Bextra

Reazioni cutanee gravi

(Vedi avvertimenti - reazioni cutanee gravi)

• Le gravi reazioni cutanee (ad es. Necrolisi epidermica tossica Stevens -johnson Sindrome e Eritema multiforme) sono state riportate in pazienti che hanno ricevuto bextra. Alcune di queste reazioni hanno provocato la morte.
• I pazienti sembrano essere a maggior rischio per questi eventi entro le prime 2 settimane di trattamento, ma questi possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento.
• Il tasso riportato di questi seri eventi cutanei sembra essere maggiore per Bextra rispetto ad altri agenti COX-2.
• Bextra dovrebbe essere continuamente continuato alla prima apparizione di lesioni mucose eruttive cutanee o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

Descrizione per bextra

Valdecoxib è designato chimicamente come 4- (5-metil-3-fenil-4-isoxazolil) benzenesolfonamide ed è un isossazolo sostituito da diaril. Ha la seguente struttura chimica:

La formula empirica per Valdecoxib è C ₁₆ H ₁₄ N ₂ O ₃ S e il peso molecolare è 314.36. Valdecoxib è una polvere cristallina bianca che è relativamente insolubile in acqua (10 μg/mL) a 25 ° C e pH 7,0 solubile in metanolo ed etanolo e liberamente solubile in solventi organici e soluzioni acquose alcaline (pH = 12).

Le compresse di bextra per somministrazione orale contengono 10 mg o 20 mg di valdecoxib. Gli ingredienti inattivi comprendono il lattosio monoidrato microcristallino cellulosa di cellulosa pregelatinizzata di amido croscarmellosio sodio magnesio stearato ipromellosio polietilenglicole polisorbato 80 e biossido di titanio.

Usi per bextra

Le compresse di bextra sono indicate:

• Per sollievo i segni e i sintomi dell'osteoartrite e dell'artrite reumatoide adulta.
• Per il trattamento della dismenorrrea primaria.

Dosaggio per bextra

Osteoartrite e artrite reumatoide adulta

La dose raccomandata di compresse di bextra per il sollievo dei segni e dei sintomi dell'artrite è di 10 mg una volta al giorno.

Dismenorrrea primaria

La dose raccomandata di compresse di bextra per il trattamento della disimorrea primaria è di 20 mg due volte al giorno se necessario.

Come fornito

Compresse bextra 10 mg sono rivestiti con film bianchi e a forma di capsule '10' su un lato con una forma a stella a quattro appunti dall'altra fornita come:

Dimensione del numero NDC

0025-1975-31 bottiglia di 100
0025-1975-51 bottiglia di 500
0025-1975-34 cartone di 100 dose unità

Compresse bextra 20 mg sono rivestiti con film bianchi e a forma di capsule '20' su un lato con una forma a stella a quattro appunti dall'altra fornita come:

Dimensione del numero NDC

0025-1980-31 bottiglia di 100
0025-1980-51 bottiglia di 500
0025-1980-34 cartone di 100 unità dose

Cosa ha di Dilaudid

Conservare a 25 ° C (77 ° F); Escursioni consentite a 15-30 ° C (59–86 ° F) [vedi temperatura ambiente controllata da USP].

Distribuito da: G.D.Searle LLC Divison di Pfizer Inc NY NY 10017. Revisionato: febbraio 2006

Effetti collaterali for Bextra

Dei pazienti trattati con compresse di BEXTRA in studi di artrite controllata 2665 erano pazienti con OA e 2684 erano pazienti con AR. Più di 4000 pazienti hanno ricevuto una dose giornaliera totale cronica di Bextra 10 mg o più. Più di 2800 pazienti hanno ricevuto Bextra 10 mg/die o più per almeno 6 mesi e 988 di questi hanno ricevuto Bextra per almeno 1 anno.

Osteoartrite e artrite reumatoide

La tabella 4 elenca tutti gli eventi avversi indipendentemente dalla causalità verificatisi in ≥2,0% dei pazienti che hanno ricevuto BEXTRA 10 e 20 mg/giorno in studi su tre mesi o più da 7 studi controllati condotti in pazienti con OA o RA che includevano un placebo e/o un gruppo di controllo positivo.

Tabella 4 Eventi avversi con incidenza ≥2,0% nei gruppi di trattamento Valdecoxib: studi controllati di artrite di tre mesi o più

In questi studi clinici controllati da placebo e attivi, il tasso di interruzione a causa di eventi avversi è stato del 7,5% per i pazienti con artrite che hanno ricevuto valdecoxib 10 mg al giorno del 7,9% per i pazienti con artrite che hanno ricevuto valdecoxib 20 mg al giorno e 6,0% per i pazienti in ricezione di placebo.

Nei sette studi OA e RA controllati, i seguenti eventi avversi si sono verificati nello 0,1-1,9% dei pazienti trattati con Bextra 10-20 mg al giorno indipendentemente dalla causalità.

Disturbi del sito di applicazione : Contatto di dermatite della cellulite

Cardiovascolare : Ipertensione aggravata Aneurisma Angina pectoris Arithmia Cardiomiopatia insufficienza cardiaca congestizia Disturbo coronarico Disturbo del cuore Murmurico Ipotensione

Sistema nervoso periferico centrale : Disturbo cerebrovascolare Ipertonia Ipoestesia Emicrania Neuropatia Neuropatia Parestesia Tremori di Tremori che si contrae vertigini

Endocrino : Gozzo

Reproductive femminile : AMENORRREA DISMENORRREA LEUCHORRHEA MASTITÀ DI MENSTRUAL DISORE MENURRAGIA MENURRAGIA BLOAZIONE EMORRAGIA VAGINALE

Gastrointestinale : Sgabelli anormali costipazione diverticolosi secca secca dell'ulcera duodenale duodenite Erottamento esofagite incontinenza fecale Ulcan gastrite gastroenterite gastroenterite gastroesofageo ematemie di distruzione ematemus di sgabello di tenuto di tenage di tenage di tenage di tenage di tenage di tenagoidi

Generale : Allergia Aggravata Reazione allergica Astenia Dolore toracico freddo Cisti Cisti edema generalizzato Edema fatica Febbre calda Flempa calde alitosi dolore malessere dolore periferico periferico periferico

Udito e vestibolare : Acquino di anomalia dell'orecchio acufene

Frequenza cardiaca e ritmo : Bradicardia Palpitation Tachicardia

Hemic : Anemia

Sistema epatico e biliare : Funzione epatica Epatite anormale Alt aumentata AST

Riproduttivo maschile : Disturbo prostatico di impotenza

Metabolico e nutrizionale : La fosfatasi alcalina ha aumentato il BUN aumento di CPK ha aumentato la creatinina ha aumentato il diabete mellito glicosuria gotta ipercolesterolemia iperglicemia iperkaliemia iperlipemia iperuricemia ipocalcemia ipocalcemia ipocalcemia ipocalemia Ldh aumentata la seta ha aumentato il peso diminuisce aumento del peso xerophtalmia

Muscoloscheletrico : Frattura artralgia Frattura del collo accidentale Osteoporosi Sinovite Tendonite

Neoplasia : Neoplasia mammario lipoma maligno maligna cisti

Piastrine (sanguinamento o coagulazione) : Ecchimosi epistassi ematoma NOS trombocitopenia

Psichiatrico : Anoressia ansia appetito ha aumentato la depressione della confusione depressione aggravata dall'insonnia nervosismo morboso sogno

Disturbi del meccanismo di resistenza : Herpes simplex herpes zoster infezione infezione fungina infezione morbida moniliasi moniliasi moniliasi otite media genitale

Respiratorio : Suoni anomali del respiro bronchite broncospasmo tosse di dispnea enfisema laringite polmonite faringite pleurisy rinite

Pelle e appendici : Acne Alopecia dermatite dermatite eczema fungino Eczema fotosensibilità Reazione allergica prurito eruzione cutanea eritematosa eruzione maculopapolare eruzione maculopapolare Ipertrofia della pelle secca di pelle per la pelle dell'ipertrofia cutanea aumentata orticaria

Sensi speciali : Gusto perversione

Sistema urinario : Albuminuria cistite Disuria Ematuria frequenza di minzione aumentata Pyuria Incontinenza urinaria Infezione del tratto urinario

Vascolare : Emangioma intermittente di clauudicazione Acquisita vena varicosa

Visione : Visione sfocata Cataratta congiuntivale Emorragia congiuntivite Eye Pain Cheratite Vision anormale

Disturbi del cellulare bianco e di Res : Eosinofilia leucopenia leucocitosi linfoadenopatia linfangite linfopenia

Altri eventi avversi gravi che sono stati riportati raramente (stimati <0.1%) in clinical trials regardless of causality in patients taking BEXTRA:

Disturbi del sistema nervoso autonomo : Vasospasmo di encefalopatia ipertensiva

Cardiovascolare : Abnormal ECG aortic stenosis atrial fibrillation carotid stenosis coronary thrombosis heart block heart valve disorders mitral insufficiency myocardial infarction myocardial ischemia pericarditis syncope thrombophlebitis unstable angina ventricular fibrillation

Sistema nervoso periferico centrale : Convulsioni

Endocrino : Iperparatiroidismo

Reproductive femminile : Displasia cervicale

Gastrointestinale : Appendicite colite con disfagia sanguinante perforazione esofageo perforazione gastrointestinale Ileeding Ileo Ostruzione intestinale Peritonite

Hemic : Disturbo simile al linfoma Pancytopenia

Sistema epatico e biliare : Colelitiasi

Metabolico : Disidratazione

Muscoloscheletrico : Osteomielite da frattura patologica

Neoplasia : Benigno cerebrale cerebrale cerebrale Carcinoma Carcinoma Carcinoma gastrico carcinoma carcinoma carcinoma polmonare

Piastrine (sanguinamento o coagulazione) : Trombosi embolia embolmone embolismo

Psichiatrico : Psicosi di reazione maniacale

Renale : Insufficienza renale acuta

Disturbi del meccanismo di resistenza : Sepsi

Respiratorio : Apnea Effusione pleurica edema polmonare fibrosi a fibrosi polmonare Emorragia polmonare insufficienza respiratoria

Pelle : Melanoma maligno di carcinoma a cellule basali

Sistema urinario : Calcolo renale di Pyelonefrite

Visione : Distacco della retina

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni sono state identificate durante l'uso post -marketing di Bextra. Queste reazioni sono state scelte per l'inclusione o a causa della loro serietà che segnala la possibile relazione causale con Bextra o una combinazione di questi fattori. Poiché queste reazioni sono state riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Generale : Reazioni di ipersensibilità (comprese le reazioni anafilattiche e l'angiedema)

Gastrointestinale : Pancreatite

Pelle e appendici : Dermatite esfoliativa multiforme di Eritema Stevens-Johnson Sindrome tossica di necrolisi epidermica

Interazioni farmacologiche for Bextra

Gli studi di interazione farmacologica con Valdecoxib sono stati condotti sia con Valdecoxib che con una forma endovenosa endovenosa rapidamente idrolizzata. I risultati degli studi che utilizzano il profarmaco endovenoso sono riportati in questa sezione in quanto si riferiscono al ruolo di Valdecoxib nelle interazioni farmacologiche.

Generale

Nell'uomo il metabolismo Valdecoxib è prevalentemente mediato tramite CYP 3A4 e 2C9 con la glucuronidazione che è un'ulteriore (20%) via del metabolismo. Studi in vitro indicano che Valdecoxib è un inibitore moderato di CYP 2C19 (IC50 = 6 μg/ml o 19 μm) e 2C9 (IC50 = 13 μg/ml o 41 μM) e un inibitore debole di CYP 2d6 (IC50 = 31 μg/ml o 100 μm) e 3a4 (IC50 = 44 μg o 141 μg)

Aspirina

La somministrazione concomitante di aspirina con valdecoxib può comportare un aumentato rischio di ulcerazione GI e complicanze rispetto al solo Valdecoxib. A causa della sua mancanza di effetto anti-platelet, Valdecoxib non sostituisce l'aspirina per la profilassi cardiovascolare.

In uno studio di interazione farmacologica di gruppo parallela che confrontava la forma endovenosa di profarmatura di valdecoxib a 40 mg di offerta (n = 10) vs placebo (n = 9) valdecoxib non ha avuto alcun effetto sull'inibizione di piastrine mediata da arachidonati o collagene in vitro.

Metotrexato

Valdecoxib 10 mg OFFERTA did not show a significant effect on the plasma exposure or renal clearance of methotrexate.

Ace-inibitori

I rapporti suggeriscono che i FANS possono ridurre l'effetto antiipertensivo degli ACE-inibitori. Questa interazione dovrebbe essere presa in considerazione nei pazienti che assumono bextra in concomitanza con gli aceinhibitori.

Furosemide

Studi clinici e osservazioni post-marketing hanno dimostrato che i FANS possono ridurre l'effetto natriuretico di furosemide e tiazidi in alcuni pazienti. Questa risposta è stata attribuita all'inibizione della sintesi renale della prostaglandina.

Anticonvulsirants (fenitoina)

L'esposizione al plasma a stato stazionario (AUC) di Valdecoxib (40 mg di offerta per 12 giorni) è stata ridotta del 27% quando ha somministrato co -amministratori con dosi multiple (300 mg QD per 12 giorni) di fenitoina (un induttore del CYP 3A4). I pazienti già stabilizzati su Valdecoxib devono essere attentamente monitorati per la perdita del controllo dei sintomi con la somministrazione di co -fenitoina. Valdecoxib non ha avuto un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica della fenitoina (un substrato CYP 2C9 e CYP 2C19).

Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica con altri anticonvulsiranti. Il monitoraggio di routine deve essere eseguito quando la terapia con bextra viene iniziata o sospesa in pazienti in terapia anticonvulsivante.

Destrometorfano

Destrometorfano is primarily metabolized by CYP 2D6 E to a lesser extent by 3A4. Coadministration with valdecoxib (40 mg OFFERTA for 7 days) resulted in a significant increase in dextromethorphan plasma levels suggesting that at these doses valdecoxib is a weak inhibitor of 2D6. Even so dextromethorphan plasma concentrations in the presence of high doses of valdecoxib were almost 5- fold lower than those seen in CYP 2D6 poor metabolizers suggesting that dose adjustment is not necessary.

Litio

Valdecoxib 40 mg OFFERTA for 7 days produced significant decreases in lithium serum clearance (25%) E renal clearance (30%) with a 34% higher serum exposure compared to lithium alone. Litio serum concentrations should be monitored closely when initiating or changing therapy with BEXTRA in patients receiving lithium. Litio carbonate (450 mg OFFERTA for 7 days) had no effect on valdecoxib pharmacokinetics.

Warfarin

L'effetto di Valdecoxib sull'effetto anticoagulante della warfarin (1-8 mg/giorno) è stato studiato in soggetti sani mediante co -somministrazione di bextra 40 mg di offerta per 7 giorni. Valdecoxib ha causato un aumento statisticamente significativo delle esposizioni plasmatiche di R-Warfarin e S-Warfarin (rispettivamente 12% e 15%) e negli effetti farmacodinamici (tempo di protrombina misurato come INR) di warfarin. Mentre i valori medi INR erano solo leggermente aumentati con la somministrazione di co-amministrazione di Valdecoxib, è stata aumentata la variabilità quotidiana dei singoli valori INR. La terapia anticoagulante dovrebbe essere monitorata in particolare durante le prime settimane dopo l'inizio della terapia con BEXTRA in pazienti che hanno ricevuto warfarin o agenti simili.

Fluconazolo e ketoconazolo

Il ketoconazolo e il fluconazolo sono rispettivamente rispettivamente inibitori del CYP 3A4 e 2C9. La somministrazione di dose singola concomitante di valdecoxib 20 mg con dosi multiple di ketoconazolo e fluconazolo ha prodotto un aumento significativo dell'esposizione di Valdecoxib. L'esposizione al plasma (AUC) a Valdecoxib è stata aumentata del 62% quando ha somministrato il co -fluconazolo e il 38% quando ha somministrato co -amministratori con ketoconazolo.

Glyburide

Glyburide is a CYP 2C9 substrate. Coadministration of valdecoxib (10 mg OFFERTA for 7 days) with glyburide (5 mg QD or 10 mg OFFERTA) did not affect the pharmacokinetics (exposure) of glyburide. Coadministration of valdecoxib (40 mg OFFERTA (day 1) E 40 mg QD (days 2–7)) with glyburide (5 mg QD) did not affect either the pharmacokinetics (exposure) or the pharmacodynamics (blood glucose E insulin levels) of glyburide. Coadministration of valdecoxib (40 mg OFFERTA (day 1) E 40 mg QD (days 2– 7)) with glyburide (10 mg glyburide OFFERTA) resulted in 21% increase in glyburide AUC(0–12hr) E a 16% increase in glyburide Cmax leading to a 16%decrease in glucose AUC(0–24hr). Insulin parameters were not affected. Because changes in glucose concentrations with valdecoxib coadministration were within the normal variability E individual glucose concentrations were above or near 70 mg/dL dose adjustment for glyburide (5 mg QD E 10 mg OFFERTA) with valdecoxib coadministration (up to 40 mg QD) is not indicated. Coadministration of glyburide with doses higher than 40 mg valdecoxib (e.g. 40 mg OFFERTA) has not been studied.

Omeprazolo

Omeprazolo is a CYP 3A4 substrate E CYP 2C19 substrate E inhibitor. Valdecoxib steady state plasma concentrations (40 mg OFFERTA) were not affected significantly with multiple doses of omeprazole (40 mg QD). Coadministration with valdecoxib increased exposure of omeprazole (AUC) by 46%. Drugs whose absorption is sensitive to pH may be negatively impacted by concomitant administration of omeprazole E valdecoxib. However because higher doses (up to 360 mg QD) of omeprazole are tolerated in Zollinger-Ellison (ZE) patients no dose adjustment for omeprazole is recommended at current doses. Coadministration of valdecoxib with doses higher than 40 mg QD omeprazole has not been studied.

Contraccettivi orali

Valdecoxib (40 mg OFFERTA) did not induce the metabolism of the combination oral contraceptive norethindrone/ethinyl estradiol (1 mg/0.035 mg combination Ortho-Novum 1/35 ^® ). Co-somministrazione di Valdecoxib e ortho-novum 1/35 ^® ha aumentato l'esposizione di noretintrone ed etinil estradiolo rispettivamente del 20% e del 34%. Sebbene vi sia scarso rischio di perdita di efficacia contraccettiva, non è noto il significato clinico di queste esposizioni aumentate in termini di sicurezza. Queste esposizioni aumentate di noretintrone ed etinil estradiolo dovrebbero essere prese in considerazione quando si selezionano un contraccettivo orale per le donne che assumono valdecoxib.

Diazepam

Diazepam (Valium ^® ) è un substrato CYP 3A4 e CYP 2C19. L'esposizione al plasma di diazepam (BID 10 mg) è stata aumentata del 28% dopo la somministrazione di Valdecoxib (40 mg di offerta) per 12 giorni, mentre l'esposizione al plasma di Valdecoxib (40 mg di offerta) non è stata sostanzialmente aumentata dopo la somministrazione di diazepam (10 mg di offerta) per 12 giorni. Sebbene l'entità delle variazioni dell'esposizione al plasma di diazepam quando il contemporanea con Valdecoxib non fosse sufficiente per giustificare le regolazioni del dosaggio che i pazienti possono sperimentare effetti collaterali sedativi potenziati causati da una maggiore esposizione di diazepam in questa circostanza. I pazienti devono essere avvertiti dal coinvolgimento in attività pericolose che richiedono completa vigilanza mentale come macchinari operativi o guida di un veicolo a motore.

Avvertimenti for Bextra

Gastrointestinale (GI) Effects — Risk Of GI Ulceration Bleeding And Perforation

Una grave tossicità gastrointestinale come l'ulcerazione sanguinante e la perforazione dello stomaco l'intestino tenue o l'intestino crasso possono verificarsi in qualsiasi momento con o senza sintomi di avvertimento nei pazienti trattati con farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS). Piccoli problemi gastrointestinali come la dispepsia sono comuni e possono anche verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia FANS. Pertanto i medici e i pazienti dovrebbero rimanere vigili per ulcerazione e sanguinamento anche in assenza di precedenti sintomi del tratto gastrointestinale. I pazienti devono essere informati sui segni e sui sintomi di grave tossicità gastrointestinale e sui passaggi da adottare se si verificano. L'utilità del monitoraggio periodico di laboratorio non è stata dimostrata né è stata adeguatamente valutata. Solo uno su cinque pazienti che sviluppano un grave evento avverso di IG superiore nella terapia FANS è sintomatico. È stato dimostrato che il sanguinamento lordo o la perforazione lordo delle ulcere dell'IG Queste tendenze continuano ad aumentare così la probabilità di sviluppare un grave evento GI in qualche momento nel corso della terapia. Tuttavia, anche la terapia a breve termine non è priva di rischi.

I FANS devono essere prescritti con estrema cautela nei pazienti con una precedente storia di ulcera o sanguinamento gastrointestinale. La maggior parte delle segnalazioni spontanee di eventi di GI fatali sono in pazienti anziani o debilitati e pertanto si dovrebbe prestare cure speciali nel trattamento di questa popolazione. Per i pazienti ad alto rischio terapie alternative che non coinvolgono i FANS dovrebbero essere prese in considerazione.

Gli studi hanno dimostrato che i pazienti con a Storia precedente di ulcera peptica e/o sanguinamento gastrointestinale e che usano i FANS hanno un rischio maggiore di 10 volte più elevato di sviluppare un sanguinamento gastrointestinale rispetto ai pazienti con nessuno di questi fattori di rischio. Oltre a una storia passata di studi farmacoemiologici di ulcera ha identificato diverse altre co-terapie o condizioni comorbose che possono aumentare il rischio di sanguinamento gastrointestinale come: trattamento con corticosteroidi orali trattamento con anticoagulanti più lungo di una durata più lunga della terapia NSAID che fuma l'alcolismo di alcolismo e uno stato di salute generale. (Vedere Studi clinici - Studi sulla sicurezza. )

Reazioni cutanee gravi

Valdecoxib contains a sulfonamide moiety E patients with a known history of a sulfonamide allergy may be at a greater risk of skin reactions. Patients without a history of sulfonamide allergy may also be at risk for serious skin reactions .

Le gravi reazioni cutanee tra cui la sindrome di Eritema multiforme di Stevens -johnson e la necrolisi epidermica tossica sono state riportate attraverso la sorveglianza post -marketing nei pazienti che hanno ricevuto bextra (vedere reazioni avverse -esperienza post -marketing). Sono stati segnalati morti dovuti alla sindrome di Stevens -johnson e ai necroti epidermici tossici. I pazienti sembrano essere a maggior rischio di questi eventi all'inizio del corso della terapia con l'insorgenza dell'evento che si verifica nella maggior parte dei casi entro le prime due settimane di trattamento. Bextra dovrebbe essere sospeso alla prima apparizione di lesioni della mucosa per eruzioni cutanee o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità. Sono state riportate gravi reazioni cutanee con altri inibitori della COX-2 durante l'esperienza post-mercato. Il tasso riportato di questi eventi sembra essere maggiore per Bextra rispetto ad altri agenti COX-2 (vedere Avvertimento in scatola-Reazioni cutanee gravi).

Reazioni anafilattoidi

Nell'esperienza post -marketing casi di reazioni di ipersensibilità (reazioni anafilattiche e angioedema) sono stati riportati in pazienti che hanno ricevuto bextra (vedi Reazioni avverse - Esperienza post -marketing ). Questi casi si sono verificati in pazienti con e senza una storia di reazioni di tipo allergico ai sulfonamidi (vedi Controindicazioni ). Bextra non dovrebbe essere somministrato ai pazienti con triade di aspirina. Questo complesso sintomo si verifica in genere nei pazienti asmatici che sperimentano rinite con o senza polipi nasali o che presentano gravi broncospasmo potenzialmente fatali dopo aver assunto aspirina o altri FANS (vedi Controindicazioni E PRECAUZIONI - Asma preesistente ).

È necessario richiedere un aiuto di emergenza nei casi in cui si verifica una reazione anafilattoide.

Chirurgia dell'innesto di bypass dell'arteria coronarica

I pazienti trattati con bextra per il dolore a seguito di chirurgia dell'innesto di bypass dell'arteria coronarica hanno un rischio più elevato per eventi cardiovascolari/tromboembolici profondi infezioni urgiche o complicanze della ferita ternale. Bextra è quindi controindicato per il trattamento del dolore postoperatorio a seguito di chirurgia CABG. (Vedi Studi controindicazioni e studi clinici di sicurezza).

Malattia renale avanzata

Non sono disponibili informazioni sull'uso sicuro delle compresse Bextra in pazienti con malattia renale avanzata. Pertanto il trattamento con bextra non è raccomandato in questi pazienti. Se è consigliabile la terapia con bextra è consigliabile iniziare un attento monitoraggio della funzione renale del paziente ( PRECAUZIONI - Effetti renali ).

Gravidanza

Nella fine della gravidanza bextra dovrebbe essere evitato perché può causare una chiusura prematura del dotto arteriosus.

Precauzioni for Bextra

Generale

Non ci si può aspettare che le compresse di Bextra sostituiscano i corticosteroidi o per il trattamento dell'insufficienza dei corticosteroidi. L'improvviso interruzione dei corticosteroidi può portare all'esacerbazione della malattia di responsive di corticosteroide. I pazienti in terapia con corticosteroidi prolungati dovrebbero avere la loro terapia rastremata lentamente se si prende una decisione di interrompere i corticosteroidi.

Quante volte dovrei prendere Aleve

L'attività farmacologica di Valdecoxib nella riduzione della febbre e dell'infiammazione può ridurre l'utilità di questi segni diagnostici nel rilevare complicanze di presunte condizioni dolorose non infettive.

Effetti epatici

Elevazioni borderline di uno o più test epatici possono verificarsi fino al 15% dei pazienti che assumono FANS. Notevoli aumenti di ALT o AST (circa tre o più volte il limite superiore del normale) sono stati riportati in circa l'1% dei pazienti in studi clinici con FANS. Queste anomalie di laboratorio possono progredire possono rimanere invariate o possono rimanere transitori con la terapia continua. Rari casi di reazioni epatiche gravi tra cui l'ittero e la necrosi epatica epatite fulminante fatale e l'insufficienza epatica (alcuni con esito fatale) sono stati segnalati con FANS. Negli studi clinici controllati di Valdecoxib L'incidenza di elevazioni borderline (definite come aumenti di test epatici da 1,2 a 3,0 volte) era dell'8,0% per Valdecoxib e dell'8,4% per il placebo, circa lo 0,3% dei pazienti che assumevano Valdecoxib e lo 0,2% dei pazienti che prendevano il placebo avevano un noto (definito come maggiore di 3 volte) a partire da ATS.

Un paziente con sintomi e/o segni che suggerisce disfunzione epatica o in cui si è verificato un test epatico anormale dovrebbe essere monitorato attentamente per l'evidenza dello sviluppo di una reazione epatica più grave durante la terapia con Bextra. Se si sviluppano segni e sintomi clinici coerenti con la malattia epatica o se si verificano manifestazioni sistemiche (ad es. Eosinofilia eruzione cutanea) Bextra deve essere sospeso.

Renale Effects

La somministrazione a lungo termine di FANS ha comportato necrosi papillare renale e altre lesioni renali. La tossicità renale è stata osservata anche nei pazienti in cui le prostaglandine renali hanno un ruolo compensativo nel mantenimento della perfusione renale. In questi pazienti la somministrazione di un farmaco anti-infiammatorio non steroideo può causare una riduzione dose-dipendente della formazione di prostaglandine e secondariamente nel flusso sanguigno renale che può precipitare la palese decomomomomomomurtura renale. I pazienti a maggior rischio di questa reazione sono quelli con disfunzione epatica di insufficienza cardiaca di funzionalità renale alterato che assumono inibitori degli enzimi di diuretici e di conversione dell'angiotensina (ACE) e gli anziani. L'interruzione della terapia di FANS è generalmente seguita dal recupero allo stato di pretrattamento.

Attenzione dovrebbe essere utilizzata quando si avvia il trattamento con bextra in pazienti con notevole disidratazione. È consigliabile reidratare i pazienti prima e quindi iniziare la terapia con Bextra. È anche raccomandata cautela nei pazienti con malattia renale preesistente. (Vedere Avvertimenti - Malattia renale avanzata. )

Effetti ematologici

Anemia is sometimes seen in patients receiving BEXTRA. Patients on long-term treatment with BEXTRA should have their hemoglobin or hematocrit checked if they exhibit any signs or sintomi of anemia.

BEXTRA non influisce generalmente sul tempo della protrombina (Pt) o nel tempo parziale della tromboplastina parziale (APTT) e non sembra inibire l'aggregazione piastrinica a dosaggi indicati (vedi Studi clinici - Studi sulla sicurezza - piastrine ).

Ritenzione fluida ed edema

La ritenzione fluida e l'edema sono stati osservati in alcuni pazienti che assumono bextra (vedi Reazioni avverse ). Therefore BEXTRA should be used with caution in patients with fluid retention hypertension or heart failure.

Asma preesistente

I pazienti con asma possono avere asma sensibile all'aspirina. L'uso dell'aspirina nei pazienti con asma aspirinsensibile è stato associato a grave broncospasmo che può essere fatale. Poiché la reattività incrociata, incluso il broncospasmo tra aspirina e altri farmaci antinfiammatori non steroidei, è stato riportato in tali pazienti sensibili all'aspirina, BEXTRA non deve essere somministrato a pazienti con questa forma di sensibilità all'aspirina e dovrebbero essere usati con cautela nei pazienti con astema preventiva.

Test di laboratorio

Poiché le ulcerazioni e il sanguinamento del tratto gastrointestinale gravi possono verificarsi senza avvisi di sintomi che i medici dovrebbero monitorare segni e sintomi del sanguinamento gastrointestinale.

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Valdecoxib was not carcinogenic in rats given oral doses up to 7.5 mg/kg/day for males E 1.5 mg/kg/day for females (equivalent to approximately 2- to 6-fold human exposure at 20 mg QD as measured by the AUC(0–24hr)) or in mice given oral doses up to 25 mg/kg/day for males E 50 mg/kg/day for females (equivalent to approximately 0.6- to 2.4-fold human exposure at 20 mg QD as measured by the AUC(0–24hr)) for two years.

Valdecoxib was not mutagenic in an Ames test or a mutation assay in Chinese hamster ovary (CHO) cells nor was it clastogenic in a chromosome aberration assay in CHO cells or in an in vivo micronucleus test in rat bone marrow.

Valdecoxib did not impair male rat fertility at oral doses up to 9.0 mg/kg/day (equivalent to approximately 3- to 6-fold human exposure at 20 mg QD as measured by the AUC(0–24hr)). In female rats a decrease in ovulation with increased pre- E post-implantation loss resulted in decreased live embryos/fetuses at doses ≥2 mg/kg/day (equivalent to approximately 2-fold human exposure at 20 mg QD as measured by the AUC(0–24hr) for valdecoxib). The effects on female fertility were reversible. This effect is expected with inhibition of prostaglEin synthesis E is not the result of irreversible alteration of female reproductive function.

Gravidanza

Effetti teratogeni

Gravidanza Category C

L'incidenza di feti con anomalie scheletriche come la vertebra toracica semi-bipartita Centra e la sternebra fusa era leggermente più alta nei conigli a una dose orale di 40 mg/kg/giorno (equivalente a circa 72 volte esposizioni umane a 20 mg QD come misurato dall'AUC (0-24hr) in tutto l'organogenesi. Valdecoxib non era teratogenico nei conigli fino a una dose orale di 10 mg/kg/die (equivalente a esposizioni umane di circa 8 volte a 20 mg QD come misurato dall'AUC (0–24HR)).

Valdecoxib was not teratogenic in rats up to an oral dose of 10 mg/kg/day (equivalent to approximately 19-fold human exposure at 20 mg QD as measured by the AUC(0–24hr)). There are no studies in pregnant women. However valdecoxib crosses the placenta in rats E rabbits. BEXTRA should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Effetti non onetogeni

Valdecoxib caused increased pre- E post-implantation loss with reduced live fetuses at oral doses ≥10 mg/kg/day (equivalent to approximately 19-fold human exposure at 20 mg QD as measured by the AUC(0–24hr)) in rats E an oral dose of 40 mg/kg/day (equivalent to approximately 72-fold human exposure at 20 mg QD as measured by the AUC(0–24hr)) in rabbits throughout organogenesis. In addition reduced neonatal survival E decreased neonatal body weight when rats were treated with valdecoxib at oral doses ≥6 mg/kg/day (equivalent to approximately 7-fold human exposure at 20 mg QD as measured by the AUC(0–24hr)) throughout organogenesis E lactation period. No studies have been conducted to evaluate the effect of valdecoxib on the closure of the ductus arteriosus in humans. Therefore as with other drugs known to inhibit prostaglEin synthesis use of BEXTRA during the third trimester of pregnancy should be avoided.

Manodopera e consegna

Valdecoxib produced no evidence of delayed labor or parturition at oral doses up to 10 mg/kg/day in rats (equivalent to approximately 19-fold human exposure at 20 mg QD as measured by the AUC(0–24hr)). The effects of BEXTRA on labor E delivery in pregnant women are unknown.

Madri infermieristiche

Valdecoxib E its active metabolite are excreted in the milk of lactating rats. It is not known whether this drug is excreted in human milk. Because many drugs are excreted in human milk E because of the potential for adverse reactions in nursing infants from BEXTRA a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug taking into account the importance of the drug to the mother E the importance of nursing to the infant.

Uso pediatrico

Non sono state valutate la sicurezza e l'efficacia di Bextra nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 18 anni.

Uso geriatrico

Dei pazienti che hanno ricevuto BEXTRA in studi clinici di artrite di tre mesi o maggiori circa 2100 avevano 65 anni o più di 570 pazienti che avevano 75 anni o più. Non sono state osservate differenze complessive nell'efficacia tra questi pazienti e i pazienti più giovani.

Informazioni per overdose per bextra

I sintomi a seguito di overdose acute di FANS sono generalmente limitati alla sonnolenza della letargia vomito di nausea e al dolore epigastrico che sono generalmente reversibili con cure di supporto. Può verificarsi sanguinamento gastrointestinale. L'ipertensione insufficienza renale acuta depressione respiratoria e coma possono verificarsi ma sono rari.

Sono state riportate reazioni anafilattoidi con ingestione terapeutica di FANS e possono verificarsi a seguito di un sovradosaggio.

I pazienti devono essere gestiti da cure sintomatiche e di supporto a seguito di un sovradosaggio di FANS. Non ci sono antidoti specifici. L'emodialisi ha rimosso solo circa il 2% della valdecoxib somministrata dalla circolazione sistemica di 8 pazienti con malattia renale allo stadio terminale e basata sul grado di legame plasmatico di legame (> 98%) è improbabile che sia utile nell'overdose. Anche l'alcalinizzazione di diuresi forzata di urina o emoperfusione potrebbe non essere utile a causa dell'alto legame proteico.

Controindicazioni per bextra

BEXTRA non dovrebbe essere somministrato ai pazienti che hanno dimostrato reazioni di tipo allergico ai sulfonamidi.

Le compresse di Bextra sono controindicate nei pazienti con ipersensibilità nota a Valdecoxib. BEXTRA non dovrebbe essere somministrato ai pazienti che hanno sperimentato orticaria per asma o reazioni di tipo allergico dopo aver preso aspirina o FANS. In tali pazienti sono possibili gravi reazioni simili a anafilattiche fatali ai FANS Avvertimenti - Reazioni anafilattoidi E PRECAUZIONI - Asma preesistente ).

Bextra è controindicato per il trattamento del dolore post-operatorio immediatamente dopo la chirurgia del bypass dell'arteria coronarica (CABG) e non deve essere utilizzato in questo contesto. (Vedere Studi clinici - Studi sulla sicurezza ).

Farmacologia clinica for Bextra

Meccanismo d'azione

Valdecoxib is a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) that exhibits anti-inflammatory analgesic E antipyretic properties in animal models. The mechanism of action is believed to be due to inhibition of prostaglEin synthesis primarily through inhibition of cyclooxygenase-2 (COX-2). At therapeutic plasma concentrations in humans valdecoxib does not inhibit cyclooxygenase-1 (COX-1).

Farmacocinetica

Assorbimento

Valdecoxib achieves maximal plasma concentrations in approximately 3 hours. The absolute bioavailability of valdecoxib is 83% following oral administration of BEXTRA compared to intravenous infusion of valdecoxib.

La proporzionalità della dose è stata dimostrata dopo singole dosi (1–400 mg) di Valdecoxib. Con dosi multiple (fino a 100 mg/die per 14 giorni) l'esposizione di Valdecoxib, come misurato dall'AUC, aumenta in modo più che proporzionale a dosi superiori a 10 mg di offerta. Le concentrazioni plasmatiche a stato stazionario di Valdecoxib sono raggiunte entro il giorno 4.

I parametri farmacocinetici a stato stazionario di Valdecoxib nei soggetti maschi sani sono mostrati nella Tabella 1.

Tabella 1 Parametri farmacocinetici medi (SD) a stato stazionario

Non sono state osservate differenze di età o genere clinicamente significative nei parametri farmacocinetici che richiederebbero aggiustamenti del dosaggio.

Effetto del cibo e antiacido

Bextra può essere preso con o senza cibo. Il cibo non ha avuto alcun effetto significativo sulla concentrazione plasmatica di picco (CMAX) o sull'entità dell'assorbimento (AUC) di Valdecoxib quando Bextra è stato assunto con un pasto ad alto contenuto di grassi. Il tempo per il picco della concentrazione plasmatica (TMAX è stato tuttavia ritardato di 1-2 ore. La somministrazione di bextra con antiacido (idrossido di alluminio/magnesio) non ha avuto alcun effetto significativo sulla velocità o sull'estensione dell'assorbimento di valdecoxib.

Distribuzione

Il legame plasmatico delle proteine ​​per Valdecoxib è di circa il 98% nell'intervallo di concentrazione (21–2384 ng/mL). Il volume apparente di distribuzione stazionario (VSS/F) di Valdecoxib è circa 86 L dopo la somministrazione orale. Valdecoxib e il suo metabolita attivo si partireranno preferibilmente in eritrociti con un rapporto di concentrazione di sangue / plasma di circa 2,5: 1. Questo rapporto rimane approssimativamente costante con il tempo e le concentrazioni terapeutiche del sangue.

Metabolismo

Nell'uomo Valdecoxib subisce un ampio metabolismo epatico che coinvolge sia isoenzimi P450 (3A4 e 2C9) che percorsi dipendenti non P450 (cioè glucuronidazione). La somministrazione concomitante di bextra con inibitori noti CYP 3A4 e 2C9 (ad esempio fluconazolo e ketoconazolo) può comportare una maggiore esposizione al plasma di Valdecoxib (vedi Interazioni farmacologiche ).

Un metabolita attivo di Valdecoxib è stato identificato nel plasma umano a circa il 10% della concentrazione di Valdecoxib. Questo metabolita che è un inibitore specifico di COX-2 meno potente rispetto al genitore subisce anche un ampio metabolismo e costituisce meno del 2% della dose di Valdecoxib escreta nelle urine e nelle feci. A causa della sua bassa concentrazione nella circolazione sistemica, non è probabile che contribuiscano in modo significativo al profilo di efficacia di Bextra.

Escrezione

Valdecoxib is eliminated predominantly via hepatic metabolism with less than 5% of the dose excreted unchanged in the urine E feces. About 70% of the dose is excreted in the urine as metabolites E about 20% as valdecoxib N-glucuronide. The apparent oral clearance (CL/F) of valdecoxib is about 6 L/hr. The mean elimination half-life (T1/2) ranges from 8–11 hours E increases with age.

Popolazioni speciali

Geriatrico

Nei soggetti anziani (> 65 anni) le concentrazioni plasmatiche di stato stazionario adeguate a peso (AUC (0-12HR)) sono più alte di circa il 30% rispetto ai soggetti giovani. Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base all'età.

Pediatrico

Bextra non è stato studiato in pazienti pediatrici di età inferiore ai 18 anni.

Gara

Le differenze farmacocinetiche dovute alla razza non sono state identificate negli studi clinici e farmacocinetici condotti fino ad oggi.

Insufficienza epatica

Valdecoxib plasma concentrations are significantly increased (130%) in patients with moderate (Child- Pugh Class B) hepatic impairment. In clinical trials doses of BEXTRA above those recommended have been associated with fluid retention. Hence treatment with BEXTRA should be initiated with caution in patients with mild to moderate hepatic impairment E fluid retention. The use of BEXTRA in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C) is not recommended.

Renale Insufficiency

La farmacocinetica di Valdecoxib è stata studiata in pazienti con vari gradi di compromissione renale. Poiché l'eliminazione renale di Valdecoxib non è importante per la sua disposizione, non sono stati riscontrati cambiamenti clinicamente significativi nella clearance valdecoxib anche in pazienti con grave compromissione renale o nei pazienti sottoposti a dialisi renale. Nei pazienti sottoposti a emodialisi la clearance plasmatica (Cl/F) di Valdecoxib era simile al CL/F che si trova in soggetti anziani sani (CL/F da circa 6 a 7 L/ora) con normale funzione renale (basata sulla clearance della creatinina).

Non è raccomandato i FANS associati al peggioramento della funzione renale e all'uso nella malattia renale avanzata (vedi PRECAUZIONI - Effetti renali ).

Interazioni farmacologiche

Per informazioni quantitative sui seguenti studi di interazione farmaco Interazioni farmacologiche .

Generale

Valdecoxib undergoes both P450 (CYP) dependent E non-P450 dependent (glucuronidation) metabolism. In vitro studies indicate that valdecoxib is not a significant inhibitor of CYP 1A2 3A4 or 2D6 E is a weak inhibitor of CYP 2C9 E a weak to moderate inhibitor of CYP 2C19 at therapeutic concentrations. The P450-mediated metabolic pathway of valdecoxib predominantly involves the 3A4 E 2C9 isozymes. Using prototype inhibitors E substrates of these isozymes the following results were obtained. Coadministration of a known inhibitor of CYP 2C9/3A4 (fluconazole) E a CYP 3A4 inhibitor (ketoconazole) enhanced the total plasma exposure (AUC) of valdecoxib. Coadministration of valdecoxib with a CYP 3A4 inducer (phenytoin) decreased total plasma exposure (AUC) of valdecoxib. ( see Interazioni farmacologiche . )

La somministrazione di co-amministrazione di Valdecoxib con warfarin (un substrato del CYP 2C9) ha causato un piccolo ma statisticamente significativo aumento delle esposizioni plasmatiche di R-Warfarin e S-Warfarin e anche negli effetti farmacodinamici (rapporto internazionale normalizzato) di warfarin. ( Vedere Interazioni farmacologiche . )

La somministrazione di co -somministrazione di Valdecoxib con diazepam (un substrato CYP 2C19/3A4) ha comportato una maggiore esposizione di diazepam ma non il suo principale metabolita desmetildiazepam. ( Vedere Interazioni farmacologiche . )

La co -somministrazione di Valdecoxib con glyburide (un substrato CYP 2C9) (40 mg di Valdecoxib QD con 10 mg di offerta di glyburide) ha comportato una maggiore esposizione di glyburide. ( Vedere Interazioni farmacologiche . )

La somministrazione di co -somministrazione di valdecoxib con un contraccettivo orale 1 mg di norethintrone/0,035 mg di etinil estradiolo (substrati del CYP 3A4) ha provocato una maggiore esposizione sia del noretintrone che dell'etinil estradiolo. (Vedere Interazioni farmacologiche . )

La co -somministrazione di Valdecoxib con omeprazolo (un substrato CYP 3A4/2C19) ha causato un aumento dell'esposizione all'omeprazolo. (Vedere Interazioni farmacologiche . )

La somministrazione di co -amministrazione di Valdecoxib con destrometorfano (un substrato CYP 2D6/3A4) ha comportato un aumento dei livelli plasmatici del destrometorfano sopra quelli osservati in soggetti con livelli normali di CYP 2D6. Anche così questi livelli erano quasi 5 volte inferiori a quelli osservati nei poveri metabolizzatori del CYP 2d6. (Vedere Interazioni farmacologiche . )

La somministrazione di co -amministrazione di Valdecoxib con fenitoina (un substrato CYP 2C9/2C19) non ha influito sulla farmacocinetica della fenitoina.

La somministrazione di co -amministrazione di Valdecoxib o il suo profarmaco iniettabile con substrati del CYP 2C9 (propofol) e del CYP 3A4 (midazolam alfentanil fentanil) non hanno inibito il metabolismo di questi substrati.

Studi clinici

L'efficacia e l'utilità clinica delle compresse di BEXTRA sono state dimostrate nell'artrite reumatoide (RA) di osteoartrite (OA) e nel trattamento della dismenorrrea primaria.

Osteoartrite

BEXTRA è stato valutato per il trattamento dei segni e dei sintomi dell'osteoartrite del ginocchio o dell'anca in cinque studi controllati randomizzati in doppio cieco in cui 3918 pazienti sono stati trattati per 3-6 mesi. BEXTRA è stato dimostrato di essere superiore al placebo in miglioramento in tre settori dei sintomi di OA: (1) la WOMAC (Università occidentali dell'Ontario e McMaster) indicizzano un composito di rigidità del dolore e misure funzionali in OA (2) La valutazione complessiva del paziente del dolore e (3) la valutazione globale del paziente. I due studi fondamentali di 3 mesi in OA hanno generalmente mostrato cambiamenti statisticamente significativamente diversi dal placebo e paragonabili al controllo naprossene nelle misure di questi domini per la dose di 10 mg/giorno. Non sono stati osservati ulteriori vantaggi con una dose giornaliera di Valdecoxib 20 mg.

Artrite reumatoide

BEXTRA ha dimostrato una riduzione significativa rispetto al placebo nei segni e nei sintomi dell'AR misurato dall'ACR (American College of Rheumatology) 20 Miglioramento di un composito definito come miglioramento del 20% nel numero di tenera e numero di articolazioni gonfie e CRP (CRP). BEXTRA è stato valutato per il trattamento dei segni e dei sintomi dell'artrite reumatoide in quattro studi controllati randomizzati in doppio cieco in cui 3444 pazienti sono stati trattati per 3-6 mesi. I due studi fondamentali di 3 mesi hanno confrontato Valdecoxib con naprossene e placebo. I risultati per le risposte ACR20 in queste prove sono mostrati di seguito (Tabella 2). Gli studi di bextra nell'artrite reumatoide hanno permesso l'uso concomitante di corticosteroidi e/o farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) come sali d'oro di metotrexato e idrossiclorochina. Non sono stati osservati ulteriori vantaggi con una dose giornaliera di Valdecoxib 20 mg.

Tabella 2 tasso di risposta ACR20 (%) nell'artrite reumatoide

Dismenorrrea primaria

BEXTRA è stato confrontato con il sodio naprossene da 550 mg in due studi controllati con placebo su donne con dispenrale primaria da moderata a grave. L'inizio dell'analgesia era entro 60 minuti per Bextra 20 mg. La grandezza di insorgenza e la durata dell'effetto analgesico con Bextra 20 mg erano paragonabili al sodio naprossene 550 mg.

Studi sulla sicurezza

Studi su pazienti post-chirurgici (uso sperimentale)

Sono stati condotti tre studi di chirurgia di bypass dell'arteria coronarica (CABG) in gran parte in pazienti con sternotomia mediale collocati su bypass cardiopolmonare e un singolo studio di chirurgia generale) per valutare la sicurezza dell'agente sperimentale Parecoxib sodico (il drug parenterale del valdecoxib) e I pazienti hanno ricevuto sodio di parecoxib per almeno 3 giorni e quindi sono stati passati a Valdecoxib per una durata totale del trattamento di 10-14 giorni. Tutti i pazienti hanno ricevuto analgesia standard di cura durante il trattamento e tutti i pazienti hanno ricevuto aspirina a basso dosaggio prima della randomizzazione e durante i due studi di chirurgia CABG.

Oltre al report di routine degli eventi avversi che i eventi avversi pre-specificati sono stati giudicati secondo le definizioni pre-specificate da parte di un comitato indipendente che è stato accecato dall'assegnazione del trattamento. Nei tre studi i profili di eventi avversi di routine generali erano simili tra trattamenti attivi e placebo.

Il primo studio di chirurgia CABG ha valutato i pazienti trattati con un'offerta IV Parecoxib di sodio da 40 mg per un minimo di 3 giorni seguito da trattamento con un'offerta di Valdecoxib 40 mg (gruppo di Placebo a doppio cieco di parecoxib (n = 311) o placebo (n = 151) in uno studio di placebo a doppio cieco. Sono state valutate nove categorie di eventi avversi pre-specificati (pericardite di eventi tromboembolici cardiovascolari nuovi insorgenza o esacerbazione di insufficienza renale congestizia di insufficienza renale. C'era un significativamente (P <0.05) greater incidence of cardiovascular/thromboembolic events (myocardial infarction ischemia cerebrovascular accident deep vein thrombosis E pulmonary embolism) detected in the parecoxib/valdecoxib treatment group compared to the placebo/placebo treatment group for the IV dosing period (2.2% E 0.0% respectively) E over the entire study period (4.8% E 1.3% respectively). Surgical wound complications (most involving the sternal wound) were observed at an increased rate with parecoxib/valdecoxib treatment.

Nel secondo studio di chirurgia CABG più grande sono state valutate quattro categorie di eventi pre-specificati (cardiovascolare/tromboembolico; disfunzione renale/insufficienza renale; ulcera/sanguinamento dell'IG superiore; complicanze della ferita chirurgica). I pazienti sono stati randomizzati entro un intervento chirurgico post-cabg di 24 ore a: dose iniziale di paracoxib di 40 mg IV, quindi 20 mg IV Q12H per un minimo di 3 giorni seguiti da Valdecoxib PO (20 mg Q12h) (n = 544) per il resto di un periodo di trattamento di 10 giorni; Placebo IV seguito da Valdecoxib PO (n = 544); o placebo IV seguito da Placebo PO (n = 548). È stata rilevata una maggiore incidenza significativamente (P = 0,033) nella categoria cardiovascolare/tromboembolica nel gruppo di trattamento Parecoxib/Valdecoxib (NULL,0%) rispetto al gruppo di trattamento placebo/placebo (NULL,5%). Il trattamento con placebo/Valdecoxib era anche associato a una maggiore incidenza di eventi tromboembolici CV rispetto al trattamento con placebo, ma questa differenza non ha raggiunto un significato statistico. Durante il periodo di trattamento si sono verificati tre degli eventi tromboembolici cardiovascolari nel gruppo di trattamento placebo/Valdecoxib; Questi pazienti non hanno ricevuto valdecoxib. Gli eventi predefiniti che si sono verificati con la massima incidenza in tutti e tre i gruppi di trattamento hanno coinvolto la categoria di complicanze chirurgiche della ferita, tra cui infezioni chirurgiche profonde ed eventi di guarigione della ferita sternale (vedere la tabella sotto).

Incidenza di eventi avversi premecificati nello studio di chirurgia CABG 2 [N (% dei pazienti)]

Generale Surgery: In the third study a large (N=1050) major orthopedic/general surgery trial patients received an initial dose of parecoxib 40 mg IV then 20 mg IV Q12H for a minimum of 3 days followed by valdecoxib PO (20 mg Q12H) (n=525) for the remainder of a 10 day treatment period or placebo IV followed by placebo PO (n=525). There were no significant differences in the overall safety profile including the four pre-specified event categories described above for the second CABG surgery study for parecoxib sodium/valdecoxib compared to placebo treatment in these post-surgical patients (see table below).

Incidenza di eventi avversi prespecificati nello studio di chirurgia CABG 2 [N (% dei pazienti)]

Non sono state osservate differenze significative tra i gruppi di trattamento

Bextra è controindicato per il trattamento del dolore post-operatorio immediatamente dopo la chirurgia dell'innesto di bypass dell'arteria coronarica e non deve essere utilizzato in questo contesto (vedi Controindicazioni ).

Cardiovascolare Safety Analysis from Osteoartrite E Artrite reumatoide Studies

Sono stati condotti studi clinici controllati randomizzati con bextra più di un anno né hanno studi alimentati per rilevare differenze negli eventi cardiovascolari in un ambiente cronico.

In un'analisi di 10 studi clinici controllati randomizzati in osteoartrite e artrite reumatoide 4531, i pazienti hanno ricevuto bextra in dosi che vanno da 10 mg a 80 mg per periodi da 6 a 52 settimane. La maggior parte di questi pazienti ha ricevuto Bextra per 12 settimane o meno. Questa analisi ha confrontato l'incidenza di gravi eventi cardiovascolari nei pazienti trattati con BEXTRA con l'incidenza di questi eventi in pazienti che hanno ricevuto placebo (n = 1142) o terapia con FANS (n = 2261). In questa analisi non sono state rilevate differenze apparenti nei tassi di eventi tromboembolici cardiovascolari gravi adeguati all'esposizione tra pazienti che hanno ricevuto bextra placebo e FANS.

Bextra non è stato studiato in studi clinici oltre la durata di 12 mesi.

Gastrointestinale (GI) Endoscopy Studies with Therapeutic Doses

Sono state eseguite valutazioni endoscopiche di GI superiore programmate con bextra a dosi di 10 e 20 mg al giorno in oltre 800 pazienti con OA che sono stati arruolati in due studi randomizzati di 3 mesi usando comparatori attivi e controlli di placebo (Studio 3 e Studio 4). Questi studi hanno arruolato i pazienti liberi da ulcere endoscopiche al basale e hanno confrontato i tassi di ulcere endoscopiche definite come qualsiasi ulcera gastroduodenale osservata endoscopicamente a condizione che fosse di profondità inequivocabile e di almeno 3 mm di diametro.

In entrambi gli studi Bextra 10 mg al giorno è stato associato a un'incidenza statisticamente significativa di ulcere gastroduodenali endoscopiche durante il periodo di studio rispetto ai comparatori attivi. La Figura 1 riassume l'incidenza di ulcere gastroduodenali negli studi 3 e 4 per il Valdecoxib placebo e i bracci di controllo attivo.

Studio sulla sicurezza con dosi supraterapeutiche

Valutazioni endoscopiche GI superiori programmate sono state eseguite in uno studio randomizzato di 6 mesi su 1217 pazienti con OA e RA che confrontano Valdecoxib 20 mg di offerta (40 mg al giorno) e 40 mg di offerta (80 mg al giorno) (da 4 a 8 volte la dose terapeutica raccomandata) a Naproxen 500 mg (studio 5). Questo studio ha anche valutato formalmente gli eventi renali come un risultato primario di dosi supraterapeutiche di Bextra. L'endpoint renale è stato definito come uno dei seguenti: Nuovo/aumento dell'edema Nuovo/aumento dell'insufficienza cardiaca congestizia Aumento della pressione arteriosa (BP;> 20 mm Hg sistolico> 10 mm Hg Diastolico) Nuovo/aumento del trattamento BP Nuovo/aumento della creatinina di terapia diuretica Aumento <0.9 mg/dL) BUN increase over 200% or> 50 mg/dl proteina urinaria 24-HR Aumento a> 500 mg (se la linea di base 0–150 mg o> 750 se la linea di base 151–300 o> 1000 se la linea di base 301–500) aumentano il potassio sierico a> 6 mEq/L o sodio siero a <130 mEq/L.

La Figura 2 riassume i tassi di incidenza di ulcere gastroduodenali ed eventi renali che sono stati osservati nello studio 5. Bextra 40 mg al giorno e 80 mg al giorno sono stati associati a una minore incidenza statisticamente significativa di ulcere gastroduodenali endoscopiche durante il periodo di studio rispetto al navigossene. L'incidenza degli eventi renali era significativamente diversa tra il gruppo giornaliero di Bextra 80 mg e naprossene. La rilevanza clinica degli eventi renali osservati con dosi supraterapeutiche (da 4 a 8 volte la dose terapeutica raccomandata) di Bextra non è nota (vedi PRECAUZIONI - Effetti renali ).

Figura 2 Incidenza di ulcere gastroduodenali endoscopiche ed eventi renali nello studio di sicurezza ad alte dosi

Renale Safety at the Therapeutic Chronic Dose

Gli effetti renali di Valdecoxib rispetto ai FANS di placebo e convenzionali sono stati anche valutati mediante analisi aggregate in prospettiva dei dati degli eventi renali (vedere la definizione sopra-dosi di upraterapeutica) da cinque studi di artrite a 12 settimane controllati attivo che includevano 995 pazienti OA o RA dati Valdecoxib 10 mg al giorno. L'incidenza di eventi renali osservati in questa analisi con valdecoxib 10 mg al giorno (3%) ibuprofene da 800 mg TID (7%) naprossene 500 mg di offerta (2%) e diclofenac 75 mg di offerta (4%) erano significativamente più alte rispetto ai pazienti trainati da placebo (1%). In tutti i gruppi di trattamento la maggior parte degli eventi renali era dovuta al verificarsi di edema o al peggioramento della BP.

Gastrointestinale Ulcers in High-Risk Patients

Sono state eseguite analisi del sottoinsieme di pazienti con fattori di rischio (storia di aspirina a basso dosaggio concomitante di età della precedente malattia dell'ulcera) arruolate in quattro studi endoscopici ID superiori. La tabella 3 riassume le tendenze viste.

Tabella 3 Incidenza di ulcere gastroduodenali endoscopiche in pazienti con e senza selezionati

Non è possibile trarre conclusioni statistiche da questi confronti.

Non è stata stabilita la correlazione tra i risultati degli studi endoscopici e l'incidenza di eventi GI superiori clinicamente significativi.

Piastrine

In quattro studi clinici con soggetti giovani e anziani (≥65 anni) singoli e multipli fino a 7 giorni di BEXTRA da 10 a 40 mg di offerta non ha avuto alcun effetto sull'aggregazione piastrinica.

Effetti collaterali per il controllo del controllo delle nascite

Informazioni sul paziente per bextra

Bextra può causare disagio gastrointestinale e raramente effetti collaterali GI più gravi che possono causare ricovero in ospedale e persino esiti fatali. Sebbene le ulcerazioni e il sanguinamento del tratto gastrointestinale gravi possano verificarsi senza i sintomi di avviso, i pazienti, i pazienti devono essere vigili per i segni e i sintomi delle ulcerazioni e del sanguinamento e dovrebbero chiedere consulenza medica quando si osservano alcun segno o sintomi indicativi. I pazienti dovrebbero essere informati sull'importanza di questo follow-up (vedi Avvertimenti - Effetti gastrointestinali (GI) - Rischio di ulcerazione GI e perforazione ).

I pazienti dovrebbero riferire ai loro medici segni o sintomi di ulcerazione gastrointestinale o aumento del peso del sanguinamento o edema.

I pazienti devono essere istruiti a interrompere il trattamento e di considerare medicina nei primi segni di una reazione cutanea (eritema eritema di prurito o lesioni della mucosa) (vedi Avvertimenti - Reazioni cutanee gravi ).

I pazienti dovrebbero anche essere istruiti a chiedere un aiuto di emergenza immediato in caso di reazione anafilattoide (vedi Avvertimenti - Reazioni anafilattoidi ).

I pazienti devono essere informati dei segnali di avvertimento e dei sintomi dell'epatotossicità (ad esempio la fatica nausea letargia prurito l'ittero a destra del quadrante superiore e sintomi simili a influenza). Se questi si verificano, i pazienti dovrebbero essere istruiti a fermare la terapia e cercare cure mediche immediate.

Nella fine della gravidanza bextra dovrebbe essere evitato perché può causare una chiusura prematura del dotto arteriosus.