sottostanti per gli eventi TE.

Nello studio post-approvazione in aperto (n = 20) non c'erano eventi Systemic TE in soggetti che hanno ricevuto Cinryze fino a 2500 U (non superiore a 100 U/kg) ogni 3 o 4 giorni per un massimo di 12 mesi. Un soggetto ha sviluppato un coagulo di sangue in un catetere centrale endovenoso che è stato trattato senza complicazione sistemica. [Vedere Reazioni avverse ].

Agenti infettivi trasmissibili

Poiché Cinryze è realizzato con sangue umano, può comportarsi un rischio di trasmettere agenti infettivi, ad es. virus e teoricamente l'agente della malattia di Creutzfeldt-Jakob (CJD) [vedi DESCRIZIONE ]. ALL infections thought by a physician possibly to have been transmitted by Cinryze should be reported by the physician or other healthcare provider to Takeda Pharmaceuticals U.S.A. Inc. [1-877-TAKEDA-7 (1-877-825-3327)]. The physician should discuss the risks and benefits of this product with the patient before prescribing or administering it to the patient. [Vedere Informazioni sulla consulenza del paziente ]

Informazioni sulla consulenza del paziente

Vedi etichettatura dei pazienti approvati dalla FDA ( Informazioni sul paziente ).

• Informare i pazienti di segnalare immediatamente quanto segue al proprio medico:
  • Segni di reazioni di ipersensibilità di tipo allergico tra cui orticaria (patch elevate di prurito bianco) rigidità dell'ipotensione e anafilassi del torace [vedi Avvertimenti e precauzioni ]. Advise patients to discontinue use of Cinryze and contact their physicians if these symptoms occur.
  • Segni di un evento tromboembolico che include dolore e/o gonfiore di un braccio o una gamba con calore sull'area interessata Scolorimento di un braccio o una gamba inspiegabile mancanza di dolore al torace o disagio che peggiora sul respiro profondo inspiegabile intorpidimento di impulsi rapidi inspiegabili o debolezza su un lato del corpo.
• Consiglia ai pazienti con fattori di rischio noti per gli eventi tromboembolici che possono essere ad aumentato rischio per questi eventi.
• Consiglia alle pazienti di femmina di avvisare il proprio medico se rimangono incinta o intendono rimanere incinta durante la prevenzione di routine con Cinryze.
• Consiglia ai pazienti di avvisare il proprio medico se stanno allattando o pianificare di allattare.
• Sulla base del loro attuale regime consiglia ai pazienti di portare un'adeguata fornitura di cinryze per la prevenzione di routine durante il viaggio.
• Consiglia al paziente che, poiché Cinryze è realizzato con sangue umano, può comportarsi il rischio di trasmettere agenti infettivi, ad es. virus e teoricamente l'agente della malattia di Creutzfeldt-Jakob (CJD) [vedi Avvertimenti e precauzioni Vedere DESCRIZIONE ]. The risk of transmitting disease has been reduced but not eliminated by carefully selecting blood donors testing donors for infections and inactivating or removing most viruses during the manufacturing process.
• Informare i pazienti dei rischi e dei benefici di Cinryze prima di prescrivere o somministrazione al paziente.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Non sono stati completati studi sugli animali per valutare gli effetti del cinryze sulla mutagenesi della carcinogenesi e la compromissione della fertilità.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati con l'uso di Cinryze nelle donne in gravidanza per informare un rischio associato al farmaco. Studi di riproduzione degli animali non sono stati condotti con Cinryze. Non è noto se Cinryze possa causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta o può influire sulla capacità di riproduzione. Cinryze dovrebbe essere somministrato a una donna incinta solo se chiaramente necessario.

Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto in gravidanza clinicamente riconosciuta è rispettivamente dal 2 al 4% e dal 15 al 20%.

Dati

Dati sugli animali

In uno studio di sviluppo fetale dell'embrione (inibitore della C1 somministrato durante il periodo di organogenesi) nei ratti non vi era alcuna tossicità materna o fetale a dosi fino a 400 U/kg/giorno che forniva un'esposizione simile a quella nell'uomo dopo una dose di 1000 U.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati sulla presenza di cinryze nel latte umano gli effetti sul bambino allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di Cinryze e a potenziali effetti avversi sul bambino allattato al seno da Cinryze o dalla condizione materna sottostante.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di Cinryze sono state valutate in 12 soggetti pediatrici con HAE (fascia d'età dai 7 agli 11 anni) in uno studio di profilassi di routine di routine di routine di dose randomizzata randomizzata pediatrica. [Vedere Studi clinici ]. Additionally four of the 24 subjects in the pediatric/adult randomized placebo-controlled crossover routine prophylaxis trial were under the age of 18 years (9 14 16 and 17 years of age). Overall the safety and tolerability of Cinryze are similar in pediatric adolescent and adult subjects. The pharmacokinetics of Cinryze was evaluated in pediatric subjects (7 to 11 years old). [Vedere Farmacologia clinica ].

Uso geriatrico

Gli studi clinici di Cinryze non includevano un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani. Altra esperienza clinica segnalata non ha identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e più giovani. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano dovrebbe essere cauta di solito a partire dalla fascia bassa dell'intervallo di dosaggio che riflette la maggiore frequenza della ridotta funzione renale e cardiaca epatica e di malattia concomitante o altra terapia farmacologica.

Riferimenti

1. Horstick G et al 2001. Circolazione 104: 3125-3131.

Informazioni per overdose per Cinryze

La dose massima somministrata negli studi clinici è stata di 4000 U con circa 4 ore e 10000 U forniti per un periodo di 7 giorni. Non ci sono stati overdosaggi di Cinryze riportati durante gli studi clinici.

Controindicazioni per Cinryze

Cinryze è controindicato nei pazienti che hanno manifestato reazioni di ipersensibilità immediata potenzialmente letale, incluso l'anafilassi al prodotto.

Farmacologia clinica for Cinryze

Meccanismo d'azione

L'inibitore di C1 è un normale componente di sangue umano ed è uno degli inibitori della serina proteinasi (serpine). La funzione primaria dell'inibitore C1 è regolare l'attivazione del percorso del complemento e della coagulazione intrinseca (sistema di contatto). L'inibitore C1 regola anche il sistema fibrinolitico. La regolazione di questi sistemi viene eseguita attraverso la formazione di complessi tra le proteinasi e l'inibitore con conseguente inattivazione di entrambi e il consumo dell'inibitore C1.

I pazienti con HAE hanno bassi livelli di inibitore C1 endogeno o funzionale. Sebbene gli eventi che inducono gli attacchi di angioedema nei pazienti con HAE non siano ben definiti, si ritiene che alcuni aumentano la permeabilità vascolare e la manifestazione clinica degli attacchi HAE è principalmente mediata dall'attivazione del sistema di contatto. Si ritiene che la soppressione dell'attivazione del sistema di contatto da parte dell'inibitore C1 attraverso l'inattivazione di kallikreina plasmatica e il fattore XIIa moduli questa permeabilità vascolare impedendo la generazione di bradickinina ² . La somministrazione di Cinryze aumenta i livelli plasmatici dell'attività dell'inibitore C1.

Farmacodinamica

Negli studi clinici la somministrazione endovenosa di Cinryze ha dimostrato un aumento dei livelli plasmatici di inibitore C1 entro circa un'ora o meno di somministrazione.

L'attività biologica di Cinryze è stata mostrata in 35 soggetti dal successivo aumento dei livelli plasmatici di C4 da una media di C4 8,1 mg/dL al basale a C4 8,6 mg/dl 12 ore dopo l'infusione di Cinryze. La farmacodinamica è stata studiata nei bambini dai 7 agli 11 anni dopo la somministrazione IV di due livelli di dose di cinryze (500 U e 1000 U) ogni 3 o 4 giorni per 12 settimane per prevenire gli attacchi di angioedema. I livelli di C4 sono aumentati da una media di 6,80 mg/dL al basale a 7,92 mg/dL per la dose di 500 U e a 9,27 mg/dl per la dose 1000 U misurata un'ora dopo la dose somministrata finale del periodo di trattamento di 12 settimane.

Farmacocinetica

Uno studio randomizzato di farmacocinetica in aperto di gruppo parallelo (PK) di Cinryze è stato condotto in soggetti con angioedema ereditario non sintomatico (HAE). I soggetti hanno ricevuto una singola dose di 1000 U o 1000 U seguita da un secondo 1000 U 60 minuti dopo. I risultati PK per l'inibitore funzionale C1 sono presentati nella Tabella 5.

Tabella 5: parametri farmacocinetici medi dell'inibitore funzionale C1

La concentrazione plasmatica massima (CMAX) e l'area sotto la curva del tempo di concentrazione plasmatica (AUC) è aumentata dalla singola a doppia dose sebbene l'aumento non sia stato proporzionale. Le emivite medie di Cinryze erano 56 ore (range da 11 a 108 ore) per una singola dose e 62 ore (intervallo da 16 a 152 ore) per la doppia dose.

Benefici per la salute dei semi del cardo latte

Farmacocinetica was investigated in children 7 to 11 years old following IV administration of two dose levels of Cinryze (500 u and 1000 u) every 3 or 4 days for 12 weeks to prevent angioedema attacks. At one-hour post-dose during the steady state (Week 12) mean (SD) C1 inhibitor functional activities were 0.53 (0.13) U/mL and 0.81 (0.20) U/mL following IV administration of 500 u and 1000 u Cinryze respectively increasing from the baseline value of 0.18 (0.10) U/mL.

La modellizzazione della popolazione PK è stata condotta per valutare l'esposizione in una popolazione pediatrica rispetto agli adulti. I parametri PK per l'inibitore funzionale C1 in pediatria (da 7 a 11 anni) sono presentati nella Tabella 6. A seguito di un dosaggio ogni 3-4 giorni con 1000 UUC AUC0-4 e CMAX erano circa il 30% in più nei bambini di età compresa tra 7 e 11 anni rispetto agli adulti che hanno ricevuto 1000 U.

Tabella 6: parametri PK a stato stazionario (SD) di inibitore funzionale C1 in pediatria (da 7 a 11 anni)

Non sono stati condotti studi per valutare il PK di Cinryze in speciali popolazioni di pazienti identificati dall'età geriatrica della razza di genere o dalla presenza di compromissione renale o epatica.

Animale tossicologico e/o farmacologia

La tossicità acuta di Cinryze è stata studiata in uno studio combinato di tossicità acuta e dose di dose di dose (DRF) di 7 giorni nei ratti Sprague Dawley seguiti da uno studio di dose di ripetizione a 14 giorni fondamentali. Gli studi di tossicità per dose di dose acuta e di 14 giorni sono stati condotti con la somministrazione endovenosa di cinryze a livelli di dose di 1 dose normale 7 e 28 volte. Non sono stati osservati segni di tossicità nella dose singola o nella dose ripetuta. La ripetizione del dosaggio nel ratto ha comportato una risposta anticorpale tra i giorni 1 e 14 che non è stato caratterizzato per l'attività neutralizzante. Tuttavia non vi è stato alcun cambiamento nell'attività funzionale di Cinryze nel periodo di dosaggio.

Gli studi di trombogenicità sugli animali in vivo e in vivo con Cinryze hanno mostrato un potenziale per la formazione di coaguli quando Cinryze è stato somministrato a dosi 14 volte la dose clinica raccomandata (maggiore di 200 U/kg). Gli studi sugli animali hanno sostenuto la preoccupazione per il rischio di trombosi dalla somministrazione endovenosa dei prodotti di inibitore della esterasi C1. [Vedere Avvertimenti e precauzioni ].

Studi clinici

La sicurezza e l'efficacia della terapia di profilassi di Cinryze per ridurre la gravità dell'incidenza e la durata degli attacchi HAE è stata dimostrata in un singolo studio randomizzato a doppio cieco a doppio cieco controllato con lo studio incrociato multicentrico di 24 soggetti. I soggetti sono stati sottoposti a screening per confermare una diagnosi di HAE e una storia di almeno due attacchi HAE al mese. 24 soggetti (età media di 38,1 anni con un intervallo da 9 a 73 anni) sono stati randomizzati a uno dei due gruppi di trattamento: la profilassi di Cinryze per 12 settimane seguita da 12 settimane di profilassi placebo; o randomizzato alla profilassi placebo per 12 settimane seguite da 12 settimane di profilassi di Cinryze. Due soggetti hanno abbandonato (uno in ogni braccio); 22 soggetti attraversati nel periodo 2 e sono stati inclusi nell'analisi di efficacia. Ai soggetti venivano sottoposti a iniezioni in cieco (Cinryze o Placebo) ogni 3-4 giorni circa 2 volte a settimana. I soggetti hanno registrato tutti i sintomi dell'angioedema ogni giorno. Un attacco è stato definito come l'indicazione riportata in materia di gonfiore in qualsiasi luogo a seguito di un rapporto di nessun gonfiore il giorno precedente.

La determinazione dell'efficacia si basava sul numero di attacchi durante il periodo di 12 settimane mentre riceveva Cinryze rispetto al numero di attacchi durante il periodo di trattamento del placebo. L'efficacia della profilassi dell'inibitore di esterasi C1 nel ridurre il numero di attacchi HAE era variabile tra i soggetti come mostrato nella Tabella 7 Tabella 8 e Tabella 9.

Tabella 7: Prevenzione degli attacchi di HAE per soggetto nello studio di profilassi di routine crossover randomizzato controllato da placebo

Tabella 8: Statistiche di riepilogo sul numero di attacchi HAE nella sperimentazione di profilassi di routine crossover randomizzata controllata da placebo

Tabella 9: Riepilogo dei risultati dell'analisi dell'equazione di stima generalizzata (GEE) (valore p) nel studio randomizzato di profilassi di profilassi di routine di routine di routine controllata da placebo

Soggettos treated with Cinryze had a 66% reduction in days of swelling (p <0.0001) and decreases in the average severity of attacks (p=0.0006) and the average duration of attacks (p=0.0023) as shown in Table 10.

Tabella 10: esiti di efficacia secondaria nello studio di profilassi di routine crossover randomizzata controllata da placebo

La sicurezza e l'efficacia di Cinryze (500 U e 1000 U) per la prevenzione degli attacchi di HAE e la riduzione della gravità e del requisito per il trattamento acuto sono stati dimostrati in uno studio incrociato a dose multicentroso a livello multicentrico a singolo cieco di 12 soggetti pediatrici di età compresa tra 7 e 11 anni.

Durante il periodo di studio di 12 settimane è stata osservata una maggiore riduzione del numero normalizzato di attacchi di angioedema al mese con 1000 U Cinryze rispetto a 500 U Cinryze (p = 0,03). Rispetto al periodo di osservazione di base, è stata osservata una riduzione del numero normalizzato di attacchi di angioedema sia per Cinryze 500 U e Cinrzye 1000 U (riduzione assoluta media del numero di attacchi HAE: 2,6 3.0 rispettivamente; riduzione della percentuale media degli attacchi HAE: 71,1% e 84,5% rispettivamente). Inoltre, entrambe le dosi hanno ridotto la gravità degli attacchi e ha ridotto l'uso del trattamento acuto rispetto al basale. Fare riferimento alla Tabella 11 e alla Tabella 12 per i parametri aggiuntivi.

Tabella 11: normalizzata nel tempo ^a Numero di attacchi HAE al mese durante il periodo di osservazione e periodo di trattamento di 12 settimane con Cinryze 500 U e 1000 U.

Tabella 12: Differenza nel numero normalizzato nel tempo di attacchi HAE al mese per periodi di trattamento di Cinryze 500 U e 1000 U 12 settimane dal periodo di osservazione.

Riferimenti

2. Davis ae la fisiopatologia dell'angiedema ereditario. Clin immunol. 2005; 114: 3-9.

Informazioni sul paziente per Cinryze

Cinryze®
(-R-risSe)
(Inibitore di esterasi C1 [umano])

Questo volantino riassume informazioni importanti su Cinryze. Si prega di leggere attentamente prima di usare Cinryze e ogni volta che ricevi una ricarica. Potrebbero esserci nuove informazioni. Queste informazioni non prendono il posto di parlare con il tuo medico e non include tutte le informazioni importanti su Cinryze. Se hai domande dopo aver letto questo, chiedi al tuo medico.

Non tentare di auto-somministrazione a meno che non ti sia stato insegnato come dal tuo operatore sanitario.

Cos'è Cinryze?

Cinryze is an injectable medicine that is used to help prevent swelling and/or painful attacks in children (6 years of age and older) teenagers and adults with Hereditary Angioedema (HAE). HAE is caused by the decreased functioning of a protein called C1 esterase inhibitor that is present in your blood and helps control inflammation (swelling) and parts of the immune system. Cinryze contains C1 esterase inhibitor. Before you can inject Cinryze into your vein (intravenous injection) you must dissolve the Cinryze powder using Sterile Water for Injection USP. You can get supplies including Sterile Water for Injection USP from your pharmacist.

Chi non dovrebbe usare Cinryze?

Non dovresti usare Cinryze se hai avuto reazioni di ipersensibilità immediate pericolose per la vita, incluso l'anafilassi al prodotto.

Cosa dovrei dire al mio medico prima di usare Cinryze?

Di 'al tuo operatore sanitario di tutte le tue condizioni mediche, incluso se tu

• Avere un catetere/dispositivo di accesso interno in una delle vene.
• Avere una storia di pioli di sangue o ictus.
• stanno prendendo pillole per il controllo delle nascite o androgeni.
• sono incinta o pianificano di rimanere incinta. Non è noto se Cinryze può danneggiare il tuo bambino non ancora nato.
• stanno allattando o pianificano di allattare. Non è noto se Cinryze passa nel tuo latte e se può danneggiare il tuo bambino.

Dì al tuo operatore sanitario e al farmacista di tutti i medicinali che assumi, compresi tutti i medicinali di prescrizione e non prescrizione come integratori di medicinali da banco o rimedi a base di erbe.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Cinryze?

Le reazioni allergiche possono verificarsi con Cinryze. Chiama il tuo medico o ottieni subito servizi di supporto di emergenza se si dispone di uno dei seguenti sintomi:

• sibilante
• Difficoltà a respirare
• tenuta toracica
• Girare blu (guarda labbra e gengive)
• battito cardiaco veloce
• gonfiore del viso
• debolezza
• eruzione cutanea
• orticaria

Serio Caglieri di sangue may occur with Cinryze. Call your healthcare provider or get emergency support services right away if you have any of the following symptoms:

• dolore e/o gonfiore di un braccio o una gamba con calore sulla zona interessata
• Scolorimento di un braccio o una gamba
• Inspiegata mancanza di respiro
• Dolore al torace o disagio che peggiora sulla respirazione profonda
• frequenza cardiaca rapida inspiegabile
• intorpidimento o debolezza da un lato del corpo

Gli effetti collaterali più comuni visti con Cinryze sono stati eruzione cutanea e vomito di nausea al mal di testa.

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Cinryze.

Dì al tuo operatore sanitario di qualsiasi effetto collaterale che ti disturba o che non scompare. Puoi anche segnalare gli effetti collaterali a Takeda Pharmaceuticals U.S.A. Inc. [1-877-Takeda-7 (1-877-825-3327)] o la FDA a 1-800-FDA-1088.

Puoi chiedere al tuo operatore sanitario informazioni scritte per gli operatori sanitari.

Come dovrei conservare Cinryze?

Non congelare Cinryze.

aumentando l'effexor da 75 a 150

Conservare il cinryze in frigorifero o a temperatura ambiente da 36 ° F a 77 ° F (da 2 ° C a 25 ° C).

Tieni Cinryze nel cartone originale per proteggerlo dalla luce.

Non utilizzare Cinryze dopo la data di scadenza sulla fiala.

Cos'altro dovrei sapere su Cinryze?

Le medicine sono talvolta prescritte per scopi diversi da quelli elencati qui. Non utilizzare Cinryze per una condizione per la quale non è prescritta. Non condividere Cinryze con altre persone anche se hanno gli stessi sintomi che hai.

Poiché Cinryze è realizzato con sangue umano, può comportarsi un rischio di trasmettere agenti infettivi, ad es. virus e teoricamente l'agente Creutzfeldt-Jakob (CJD).

Questo volantino riassume le informazioni più importanti su Cinryze. Se desideri maggiori informazioni, parla con il tuo operatore sanitario. Puoi chiedere al tuo operatore sanitario o al farmacista informazioni su Cinryze che è stato scritto per gli operatori sanitari.

Istruzioni per l'uso

Cinryze®
(-R-risSe) (Inibitore di esterasi C1 [umano])

Non tentare di auto-somministrazione a meno che non ti sia stato insegnato come dal tuo operatore sanitario.

Vedi le istruzioni passo-passo per l'iniezione di Cinryze alla fine di questo opuscolo. Dovresti sempre seguire le istruzioni specifiche fornite dal tuo medico. I passaggi elencati di seguito sono linee guida generali per l'utilizzo di Cinryze. Se non si è sicuri dei passaggi, chiama il tuo medico o il farmacista prima di utilizzare.

Chiama subito il tuo medico se il gonfiore non è controllato dopo l'uso di Cinryze.

Il tuo operatore sanitario prescriverà la dose che dovresti assumere.

Chiama il tuo medico se prendi troppo Cinryze.

Chiama il tuo medico se perdi una dose di Cinryze.

Parla con il tuo medico prima di viaggiare. Dovresti pianificare di portare abbastanza Cinryze per il tuo trattamento durante questo periodo.

Preparazione of Cinryze

Lavare sempre le mani prima di fare i seguenti passaggi. Cerca di mantenere tutto pulito e senza germi mentre ricostituisci Cinryze. Una volta aprite le fiale, dovresti finire di preparare Cinryze il prima possibile. Questo contribuirà a mantenerli liberi da germi.

Cinryze is a Freeze-Dried powder that is supplied in a vacuum-sealed vial.

Nota: è necessaria una fiala di cinryze per ogni dose 500 UI. Sono necessarie due fiale di cinryze per ogni dose 1000 UI. Se sono richiesti due fiale, dovresti ricostituire entrambe le fiale in base ai passaggi da 1 a 6.

Il tuo operatore sanitario può decidere di aver bisogno di dosi più elevate di Cinryze. Dovresti sempre seguire le istruzioni specifiche fornite dal tuo medico.

1. Lascia che la fiala di Cinryze e la fiala di acqua sterile per l'iniezione USP (diluente) per la temperatura ambiente.

2. Rimuovere il cappuccio dalla fiala di cinryze e acqua sterile per la fiala USP (diluente) per mostrare la parte centrale del tappo di gomma (Figura 6).

Figura 6

3. Pulisci la parte superiore di ogni fiala con un alcol o un tampone e lascialo asciugare. Non soffiare sul tappo per asciugarlo più velocemente. Posizionare ogni fiala su una superficie piana. Dopo la pulizia non toccare il tappo di gomma con la mano o lasciarlo toccare qualsiasi superficie (Figura 7).

Figura 7

Nota: La fiala diluente deve essere penetrata prima della fiala di cinryze per prevenire la perdita di vuoto.

4. Rimuovere il coperchio protettivo dalla parte superiore del pacchetto del dispositivo di trasferimento MIX2vial (Figura 8). Non rimuovere il dispositivo dal pacchetto. Posizionare l'acqua sterile per l'iniezione USP (diluente) Fial su una superficie piana e posizionare l'estremità blu del dispositivo di trasferimento di Mix2vial su di essa spingendo verso il basso fino a quando il Spike non penetra nel tappo di gomma e il dispositivo scatta in posizione. Il dispositivo di trasferimento MIX2Nial deve essere posizionato completamente in posizione verticale prima di penetrare nel tappo di gomma (Figura 9). Rimuovere il pacchetto di plastica e scartarlo. Fare attenzione a non toccare l'estremità esposta del dispositivo (Figura 10).

Figura 8 9 e 10

5. Posizionare la fiala di cinryze su una superficie piana. Ruotare la fiala diluente contenente 5 ml di acqua sterile per l'iniezione USP capovolto e inserisci l'estremità trasparente del dispositivo di trasferimento di mix2val nella fiala di Cinryze che spinge verso il basso fino a quando il Spike penetra nel tappo di gomma e il dispositivo scatta in posizione (Figura 11). Il dispositivo di trasferimento MIX2viale deve essere posizionato completamente in posizione verticale prima di penetrare nel tappo di gomma. L'acqua sterile per l'iniezione USP scorrerà automaticamente nella fiala di Cinryze perché il vuoto nella fiala attirerà l'acqua sterile per l'iniezione USP nella fiala di Cinryze. Se ciò non accade, non utilizzare il prodotto (Figura 12).

Figura 11 And 12

6. Una volta tutta l'acqua sterile per l'iniezione USP è nella fiala di cinryze delicatamente turbina (non agitare) la fiala di cinryze fino a quando tutta la polvere non viene sciolta (Figura 13). Scollegare l'acqua sterile per la fiala USP di iniezione ruotandola in senso antiorario (Figura 14).

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Non rimuovere l'estremità trasparente del dispositivo di trasferimento mix2viale dalla fiala di Cinryze.

Figura 13 and 14

Guarda la soluzione finale prima di usarla per assicurarti che Cinryze sia completamente sciolto. La soluzione dovrebbe essere chiara senza prove di nuvolosità. La soluzione ricostituita dovrebbe essere incolore a leggermente blu. Non utilizzare se la soluzione è nuvolosa o altrimenti scolorita e chiama Takeda Pharmaceuticals [1-877-Takeda-7 (1-877-825-3327)] per ulteriori istruzioni.

Una fiala di cinryze disciolto contiene 5 mL di inibitore di esterasi C1 ad una concentrazione di 100 UI/mL. Prepara una fiala di Cinryze per una dose 500 UI. Prepara due fiale di Cinryze per una dose 1000 UI. Se si prepara due fiale, ripetere i passaggi 1-6 utilizzando un nuovo dispositivo di trasferimento MIX2vial.

Non riutilizzare il dispositivo di trasferimento MIX2viale. Cinryze dovrebbe essere somministrato entro 3 ore dalla ricostituzione.

7. Utilizzando una siringa monouso da 10 ml sterili tracciare lo stantuffo per consentire circa 5 ml di aria nella siringa. Si consiglia l'uso di una siringa senza silicone (Figura 15).

Figura 15

8. Attaccare la siringa sull'estremità chiara del dispositivo di trasferimento di Mix2vial ruotandola in senso orario (Figura 16).

Figura 16

9. Trasforma la fiala di Cinryze sottosopra l'aria iniettata nella fiala (Figura 17). Tirare lentamente più cinryze disciolto possibile nella siringa (Figura 18). Mentre si tiene in mano la fiala a testa in giù, staccare la siringa dalla fiala ruotandola in senso antiorario e rilasciandola dal dispositivo di trasferimento di Mix2vial (Figura 19). Rimuovere eventuali bolle d'aria toccando delicatamente la siringa con il dito e spingendo lentamente l'aria fuori dalla siringa (Figura 20).

Figura 17 18 19 and 20

Se si prepara una dose 1000 UI (due fiale), ripetere i passaggi sopra da 7 a 9 con una seconda fiala di Cinryze per fare una dose completa di 10 ml (Figura 21 Figura 23 Figura 24).

Figura 21 22 23 And 24

10. Smaltire la fiala / i con il dispositivo di trasferimento di mix2viale collegato ad essi.

Cinryze should be administered at room temperature promptly after preparation in the syringe.

Self Administration (iniezione endovenosa)

Il tuo operatore sanitario ti insegnerà come amministrare in sicurezza Cinryze. È importante che Cinryze venga iniettata direttamente in una vena superficiale e non iniettata nei tessuti circostanti e non iniettato in un'arteria. Una volta che hai imparato come auto-somministrazione, puoi seguire le istruzioni in questo inserto.

1. Attaccare un set di ago o infusione con un adattatore alato alla siringa contenente la soluzione di cinryze disciolta. Riempi il tubo con cinryze disciolto spingendo delicatamente lo stantuffo della siringa. Fai attenzione a non versare il cinryze disciolto. Questo processo sostituisce l'aria nel tubo con cinryze disciolto.

2. Applicare un laccio emostatico e preparare il sito di iniezione pulendo bene la pelle con un tampone di alcol (Figura 25).

Figura 25

3. Come istruito dal tuo operatore sanitario:

• Inserire l'ago farfalla dell'infusione set tubi nella vena.
• Rimuovere il laccio emostatico.
• Assicurati che l'ago sia in una vena.
• Iniettare lentamente il prodotto Cinryze disciolto per cinque minuti per una dose di 500 UI o oltre dieci minuti per una dose di 1000 UI (circa 1 ml/min) (Figura 26).

Figura 26

4. Dopo aver infuso Cinryze rimuovi il set di infusione e scarta. Coprire il sito di infusione con una benda adesiva (Figura 27). La quantità di prodotto farmacologico lasciato nel set di infusione non influirà sul trattamento. Smaltire tutta la soluzione inutilizzata la fiala vuota e gli aghi usati e la siringa in un contenitore appropriato utilizzato per buttare via i rifiuti che potrebbero danneggiare gli altri se non gestiti correttamente.

Figura 27

È una buona idea registrare il numero del lotto dall'etichetta di Vial Cinryze ogni volta che usi Cinryze.

Questo inserto sul pacchetto di pazienti è stato approvato dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.