Angeliq

AVVERTIMENTO

Disturbi cardiovascolari carcinoma endometriale del carcinoma mammario e probabile demenza

Terapia di estrogeni più progestinici

Disturbi cardiovascolari e probabile demenza

L'estrogeno più la terapia progestinica non deve essere utilizzata per la prevenzione delle malattie cardiovascolari o della demenza [vedi avvisi e PRECAUZIONI E Studi clinici ].

L'Estrogeno dell'Iniziativa per la salute delle donne (WHI) e un sottostudio progestinico ha riportato un aumentato rischio di trombosi vena profonda (DVT) embolia polmonare (PE) ictus e infarto del miocardio (Miocardico (MI) in postmenopausa (0.65 mg] acetato (MPA) [2,5 mg] rispetto al placebo [vedi avvisi e PRECAUZIONI E Studi clinici ].

Lo studio WHI Memory Study (Whims) Estrogeno più Progestin Studio ausiliario di WI ha riportato un aumentato rischio di sviluppare probabili demenza nelle donne in postmenopausa di età pari o superiore a 4 anni di trattamento con CE quotidiano (NULL,625 mg) combinati con MPA (NULL,5 mg) rispetto al placebo. Non è noto se questa scoperta si applichi alle donne in postmenopausa più giovani [vedi avvertimenti e PRECAUZIONI Utilizzare in popolazioni specifiche E Studi clinici ].

Tumore al seno

Il sottostudio WHI Esttrogen Plus Progestin ha dimostrato un aumentato rischio di carcinoma mammario invasivo [vedi avvisi e PRECAUZIONI E Studi clinici ].

In assenza di dati comparabili questi rischi dovrebbero essere simili per altre dosi di CE e MPA e altre combinazioni e forme di dosaggio di estrogeni e progestinici.

Gli estrogeni con o senza progestinici dovrebbero essere prescritti alle dosi più basse efficaci e per la durata più breve coerenti con gli obiettivi di trattamento e i rischi per la singola donna.

Terapia con estrogeni

Cancro endometriale

Vi è un aumentato rischio di cancro endometriale in una donna con un utero che usa estrogeni non opposti. È stato dimostrato che l'aggiunta di una progestinico alla terapia con estrogeni riduce il rischio di iperplasia endometriale che può essere un precursore del carcinoma endometriale. Misure diagnostiche adeguate tra cui un campionamento endometriale diretto o casuale quando indicato dovrebbe essere intrapreso per escludere malignità nelle donne in postmenopausa con sanguinamento genitale anormale persistente o ricorrente [vedi avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Disturbi cardiovascolari e probabile demenza

La terapia con estrogeni non deve essere utilizzata per la prevenzione delle malattie cardiovascolari o della demenza [vedi avvisi e PRECAUZIONI E Studi clinici ].

Il sottostudio al solo estrogeno WHI ha riportato maggiori rischi di ictus e TVT nelle donne postmenopausa (da 50 a 79 anni) durante 7,1 anni di trattamento con CE orale quotidiano (NULL,625 mg) rispetto al placebo [vedi avvertimenti e PRECAUZIONI E Studi clinici ].

I capricci lo studio accessorio per estrogeni su WHI hanno riportato un aumento del rischio di sviluppare probabili demenza nelle donne in postmenopausa di età pari o superiore a 5,2 anni di trattamento con CE quotidiano (NULL,625 mg)-Alto rispetto al placebo. Non è noto se questa scoperta si applichi alle donne in postmenopausa più giovani [vedi avvertimenti e PRECAUZIONI Utilizzare in popolazioni specifiche E Studi clinici ].

In assenza di dati comparabili questi rischi dovrebbero essere simili per altre dosi di CE e altre forme di estrogeni. Gli estrogeni con o senza progestinici dovrebbero essere prescritti alle dosi più basse efficaci e per la durata più breve coerenti con gli obiettivi di trattamento e i rischi per la singola donna.

Descrizione per Angeliq

Le compresse di Angeliq per la somministrazione orale forniscono un regime ormonale costituito da drospirenone ed estradiolo.

Drospirenone (6R7R8R9S10R13S14S15S16S17S) -13´4´6 6a78910111213141515a16-hexadecahydro1013-dimethylspiro-[17H-dicyclopropa[67:1516]cyclopenta[a]phenanthrene-172´(5H)-furan]-35´(2H)-dione (CAS) is a synthetic progestational compound and has a molecular weight of 366.5 and Una formula molecolare di C ₂₄ H ₃₀ O ₃ .

Estradiolo USP (estra-135 (10) -triene-317-diol17ß) ha un peso molecolare di 272,39 e la formula molecolare è c ₁₈ H ₂₄ O ₂ . Le formule strutturali sono le seguenti:

Gli ingredienti inattivi nelle compresse di Angeliq 0,5 mg DRSP/1 mg E2 sono: lattosio monoidrato NF Amido di mais NF Amido pregelatinizzato NF Povidone 25000 USP Magnesium Stearato NF Idroxilpropilmetil Cellulosio Cellulosio USP Macrogol 6000 NF Talc Usp Tinium DOOSSIDIDIDIDEDIDIDIDIDIDIDEDIDID INSRICEDIDIDEDIDID INSCRIC INSERIC IN FERRICDIDIDEDIDIDEDEDIDIDEDUM INSRICEDIDIDEDEDIDED NF.

Gli ingredienti inattivi in ​​tavolette E2 0,25 mg DRSP/0,5 mg di Angeliq sono: lattosio monoidrato NF Amido di mais NF NF Pregelatinized Amido NF Povidone 25000 USP Magnesium Stearato NF NF Oxpic di Iddioxide NF.

Usi per Angeliq

Usa gli estrogeni da solo o in combinazione con un progestinico alla dose più bassa efficace e la durata più breve coerente con gli obiettivi di trattamento e i rischi per la singola donna. Rivalutare periodicamente le donne postmenopausa come clinicamente appropriate per determinare se il trattamento è ancora necessario.

Trattamento dei sintomi vasomotori da moderati a gravi dovuti alla menopausa

• Angeliq 0,25 mg drospirenone (DRSP) /0,5 mg di estradiolo (E2) è indicato per il trattamento di sintomi vasomotori da moderati a gravi dovuti alla menopausa in una donna con un utero.
• Angeliq 0,5 mg DRSP/1 mg E2 è indicato per il trattamento di sintomi vasomotori da moderati a gravi associati a causa della menopausa in una donna con un utero.

Trattamento di sintomi da moderati a gravi di atrofia vulvare e vaginale dovuta alla menopausa

• Angeliq 0,5 mg DRSP/1 mg E2 è indicato per il trattamento di sintomi da moderati a gravi di atrofia vulvare e vaginale dovuta alla menopausa in una donna con un utero.

Dosaggio per Angeliq

Ogni confezione di Angeliq copre 28 giorni di trattamento. Il trattamento è continuo, il che significa che il pacchetto successivo segue immediatamente senza una pausa. Le compresse devono essere inghiottite per un po 'di liquido indipendentemente dall'assunzione di cibo e dovrebbero essere prese preferibilmente ogni giorno allo stesso tempo. Nel caso in cui un tablet venga dimenticato, dovrebbe essere preso il prima possibile. Se sono trascorse più di 24 ore, non è necessario prendere il tablet mancato. Se possono verificarsi più compresse dimenticate.

Le donne che non prendono estrogeni o donne che cambiano da un prodotto di combinazione continua possono iniziare il trattamento in qualsiasi momento. Le donne che cambiano da una terapia di ormone sequenziale o ciclico continuo (HT) dovrebbero completare l'attuale ciclo di terapia prima di iniziare la terapia di Angeliq.

Trattamento dei sintomi vasomotori da moderati a gravi dovuti alla menopausa

Una compressa di E2 DRSP/0,5 mg di DRSP/0,5 mg di Angeliq o una compressa di E2 Angeliq 0,5 mg DRSP/1 mg presa per via di bocca una volta al giorno.

Trattamento di sintomi da moderati a gravi di atrofia vulvare e vaginale dovuta alla menopausa

Una compressa di E2 ANGELIQ 0,5 mg DRSP/1 mg presa per bocca una volta al giorno.

Limitazione dell'uso

Quando si prescrive esclusivamente per il trattamento di sintomi da moderati a gravi di atrofia vulvare e vaginale prima considera l'uso di prodotti vaginali topici.

Come fornito

Dosaggio Forms And Strengths

Tablet E2 Angeliq 0,25 mg DRSP/0,5 mg: Round Biconvex giallo rivestito di film in rilievo con un El all'interno di un esagono

Compresse di Angeliq 0,5 mg DRSP/1 mg E2: Round Biconvex rosa ricoperto di film in rilievo con un CK all'interno di un esagono

Angeliq è fornito in pacchetti di tre blister pacchetti:

Angeliq 0,25 mg DRSP/0,5 mg E2

Angeliq 0,25 mg DRSP/0,5 mg E2 Le compresse sono disponibili come tavolette rotonde di Biconvex Yellow Film Boated con El all'interno di un esagono.

3 vesciche di 28 compresse Ndc 50419-482-03

Angeliq 0,5 mg DRSP/1 mg E2

Angeliq 0,5 mg DRSP/1 mg E2 Le tavolette sono disponibili come tavolette rotonde con pellicola rosa Biconvex in rilievo con CK all'interno di un esagono.

3 vesciche di 28 compresse Ndc 50419-483-03

Archiviazione e maneggevolezza

Conservare da 20 ° a 25 ° C (da 68 ° a 77 ° F); Escursioni consentite a 15 ° â € 30 ° C (59 ° â € 86 ° F) [vedi A temperatura ambiente controllata da USP ].

Prodotto per: Bayer Healthcare Pharmaceuticals Inc. Whippany NJ 07981. Revisionato: DEC 2023

Effetti collaterali for Angeliq

Le seguenti gravi reazioni avverse sono discusse altrove nell'etichettatura:

• Disturbi cardiovascolari [vedi Avvertenza in scatola AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Neoplasie maligne [vedi Avvertenza in scatola AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Da studi clinici con diverse formulazioni di dose di Angeliq contenenti dose di E2 che vanno da 0,5 mg a 1,0 mg combinati con dose DRSP compresa tra 0,25 mg a 3 mg:

• Le reazioni avverse più comuni sono state il dolore al seno emergente genitale e mal di testa del dolore genitale e mal di testa. Le frequenze delle reazioni avverse comuni in generale erano più elevate per la formulazione della dose di Angeliq contenente E2 1 mg rispetto ad Angeliq contenente E2 0,5 mg.
• Le reazioni avverse più comuni che hanno portato alla sospensione del farmaco negli studi clinici controllati sono state il dolore addominale mal di testa in postmenopausa e la tenerezza del seno e il peso è aumentato.

Prova controllata con placebo:

In uno studio controllato con placebo che valuta Angeliq 0,25 mg DRSP/0,5 mg E2 183 Le donne postmenopausali hanno ricevuto almeno una dose di DRSP 0,25 mg/0,5 mg E2 e 180 hanno ricevuto placebo. I partecipanti allo studio sono stati trattati per 3 cicli di 28 giorni ciascuno per un totale di 12 settimane di trattamento. L'era mediana era di 53 anni (intervallo: 40-77 anni) e oltre il 50% delle donne aveva un'isterectomia il 68% era caucasico e il 24% era nero. La tabella 1 riassume le reazioni avverse riportate in almeno il 2% delle donne che ricevono Angeliq 0,25 mg DRS/0,5 mg E2 e con una maggiore incidenza rispetto ai soggetti che ricevono placebo.

Tabella 1: reazioni avverse che si sono verificate a una frequenza di ≥ 2% con Angeliq 0,25 mg DRSP/0,5 mg E2 e ad un'incidenza più elevata rispetto al placebo

Dati aggregati di studi clinici con diverse formulazioni di dose di Angeliq

I dati di 13 studi clinici nelle donne in postmenopausa trattate con diverse formulazioni di dose di Angeliq contenenti 1 mg di E2 (1 mg E2 0,5 mg - 3,0 mg DRSP; n = 2842) sono stati raggruppati per fornire una stima generale delle reazioni avverse. Allo stesso modo i dati di 2 studi clinici con Angeliq contenenti 0,5 mg E2 (NULL,5 mg E2 DRSP 0,25 mg - 0,5 mg; n = 853) sono stati raggruppati per lo stesso scopo. La tabella 2 mostra le reazioni avverse riportate in almeno l'1% delle donne trattate con Angeliq.

Tabella 2: reazioni avverse che si sono verificate a una frequenza ≥ 1% negli studi clinici

Reazione avversas in clinical studies were coded using the MedDRA dictionary (version 13.0). Different MedDRA terms representing the same medical phenomenon have been grouped together as single adverse reactions to avoid diluting or obscuring the true Sefect.

Esperienza post -marketing

Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state riportate durante l'uso post-approvazione di Angeliq. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Disturbi del sistema immunitario: Reazioni di ipersensibilità tra cui prurite erutta e orticaria

Sistema riproduttivo e disturbi del seno: Tumore al seno

Disturbi vascolari: Eventi tromboembolici venosi e arteriosi (trombosi periferica di occlusione venosa profonda e embolia/occlusione vascolare polmonare Embolia e infarto/infarto miocardico/infarto cerebrale e ictus non specificati come emorragici)

Interazioni farmacologiche for Angeliq

Interazioni metaboliche

Effetto del drospirenone su altri farmaci

Il potenziale effetto del DRSP sull'attività del CYP2C19 è stato studiato in uno studio clinico farmacocinetico usando l'omeprazolo come substrato di marker. Non è stato riscontrato alcun effetto significativo di DRSP sulla clearance sistemica del prodotto CYP3A4. Omeprazolo solfone. Questi risultati hanno dimostrato che DRSP non ha inibito il CYP2C19 e il CYP3A4 in vivo. Sono stati condotti altri due studi clinici di interazione farmaco-farmaco che utilizzano la simvastatina e il midazolam poiché sono stati eseguiti i substrati di marker per il CYP3A4 e i risultati di questi studi hanno dimostrato che la farmacocinetica dei substrati del CYP3A4 non è stato influenzato dalle concentrazioni di DRSP a stato stazionario.

Co-somministrazione di DRSP e farmaci che possono aumentare il potassio sierico: esiste un potenziale per un aumento del potassio sierico nelle donne che assumono DRSP con altri farmaci che possono colpire elettroliti come ACE-inibitori dei bloccanti del recettore dell'angiotensina o FANS più pronunciati nelle donne diabetiche [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Farmacologia clinica ].

Gli elettroliti sono stati studiati in donne in postmenopausa con ipertensione e/o diabete mellito che richiedono un ACE -inibitore o un bloccante del recettore dell'angiotensina. Dopo 28 giorni di esposizione a 1 mg E2 e 3 mg DRSP (n = 112) o placebo (n = 118). Il cambiamento medio rispetto al basale nel potassio sierico era di 0,11 meq/L per il gruppo E2/DRSP e 0,08 MEQ/L per il gruppo placebo. Nessuno dei soggetti con concentrazioni sieriche di potassio ≥5,5 Meq/L ha avuto eventi avversi cardiovascolari.

Uno studio di interazione farmaco-farmaco di DRSP 3 mg/E2 1 mg rispetto al placebo è stato eseguito in donne postmenopausa leggermente ipertesi che assumono malate enalapril 10 mg due volte al giorno. Le concentrazioni di potassio sono state ottenute a giorni alterni per un totale di 2 settimane in tutti i soggetti. Le concentrazioni sieriche di potassio nel gruppo di trattamento DRSP/E2 rispetto al basale erano 0,22 MEQ/L superiori a quelle del gruppo placebo. Il giorno 14 I rapporti per il siero di potassio CMAX e AUC nel gruppo DRSP/E2 a quelli del gruppo placebo erano 0,955 (IC al 90%: 0,914 0,999) e 1,01 (IC al 90%: 0,944 1,08). Nessuna donna in nessuno dei due gruppi di trattamento ha sviluppato iperkalemia (concentrazioni sieriche di potassio> 5,5 meq/L).

Da notare l'uso occasionale o cronico dei farmaci FANS non era limitato in nessuno degli studi clinici di Angeliq.

Effetto di altri farmaci su estrogeni e progestinici

Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che estrogeni e progestinici sono metabolizzati parzialmente dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Pertanto, induttori o inibitori del CYP3A4 possono colpire il metabolismo del farmaco per estrogeni. In uno studio clinico di interazione farmaco-farmaco condotto in donne in premenopausa una volta la co-somministrazione quotidiana di DRSP 3 mg/E2 1,5 mg contenenti compresse con un forte inibitore del CYP3A4 chetoconazolo 200 mg due volte al giorno per 10 giorni ha portato a un moderato aumento dell'esposizione e un lieve aumento della concentrazione di picco per DRSP. L'esposizione all'E2 e la concentrazione di picco non sono state influenzate dal ketoconazolo sebbene l'esposizione e la concentrazione di picco di estrone (E1) siano aumentate. Sebbene non siano stati osservati effetti clinicamente rilevanti su alcun parametro di sicurezza o di laboratorio, incluso il potassio sierico, questo studio ha valutato le donne solo per 10 giorni. L'impatto clinico per una donna che assume un ormone combinato contenente DRSP e l'uso cronico di un inibitore del CYP3A4/5 non è noto.

Sostanze che diminuiscono l'esposizione e possibilmente diminuiscono l'efficacia di estrogeni e progestinici (induttori enzimatici)

Gli induttori di CYP3A4 come la carbamazepina fenobarbitale di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di estrogeni e progestinici che probabilmente risultano in una diminuzione degli effetti terapeutici e/o delle variazioni del profilo di sanguinamento uterino.

Sostanze che aumentano l'esposizione di estrogeni e progestinici (inibitori degli enzimi)

Concomitante somministrazione di inibitori del CYP3A4 moderati o forti come antifungini azoli (ad esempio ketoconazolo itraconazolo voriconazolo fluconazolo) verapamil macrolides (ad esempio la chiarithromina eritromina) Diltiazem e il succo di grafazione del grappo AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Farmacologia clinica ].

A cosa serve l'olio vulcanico

Inibitori della proteasi HIV/HCV e inibitori della trascrittasi inversa non nucleosidici

In alcuni casi sono stati osservati cambiamenti significativi (aumento o diminuzione) nelle concentrazioni plasmatiche di estrogeni e progestinici in alcuni casi di co-somministrazione con inibitori della proteasi HIV/HCV o con inibitori della trascrittasi inversi non nucleosidici.

Interazione con l'alcol

L'ingestione di alcol acuto durante l'uso della terapia ormonale può portare a aumenti delle concentrazioni circolanti di E2.

Avvertimenti per Angeliq

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Angeliq

Disturbi cardiovascolari

Sono riportati un aumento dei rischi di ictus PE DVT e MI con estrogeni più terapia progestinica. Sono riportati un aumento dei rischi di ictus e DVT con terapia con estrogeni. Interrompere immediatamente gli estrogeni con o senza terapia progestinica se uno di questi si verifica o si sospetta.

Gestire in modo appropriato tutti i fattori di rischio per la malattia vascolare arteriosa (ad esempio il diabete di ipertensione mellito tabacco utilizzare l'ipercolesterolemia e/o l'obesità) e/o la tromboembolismo venoso (TV) [per esempio la storia personale o la storia familiare di Obesità VTE eritematosus].

Colpo

Il sottostudio Progestin WHI estrogeno più ha riportato un aumentato rischio statisticamente significativo di ictus nelle donne da 50 a 79 anni di età che ricevono quotidianamente CE (NULL,625 mg) più MPa (NULL,5 mg) rispetto alle donne nella stessa fascia di età che ricevevano placebo (33 contro 25 strokes per 10000 donne rispettivamente) [vedi rispettivamente) [vedi rispettivamente) [vedi rispettivamente) [vedi rispettivamente) [vedi rispettivamente) [vedi rispettivamente) [vedi rispettiva Studi clinici ]. The increase in risk was demonstrated after the first year E persisted. ¹ Interrompere immediatamente gli estrogeni con o senza terapia progestinica se si verifica un ictus o si sospetta.

Il sottostudio al solo estrogeno WHE ha riportato un aumento statisticamente significativo di ictus nelle donne da 50 a 79 anni di età che ricevono quotidianamente CE (NULL,625 mg) alone rispetto alle donne nella stessa fascia di età che ricevono placebo (45 contro 33 frotte per 10000 anni di anni). L'aumento del rischio è stato dimostrato nell'anno uno e persisteva ¹ [Vedere Studi clinici ]. Immediately discontinue estrogen-alone therapy if a stroke occurs or is suspected.

Le analisi dei sottogruppi di donne da 50 a 59 anni non suggeriscono alcun rischio maggiore di ictus per quelle donne che ricevono CE â ¹

Malattia coronarica

Il sottostudio di Progestin WHI Estrogen Plus ha riportato un aumentato rischio (non statisticamente significativo) degli eventi della malattia coronarica (CHD) (definiti come MI silenziosa non fatale MI o morte della CHD) in quelle donne che ricevono quotidianamente CE (NULL,625 mg) più MPA (NULL,5 mg) rispetto alle donne che ricevono placebo (41 contro 34 per 10000 anni). ¹ Un aumento del rischio relativo è stato dimostrato nell'anno 1 e una tendenza alla riduzione del rischio relativo è stata riportata negli anni da 2 a 5 [vedi Studi clinici ].

Il sottostudio Strogeno-Strogeno WHI non ha riportato alcun effetto complessivo sugli eventi della CHD nelle donne che ricevono estrogeni rispetto al placebo ² [Vedere Studi clinici ].

Analisi dei sottogruppi di donne di età compresa tra 50 e 59 anni, che erano meno di 10 anni da quando la menopausa suggerisce una riduzione (non statisticamente significativa) negli eventi CHD in quelle donne che ricevevano quotidianamente CE (NULL,625 mg) alone rispetto al placebo (8 contro 16 per 10000 anni da donna). ¹

Nelle donne in postmenopausa con malattie cardiache documentate (n = 2763) di età media 66,7 anni in uno studio clinico controllato sulla prevenzione secondaria della malattia cardiovascolare (studio cardiaco ed estrogeni/progestinico; suo studio di sostituzione; HERS) con CE quotidiano (NULL,625 mg) più MPA (NULL,5 mg) non ha dimostrato benefici cardiovascolari. Durante un follow-up medio di 4,1 anni di trattamento con CE Plus MPA non ha ridotto il tasso complessivo degli eventi CHD nelle donne in postmenopausa con CHD stabilito. Ci sono stati più eventi CHD nel gruppo trattato con MPA CE Plus rispetto al gruppo placebo nell'anno 1 ma non durante gli anni successivi. Duemila trecentoventuno (2321) donne dell'originale prova di Hers hanno accettato di partecipare a un'estensione a apertura di sua estensione a suo Her II. Il follow-up medio in Hers II è stato di altri 2,7 anni per un totale di 6,8 anni in totale. I tassi di eventi CHD erano comparabili tra le donne nel gruppo CE Plus MPA e il gruppo placebo nella sua II e nel complesso.

Tromboembolismo venoso

Il sottostudio Progestin WHI Extrogen Plus ha riportato un tasso statisticamente significativo di 2 volte più significativo di TEV (DVT e PE) nelle donne che ricevono CE giornaliere (NULL,625 mg) più MPa (NULL,5 mg) rispetto alle donne che ricevono placebo (35 contro 17 per 10000 donne anni). Sono stati inoltre dimostrati aumenti statisticamente significativi del rischio sia per DVT (26 contro 13 per 10000 donne-anni) che per PE (18 contro 8 per 10000 donne-anni). L'aumento del rischio VTE è stato dimostrato durante il primo anno e persisteva ³ [Vedere Studi clinici ]. Immediately discontinue estrogen plus progestogen therapy if a VTE occurs or is suspected.

Nel sottostudio di aloni estrogeni WI il rischio di TEV è stato aumentato per le donne che hanno ricevuto quotidianamente CE (NULL,625 mg) alone rispetto al placebo (30 contro 22 per 10000 donne anni) sebbene solo l'aumento del rischio di TVT ha raggiunto un significato statistico (23 contro 15 per 10000 anni). L'aumento del rischio VTE è stato dimostrato durante i primi 2 anni ⁴ [Vedere Studi clinici ]. Immediately discontinue estrogen-alone therapy if a VTE occurs or is suspected.

Se fattibile interrompere gli estrogeni almeno 4-6 settimane prima dell'intervento del tipo associato ad un aumentato rischio di tromboembolia o durante i periodi di immobilizzazione prolungata.

Iperkalemia

Angeliq contiene il DRSP Progestin che ha attività di antialdosterone, incluso il potenziale per l'iperkaliemia nei pazienti ad alto rischio. Angeliq è controindicato nei pazienti con condizioni che predispongono all'iperkaliemia (compromissione renale epatica e insufficienza surrenale).

Use caution when prescribing Angeliq to women who regularly take other medications that can increase potassium such as non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) potassium-sparing diuretics potassium supplements angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors angiotensin-II receptor antagonists heparin and aldosterone antagonists. Prendi in considerazione il monitoraggio delle concentrazioni sieriche di potassio durante il primo mese di dosaggio in pazienti ad alto rischio che assumono forti inibitori del CYP3A4 a lungo termine e in concomitanza. I forti inibitori del CYP3A4 includono antifungini azolo (ad esempio ketoconazolo itraconazolo voriconazolo) virus dell'immunodeficienza umana (HIV)/epatite C virus (HCV) inibitori della proteasi (ad esempio indinavir boceprevir) e claromicin [vedi Interazioni farmacologiche E Farmacologia clinica ].

Neoplasie maligne

Tumore al seno

Dopo un follow-up medio di 5,6 anni il sottostudio WHI di CE giornaliero (NULL,625 mg) più MPA (NULL,5 mg) ha riportato un aumentato rischio di cancro al seno invasivo nelle donne che hanno assunto MPA quotidiano CE più rispetto al placebo. In questo sottostudio precedente l'uso di estrogeni o estrogeni più la terapia progestinica è stato riportato dal 26 percento delle donne. Il rischio relativo di carcinoma mammario invasivo era di 1,24 e il rischio assoluto era di 41 contro 33 casi per 10000 donne anni per CE più MPA rispetto al placebo. Tra le donne che hanno riportato un uso precedente della terapia ormonale, il rischio relativo di carcinoma mammario invasivo era 1,86 e il rischio assoluto era di 46 contro 25 casi per 10000 donne anni per CE più MPA rispetto al placebo. Tra le donne che non hanno riportato un uso precedente della terapia ormonale, il rischio relativo di carcinoma mammario invasivo era 1,09 e il rischio assoluto era 40 contro 36 casi per 10000 donne anni per CE più MPA rispetto al placebo. Nelle stesse tumori invasivi invasivi invasivi erano più grandi avevano maggiori probabilità di essere positivi al nodo e sono stati diagnosticati in uno stadio più avanzato nel gruppo CE (NULL,625 mg) più MPa (NULL,5 mg) rispetto al gruppo placebo. La malattia metastatica era rara senza alcuna differenza apparente tra i due gruppi. Altri fattori prognostici come il grado istologico del sottotipo e lo stato del recettore ormonale non differivano tra i gruppi ⁵ [Vedere Studi clinici ]

Il sottostudio WHI del quotidiano CE (NULL,625 mg) -alone ha fornito informazioni sul carcinoma mammario nei consumatori di estrogeni. Nel sottostudio WHI estrogeno-alone dopo un follow-up medio di 7,1 anni giornaliero di CE (NULL,625 mg), alone non era associato ad un aumentato rischio di carcinoma mammario invasivo [rischio relativo (RR) 0,80] ⁶ Rispetto al placebo [vedi Studi clinici ].

Coerentemente con gli studi osservazionali dello studio clinico WI hanno anche riportato un aumentato rischio di carcinoma mammario con estrogeni più terapia progestinica e un minore aumento del rischio di carcinoma mammario con terapia con estrogeni dopo diversi anni di utilizzo. Una grande meta-analisi di studi di coorte prospettici ha riportato maggiori rischi che dipendevano dalla durata dell'uso e potevano durare fino a> 10 anni dopo l'interruzione dell'estrogeno più la terapia progestinica e l'estrogenaloneterapia. L'estensione degli studi WI ha anche dimostrato un aumento del rischio di carcinoma mammario associato all'estrogeno più la terapia progestinica. Studi osservazionali suggeriscono anche che il rischio di carcinoma mammario era maggiore e divenne evidente in precedenza con gli estrogeni più la terapia progestinica rispetto alla terapia con estrogeni. Questi studi non hanno generalmente trovato una variazione significativa nel rischio di carcinoma mammario tra le diverse dosi o le percorsi di somministrazione delle combinazioni di progestiniche.

È stato riportato che l'uso di estrogeni e estrogeni più progestinici comportino un aumento delle mammografie anormali che richiedono un'ulteriore valutazione.

Tutte le donne dovrebbero ricevere esami al seno annuali da un operatore sanitario e eseguire autoesaminazioni mensili per il seno. Inoltre, gli esami di mammografia dovrebbero essere programmati in base ai fattori di rischio dell'età del paziente e ai risultati della mammografia precedenti.

Cancro endometriale

È stato riportato un aumentato rischio di carcinoma endometriale con l'uso di terapia estrogenica non opposta in una donna con un utero. Il rischio di carcinoma endometriale riportato tra i consumatori di estrogeni non opposti è di circa 2-12 volte maggiore rispetto ai non utenti e appare dipendente dalla durata del trattamento e dalla dose di estrogeni. La maggior parte degli studi non mostra alcun rischio significativo associato all'uso di estrogeni per meno di 1 anno. Il rischio maggiore appare associato a un uso prolungato con maggiori rischi da 15 a 24 volte per 5-10 anni o più. Questo rischio ha dimostrato di persistere per almeno 8-15 anni dopo l'interruzione della terapia con estrogeni.

La sorveglianza clinica di tutte le donne che utilizzano estrogeni o estrogeni più la terapia progestinica è importante. Eseguire adeguate misure diagnostiche tra cui campionamento endometriale diretto o casuale quando indicato per escludere la malignità nelle donne postmenopausa con sanguinamento genitale anormale persistente o ricorrente non diagnosticato con eziologia sconosciuta.

Non ci sono prove che l'uso di estrogeni naturali si traduca in un diverso profilo di rischio endometriale rispetto agli estrogeni sintetici della dose equivalente degli estrogeni. È stato dimostrato che l'aggiunta di un progestinico alla terapia degli estrogeni nelle donne in postmenopausa riduce il rischio di iperplasia endometriale che può essere un precursore del carcinoma endometriale.

Cancro ovarico

Il sottostudio CE Plus MPA di WI ha riferito che gli estrogeni più progestinici hanno aumentato il rischio di carcinoma ovarico. Dopo un follow-up medio di 5,6 anni, il rischio relativo di carcinoma ovarico per CE più MPA rispetto al placebo era dell'1,58 (IC 95 per cento 0,77-3,24) ma non era statisticamente significativo. Il rischio assoluto per CE Plus MPA contro placebo era di 4 contro 3 casi per 10000 donne anni. ⁷

Una meta-analisi di 17 studi di epidemiologia prospettica e 35 retrospettiva ha scoperto che le donne che hanno usato la terapia ormonale per i sintomi della menopausa avevano un aumentato rischio di carcinoma ovarico. L'analisi primaria che utilizza i confronti dei casi-controllo includeva 12110 casi di cancro dei 17 studi prospettici. I rischi relativi associati all'attuale uso della terapia ormonale erano 1,41 (intervallo di confidenza al 95% [CI] da 1,32 a 1,50); Non vi era alcuna differenza nelle stime del rischio in base alla durata dell'esposizione (meno di 5 anni [mediana di 3 anni] rispetto a 5 anni più di 5 anni [mediana di 10 anni] di utilizzo prima della diagnosi del cancro). Il rischio relativo associato all'uso combinato di corrente e recente (uso sospeso entro 5 anni prima della diagnosi del cancro) era di 1,37 (IC 95% da 1,27 a 1,48) e il rischio elevato era significativo sia per gli estrogeni che per i prodotti Progestin per estrogeni e estrogeni. Tuttavia, la durata esatta dell'uso della terapia ormonale associata ad un aumentato rischio di carcinoma ovarico non è noto.

Probabile demenza

Nello studio della memoria WI (Whims) Estrogeni più Progestin Studio accessorio una popolazione di 4532 donne in postmenopausa da 65 a 79 anni è stata randomizzata a CE giornaliera (NULL,625 mg) più MPA (NULL,5 mg) o placebo. Dopo un follow-up medio di 4 anni 40 donne nel gruppo MPA di CE Plus e 21 donne nel gruppo placebo sono state diagnosticate una probabile demenza. Il rischio relativo di probabile demenza per CE Plus MPA rispetto al placebo era del 2,05 (IC 95 percento 1,21â3,48). Il rischio assoluto di probabile demenza per CE più MPA rispetto al placebo era 45 contro 22 casi per 10000 donne anni ⁸ [Vedere Utilizzare in popolazioni specifiche E Studi clinici ].

Nei capricci studio accessorio per estrogeni una popolazione di 2947 donne isterectomizzate da 65 a 79 anni è stata randomizzata a CE quotidiana (NULL,625 mg) o placebo. Dopo un follow-up medio di 5,2 anni 28 donne nel gruppo Strogen-Salone e 19 donne nel gruppo placebo sono state diagnosticate con probabile demenza. Il rischio relativo di probabile demenza per CE-alone rispetto al placebo era dell'1,49 (IC 95 percento 0,83-2,66). Il rischio assoluto di probabile demenza per il CE-alone rispetto al placebo era di 37 contro 25 casi per 10000 donne anni ⁸ [Vedere Utilizzare in popolazioni specifiche E Studi clinici ].

Quando i dati provenienti dalle due popolazioni nei capricci, solo gli estrogeni ed estrogeni più studi ausiliari progestinici sono stati raggruppati come previsto nel protocollo di capriccio, il rischio relativo complessivo riportato per la probabile demenza era dell'1,76 (IC 95 percento 1,19-2.60). Poiché entrambi gli studi accessori sono stati condotti in donne da 65 a 79 anni non è noto se questi risultati si applicano alle donne più giovani in postmenopausa ⁸ [Vedere Utilizzare in popolazioni specifiche E Studi clinici ].

Malattia della cistifellea

È stato riportato un aumento da 2 a 4 volte nel rischio di malattia della cistifellea che richiede un intervento chirurgico nelle donne in postmenopausa che ricevono estrogeni.

Ipercalcemia

La somministrazione di estrogeni può portare a grave ipercalcemia nelle donne con carcinoma mammario e metastasi ossee. Interrompere gli estrogeni più la progestin, incluso Angeliq se si verifica ipercalcemia e adotta misure appropriate per ridurre la concentrazione sierica di calcio.

Anomalie visive

La trombosi vascolare retinica è stata riportata nelle donne che ricevono estrogeni. Interrompere l'Angeliq in attesa di esame in caso di improvvisa perdita parziale o completa della visione o di un inizio improvviso della diplopia della proptosi o dell'emicrania. Interrompere permanentemente gli estrogeni più progestin, incluso Angeliq se l'esame rivela le lesioni vascolari papilledema o retiniche.

Pressione sanguigna elevata

In un numero limitato di casi di casi aumenti sostanziali della pressione sanguigna sono stati attribuiti alle reazioni idiosincratiche agli estrogeni. In una grande sperimentazione clinica randomizzata controllata con placebo non è stato osservato un effetto generalizzato della terapia per estrogeni sulla pressione sanguigna.

Esacerbazione dell'ipertrigliceridemia

Nelle donne con ipertrigliceridemia preesistente la terapia estrogeni può essere associata ad aumenti dei trigliceridi plasmatici che portano alla pancreatite. Discontinuazione Angeliq Se si verifica la pancreatite.

PUNTIMENTO EPATICO E/o STORIA PASSATA DELL'ITANDICE COLESTATICA

Gli estrogeni possono essere scarsamente metabolizzati nelle donne con compromissione epatica. Esercizio di cautela in qualsiasi donna con una storia di ittero colestatico associato all'uso di estrogeni passati o alla gravidanza. Nel caso della ricorrenza di ittero colestatico interrompe l'Angeliq.

La clearance del drospirenone è stata ridotta nei pazienti con moderata compromissione epatica.

Esacerbazione dell'ipotiroidismo

La somministrazione di estrogeni porta ad un aumento delle concentrazioni di globulina legante la tiroide (TBG). Le donne con normale funzione tiroidea possono compensare l'aumento della TBG rendendo più ormonale tiroideo mantenendo così le concentrazioni sieriche T4 e T3 libere nell'intervallo normale. Le donne dipendenti dalla terapia sostitutiva dell'ormone tiroideo che ricevono anche estrogeni possono richiedere un aumento delle dosi della loro terapia sostitutiva tiroidea. Monitorare la funzione tiroidea in queste donne durante il trattamento con Angeliq per mantenere le loro concentrazioni di ormoni tiroidei gratuiti in un intervallo accettabile.

Ritenzione idrica

Gli estrogeni più i progesti possono causare un certo grado di ritenzione fluida. Monitorare qualsiasi donna con una condizione (i) che potrebbe predisponderla alla ritenzione fluida come una compromissione cardiaca o renale. Interrompere gli estrogeni più la terapia progestinica, compresa l'Angeliq con evidenza di ritenzione fluida relativa al medico.

Ipocalcemia

L'ipocalcemia indotta da estrogeni può verificarsi nelle donne con ipoparatiroidismo. Valuta se i benefici della terapia estrogeni, incluso Angeliq, superano i rischi in tali donne.

Iponatriemia

Come antagonista di aldosterone Drospirenone può aumentare la possibilità di iponatriemia nelle donne ad alto rischio.

Esacerbazione dell'endometriosi

Alcuni casi di trasformazione maligna di impianti endometriali residui sono stati segnalati nelle donne trattate post-isterectomia con terapia con estrogeni.

Angiedema ereditario

Gli estrogeni esogeni possono esacerbare i sintomi dell'angiedema nelle donne con angioedema ereditario. Valuta se i benefici della terapia estrogeni, incluso Angeliq, superano i rischi in tali donne.

Esacerbazione di altre condizioni

La terapia degli estrogeni, incluso Angeliq, può causare un'esacerbazione dell'emellita di epilessia di epilessia del diabete dell'asma Valuta se i benefici della terapia estrogeni superano i rischi nelle donne con tali condizioni.

Test di laboratorio

L'ormone sierico di stimolazione del follicolo (FSH) e le concentrazioni di estradiolo non hanno dimostrato di essere utili nella gestione di sintomi vasomotori da moderati a gravi.

Interferenza con test di laboratorio

• Tempo di protrombina accelerato tempo parziale della tromboplastina e tempo di aggregazione piastrinica; aumento della conta piastrinica; Aumento dei fattori II VII Antigene VIII Antigene VIII Attività coagulante IX X XII VII ~ Complesso II â VII € X Complesso e beta-thromboglobulina; Diminuzione delle concentrazioni di anti-fattore XA e antitrombina III ha ridotto l'attività di antitrombina III; aumento delle concentrazioni di attività di fibrinogeno e fibrinogeno; aumento dell'antigene del plasminogeno e attività.
• Aumento delle concentrazioni di TBG che portano ad un aumento dell'ormone tiroideo totale circolante misurato dalle concentrazioni di T4 di iodio legate alle proteine ​​(PBI) (per colonna o per radiimmuno test) o concentrazioni di T3 mediante saggio radioimmunomesse. L'assorbimento della resina T3 è diminuito riflettendo l'elevato TBG. Le concentrazioni di T4 e T3 libere sono inalterate. Le donne in terapia sostitutiva tiroidea possono richiedere dosi più elevate di ormone tiroideo.
• Altre proteine ​​leganti possono essere elevate nel siero, ad esempio la globulina legante i corticosteroidi (CBG), legante l'ormone sessuale globulina che porta ad un aumento dei corticosteroidi circolanti totali rispettivamente. Le concentrazioni di ormoni liberi come testosterone e estradiolo possono essere ridotti. Altre proteine ​​plasmatiche possono essere aumentate (substrato di angiotensinogeno/renina alfa-L-antitripsina ceruloplasmina).
• L'aumento delle concentrazioni plasmatiche di lipoproteine ​​ad alta densità (HDL) e sottofrazione HDL2 ha ridotto la concentrazione di colesterolo di lipoproteine ​​a bassa densità (LDL) e aumento delle concentrazioni di trigliceridi.
• Tolleranza al glucosio compromessa.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia ai pazienti di leggere l'etichettatura dei pazienti approvati dalla FDA ( Informazioni sul paziente ).

Sanguinamento vaginale anormale

Informare le donne postmenopausali di segnalare qualsiasi sanguinamento vaginale al proprio operatore sanitario il più presto possibile [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Possibili reazioni avverse gravi con estrogeni più terapia progestinica

Informare le donne postmenopausa di possibili gravi reazioni avverse dell'estrogeno più la terapia progestinica, compresi i disturbi cardiovascolari neoplasie maligne e la probabile demenza [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Possibili reazioni avverse comuni con estrogeni più terapia progestinica

Informare le donne postmenopausa di possibili reazioni avverse meno gravi ma comuni di estrogeni più terapia progestinica come il dolore al seno e la tenerezza nausea e vomito [vedi Reazioni avverse ].

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

In a 24-month oral carcinogenicity study in mice dosed with 10 mg/kg/day DRSP alone or 1 0.01 3 0.03 and 10 0.1 mg/kg/day of DRSP and ethinyl estradiol 0.24 to 10.3 times the exposure (AUC of drospirenone) of women taking a 1 mg dose there was an increase in carcinomas of the Harderian gland in the group that received the high dose of Drospirenone da solo. In uno studio simile sui ratti somministrati da soli 10 mg/kg/giorno di drospirenone o 0,3 0,003 3 0,03 e 10 0,1 mg/kg/giorno drospirenone ed etinil estradiolo da 2,3 a 51,2 volte l'esposizione delle donne che prendevano una maggiore incidenza di pHeochi di aderenza in età avanzata. dose di drospirenone. Il drospirenone non era mutagenico in una serie di test genici polmonari in vitro (Ames cinese del criceto cinese e danno cromosomico nei linfociti umani) e test di genotossicità in vivo (micronucleo di topo). Il drospirenone ha aumentato la sintesi del DNA non programmato negli epatociti di ratto e ha formato addotti con DNA epatico del roditore ma non con DNA epatico umano.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Angeliq non è indicato per l'uso in gravidanza. Non ci sono dati con l'uso di Angeliq nelle donne in gravidanza, tuttavia gli studi epidemiologici e le meta-analisi non hanno riscontrato un aumentato rischio di difetti di nascita genitale o non più non non non più non necei (tra cui anomalie cardiache o difetti di riduzione degli arti) a seguito dell'esposizione combinata di contraccettivi ormonali combinati (estrogeni e progestinni) prima del concepimento precoce.

Negli studi di riproduzione nei conigli dei ratti e nelle scimmie con somministrazione orale di DRSP come singolo composto o in combinazione con EE non è stata osservata teratogenicità non genitale. Risultati avversi dello sviluppo come un aumento della mortalità fetale e un ritardo della maturazione fetale sono stati osservati nei ratti e nei conigli alle esposizioni a DRSP che superano l'esposizione umana di un fattore> 15 (nei ratti) o> 60 (conigli). In relazione all'attività antiandrogenica del drospirenone Una femminilizzazione dei feti maschili e una compromissione della fertilità maschile è stata osservata nei ratti (> 150 volte l'esposizione umana al drospirenone) ma non nelle scimmie (fino a più di 300 volte l'esposizione umana al drospirenone). A causa dei grandi margini di sicurezza osservati negli studi sugli animali solo una bassa probabilità di un rischio maggiore di gravidanza umana è stata concluse (vedi Dati ).

Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e abortificazione nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente dal 2% al 4% e dal 15% al ​​20%.

Dati

Dati sugli animali

In uno studio di tossicità embrionale nei ratti in gravidanza, DRSP è stato somministrato dal giorno 6 a 15 di gestazione per via orale a dosi di 5 15 e 45 mg/kg/giorno in più di 60 volte l'esposizione umana a partire dalla bassa dose basata su AUC di DRSP. Un leggero aumento della perdita post -impianto e un leggero aumento del ritardo dello sviluppo fetale (ad esempio l'ossificazione ritardata delle ossa dei piedi) è stato osservato nelle due dosi più elevate. Non è stata osservata teratogenicità nei ratti.

In uno studio di embrione-fete sui conigli, DRSP è stato somministrato dal giorno 6 a 18 di gestazione per via orale a dosi di 10 30 e 100 mg/kg/giorno circa 20 60 e 250 volte l'esposizione umana basata su AUC. Ciò ha comportato un ritardo dello sviluppo fetale (ossificazione ritardata delle ossa piccole fusioni multiple di costole) solo alla dose elevata e ad un aumento della perdita fetale dal livello di dose media. Non è stata osservata teratogenicità correlata al composto nei conigli.

In un ulteriore studio di tossicità embrionale-fetale sui ratti in gravidanza, DRSP è stato somministrato oralmente in combinazione con etinil estradiolo (100: 1) dal giorno 6 a 17 di gestazione a dosi di 1 3 e 10 mg/kg/giorno di DRSP a circa 1 3 e 23 volte l'esposizione umana a DRSP sulla base di AUC. La tossicità materna (ridotta aumento di peso corporeo e consumo di cibo) è stata osservata a partire dalla bassa dose e un aumento dei riassorbimenti precoci a livello di dose elevata. Le variazioni scheletriche e i ritardo sono stati osservati nei feti alla dose elevata. Non sono stati osservati feti malformati e nessun effetto sui genitali esterni dei feti.

Il DRSP è stato somministrato con etinil estradiolo (100: 1) per via orale ai ratti in gravidanza durante la gravidanza tardiva dal giorno 14 a 21 di gestazione (il periodo di sviluppo genitale) a dosi di 5 15 e 45 mg/kg di DRSP più di 60 volte l'esposizione umana a partire dalla dose bassa a base su AUC di DRSP. La tossicità materna (riduzione dell'aumento di peso corporeo) e il ritardo fetale (riduzione dei pesi corporei fetali) sono stati osservati a partire dalla bassa dose. C'è stato un aumento dose -dipendente della femminilizzazione dei feti di ratto maschile a partire dal livello di dose media (cioè> 150 volte l'esposizione umana a DRSP).

Il DRSP è stato somministrato con ethinil estradiolo (100: 1) per via orale alle scimmie di cinomolgus in gravidanza a dosi fino a 10 mg/kg DRSP più di 300 volte l'esposizione umana basata sull'AUC dal giorno 20 a 90 di gestazione. È stato osservato un aumento dose-dipendente degli aborti. Non sono stati osservati effetti teratogeni o femminilizzazione in nessun gruppo di dose.

DRSP è stato somministrato con etinil estradiolo (100: 1) in uno studio peri-postnatale sui ratti dal giorno 6 a 16 della gestazione e il giorno da 1 a 22 postpartum a dosi di 5 15 e 45 mg/kg; Più di 60 volte l'esposizione umana a partire dalla bassa dose in base all'AUC di DRSP. C'è stato un ritardo dose -dipendente nello sviluppo fetale e un aumento della mortalità della Generazione F1 durante la fase lattazionale. La fertilità era compromessa nella prole maschile ad alto livello di dose.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Gli estrogeni più i progesti sono presenti nel latte umano e possono ridurre la produzione di latte nelle donne che allattano. Questa riduzione può verificarsi in qualsiasi momento, ma è meno probabile che si verifichi una volta che l'allattamento al seno è ben stabilito. Dopo la somministrazione di un contraccettivo orale contenente DRSP circa lo 0,02% della dose DRSP è stato escreto nel latte materno delle donne postpartum entro 24 ore. Ciò si traduce in una dose giornaliera massima di circa 3 mcg DRSP in un bambino. I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di Angeliq e a eventuali potenziali effetti avversi sul bambino allattato al seno da Angeliq o dalla condizione materna sottostante.

Uso pediatrico

Angeliq non è indicato per l'uso nei pazienti pediatrici. Studi clinici non sono stati condotti nella popolazione pediatrica.

Uso geriatrico

Non ci sono stati un numero sufficiente di donne geriatriche coinvolte negli studi clinici che utilizzano Angeliq per determinare se quelli di età superiore ai 65 anni differiscono dalle donne più giovani nella loro risposta ad Angeliq.

Studi sull'iniziativa per la salute delle donne

Nel WHE estrogeno più il sottostudio progestinico (giornaliero CE [0,625 mg] più MPA [2,5 mg] contro placebo) c'era un rischio relativo più elevato di ictus non fatale e carcinoma mammario invasivo nelle donne di età superiore a 65 anni [vedi di età AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Studi clinici ].

Nel sottostudio Strogeno-Strogeno WHE (quotidiano CE [0,625 mg] contro placebo) c'era un rischio relativo più elevato di ictus nelle donne più di 65 anni [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Studi clinici ].

Lo studio di memoria dell'iniziativa per la salute delle donne

Nei capricci studi ausiliari delle donne in postmenopausa da 65 ai 79 anni si è verificato un aumento del rischio di sviluppare probabile demenza nelle donne che ricevono estrogeni più progestinici o estrogeni rispetto al placebo [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Studi clinici ].

Poiché entrambi gli studi accessori sono stati condotti in donne da 65 a 79 anni non è noto se questi risultati si applicano alle donne più giovani in postmenopausa ⁸ [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Studi clinici ].

Compromissione renale

Angeliq è controindicato nei pazienti con compromissione renale a causa del rischio di iperkalemia [vedi Controindicazioni AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Farmacologia clinica ].

Compromissione epatica

Angeliq è controindicato nei pazienti con compromissione epatica a causa del rischio di aumento dell'esposizione al DRSP e della successiva iperkalemia [vedi Controindicazioni AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Farmacologia clinica ].

Insufficienza surrenale

Angeliq è controindicato nei pazienti con insufficienza surrenale a causa del rischio di iperkaliemia [vedi Controindicazioni E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Riferimenti

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4. Curb Jd et al. Trombosi venosa e estrogeni equini coniugati nelle donne senza utero. Arch Int Med. 2006; 166: 772-780.

enbrel a cosa serve

5. Chlebowski Rt et al. Influenza degli estrogeni più progestinici sul carcinoma mammario e sulla mammografia nelle donne postmenopausa sane. Jama. 2003; 289: 3234-3253.

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8. Shumaker Sa et al. Estrogeni equini coniugati e incidenza di probabile demenza e lieve compromissione cognitiva nelle donne in postmenopausa. Jama. 2004; 291: 2947-2958.

8. Shumaker Sa et al. Estrogeni equini coniugati e incidenza di probabile demenza e lieve compromissione cognitiva nelle donne in postmenopausa. Jama. 2004; 291: 2947-2958.

Informazioni per overdose per Angeliq

Il sovradosaggio di estrogeni più il progestinen può causare nausea e vomito la sonnolenza del dolore addominale e la fatica e il sanguinamento da astinenza possono verificarsi nelle donne. Il trattamento del sovradosaggio consiste nell'interruzione della terapia di Angeliq con l'istituzione di cure sintomatiche appropriate.

Controindicazioni per Angeliq

Angeliq è controindicato nelle donne con una delle seguenti condizioni:

• Sanguinamento genitale anormale non diagnosticato [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Tumore al seno or a history of breast cancer [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Neoplasia dipendente dagli estrogeni [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• DVT PE attivo o storia di queste condizioni [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Malattia tromboembolica arteriosa attiva (ad esempio ictus e infarto miocardico o storia di queste condizioni [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Compromissione renale [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].
• Compromissione o malattia epatica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].
• Insufficienza surrenale [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Proteina C proteina S o deficit di antitrombina o altri disturbi trombofili noti
• Reazione anafilattica noto Angiedema o ipersensibilità ad Angeliq o a uno qualsiasi dei suoi ingredienti [vedi Reazioni avverse ]

Farmacologia clinica for Angeliq

Meccanismo d'azione

Gli estrogeni endogeni sono in gran parte responsabili dello sviluppo e del mantenimento del sistema riproduttivo femminile e delle caratteristiche sessuali secondarie. Sebbene gli estrogeni circolanti esistano in un equilibrio dinamico delle interconversioni metaboliche estradiolo (E2) è il principale estrogeni umani intracellulari ed è sostanzialmente più potente dei suoi metaboliti estroni e estriolo a livello di recettore.

La fonte primaria di estrogeni nelle donne adulte normalmente ciclistiche è il follicolo ovarico che secerne quotidianamente da 70 a 500 mcg di estradiolo a seconda della fase del ciclo mestruale. Dopo la menopausa, la maggior parte degli estrogeni endogeni è prodotto dalla conversione di androstenedione secreta dalla corteccia surrenale in estrone nei tessuti periferici. Pertanto, l'estrone e il solfato coniugati con solfato sono gli estrogeni circolanti più abbondanti nelle donne in postmenopausa.

Gli estrogeni agiscono attraverso il legame con i recettori nucleari nei tessuti sensibili agli estrogeni. Ad oggi sono stati identificati due recettori degli estrogeni. Questi varieranno in proporzione da tessuto a tessuto.

Gli estrogeni circolanti modulano la secrezione ipofisaria dell'ormone luteinizzante delle gonadotropine (LH) e l'ormone del follicolo stimolante (FSH) attraverso un meccanismo di feedback negativo. Gli estrogeni agiscono per ridurre le elevate concentrazioni di queste gonadotropine osservate nelle donne postmenopausa.

DRSP è un progestinico sintetico e un analogico di spironolattone con attività antimineralocorticoide. Negli animali e nel drospirenone in vitro hanno un'attività antiandrogenica ma nessuna attività glucocorticoide antiglucocorticoide estrogenica o androgenica. Le progestiniche contrastano gli effetti estrogeni diminuendo il numero di recettori nucleari di estradiolo e sopprimendo la sintesi del DNA epiteliale nel tessuto endometriale.

Farmacodinamica

Generalmente una concentrazione sierica di estrogeni non prevede la risposta terapeutica di una singola donna ad Angeliq né il suo rischio di esiti avversi. Allo stesso modo i confronti di esposizione tra diversi estrogeni più prodotti progestinici per inferire l'efficacia o la sicurezza per la singola donna potrebbero non essere validi.

Farmacocinetica

Assorbimento

Le concentrazioni sieriche di DRSP raggiungono le concentrazioni di picco circa 1 ora dopo la somministrazione di Angeliq e la biodisponibilità assoluta media di DRSP varia dal 76 € 85%. Dopo la somministrazione orale, il tmax mediano dell'estradiolo sierico era circa 2 ore dopo il dosaggio con Angeliq e Tmax variava tra 0,3-10 ore.

La farmacocinetica di DRSP è proporzionale nella gamma di dose di 0,25 mg. 4 mg. Dopo 10 giorni sono stati osservati il ​​dosaggio giornaliero delle concentrazioni di DRSP dello stato stazionario di Angeliq. I rapporti di accumulo medio per DRSP e estradiolo sono stati rispettivamente 2,3 e 2,0 a seguito di dosi multiple di 0,5 mg DRSP/1 mg E2 e 2,6 e 1,6 rispettivamente a seguito di dosi multiple di 0,25 mg DRSP/0,5 mg E2. Le concentrazioni medie a 2 ore per DRSP variavano tra 5,9 e 6,7 ng/mL dopo il trattamento con Angeliq (NULL,5 mg DRSP/1 mg E2) per 365 giorni. Le concentrazioni di dRSP e E2 sierica di stato stazionario sono mostrati nella Figura 1 e un riepilogo dei parametri farmacocinetici primari a seguito della somministrazione di 0,25 mg DRSP/0,5 mg E2 o 0,5 mg DRSP/1 mg E2 allo stato stazionario è presente nella Tabella 3.

Figura 1: concentrazioni sieriche di drospirenone e estradiolo a stato medio (± DS) a seguito di una somministrazione orale giornaliera di 0,25 o 0,5 mg di drospirenone e 0,5 o 1 mg di estradiolo

Tabella 3: parametri farmacocinetici medi (± DS) a stato stazionario dopo la somministrazione di compresse contenenti 0,25 o 0,5 mg di drospirenone e 0,5 o 1 mg di estradiolo

Effetto del cibo

L'effetto del cibo sull'assorbimento e sulla biodisponibilità di DRSP ed E2 non è stato studiato a seguito della somministrazione di Angeliq. Tuttavia, studi clinici con diverse formulazioni contenenti DRSP o E2 hanno dimostrato che la biodisponibilità di entrambi i farmaci non è influenzata dall'assunzione di cibo concomitante.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione di DRSP è 4,2 L/kg. DRSP non si lega a SHBG o CBG ma si lega circa il 97% ad altre proteine ​​sieriche. La distribuzione degli estrogeni esogeni è simile a quella degli estrogeni endogeni. Gli estrogeni sono ampiamente distribuiti nel corpo e si trovano generalmente in concentrazioni più elevate negli organi bersaglio dell'ormone sessuale. L'estradiolo circola nel sangue legato a shbg (37%) e all'albumina (61%) mentre solo circa l'1%€ 2%non è illimitato.

Metabolismo

L'autorizzazione media di DRSP è 1,2 ml/min/kg. DRSP è ampiamente metabolizzato dopo la somministrazione orale. I due principali metaboliti di DRSP che si trovavano nel plasma umano sono stati identificati come la forma acida di DRSP generata dall'apertura dell'anello di lattone e il solfato 45-diidrodrospora-3 formato dalla riduzione e dalla successiva solfatazione. Questi metaboliti non hanno dimostrato di non essere farmacologicamente attivi. DRSP è anche soggetto a metabolismo ossidativo catalizzato dal CYP 3A4.

Gli estrogeni esogeni sono metabolizzati allo stesso modo degli estrogeni endogeni. Gli estrogeni circolanti esistono in un equilibrio dinamico di interconversioni metaboliche. Queste trasformazioni si svolgono principalmente nel fegato. L'estradiolo viene convertito reversibilmente in estrone ed entrambi possono essere convertiti in estriolo che è un importante metabolita urinario. Gli estrogeni subiscono anche ricircolo enteroepatico tramite solfato e coniugazione del glucuronide nella secrezione biliare epatica dei coniugati nell'intestino e nell'idrolisi nell'intestino seguito da riassorbimento. Nelle donne in postmenopausa una parte significativa degli estrogeni circolanti esiste come coniugati di solfato, in particolare l'estrone solfato che funge da serbatoio circolante per la formazione di estrogeni più attivi.

Escrezione

Le concentrazioni sieriche di DRSP sono caratterizzate da un'emivita di eliminazione terminale di circa 36 ore. 42 ore. L'escrezione di DRSP era quasi completa dopo 10 giorni e gli importi escreti erano leggermente più alti nelle feci rispetto alle urine. Il DRSP è stato ampiamente metabolizzato e solo le tracce di DRSP invariate sono state escrete nelle urine e nelle feci. Sono stati osservati almeno 20 diversi metaboliti nelle urine e nelle feci. Circa il 38% al 47% dei metaboliti nelle urine erano glucuronide e coniugati di solfato. Nelle feci circa il 17% al 20% dei metaboliti sono stati escreti come glucuronidi e solfati. L'estradiolo estrone e l'estriolo sono escreti nelle urine insieme a glucuronide e coniugati di solfato.

Compromissione epatica

Angeliq è controindicato nei pazienti con compromissione epatica [vedi Controindicazioni E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. The mean exposure to DRSP in women with moderate liver impairment is approximately three times the exposure in women with normal liver function.

Compromissione renale

Angeliq è controindicato nei pazienti con compromissione renale [vedi Controindicazioni E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

The effect of renal impairment on the pharmacokinetics of DRSP (3 mg daily for 14 days) and the effects of DRSP on serum potassium concentrations were investigated in female subjects (n=28 age 30-65 years) with creatinine clearance (CLcr) ≥ 80 mL/min (11 patients) and CLcr of 50-79 mL/min (10 patients) and CLcr of 30-49 mL/min (7 patients). Tutti i soggetti avevano una dieta a basso contenuto di potassio. Durante lo studio 7 soggetti hanno continuato l'uso di farmaci per risparmiare potassio per il trattamento della malattia sottostante. Il 14 ° giorno (stato stazionario) del trattamento DRSP le concentrazioni sieriche di DRSP erano in media al 37% più alte nel gruppo con CLCR di 30-49 ml/min rispetto a quelli del gruppo con funzione renale normale (CLCR ≥ 80 ml/min). Le concentrazioni sieriche di DRSP nel gruppo con CLCR di 50 € 79 ml/min erano paragonabili a quelle del gruppo con CLCR ≥ 80 mL/min. Il trattamento DRSP è stato ben tollerato da tutti i gruppi. Il trattamento DRSP non ha mostrato alcun effetto clinicamente significativo sulla concentrazione sierica di potassio. Sebbene non sia stata osservata l'iperkaliemia nello studio in 5 dei 7 soggetti che continuano a utilizzare farmaci per risparmiare potassio durante lo studio, le concentrazioni sieriche di potassio medio individuali sono aumentate fino a 0,33 mEq/L. Pertanto esiste un potenziale affinché si verifichi l'iperkaliemia in soggetti con compromissione renale il cui siero di potassio è nella gamma di riferimento superiore e che stanno usando in concomitanza farmaci per risparmiare potassio.

Effetti del drospirenone su altri farmaci

Metabolismo of DRSP E potential Sefects of DRSP on hepatic CYP enzymes have been investigated in in vitro E in vivo studies. In in vitro studies DRSP did not affect turnover of model substrates of CYP1A2 E CYP2D6 but had an inhibitory influence on the turnover of model substrates of CYP1A1 CYP2C9 CYP2C19 E CYP3A4 with CYP2C19 being the most sensitive enzyme.

Il potenziale effetto del DRSP sull'attività del CYP2C19 è stato studiato in uno studio clinico farmacocinetico usando l'omeprazolo come substrato di marker. Nello studio con 24 donne in postmenopausa [tra cui 12 donne con genotipo omozigote (tipo selvaggio) CYP2C19 e 12 donne con genotipo eterozigote CYP2C19] La somministrazione orale quotidiana di 3 mg DRSP per 14 giorni non ha influenzato la clearance sistemica del substrato CYP2C19 (40 MG) e il CYP2C. 5-idrossi-omeprazolo. Inoltre, non è stato riscontrato alcun effetto significativo di DRSP sulla clearance sistemica del prodotto del prodotto CYP3A4. Omeprazolo solfone. Questi risultati hanno dimostrato che DRSP non ha inibito il CYP2C19 e il CYP3A4 in vivo.

Altri due studi clinici di interazione farmaco-farmaco con simvastatina e midazolam come substrati di marker per il CYP3A4 sono stati eseguiti ciascuno in 24 donne in postmenopausa sana. I risultati di questi studi hanno dimostrato che la farmacocinetica dei substrati del CYP3A4 non è stato influenzato dalle concentrazioni di DRSP a stato stazionario raggiunto dopo la somministrazione di 3 mg DRSP/giorno.

Sulla base dei risultati disponibili di studi in vivo e in vitro, si può concludere che alla concentrazione di dose clinica DRSP è improbabile che inibisca gli enzimi CYP significativamente.

Esiste un potenziale per un aumento del potassio sierico nelle donne che assumono drospirenone con altri farmaci che possono colpire elettroliti come gli ACE -inibitori di bloccanti del recettore dell'angiotensina o FANS.

Gli elettroliti sono stati studiati in 230 donne in postmenopausa con ipertensione e/o diabete mellito che richiedono un ACE inibitore o bloccante del recettore dell'angiotensina. Di questi 26 pazienti avevano una clearance di creatinina> 50 ml/min a <80 mL/min. Participants were given 1 mg E2 and 3 mg DRSP (n=112) or placebo (n=118) over 28 days. Non-diabetic women also received ibuprofen 1200 mg/day for 5 days during the study. There was a single case of serum potassium> 6 meq/l e un unico caso di sodio sierico <130 mEq/L on treatment both occurring following five days of ibuprofen therapy in two women taking E2/DRSP. Serum potassium concentrations ≥5.5 mEq/L were observed in 8 (7.3%) E2/DRSP-treated women (3 diabetic E 5 non-diabetic) E in 3 (2.6%) placebo-treated subjects (2 diabetic E 1 non-diabetic). After 28 days of exposure the mean change from baseline in serum potassium was 0.11 mEq/L for the E2/DRSP group E 0.08 mEq/L for the placebo group. None of the women with serum potassium concentrations ≥5.5 mEq/L had cardiovascular adverse events.

Uno studio di interazione farmaco-farmaco di DRSP 3 mg/E2 1 mg rispetto al placebo è stato condotto in 24 donne postmenopausa leggermente ipertesi che assumono il maleato enalapril 10 mg due volte al giorno. Le concentrazioni di potassio sono state ottenute a giorni alterni per un totale di 2 settimane in tutte le donne. Le concentrazioni sieriche di potassio nel gruppo di trattamento DRSP/E2 rispetto al basale erano 0,22 MEQ/L superiori a quelle del gruppo placebo. Le concentrazioni sieriche di potassio sono state anche misurate in più punti di tempo per 24 ore al basale e il giorno 14. Il giorno 14 I rapporti per il potassio sierico CMAX e AUC nel gruppo DRSP/E2 a quelli del gruppo placebo erano 0,955 (IC 90%: 0,914 0,999) e 1,01 (90% CI: 0,944 1.08) rispettivamente. Nessuna donna in nessuno dei due gruppi di trattamento ha sviluppato iperkalemia (concentrazioni sieriche di potassio> 5,5 meq/L).

Da notare l'uso occasionale o cronico dei farmaci FANS non era limitato in nessuno degli studi clinici di Angeliq.

Effetti di altri farmaci su estrogeni e progestinici

Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che estrogeni e progestinici sono metabolizzati parzialmente dal CYP3A4. Pertanto, induttori o inibitori del CYP3A4 possono colpire il metabolismo dei farmaci per estrogeni e progestinici [vedi Interazioni farmacologiche ]. In a clinical drug-drug interaction study conducted in 18 premenopausal women once daily co-administration of DRSP 3 mg/E2 1.5 mg combination tablets with strong CYP3A4 inhibitor ketoconazole 200 mg twice daily for 10 days resulted in a 2.30-fold (90% CI: 2.08-2.54) increase of the AUC (0-24) E a 1.66-fold (90% CI: 1.50-1.84) increase of Cmax for DRSP. The E2 exposure [that is AUC (0-24) E Cmax] was unaffected by ketoconazole although the AUC(0-24) E Cmax for E1 increased 1.39-fold (90% CI: 1.27-1.52) E 1.32-fold (90% CI: 1.23-1.42) respectively.

Studi clinici

Effetti sui sintomi vasomotori nelle donne in postmenopausa

Angeliq 0,25 mg DRSP/0,5 mg E2

L'efficacia di Angeliq 0,25 mg DRSP/0,5 mg E2 per ridurre la frequenza e la gravità dei sintomi vasomotori da moderati a gravi è stata valutata in uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo. Un totale di 735 donne in postmenopausa ≥ 40 anni di età con un minimo da 7 a 8 calore da 7 a 8 gravi ogni giorno o da 50 a 60 a vampate di calore da moderata a grave settimanali sono state randomizzate in una delle due dosi di Angeliq, tra cui DRSP 0,25 mg/0,5 mg di monoterapia per estrogeni E2. L'era media dei partecipanti allo studio era di 53 anni e il 68% era caucasico. L'efficacia per i sintomi vasomotori è stata valutata durante le 12 settimane di trattamento. Rispetto alle donne placebo che ricevevano Angeliq 0,25 mg DRSP/0,5 mg E2 hanno ottenuto una riduzione statisticamente significativa della frequenza e della gravità dei sintomi vasomotori da moderati a gravi alla settimana 4 e alla settimana 12. La differenza media in una riduzione giornaliera della frequenza calda di vampate di calcio Il numero medio di vampate di calore nell'Angeliq 0,25 mg DRSP/0,5 mg E2 e i gruppi placebo e la differenza di trattamento tra Angeliq 0,25 mg DRSP/0,5 mg E2 e trattamento placebo alla settimana 4 e alla settimana 12.

Tabella 4: tabulazione riassuntiva del numero di vampate di calore al giorno - valori medi e confronti tra il gruppo di trattamento attivo e l'ultima osservazione del gruppo placebo trasportato avanti

Angeliq 0,5 mg DRSP/1 mg E2

Il supporto per il trattamento dei sintomi vasomotori e l'atrofia vaginale e vulvare è stato mostrato attraverso la bioequivalenza della componente E2 del prodotto di combinazione Angeliq con un prodotto E2 attualmente commercializzato. Lo studio di bioequivalenza a dose multipla ha valutato la bioequivalenza di E2 da una compressa contenente DRSP (2 mg) ed E2 (1 mg) rispetto alla compressa E2 1 mg. Le compresse di E2 Angeliq 0,5 mg DRSP/1 mg hanno soddisfatto i criteri per la bioequivalenza al comparatore E2 1 mg.

Effetti sull'endometrio nelle donne in postmenopausa

Angeliq 0,25 mg DRSP/0,5 mg E2

In uno studio clinico di un anno 661 donne in postmenopausa sono state trattate con Angeliq 0,25 mg DRSP/0,5 mg E2 (n = 489) o un farmaco comparatore (n = 172). Le biopsie endometriali sono state eseguite su 407 (NULL,2%) donne nel gruppo Angeliq durante il periodo di trattamento. Non si sono verificate iperplasie endometriali durante o dopo un anno di trattamento. Vedi Tabella 5.

Angeliq 0,5 mg DRSP/1 mg E2

In una sperimentazione clinica di un anno di 1142 donne in postmenopausa trattate con 1 mg di E2 da sole o 1 mg E2 0,5 1 2 o 3 mg di biopsie endometriali DRSP sono state eseguite su 966 (NULL,6%) donne durante il periodo di trattamento. Otto donne nel gruppo di monoterapia E2 hanno sviluppato iperplasia endometriale (4 iperplasia semplice senza iperplasia complessa di atipia citologica 3 senza atipia citologica e 1 iperplasia complessa con atipia citologica) e una donna nel gruppo DRSP 1 Mg E2 2 mg ha sviluppato una semplice iperplasia con nessuna atipia citologica. La tabella 5 mostra che non c'erano diagnosi di iperplasia endometriale nel gruppo Angeliq.

Tabella 5: incidenza di iperplasia endometriale dopo fino a 12 mesi di trattamento

Effetti sul sanguinamento uterino o spotting nelle donne in postmenopausa

Angeliq 0,5 mg DRSP/1 mg E2 E Angeliq 0.25 mg DRSP /0.5 mg E2 were evaluated in separate one-year clinical trials investigating the endometrial safety in postmenopausal women with an intact uterus.

Oltre 12 mesi nelle prove in doppio cieco le proporzioni di donne con sanguinamento o individuazione sono diminuite nel tempo. A un anno circa il 22% delle donne trattate con Angeliq 0,5 mg/E2 1,0 mg e il 15% delle donne trattate con Angeliq 0,25 mg/E2 0,5 mg avevano sanguinamento o spotting uterino. Vedi Figura 2.

Figura 2: percentuale di soggetti con qualsiasi sanguinamento/spotting per mese di uso di Angeliq

Studi sull'iniziativa per la salute delle donne

Il WHI ha arruolato circa 27000 donne in postmenopausa prevalentemente sane in due sostanze sostanziali per valutare i rischi e i benefici del CE orale quotidiano (NULL,625 mg) aloni o in combinazione con MPA (NULL,5 mg) rispetto al placebo nella prevenzione di alcune malattie croniche. L'endpoint primario era l'incidenza di CHD definiti come MI silenziosa non fatale e morte della CHD] con carcinoma mammario invasivo come risultato avverso primario. Un indice globale includeva la prima occorrenza del carcinoma endometriale del carcinoma endometriale di carcinoma endometriale invasivo CHD (solo nel sottostudio MPA CE più MPA) Frattura dell'anca o morte per il carcinoma del colon -retto a causa di altre cause. Queste sostanze non hanno valutato gli effetti di CE più MPA o CE-alone sui sintomi della menopausa.

Whi estrogeno più progestinico sostantivo

Il sottostudio Whi Esttrogen Plus Progestin è stato fermato presto. Secondo la regola di arresto predefinita dopo un follow-up medio di 5,6 anni di trattamento, l'aumento del rischio di cancro al seno e gli eventi cardiovascolari hanno superato i benefici specificati inclusi nell'indice globale. Il rischio in eccesso assoluto di eventi inclusi nell'indice globale era di 19 per 10000 donne anni.

Per quei risultati inclusi nell'indice globale WHI che ha raggiunto un significato statistico dopo 5,6 anni di follow-up i rischi in eccesso assoluti per 10000 donne anni nel gruppo trattati con CE più MPA erano altri 7 eventi CHD 8 altri colpi in più 10 pesi e 8 più invasivi aliti.

Risultati del sottostudio CE Plus MPA che includeva 16608 donne (in media 63 anni di età dal 50 al 79; 83,9 per cento bianco 6,8 per cento nero 5,4 per cento ispanico 3,9 per cento) sono presentati nella Tabella 6. Questi risultati riflettono dati giudicati centralmente dopo un follow-up medio di 5,6 anni.

Tabella 6: rischio relativo e assoluto osservato nell'estrogeno più progestinico di Whi a 5,6 anni ^ab

La tempistica dell'inizio della terapia con estrogeni rispetto all'inizio della menopausa può influire sul profilo complessivo di beneficio per il rischio. L'estrogeno WHE più sostanza del progestinico stratificato dall'età mostrata nelle donne di 50-59 anni una tendenza non significativa verso un rischio ridotto di mortalità complessiva [HR 0,69 (95 percento CT 0,44-1,07)].

WHI SOPDUTTO SALONE-SOLO

Il sottostudio al solo estrogenico è stato fermato presto perché è stato osservato un aumentato rischio di ictus e si è ritenuto che non sarebbero state ottenute ulteriori informazioni sui rischi e sui benefici degli estrogeni da soli negli endpoint primari predeterminati.

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Risultati del sottostudio solo per estrogeni che includeva 10739 donne (età media di 63 anni di intervallo da 50 a 79; 75,3 per cento bianco 15,1 per cento nero 6,1 per cento ispanico 3,6 per cento) dopo un follow-up medio di 7,1 anni sono presentati nella Tabella 7.

Tabella 7: rischio relativo e assoluto osservato nel sottostudio di WHI ^a

Per quei risultati inclusi nell'indice globale WI che ha raggiunto la significatività statistica il rischio in eccesso assoluto per 10000 donne anni nel gruppo trattati con CE-alone era di 12 più colpi mentre la riduzione del rischio assoluto per 10000 donne era di 7 meno fratture dell'anca. ⁹ Il rischio in eccesso assoluto di eventi inclusi nell'indice globale è stato un 5 eventi non significativi per 10000 donne anni. Non vi era alcuna differenza tra i gruppi in termini di mortalità per tutte le cause.

Nessuna differenza complessiva per gli eventi CHD primari (MI non fatale Mi silenziosa MI e CHD) e l'incidenza invasiva del carcinoma mammario nelle donne che ricevevano aloni CE rispetto al placebo è stata riportata nei risultati finali giudicati centralmente dal sottostudio dell'alone estrogeno dopo un follow-up medio di 7,1 anni.

Risultati giudicati centralmente per eventi di ictus dal sottostudio di Extrogen-Solon, dopo un follow-up medio di 7,1 anni non ha riportato alcuna differenza significativa nella distribuzione del sottotipo o della gravità dell'ictus, comprese i colpi fatali nelle donne che hanno ricevuto CE-alone rispetto al placebo. Gli estrogeni aumentarono il rischio di ictus ischemico e questo rischio in eccesso era presente in tutti i sottogruppi delle donne esaminate. ¹⁰

La tempistica dell'inizio della terapia con estrogeni rispetto all'inizio della menopausa può influire sul profilo complessivo di beneficio per il rischio. Il sottostudio Stratificato per estrogeni WHI Stratificato per età mostrato nelle donne da 50 a 59 anni di età una tendenza non significativa verso il rischio ridotto per la CHD [HR 0,63 (IC 95 per cento 0,36-1,09)] e mortalità complessiva [HR 0,71 (95 percento CT 0,46â1.11)].

Studio di memoria dell'iniziativa per la salute delle donne

I capricci estrogeni più progestinici dello studio accessorio su WHI arruolato 4532 prevalentemente sane in postmenopausa da 65 anni di età e più di età (il 47 % aveva 65-69 anni di età 35 percento erano 70-74 anni di età e il 18 % di età e il 18 percento in età avanzata e il 18 percento in età avanzata e il 18 % di età e il 18 percento erano di età compresa tra 75 anni) di età di 75 percento di età. (risultato primario) rispetto al placebo.

Dopo un follow-up medio di 4 anni, il rischio relativo di probabile demenza per CE più MPA rispetto al placebo era 2,05 (IC 95 percento 1,21-3,48). Il rischio assoluto di probabile demenza per CE Plus MPA era di 45 contro 22 casi per 10000 donne anni. La probabile demenza come definita in questo studio includeva la malattia di Alzheimer (addemenza vascolare AD (VAD) e tipo misto (con caratteristiche di AD e VAD). La classificazione più comune della probabile demenza nel gruppo di trattamento e nel gruppo di placebo era add. AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

I capricci Studio accessorio per estrogeni su WHI arruolato 2947 prevalentemente sano postmenopausali donne da 65 a 79 anni e più di età (il 45 percento era di età compresa tra 65 e 69 anni del 36 % di età. risultato) rispetto al placebo.

Dopo un follow-up medio di 5,2 anni, il rischio relativo di probabile demenza per CE-Salone rispetto al placebo è stato di 1,49 (IC 95 percento 0,83-2,66). Il rischio assoluto di probabile demenza per il CE-alone rispetto al placebo era di 37 contro 25 casi per 10000 donne anni. La probabile demenza come definita in questo studio includeva AD VAD e tipo misto (con caratteristiche sia di AD che di VAD). La classificazione più comune di probabile demenza nel gruppo di trattamento e nel gruppo placebo era AD. Poiché lo studio accessorio è stato condotto in donne dai 65 ai 79 anni, non è noto se questi risultati si applicano alle donne più giovani postmenopausa [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Quando i dati delle due popolazioni sono stati raggruppati come previsto nel protocollo di capriccio, la RR complessiva per la demenza probabile era dell'1,76 (IC 95 per cento 1,19-2,60). Le differenze tra i gruppi sono diventate evidenti nel primo anno di trattamento. Non è noto se questi risultati si applicano alle donne in postmenopausa più giovani [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Riferimenti

9. Jackson Rd et al. Effetti degli estrogeni equini coniugati sul rischio di fratture e BMD nelle donne postmenopausa con isterectomia: risultati dello studio randomizzato dell'iniziativa per la salute delle donne. J Bone Miner Res. 2006; 21: 817â828.

10. Hendrix Sl et al. Effetti degli estrogeni equini coniugati sull'ictus nell'iniziativa per la salute delle donne. Circolazione. 2006; 113: 2425-2434.

Informazioni sul paziente per Angeliq

Angeliq®
(Anjuâ € kâ € k ')
(Drospirenone ed estradiolo) compresse

Leggi queste informazioni sul paziente prima di iniziare a usare Angeliq e leggi ciò che ottieni ogni volta che ricevi una prescrizione di Angeliq. Potrebbero esserci nuove informazioni. Queste informazioni non prendono il posto di parlare con il tuo operatore sanitario sui sintomi della menopausa o del trattamento.

Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Angeliq (una combinazione di estrogeni e progestri)?

• Non utilizzare estrogeni con o senza progestinici per prevenire colpi o demenza di attacchi cardiaci (diminuzioni della funzione cerebrale).
• L'uso di estrogeni con progestinici può aumentare le possibilità di ottenere colpi di infarto o coaguli di sangue.
• L'uso di estrogeni con progestinen può aumentare le possibilità di ottenere la demenza in base a uno studio delle donne di età pari o superiore a 65 anni
• L'uso di estrogeni può aumentare la possibilità di ottenere il cancro dell'utero (grembo).
• Non utilizzare gli estrogeni per prevenire gli attacchi cardiaci o la demenza (declino della funzione cerebrale).
• L'uso di estrogeni può aumentare le possibilità di ottenere colpi o coaguli di sangue
• L'uso di estrogeni può aumentare le possibilità di ottenere la demenza in base a uno studio delle donne di età pari o superiore a 65 anni
• È stato dimostrato che un solo estrogeno con prodotto e dose di progestinico aumentano le possibilità di ottenere colpi di infarto e la demenza. È stato dimostrato che solo un prodotto e una dose di estrogeni aumentano le possibilità di ottenere colpi di sangue e demenza.

Poiché altri prodotti e dosi non sono stati studiati nello stesso modo in cui non è noto come l'uso di Angeliq influenzerà le tue possibilità di queste condizioni. Tu e il tuo operatore sanitario dovreste parlare regolarmente se avete ancora bisogno di cure con Angeliq.

Cos'è Angeliq?

Angeliq è un medicinale di prescrizione che contiene due tipi di ormoni e estrogeni e un progex.

• Angeliq 0,25 mg drospirenone (DRSP) /0,5 mg di estradiolo (E2) e Angeliq 0,5 mg DRSP/1 mg E2 sono entrambi usati dopo la menopausa per ridurre le vampate di calore da moderate a gravi.

Gli estrogeni sono ormoni realizzati dalle ovaie di una donna. Le ovaie normalmente smettono di fare estrogeni quando una donna ha tra 45 e 55 anni. Questo calo dei livelli di estrogeni del corpo provoca il cambiamento di vita o menopausa (la fine dei periodi mestruali mensili). A volte entrambe le ovaie vengono rimosse durante un'operazione prima che avvenga la menopausa naturale. L'improvviso calo dei livelli di estrogeni provoca menopausa chirurgica.

Quando i livelli di estrogeni iniziano a far cadere alcune donne sviluppano sintomi molto scomodi come sentimenti di calore nel collo e al torace o improvvisi sentimenti intensi di calore e sudorazione (vampate di calore o vampate di calore). In alcune donne i sintomi sono lievi e non dovranno usare gli estrogeni. In altre donne i sintomi possono essere più gravi. Tu e il tuo operatore sanitario dovreste parlare regolarmente se avete ancora bisogno di cure con Angeliq.

• Angeliq 0,5 mg drospirenone (DRSP)/1 mg di estradiolo (E2) viene usato dopo la menopausa per trattare i cambiamenti della menopausa all'interno o intorno alla vagina. Tu e il tuo operatore sanitario dovreste parlare regolarmente se avete ancora bisogno di cure con Angeliq per controllare questi problemi. Se usi Angeliq solo per curare i tuoi cambiamenti in menopausa dentro e intorno al tuo discorso sulla vagina con il tuo operatore sanitario sul fatto che un prodotto vaginale topico sarebbe migliore per te.

Chi non dovrebbe usare Angeliq?

Non iniziare a usare Angeliq se tu:

• Hai rimosso il tuo utero (grembo) (isterectomia). Angeliq contiene un progescole per ridurre le possibilità di ottenere il cancro dell'utero. Se non hai un utero, non hai bisogno di un progestino e non dovresti usare Angeliq.
• avere insolito sanguinamento vaginale. Il sanguinamento vaginale dopo la menopausa può essere un segnale di avvertimento del cancro dell'utero (grembo). Il tuo operatore sanitario dovrebbe controllare qualsiasi insolito sanguinamento vaginale per scoprire la causa.
• Sono stati diagnosticati un disturbo sanguinante.
• Attualmente hanno o hanno avuto alcuni tumori. Gli estrogeni possono aumentare le possibilità di ottenere determinati tipi di tumori tra cui il cancro del seno o dell'utero. Se hai o hai parlato con il cancro con il tuo operatore sanitario sul fatto che tu debba usare Angeliq.
• Attualmente hanno o hanno avuto coaguli di sangue.
• Ha avuto un ictus o un infarto
• Avere malattia epatica di malattie renali o malattie delle ghiandole surrenali. Angeliq contiene drospirenone che può aumentare il livello di potassio nel sangue. Anche la malattia renale e suonare in ghiandola surrenale può aumentare il livello di potassio nel sangue.
• sono allergici ad Angeliq o a uno qualsiasi dei suoi ingredienti. Vedi l'elenco degli ingredienti di Angeliq alla fine di questo opuscolo.

Prima di usare Angeliq Dillo al tuo medico se tu:

• avere o avere problemi con le ghiandole surrenali
• avere alti livelli di grasso nel sangue (trigliceridi)
• avere altre condizioni mediche che potrebbero peggiorare mentre stai usando Angeliq Il tuo operatore sanitario potrebbe essere necessario controllarti più attentamente se hai determinate condizioni come:
  • asma (respiro sibilante)
  • ipertensione (alta pressione sanguigna)
  • Epilessia (convulsioni)
  • Problemi con il tuo cuore epatico tiroide o reni
  • diabete
  • emicrania
  • Malattia mammaria benigna
  • endometriosi
  • avere un alto calcio nel sangue
  • lupus
  • avere alti livelli di potassio nel tuo
  • avere bassi livelli di sodio nel sangue del sangue
• sono incinte o pensano che potresti essere incinta Angeliq non è per le donne in gravidanza.
• avranno un intervento chirurgico o sarà a riposo a letto. Il tuo operatore sanitario ti farà sapere se devi smettere di usare Angeliq.
• sono allattamento al seno Gli ormoni di Angeliq possono passare nel tuo latte.

Di 'al tuo operatore sanitario di tutte le medicine che prendi tra cui prescrizione e medicine da banco vitamine e integratori a base di erbe. Alcuni medicinali possono influenzare il funzionamento di Angeliq. Alcuni altri medicinali e prodotti alimentari possono aumentare o ridurre le concentrazioni degli ormoni di Angeliq nel sangue. Angeliq può anche influenzare il modo in cui funzionano gli altri medicinali. Angeliq può aumentare il livello di potassio nel sangue e alcuni medicinali possono anche aumentare il livello di potassio. In alcune situazioni il tuo operatore sanitario può consigliare di testare il sangue a livello di potassio.

Tieni un elenco delle tue medicine e mostralo al tuo medico e al farmacista quando ottieni un nuovo medicinale.

Come dovrei usare Angeliq?

• Prendi un tablet Angeliq allo stesso tempo ogni giorno.
• Prendi le tavolette Angeliq intere. Non rompere Crush Dissolve o Mastich Angeliq Tablets prima di deglutire. Se non puoi ingoiare i tablet Angeliq interi, racconta al tuo medico. Potresti aver bisogno di una medicina diversa.
• Se perdi una dose di Angeliq, prendilo il prima possibile.
• Se sono passate più di 24 ore da quando hai perso una dose di Angeliq, non dovresti assumere la dose persa.
• Gli estrogeni dovrebbero essere usati alla dose più bassa possibile per il trattamento solo per tutto il tempo necessario. Tu e il tuo operatore sanitario dovreste parlare regolarmente (ad esempio ogni 3-6 mesi) sul fatto che tu abbia ancora bisogno di cure con Angeliq.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Angeliq?

Gli effetti collaterali sono raggruppati da quanto sono gravi e da quanto spesso accadono quando si è trattati.

Gli effetti collaterali gravi ma meno comuni includono:

• Attacco di cuore
• Colpo
• Caglieri di sangue
• Alti livelli di potassio nel sangue (iperkaliemia)
• Cancro del rivestimento dell'utero (grembo)
• Tumore al seno
• Cancro dell'ovaio
• Demenza
• Malattia della cistifellea
• Calcio di sangue alto o basso
• Ipertensione
• Alti livelli di grasso (trigliceridi) nel sangue
• Problemi epatici
• Cambiamenti nei livelli di ormone tiroideo
• Ritenzione idrica
• Ingrandimento di tumori benigni dell'utero (fibromi)
• Peggioramento del gonfiore del viso e della lingua (angioedema) nelle donne con una storia di angioedema

Chiama subito il tuo medico se si dispone di uno dei seguenti segnali di avvertimento o altri sintomi insoliti che ti riguardano:

• Nuovi grumi al seno
• Forti dolori al torace o alle gambe con o senza mancanza di debolezza del respiro e affaticamento
• Cambiamenti nella visione o nel discorso
• Insolito sanguinamento vaginale
• Nuovi forti mal di testa improvvisi

Gli effetti collaterali comuni di Angeliq includono:

• Mal di testa
• Diarrea
• Dolore al seno
• Candidosi
• Sanguinamento vaginale irregolare o avvistamento
• Ritenzione idrica
• Dolore allo stomaco o addominale
• Umore
• Nausea

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Angeliq. Per ulteriori informazioni chiedi al proprio operatore sanitario o farmacista sugli effetti collaterali.

È possibile segnalare effetti collaterali a Bayer Healthcare Pharmaceuticals al numero 1-888-842-2937 o alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

Come dovrei conservare Angeliq?

Conservare Angeliq a temperatura ambiente compresa tra 68 ° F e 77 ° F (da 20 ° C a 25 ° C).

Tieni Angeliq e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.

Cosa posso fare per ridurre le mie possibilità di un grave effetto collaterale con Angeliq?

• Parla regolarmente con il tuo operatore sanitario se dovresti continuare a usare Angeliq.
• Se hai un discorso sull'utero con il tuo operatore sanitario sul fatto che Angeliq sia giusto per te.
• In generale, è raccomandata l'aggiunta di un progestino per una donna con un utero per ridurre le possibilità di ottenere il cancro dell'utero (grembo).
• Guarda subito il tuo operatore sanitario se si ottiene sanguinamento vaginale mentre usi Angeliq.
• Fai un esame di esame pelvico e una mammografia (raggi X al seno) ogni anno a meno che il tuo operatore sanitario non ti dica qualcos'altro. Se i membri della tua famiglia hanno avuto un cancro al seno o se hai mai avuto grumi al seno o una mammografia anormale, potresti aver bisogno di esame del seno più spesso.
• Se hai il colesterolo alto (grasso nel sangue) dell'ipertensione del sangue è in sovrappeso o se usi il tabacco potresti avere maggiori possibilità di avere malattie cardiache. Chiedi al tuo operatore sanitario modi per ridurre le possibilità di ottenere malattie cardiache.

Informazioni generali sull'uso sicuro ed efficace di Angeliq.

Le medicine sono talvolta prescritte a fini diversi da quelli elencati in un volantino delle informazioni del paziente. Non usare Angeliq per le condizioni per le quali non è stato prescritto. Non dare Angeliq ad altre persone anche se hanno gli stessi sintomi che hai. Potrebbe danneggiare loro.

Puoi chiedere al tuo farmacista o al fornitore di assistenza sanitaria informazioni su Angeliq che è scritto per gli operatori sanitari.

Per ulteriori informazioni, visitare il sito www.angeliq-us.com o chiamando il nostro numero verde (1-888-842-2937).

Quali sono gli ingredienti di Angeliq?

Ingredienti attivi: Drospirenone (un progestin) ed estradiolo.

Cos'è un altro nome per clopidogrel

Ingredienti inattivi 0,5 mg DRSP/1 mg compresse E2: Lattosio monoidrato NF Amido di mais NF Amido pregelatinizzato NF Povidone 25000 USP magnesio stearato NF idrossilpropilmetil cellulosa USP macrogol 6000 nf talco USP di diossido di titanio USP USP e nf di pigmento di ossido ferrico.

Ingredienti inattivi in ​​compresse E2 DRSP/0,5 mg da 0,5 mg: Lattosio monoidrato NF Amido di mais NF Amido pregelatinizzato NF Povidone 25000 USP magnesio stearato NF NF Idroxilpropilmetil cellulosa USP MACRISOL 6000 NF Talco USP Diossido di titanio USP USP e Picmento di ossido giallo NF.

Queste informazioni sui pazienti sono state approvate dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.