Zometa

Descrizione per Zometa

Zometa contiene acido zoledronico Un acido bifosfonico che è un inibitore del riassorbimento osseo osteoclastico. L'acido zoledronico è designato chimicamente come (1-idrossi-2-imidazol-1-il-fosfonoetil) acido fosfonico monoidrato e la sua formula strutturale è:

L'acido zoledronico è una polvere cristallina bianca. La sua formula molecolare è C ₅ H ₁₀ N ₂ O ₇ P ₂ • H. ₂ O e la sua massa molare è 290,1 g/mol. L'acido zoledronico è altamente solubile in una soluzione di idrossido di sodio 0,1N con parsimonia solubile in acqua e acido cloridrico 0,1N e praticamente insolubile in solventi organici. Il pH di una soluzione allo 0,7% di acido zoledronico in acqua è di circa 2,0. Zometa è disponibile in bottiglie da 100 ml come soluzione sterile pronta per l'uso liquido per l'infusione endovenosa e in fiale da 5 ml come soluzione di concentrato liquido sterile per l'infusione endovenosa.

• Ogni bottiglia da 100 ml di pronta all'uso contiene 4,264 mg di acido zoledronico monoidrato corrispondente ad acido zoledronico 4 mg su base anidra 5100 mg di acqua di mannitolo USP per iniezione e 24 mg di citrato di sodio USP.
• Ogni fiame di 5 ml di concentrato contiene 4,264 mg di acido zoledronico monoidrato corrispondente all'acido zoledronico 4 mg su base anidra 220 mg di acqua di mannitolo per iniezione e 24 mg di sodio citrato USP.

Ingredienti inattivi : Mannitolo USP come agente di massa per acqua per iniezione e citrato di sodio USP come agente buffering.

Usi per Zometa

Ipercalcemia di malignità

Zometa è indicato per il trattamento dell'ipercalcemia di malignità definita come un calcio corretto all'albumina (CCA) di maggiore o uguale a 12 mg/dl [3.0 mmol/L] usando la formula: CCA in mg/dl = CA in mg/dl 0.8 (4.0 g/dl -albumina patimentale [g/dl]).

Mieloma multiplo e metastasi ossee dei tumori solidi

Zometa è indicato per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo e pazienti con metastasi ossee documentate da tumori solidi in combinazione con terapia antineoplastica standard. Il cancro alla prostata avrebbe dovuto progredire dopo il trattamento con almeno una terapia ormonale.

Importante limitazione dell'uso

La sicurezza e l'efficacia di Zometa nel trattamento dell'ipercalcemia associata all'iperparatiroidismo o con altre condizioni non correlate non sono state stabilite.

Dosaggio per Zometa

I prodotti farmaceutici parenterali devono essere ispezionati visivamente per il particolato e lo scolorimento prima della somministrazione ogni volta che la soluzione e il permesso del contenitore.

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Ipercalcemia di malignità

La dose massima raccomandata di Zometa nell'ipercalcemia di malignità (calcio sierico corretto all'albumina maggiore o uguale a 12 mg/dl [3,0 mmol/L]) è 4 mg. La dose da 4 mg deve essere somministrata come un'infusione endovenosa a dose singola Non meno di 15 minuti. I pazienti che ricevono Zometa dovrebbero avere la creatinina sierica valutata prima di ogni trattamento.

Gli aggiustamenti della dose di Zometa non sono necessari nel trattamento dei pazienti per l'ipercalcemia di malignità che presentano una compromissione renale da lieve a moderata prima dell'inizio della terapia (creatinina sierica inferiore a 400 μmol/L o inferiore a 4,5 mg/dl).

I pazienti devono essere adeguatamente reidratati prima della somministrazione di Zometa [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Si dovrebbe prendere in considerazione la gravità e i sintomi dell'ipercalcemia indotta dal tumore quando si considera l'uso di Zometa. Idratazione salina vigorosa Una parte integrante della terapia di ipercalcemia dovrebbe essere iniziata prontamente e si dovrebbe fare un tentativo di ripristinare la produzione di urina a circa 2 L/giorno durante il trattamento. L'ipercalcemia lieve o asintomatica può essere trattata con misure conservative (cioè idratazione salina con o senza diuretici ad anello). I pazienti devono essere idratati adeguatamente durante il trattamento, ma si deve evitare l'entusiasmo, specialmente in quei pazienti che hanno insufficienza cardiaca. La terapia diuretica non deve essere impiegata prima della correzione dell'ipovolemia.

Il ritiro con Zometa 4 mg può essere considerato se il calcio sierico non torna al normale o rimane normale dopo il trattamento iniziale. Si raccomanda di trascorrere un minimo di 7 giorni prima del ritiro per consentire la piena risposta alla dose iniziale. La funzione renale deve essere attentamente monitorata in tutti i pazienti che ricevono Zometa e la creatinina sierica deve essere valutata prima del ritiro con Zometa [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Mieloma multiplo e lesioni ossee metastatiche di tumori solidi

La dose raccomandata di Zometa in pazienti con mieloma multiplo e lesioni ossee metastatiche da tumori solidi per i pazienti con clearance della creatinina (CRCL) superiore a 60 ml/min è infusa 4 mg per non meno di 15 minuti ogni 3-4 settimane. La durata ottimale della terapia non è nota.

All'inizio del trattamento le dosi di Zometa raccomandate per i pazienti con ridotta funzione renale (lieve e moderata compromissione renale) sono elencate nella Tabella 1. Queste dosi sono calcolate per ottenere la stessa area sotto la curva (AUC) di quella ottenuta nei pazienti con clearance della creatinina di 75 ml/min. CRCL è calcolato utilizzando la formula Cockcroft-Gault [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Tabella 1: dosi ridotte per i pazienti con CRCL basale inferiore o uguale a 60 ml/min

Durante il trattamento la creatinina sierica deve essere misurata prima che ogni dose di zometa e il trattamento debbano essere

Per i pazienti con un normale aumento della creatinina basale di 0,5 mg/dl

Per i pazienti con aumento anormale di creatinina basale di 1,0 mg/dl

Negli studi clinici il trattamento di Zometa è stato ripreso solo quando la creatinina è tornata entro il 10% del valore di base. Zometa dovrebbe essere reiniziata alla stessa dose di quella prima dell'interruzione del trattamento.

I pazienti dovrebbero anche essere somministrati un integratore di calcio orale di 500 mg e una vitamina multipla contenente ogni giorno 400 unità internazionali di vitamina D.

Preparazione della soluzione

Zometa non deve essere miscelato con calcio o altre soluzioni di infusione contenenti cationi di bilancio come la soluzione di suoneria lattata e deve essere somministrata come una singola soluzione endovenosa in una linea separata da tutti gli altri farmaci.

4 mg/100 mL Single-Use Ready-To-Use Bottle

Le bottiglie di soluzione pronta all'uso di Zometa per l'infusione contengono over-riempimento consentendo la somministrazione di 100 ml di soluzione (equivalente a 4 mg di acido zoledronico). Questa soluzione è pronta all'uso e può essere somministrata direttamente al paziente senza ulteriori preparazione. Solo per uso singolo.

Per preparare dosi ridotte per i pazienti con CRCL basale inferiore o uguale a 60 ml/min, prelevare il volume specificato della soluzione Zometa dalla bottiglia (vedere la Tabella 2) e sostituire con un volume uguale di cloruro di sodio 0,9% sterili USP o iniezione di dextrosio al 5% USP. Somministrare la soluzione dose-adattata appena preparata al paziente per infusione. Segui una tecnica asettica adeguata. Scartare correttamente il volume precedentemente ritirato di soluzione pronta all'uso: non archiviare o riutilizzare.

Tabella 2: preparazione di dosi ridotte-zometa bottiglia pronta all'uso

Se non utilizzato immediatamente dopo diluizione con terreni di infusione per integrità microbiologica, la soluzione deve essere refrigerata a 2 ° C - 8 ° C (36 ° F - 46 ° F). La soluzione refrigerata dovrebbe quindi essere equilibrata a temperatura ambiente prima della somministrazione. Il tempo totale tra la conservazione della diluizione nel frigorifero e la fine della somministrazione non deve superare le 24 ore.

4 mg/5 mL Single-Use Vial

Le fiale di concentrato di Zometa per l'infusione contengono un over riempimento consentendo il ritiro di 5 mL di concentrato (equivalente a 4 mg di acido zoledronico). Questo concentrato deve essere immediatamente diluito in 100 ml di cloruro di sodio 0,9% sterili USP o iniezione di destrosio al 5% USP a seguito di una tecnica asettica adeguata e somministrato al paziente per infusione. Non conservare il concentrato non diluito in una siringa per evitare l'iniezione involontaria.

Per preparare dosi ridotte per i pazienti con CRCL basale inferiore o uguale a 60 ml/min, ritirare il volume specificato del concentrato di Zometa dalla fiala per la dose richiesta (vedere la Tabella 3).

Tabella 3: preparazione di dosi ridotte -zometa concentrato

Il concentrato ritirato deve essere diluito in 100 ml di cloruro di sodio 0,9% sterili USP o iniezione di destrosio al 5% USP.

Se non utilizzato immediatamente dopo diluizione con terreni di infusione per integrità microbiologica, la soluzione deve essere refrigerata a 2 ° C - 8 ° C (36 ° F - 46 ° F). La soluzione refrigerata dovrebbe quindi essere equilibrata a temperatura ambiente prima della somministrazione. Il tempo totale tra la conservazione della diluizione nel frigorifero e la fine della somministrazione non deve superare le 24 ore.

Metodo di somministrazione

A causa del rischio di un deterioramento clinicamente significativo nella funzione renale che può progredire verso insufficienza renale singole dosi di Zometa non dovrebbero superare i 4 mg e la durata dell'infusione non dovrebbe essere inferiore a 15 minuti [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]. In the trials E in postmarketing experience renal deterioration progression to renal failure E dialysis have occurred in patients including those treated with the approved dose of 4 mg infused over 15 minutes. There have been instances of this occurring after the initial Zometa dose.

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

4 mg/100 mL single-use ready-to-use bottle

4 mg/5 mL single-use vial of concentrate

Archiviazione e maneggevolezza

4 mg/100 mL Single-use ready-to-use Bottle

Cartone di 1 bottlel ..................... Ndc 0078-0590-61

Conservare a 25 ° C (77 ° F); Escursioni consentite a 15-30 ° C (59-86 ° F) [vedi A temperatura ambiente controllata da USP ].

4 mg/5 mL Single-use vial of Concentrate

Cartone di 1 fiala ..................... Ndc 0078-0387-25

Conservare a 25 ° C (77 ° F); Escursioni consentite a 15-30 ° C (59-86 ° F) [vedi A temperatura ambiente controllata da USP ].

Distribuito da: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover New Jersey 07936. Revisionato: Mar 2016

Effetti collaterali for Zometa

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Ipercalcemia di malignità

La sicurezza di Zometa è stata studiata in 185 pazienti con ipercalcemia di malignità (HCM) che hanno ricevuto zometa 4 mg somministrate come infusione endovenosa di 5 minuti (n = 86) o pamidronate 90 mg somministrato come infusione evavenosa di 2 ore (n = 103). La popolazione aveva 33-84 anni 60% di maschio e 81% caucasico con la testa e il collo polmonare al seno e il cancro renale come le forme più comuni di malignità. Nota: il pamidronato 90 mg è stato somministrato come infusione endovenosa di 2 ore. La sicurezza relativa del pamidronato 90 mg somministrato come infusione endovenosa di 2 ore rispetto alla stessa dose somministrata a un'infusione endovenosa di 24 ore non è stata adeguatamente studiata in studi clinici controllati.

Tossicità renale

La somministrazione di Zometa 4 mg somministrata come infusione endovenosa di 5 minuti ha dimostrato che provoca un aumentato rischio di tossicità renale misurata dagli aumenti della creatinina sierica che può progredire nell'insufficienza renale. È stato dimostrato che l'incidenza della tossicità renale e dell'insufficienza renale è ridotta quando Zometa 4 mg viene somministrata come infusione endovenosa di 15 minuti. Zometa dovrebbe essere somministrato mediante infusione per via endovenosa per non meno di 15 minuti [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI Dosaggio e amministrazione ].

Gli eventi avversi più frequentemente osservati erano l'anemia e la dispnea di costipazione della nausea febbre (vedere la tabella 4).

La tabella 4 fornisce eventi avversi riportati dal 10% o più dei 189 pazienti trattati con Zometa 4 mg o pamidronato 90 mg dai due studi HCM. Gli eventi avversi sono elencati indipendentemente dalla presunta causalità per studiare il farmaco.

Tabella 4: percentuale di pazienti con eventi avversi ≥ 10% riportati nell'ipercalcemia degli studi clinici di malignità da parte del sistema corporeo

I seguenti eventi avversi dagli studi HCM multicentrici controllati (n = 189) sono stati riportati da una percentuale maggiore di pazienti trattati con Zometa 4 mg rispetto al pamidronato 90 mg e si sono verificati con una frequenza maggiore o uguale al 5% ma inferiore al 10%. Gli eventi avversi sono elencati indipendentemente dalla presunta causalità per studiare il farmaco: astenia per il dolore toracico edema della mucosite disfagia granulocitopenia trombocitopenia pancytopenia non specifica di ipocalcemia disidalcemia disidratazione artralgias malvagi e somnolenza.

Sono stati riportati rari casi di prurito erutto e dolore toracico dopo il trattamento con Zometa.

Reazione di fase acuta

Entro tre giorni dalla somministrazione di Zometa è stata riportata una reazione di fase acuta in pazienti con sintomi tra cui dolore alle ossa dell'affaticamento della piressia e/o midialgie artralgias e malattie simili all'influenza. Questi sintomi di solito si risolvono entro pochi giorni. La piressia è stata il sintomo più comunemente associato nel 44% dei pazienti.

Anomalie minerali ed elettrolitiche

Le anomalie degli elettroliti più comunemente ipocalcemia ipofosfatemia e ipomagnesemia possono verificarsi con l'uso di bifosfonato.

Le anomalie di laboratorio di grado 3 e di grado 4 per la creatinina sierica fosforo sierico di calcio e il magnesio sierico osservato in due studi clinici di Zometa in pazienti con HCM sono mostrate nella Tabella 5 e 6.

Tabella 5: Anomalie di laboratorio di grado 3 per la creatinina sierica fosforo sierico di calcio e magnesio sierico in due studi clinici in pazienti con HCM

Tabella 6: Anomalie di laboratorio di grado 4 per la creatinina sierica fosforo sierico di calcio e magnesio sierico in due studi clinici in pazienti con HCM

Reazioni del sito di iniezione

Le reazioni locali nel sito di infusione come arrossamento o gonfiore sono state osservate raramente. Nella maggior parte dei casi non è richiesto alcun trattamento specifico e i sintomi si placano dopo 24-48 ore.

Eventi avversi oculari

L'infiammazione oculare come l'uveite e la sclerite possono verificarsi con l'uso di bifosfonato incluso Zometa. Durante questi studi clinici non sono stati segnalati casi di sclerite o uveite dell'irite. Tuttavia, i casi sono stati osservati nell'uso post -marketing [vedi Reazioni avverse ].

Mieloma multiplo e metastasi ossee dei tumori solidi

L'analisi della sicurezza include i pazienti trattati nelle fasi di core e di estensione degli studi. L'analisi include i 2042 pazienti trattati con zometa 4 mg di pamidronato 90 mg o placebo nei tre studi controllati delle metastasi ossee multicentriche, tra cui 969 pazienti che completano la fase di efficacia dello studio e 619 pazienti che sono continuati nella fase di estensione della sicurezza. Solo 347 pazienti hanno completato le fasi di estensione e sono stati seguiti per 2 anni (o 21 mesi per gli altri pazienti con tumore solido). La durata mediana dell'esposizione per l'analisi della sicurezza per Zometa 4 mg (fasi di estensione Core Plus) era di 12,8 mesi per il carcinoma mammario e il mieloma multiplo 10,8 mesi per il carcinoma della prostata e 4,0 mesi per altri tumori solidi.

La tabella 7 descrive eventi avversi riportati dal 10% o più dei pazienti. Gli eventi avversi sono elencati indipendentemente dalla presunta causalità per studiare il farmaco.

Tabella 7: percentuale di pazienti con eventi avversi ≥ 10% riportati in tre studi clinici di metastasi ossei da parte del sistema corporeo

Grado 3 E Grado 4 laboratory abnormalities for serum creatinine serum calcium serum phosphorus E serum magnesium observed in three clinical trials of Zometa in patients with bone metastases are shown in Tables 8 E 9.

Tabella 8: Anomalie di laboratorio di grado 3 per la creatinina sierica fosforo sierico di calcio e magnesio sierico in tre studi clinici in pazienti con metastasi ossee

Tabella 9: Anomalie di laboratorio di grado 4 per la creatinina sierica fosforo sierico di calcio e magnesio sierico in tre studi clinici in pazienti con metastasi ossee

Tra gli eventi avversi meno frequentemente presenti (meno del 15% dei pazienti) riga la malattia e l'ipocalcemia simili all'influenza di iprokalemia hanno mostrato una tendenza per più eventi con somministrazione di bisfosfonato (Zometa 4 mg e gruppi di pamidronato) rispetto al gruppo placebo.

Gli eventi avversi meno comuni riportati più spesso con Zometa 4 mg rispetto al pamidronato includeva una riduzione del peso che è stato riportato nel 16% dei pazienti nel gruppo Zometa 4 mg rispetto al 9% nel gruppo pamidronato. Una riduzione dell'appetito è stata riportata in leggermente più pazienti nel gruppo Zometa 4 mg (13%) rispetto ai gruppi di pamidronato (9%) e placebo (10%), ma la significatività clinica di queste piccole differenze non è chiara.

Tossicità renale

Nelle metastasi ossee prove il deterioramento renale è stato definito come un aumento di 0,5 mg/dL per i pazienti con creatinina basale normale (inferiore a 1,4 mg/dL) o un aumento di 1,0 mg/dL per i pazienti con creatinina basale anormale (maggiore o uguale a 1,4 mg/dl). Di seguito sono riportati i dati sull'incidenza del deterioramento renale nei pazienti che hanno ricevuto Zometa 4 mg in 15 minuti in questi studi (vedere la Tabella 10).

Tabella 10: percentuale di pazienti con funzionalità renale emergente per il trattamento per la creatinina sierica basale*

Il rischio di deterioramento della funzione renale sembrava essere correlato al tempo in studio se i pazienti stavano ricevendo zometa (4 mg in 15 minuti) placebo o pamidronato.

Negli studi e nell'esperienza post-marketing la progressione del deterioramento renale all'insufficienza renale e alla dialisi si è verificata in pazienti con funzione renale basale normale e anormale, compresi i pazienti trattati con 4 mg infusi per un periodo di 15 minuti. Ci sono stati casi in cui si verificano dopo la dose iniziale di Zometa.

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate durante l'uso post -approvazione di Zometa. Poiché questi rapporti provengono da una popolazione di dimensioni incerte e sono soggetti a fattori confondenti, non è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Osteonecrosi della mascella

Casi di osteonecrosi (che coinvolgono principalmente la mascella ma anche di altri siti anatomici tra cui il femore dell'anca e il canale uditivo esterno) sono stati segnalati principalmente nei pazienti con cancro trattati con bisfosfonati per via endovenosa tra cui Zometa. Molti di questi pazienti stavano anche ricevendo chemioterapia e corticosteroidi che possono essere un fattore di rischio per ONJ. È consigliata cautela quando Zometa viene somministrata con farmaci anti-angiogenici quando è stata osservata una maggiore incidenza di ONJ con un uso concomitante di questi farmaci. I dati suggeriscono una maggiore frequenza di report di ONJ in alcuni tumori come il carcinoma mammario avanzato e il mieloma multiplo. La maggior parte dei casi riportati è nei pazienti con cancro a seguito di procedure dentali invasive come l'estrazione dei denti. È quindi prudente evitare procedure dentali invasive poiché il recupero può essere prolungato [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Reazione di fase acuta

Entro tre giorni dalla somministrazione di Zometa è stata segnalata una reazione di fase acuta con sintomi tra cui dolore alle ossa dell'affaticamento della piressia e/o myalgie artralgias chills simile a una malattia e artrite simile all'influenza e artrite con successivo gonfiore articolare; Questi sintomi di solito si risolvono entro tre giorni dall'inizio, ma la risoluzione potrebbe richiedere fino a 7-14 giorni. Tuttavia, alcuni di questi sintomi sono stati segnalati per persistere per una durata più lunga.

Muscoloscheletrico Pain

È stato riportato un dolore osseo grave e occasionalmente inabile e/o muscolare Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Fratture del femore subtrocanterico e diafisico atipico

Sono state riportate fratture atipiche subtrocanteriche e diafisari femorali con terapia con bisfosfonati tra cui Zometa [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Eventi avversi oculari

Casi di uveite sclerite episo In alcuni casi i sintomi si sono risolti con steroidi topici.

Reazioni di ipersensibilità

Ci sono stati rari segnalazioni di reazione allergica con acido zoledronico per via endovenosa tra cui angiedema e broncocostrizione. Sono stati riportati casi molto rari di reazione/shock anafilattica. Sono stati anche riportati casi di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.

Ulteriori reazioni avverse riportate nell'uso post -marketing includono:

CNS: Tremore dell'iperestesia di disturbo del gusto; Sensi speciali: visione sfocata; uveite; Gastrointestinale: bocca secca; Pelle: Aumento della sudorazione; Muscoloscheletrico: Crampi muscolari; Cardiovascolare: ipotensione di ipertensione bradicardia (associata a sincope o collasso circolatorio principalmente nei pazienti con fattori di rischio sottostanti); Respiratorio: Broncospasmi Disease polmonare interstiziale (ILD) con richallenge positiva; Renale: Ematuria proteinuria; Disturbi generali e sito amministrativo: Aumenta il peso Aumento della malattia simile all'influenza (affaticamento o malessere della piressia astenia) che persiste per oltre 30 giorni; Anomalie di laboratorio: Iperkaliemia ipernatriemia ipocalcemia (aritmie cardiache ed eventi avversi neurologici, tra cui convulsioni, sono state riportate tetania e intorpidimento a causa di grave ipocalcemia).

Interazioni farmacologiche for Zometa

In vitro Gli studi indicano che il legame plasmatico della proteina dell'acido zoledronico è basso con la frazione non legata che varia dal 60%al 77%. Studi in vitro indicano anche che l'acido zoledronico non inibisce gli enzimi del CYP450 microsomiale. In vivo Gli studi hanno dimostrato che l'acido zoledronico non è metabolizzato e viene escreto nelle urine come farmaco intatto.

Aminoglicosidi e calcitonina

Si consiglia cautela quando i bisfosfonati vengono somministrati con aminoglicosidi o calcitonina poiché questi agenti possono avere un effetto additivo per un livello di calcio sierico inferiore per periodi prolungati. Questo effetto non è stato riportato negli studi clinici di Zometa.

Diuretici a loop

È inoltre necessario esercitare cautela quando Zometa viene utilizzata in combinazione con i diuretici del loop a causa di un aumentato rischio di ipocalcemia.

Farmaci nefrotossici

Attenzione è indicata quando lo zometa viene utilizzata con altri farmaci potenzialmente nefrotossici.

Talidomide

Non è necessaria alcuna regolazione della dose per Zometa 4 mg quando si è somministrato con talidomide. In uno studio farmacocinetico su 24 pazienti con mieloma multiplo Zometa 4 mg somministrati come infusione di 15 minuti è stato somministrato da solo o con talidomide (100 mg una volta al giorno nei giorni 1-14 e 200 mg una volta al giorno nei giorni 15-28). La somministrazione di co -talidomide con Zometa non ha cambiato significativamente la farmacocinetica dell'acido zoledronico o della clearance della creatinina.

Avvertimenti per Zometa

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Zometa

Farmaci con lo stesso ingrediente attivo o nella stessa classe di droga

Zometa contiene lo stesso ingrediente attivo che si trova in Reclast® (acido zoledronico). I pazienti trattati con Zometa non devono essere trattati con reclast o altri bifosfonati.

Monitoraggio dell'idratazione ed elettrolita

I pazienti con ipercalcemia di malignità devono essere adeguatamente reidratati prima della somministrazione di Zometa. I diuretici del loop non devono essere utilizzati fino a quando il paziente non è adeguatamente reidratato e deve essere usato con cautela in combinazione con Zometa al fine di evitare l'ipocalcemia. Zometa dovrebbe essere usato con cautela con altri farmaci nefrotossici.

I parametri metabolici standard correlati all'ipercalcemia come i livelli sierici di fosfato di calcio e magnesio e la creatinina sierica devono essere attentamente monitorati dopo l'inizio della terapia con Zometa. Se si verificano ipocalcemia ipofosfatemia o ipomagnesemia, può essere necessaria una terapia supplementare a breve termine.

Compromissione renale

Zometa viene escreto intatto principalmente tramite il rene e il rischio di reazioni avverse in particolari reazioni avverse renali può essere maggiore nei pazienti con funzionalità renale alterata. I dati sulla sicurezza e farmacocinetica sono limitati nei pazienti con grave compromissione renale e aumenta il rischio di deterioramento renale [vedi Reazioni avverse ]. Preexisting renal insufficiency E multiple cycles of Zometa E other bisphosphonates are risk factors for subsequent renal deterioration with Zometa. Factors predisposing to renal deterioration such as dehydration or the use of other nephrotoxic drugs should be identified E managed if possible.

Effetti collaterali del test Echo dello stress da dobutamina

Il trattamento con zometa in pazienti con ipercalcemia di malignità con grave compromissione renale dovrebbe essere considerato solo dopo aver valutato i rischi e i benefici del trattamento [vedi Dosaggio e amministrazione ]. In the clinical studies patients with serum creatinine greater than 400 μmol/L or greater than 4.5 mg/dL were excluded.

Il trattamento con Zometa non è raccomandato nei pazienti con metastasi ossee con grave compromissione renale. Negli studi clinici i pazienti con creatinina sierica maggiore di 265 μmol/L o maggiore di 3,0 mg/dL sono stati esclusi e c'erano solo 8 su 564 pazienti trattati con Zometa 4 mg per infusione di 15 minuti con una creatinina basale maggiore di 2 mg/dl. Esistono dati farmacocinetici limitati in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min [vedi Farmacologia clinica ].

Osteonecrosi della mascella

L'osteonecrosi della mascella (ONJ) ​​è stata segnalata prevalentemente nei malati di cancro trattati con bifosfonati endovenosi tra cui Zometa. Molti di questi pazienti stavano anche ricevendo chemioterapia e corticosteroidi che possono essere fattori di rischio per ONJ. Il rischio di ONJ può aumentare con la durata dell'esposizione ai bifosfonati.

L'esperienza post -marketing e la letteratura suggeriscono una maggiore frequenza di segnalazioni di ONJ basata sul tipo di tumore (mieloma multiplo del carcinoma mammario) e sullo stato dentale (estrazione dentale Disegno del trauma locale, incluso dentatori scarsamente adattati). Molti segnalazioni di ONJ hanno coinvolto pazienti con segni di infezione locale tra cui l'osteomielite.

I malati di cancro dovrebbero mantenere una buona igiene orale e dovrebbero avere un esame dentale con odontoiatria preventiva prima del trattamento con bifosfonati.

Durante il trattamento, questi pazienti dovrebbero evitare procedure dentali invasive, se possibile. Per i pazienti che sviluppano ONJ durante la chirurgia dentale della terapia con bifosfonato può esacerbare la condizione. Per i pazienti che richiedono procedure dentali non sono disponibili dati per suggerire se l'interruzione del trattamento con bifosfonato riduce il rischio di ONJ. Il giudizio clinico del medico curante dovrebbe guidare il piano di gestione di ciascun paziente in base alla valutazione dei benefici/del rischio individuale [vedi Reazioni avverse ].

Muscoloscheletrico Pain

Nell'esperienza post -marketing è stato riportato un dolore osseo grave e occasionalmente incapace e/o muscoli in pazienti che assumono bifosfonati tra cui Zometa. Il tempo di insorgenza dei sintomi variava da un giorno a diversi mesi dopo l'inizio del farmaco. Interrompere l'uso se si sviluppano sintomi gravi. La maggior parte dei pazienti aveva sollievo dai sintomi dopo l'arresto. Un sottoinsieme aveva una recidiva di sintomi quando ricaricato con lo stesso farmaco o un altro bifosfonato [vedi Reazioni avverse ].

Fratture del femore subtrocanterico e diafisico atipico

Sono state riportate fratture atipiche subtrocanteriche e diafisarie in pazienti che hanno ricevuto terapia con bisfosfonati, inclusa Zometa. Queste fratture possono verificarsi ovunque nell'albero femorale appena al di sotto del trocantere minore fino al di sopra del bagliore supracondilare e sono trasversali o corti obliqui di orientamento senza evidenza di comminuzione. Queste fratture si verificano dopo traumi minimi o nulli. I pazienti possono sperimentare il dolore alla coscia o all'inguine settimane o mesi prima di presentare una frattura del femorale completata. Le fratture sono spesso bilaterali; Pertanto il femore controlaterale dovrebbe essere esaminato in pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura dell'albero femorale. È stata anche segnalata una scarsa guarigione di queste fratture. Numerosi casi clinici hanno osservato che anche i pazienti stavano ricevendo un trattamento con glucocorticoidi (come prednisone o desametasone) al momento della frattura. La causalità con terapia con bisfosfonato non è stata stabilita.

Qualsiasi paziente con una storia di esposizione al bisfosfonato che presenta un dolore alla coscia o all'inguine in assenza di traumi dovrebbe essere sospettato di avere una frattura atipica e dovrebbe essere valutato. L'interruzione della terapia con Zometa nei pazienti sospettati di avere una frattura del femore atipico deve essere considerata in attesa di valutazione del paziente sulla base di una valutazione del rischio di beneficio individuale. Non è noto se il rischio di frattura del femore atipico continui dopo aver fermato la terapia.

Pazienti con asma

Sebbene non osservato negli studi clinici con Zometa ci sono stati segnalati di broncocostrizione nei pazienti sensibili all'aspirina che hanno ricevuto bifosfonati.

Compromissione epatica

Sono disponibili solo dati clinici limitati per l'uso di Zometa per trattare l'ipercalcemia di malignità in pazienti con insufficienza epatica e questi dati non sono adeguati per fornire una guida sulla selezione del dosaggio o come utilizzare in sicurezza Zometa in questi pazienti.

Usa in gravidanza

Bisfosfonati come Zometa sono incorporati nella matrice ossea da dove vengono gradualmente rilasciati in periodi di settimane o anni. Potrebbe esserci un rischio di danno fetale (ad es. Skeletrico e altre anomalie) se una donna rimane incinta dopo aver completato un corso di terapia con bisfosfonati.

Zometa può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta. Negli studi riproduttivi nei ratti in gravidanza dosi sottocutanee equivalenti a 2,4 o 4,8 volte l'esposizione sistemica umana ha comportato perdite pre-e postimpianto in diminuzione dei feti vitali e delle malformazioni skeletriche e esterne scheletriche fetali. Non ci sono studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza. Se questo farmaco viene utilizzato durante la gravidanza o se il paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, il paziente dovrebbe essere informato del potenziale pericolo per un feto [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Ipocalcemia

Ipocalcemia has been reported in patients treated with Zometa. Cardiac arrhythmias E neurologic adverse events (seizures tetany E numbness) have been reported secondary to cases of severe hypocalcemia. In some instances hypocalcemia may be life-threatening. Caution is advised when Zometa is administered with drugs known to cause hypocalcemia as severe hypocalcemia may develop [Vedere Interazioni farmacologiche ]. Serum calcium should be measured E hypocalcemia must be corrected before initiating Zometa. Adequately supplement patients with calcium E vitamin D.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

I biotest di cancerogenicità a vita standard sono stati condotti in topi e ratti. Ai topi sono state somministrate dosi orali di acido zoledronico di 0,1 0,5 o 2,0 mg/kg/giorno. Vi è stata una maggiore incidenza di adenomi della ghiandola harderian nei maschi e nelle femmine in tutti i gruppi di trattamento (a dosi ≥ 0,002 volte una dose endovenosa umana di 4 mg in base a un confronto tra le aree di superficie corporea relativa). Ai ratti sono state somministrate dosi orali di acido zoledronico di 0,1 0,5 o 2,0 mg/kg/giorno. Non è stata osservata alcuna aumento dell'incidenza dei tumori (a dosi ≤ 0,2 volte la dose endovenosa umana di 4 mg in base a un confronto tra le aree di superficie corporea relativa).

L'acido zoledronico non era genotossico nel test di mutagenicità batterica di Ames nel test delle cellule di ovaio del criceto cinese o nel test della mutazione del gene del criceto cinese con o senza attivazione metabolica. L'acido zoledronico non era genotossico nel in vivo Test di micronucleo di ratto.

Ai ratti femmine sono state somministrate dosi sottocutanee di acido zoledronico di 0,01 0,03 o 0,1 mg/kg/giorno a partire da 15 giorni prima dell'accoppiamento e continuare attraverso la gestazione. Gli effetti osservati nel gruppo ad alte dosi (con esposizione sistemica di 1,2 volte l'esposizione sistemica umana a seguito di una dose endovenosa di 4 mg in base al confronto AUC) includeva l'inibizione dell'ovulazione e una diminuzione del numero di ratti in gravidanza. Gli effetti osservati sia nel gruppo di medie dosi (con esposizione sistemica di 0,2 volte l'esposizione sistemica umana a seguito di una dose endovenosa di 4 mg in base a un confronto AUC) che nel gruppo ad alte dosi includevano un aumento delle perdite di preimpianto e una diminuzione del numero di impianti e feti vivi.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza Category D [Vedere Avvertimenti e PRECAUZIONI ]

Non ci sono studi adeguati e ben controllati su Zometa nelle donne in gravidanza. Zometa può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta. Bisfosfonati come Zometa sono incorporati nella matrice ossea e vengono gradualmente rilasciati per periodi di settimane o anni. L'entità dell'incorporazione del bifosfonato nell'osso adulto e quindi la quantità disponibile per il rilascio nella circolazione sistemica è direttamente correlata alla dose totale e alla durata dell'uso di bisfosfonato. Sebbene non ci siano dati sul rischio fetale negli esseri umani i bifosfonati causano danni fetali negli animali e i dati sugli animali suggeriscono che l'assorbimento di bisfosfonati nell'osso fetale è maggiore che nell'osso materno. Pertanto, esiste un rischio teorico di danno fetale (ad es. Skeletrico e altre anomalie) se una donna rimane incinta dopo aver completato un corso di terapia con bisfosfonati. Non è stata stabilita l'impatto di variabili come il tempo tra la cessazione della terapia con bisfosfonato per concepimento del particolare bisfosfonato utilizzato e la via di somministrazione (endovenosa contro orale) su questo rischio non è stato stabilito. Se questo farmaco viene utilizzato durante la gravidanza o se il paziente rimane incinta durante l'assunzione o dopo l'assunzione di questo farmaco, il paziente dovrebbe essere informato del potenziale pericolo per il feto.

Puoi ottenere la labada

In female rats given subcutaneous doses of zoledronic acid of 0.01 0.03 or 0.1 mg/kg/day beginning 15 days before mating and continuing through gestation the number of stillbirths was increased and survival of neonates was decreased in the mid-and high-dose groups ( ≥ 0.2 times the human systemic exposure following an intravenous dose of 4 mg based on an AUC comparison). Adverse maternal effects were observed in all dose groups (with a systemic exposure of ≥ 0.07 times the human systemic exposure following an intravenous dose of 4 mg based on an AUC comparison) and included dystocia and periparturient mortality in pregnant rats allowed to deliver. Maternal mortality may have been related to drug-induced inhibition of skeletal calcium mobilization resulting in periparturient hypocalcemia. This appears to be a bisphosphonate-class effect.

In pregnant rats given a subcutaneous dose of zoledronic acid of 0.1 0.2 or 0.4 mg/kg/day during gestation adverse fetal effects were observed in the mid-and high-dose groups (with systemic exposures of 2.4 and 4.8 times respectively the human systemic exposure following an intravenous dose of 4 mg based on an AUC comparison). Questi effetti avversi hanno incluso aumenti delle perdite pre e postimpianto diminuiscono nei feti vitali e nelle malformazioni skeletriche e esterne scheletriche fetali. Gli effetti scheletrici fetali osservati nel gruppo ad alte dosi includevano ossa non ossificate o incomplete ossificate ispessive o accorciate costole ondulate e mascella abbreviata. Altri effetti avversi fetali osservati nel gruppo ad alte dosi includevano una riduzione della riduzione del cervelletto rudimentale di lenti o dell'assenza della riduzione dei lobi epatici dei lobi polmonari di dilatazione del vaso e dell'edema. Sono state anche osservate variazioni scheletriche nel gruppo a basso dosaggio (con esposizione sistemica di 1,2 volte l'esposizione sistemica umana a seguito di una dose endovenosa di 4 mg basata su un confronto AUC). I segni di tossicità materna sono stati osservati nel gruppo ad alte dosi e includevano i pesi corporei ridotti e il consumo di cibo che indicava che in questo studio sono stati raggiunti livelli di esposizione massima.

Nei conigli in gravidanza somministrati dosi sottocutanee di acido zoledronico di 0,01 0,03 o 0,1 mg/kg/giorno durante la gestazione (≤ 0,5 volte è stata osservata la dose endovenosa umana di 4 mg basata su un confronto delle aree di superficie del corpo relativo). Non sono stati osservati effetti fetali avversi. La mortalità materna e l'aborto si sono verificati in tutti i gruppi di trattamento (a dosi ≥ 0,05 volte la dose endovenosa umana di 4 mg in base a un confronto tra le aree di superficie corporea relativa). Gli effetti materni avversi sono stati associati e potrebbero essere stati causati dall'ipocalcemia indotta da farmaci.

Madri infermieristiche

Non è noto se l'acido zoledronico sia escreto nel latte umano. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte umano e a causa del potenziale di gravi reazioni avverse nei neonati infermieristici di Zometa, dovrebbe essere presa una decisione per interrompere l'assistenza infermieristica o interrompere il farmaco tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre. L'acido zoledronico si lega all'osso a lungo termine e può essere rilasciato per settimane a anni.

Uso pediatrico

Zometa non è indicato per l'uso nei bambini.

La sicurezza e l'efficacia dell'acido zoledronico sono state studiate in uno studio controllato attivo di un anno di 152 soggetti pediatrici (74 che ricevono acido zoledronico). La popolazione iscritta era soggetti con grave osteogenesi imperfetta di età compresa tra 1 e 17 anni 55% maschio 84% caucasico con una densità minerale della colonna lombare media (BMD) di 0,431 gm/cm² che è 2,7 deviazioni standard al di sotto della media per i controlli abbinati all'età (BMD Z-Score di -2.7). A un anno sono stati osservati aumenti di BMD nel gruppo di trattamento dell'acido zoledronico. Tuttavia, i cambiamenti nella BMD nei singoli pazienti con osteogenesi grave imperfetta non sono necessariamente correlati al rischio di frattura o all'incidenza o alla gravità del dolore osseo cronico. Gli eventi avversi osservati con l'uso di Zometa nei bambini non hanno raccolto nuovi risultati di sicurezza oltre a quelli precedentemente osservati negli adulti trattati per ipercalcemia di malignità o metastasi ossee. Tuttavia, le reazioni avverse osservate più comunemente nei pazienti pediatrici includevano la piressia (61%) artralgia (26%) ipocalcemia (22%) e mal di testa (22%). Queste reazioni che escludono l'artralgia si sono verificate più frequentemente entro 3 giorni dopo la prima infusione e sono diventate meno comuni con il dosaggio ripetuto. A causa della ritenzione a lungo termine nell'osso Zometa dovrebbe essere utilizzata nei bambini solo se il potenziale beneficio supera il rischio potenziale.

I dati di concentrazione di acido zoledronico plasmatico sono stati ottenuti da 10 pazienti con osteogenesi grave imperfetta (4 nella fascia di età di 3-8 anni e 6 nella fascia di età di 9-17 anni) infusi con una dose di 0,05 mg/kg di oltre 30 minuti. CMAX medio e AUC (0-Last) erano rispettivamente di 167 ng/mL e 220 ng • H/ML. Il profilo del tempo di concentrazione plasmatica dell'acido zoledronico nei pazienti pediatrici rappresenta un declino multi-esponenziale come osservato nei pazienti con cancro adulto a una dose Mg/kg approssimativamente equivalente.

Uso geriatrico

Gli studi clinici di Zometa nell'ipercalcemia di malignità includevano 34 pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Non sono state osservate differenze significative nel tasso di risposta o nelle reazioni avverse nei pazienti geriatrici che hanno ricevuto Zometa rispetto ai pazienti più giovani. Studi clinici controllati su Zometa nel trattamento delle metastasi multiple di mieloma e osso di tumori solidi in pazienti di età superiore ai 65 anni hanno rivelato un'efficacia e la sicurezza simili nei pazienti più anziani e più giovani. Poiché la riduzione della funzione renale si verifica più comunemente nelle cure speciali anziane per monitorare la funzione renale.

Informazioni per overdose per Zometa

L'esperienza clinica con il sovradosaggio acuto di Zometa è limitata. Due pazienti hanno ricevuto Zometa 32 mg in 5 minuti negli studi clinici. Nessuno dei due pazienti ha avuto una tossicità clinica o di laboratorio. Il sovradosaggio può causare ipocalcemia clinicamente significativa ipofosfatemia e ipomagnesemia. Riduzioni clinicamente rilevanti nei livelli sierici di fosforo di calcio e magnesio devono essere corretti rispettivamente dalla somministrazione endovenosa di potassio di gluconato di calcio o sodio fosfato e solfato di magnesio.

In uno studio in aperto di acido zoledronico 4 mg nei pazienti con carcinoma mammario una paziente ha ricevuto una singola dose di 48 mg di acido zoledronico in errore. Due giorni dopo il sovradosaggio il paziente ha sperimentato un singolo episodio di ipertermia (38 ° C) che si è risolto dopo il trattamento. Tutte le altre valutazioni erano normali e il paziente è stato dimesso sette giorni dopo il sovradosaggio.

Un paziente con linfoma non Hodgkin ha ricevuto acido zoledronico 4 mg al giorno in quattro giorni successivi per una dose totale di 16 mg. Il paziente ha sviluppato parestesia e test epatici anormali con aumento della GGT (quasi 100 U/L ogni valore sconosciuto). Il risultato di questo caso non è noto.

In studi clinici controllati la somministrazione di Zometa 4 mg come infusione endovenosa per 5 minuti ha dimostrato di aumentare il rischio di tossicità renale rispetto alla stessa dose somministrata a un'infusione endovenosa di 15 minuti. Negli studi clinici controllati Zometa 8 mg ha dimostrato di essere associato ad un aumentato rischio di tossicità renale rispetto a Zometa 4 mg anche se somministrato come infusione endovenosa di 15 minuti e non è stato associato ad un ulteriore beneficio nei pazienti con ipercalcemia di malignità [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Controindicazioni per Zometa

Ipersensibilità all'acido zoledronico o a qualsiasi componente di Zometa

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità tra cui rari casi di orticaria e angioedema e casi molto rari di reazione/shock anafilattica [vedi Reazioni avverse ].

Farmacologia clinica for Zometa

Meccanismo d'azione

La principale azione farmacologica dell'acido zoledronico è l'inibizione del riassorbimento osseo. Sebbene il meccanismo antireorptivo non sia completamente compreso, si ritiene che diversi fattori contribuiscano a questa azione. In vitro L'acido zoledronico inibisce l'attività osteoclastica e induce l'apoptosi osteoclasta. L'acido zoledronico blocca anche il riassorbimento osteoclastico di osso mineralizzato e cartilagine attraverso il suo legame all'osso. L'acido zoledronico inibisce l'aumento dell'attività osteoclastica e il rilascio di calcio scheletrico indotto da vari fattori stimolanti rilasciati dai tumori.

Farmacodinamica

Studi clinici su pazienti con ipercalcemia di malignità (HCM) hanno mostrato che le infusioni a dose singola di Zometa sono associate a diminuzioni del calcio sierico e del fosforo e aumenti nell'escrezione del calcio urinario e del fosforo.

L'iperattività osteoclastica con conseguente eccessivo riassorbimento osseo è il derrangement patofisiologico sottostante nell'ipercalcemia di malignità (ipercalcemia indotta da tumore HCM) e malattia ossea metastatica. Il rilascio eccessivo di calcio nel sangue quando l'osso viene riassorbito provoca poliuria e disturbi gastrointestinali con disidratazione progressiva e una riduzione della velocità di filtrazione glomerulare. Ciò a sua volta si traduce in un aumento del riassorbimento renale del calcio che crea un ciclo di peggioramento dell'ipercalcemia sistemica. Ridurre il riassorbimento osseo eccessivo e il mantenimento di un'adeguata somministrazione di fluidi è quindi essenziale per la gestione dell'ipercalcemia di malignità.

I pazienti che hanno ipercalcemia di malignità possono generalmente essere divisi in due gruppi in base al meccanismo patofisiologico coinvolto: ipercalcemia umorale e ipercalcemia dovuta all'invasione del tumore dell'osso. Negli osteoclasti di ipercalcemia umorale vengono attivati ​​e il riassorbimento osseo è stimolato da fattori come la proteina correlata all'ormone paratiroideo che sono elaborate dal tumore e circolano sistematicamente. L'ipercalcemia umorale si verifica di solito nelle neoplasie a cellule squamose del polmone o della testa e del collo o in tumori genito -urinarie come carcinoma a cellule renali o carcinoma ovarico. Le metastasi scheletriche possono essere assenti o minime in questi pazienti.

L'ampia invasione dell'osso da parte delle cellule tumorali può anche provocare ipercalcemia a causa di prodotti tumorali locali che stimolano il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti. I tumori comunemente associati all'ipercalcemia mediata localmente comprendono il carcinoma mammario e il mieloma multiplo.

Totale serum calcium levels in patients who have hypercalcemia of malignancy may not reflect the severity of hypercalcemia since concomitant hypoalbuminemia is commonly present. Ideally ionized calcium levels should be used to diagnose E follow hypercalcemic conditions; however these are not commonly or rapidly available in many clinical situations. Therefore adjustment of the total serum calcium value for differences in albumin levels (corrected serum calcium CSC) is often used in place of measurement of ionized calcium; several nomograms are in use for this type of calculation [Vedere Dosaggio e amministrazione ].

Farmacocinetica

I dati farmacocinetici nei pazienti con ipercalcemia non sono disponibili.

Distribuzione

Le infusioni di 5 minuti o multiple (Q 28 giorni) di 5 minuti di Zometa di 2 4 8 o 16 mg sono state somministrate a 64 pazienti con cancro e metastasi ossee. Il declino postinfusione delle concentrazioni di acido zoledronico nel plasma era coerente con un processo trifasico che mostrava una rapida riduzione delle concentrazioni di picco al termine dell'infusione a meno dell'1% di CMAX 24 ore dopo la fusione con emivite della popolazione di T½α 0,24 ore e T½β 1,87 ore per le prime fasi della disposizione del farmaco. La fase di eliminazione terminale dell'acido zoledronico è stata prolungata con concentrazioni molto basse nel plasma tra i giorni 2 e 28 post-fusione e un'emivita di emittenza terminale T ½γ di 146 ore. L'area sotto la concentrazione plasmatica rispetto alla curva temporale (AUC0-24H) dell'acido zoledronico era una dose proporzionale da 2-16 mg. L'accumulo di acido zoledronico misurato su tre cicli era basso con rapporti AUC0-24H medi per i cicli 2 e 3 contro 1 di 1,13 ± 0,30 e 1,16 ± 0,36 rispettivamente.

In vitro E gli studi ex vivo hanno mostrato una bassa affinità di acido zoledronico per i componenti cellulari del sangue umano con un rapporto di concentrazione di sangue/plasma medio di 0,59 in un intervallo di concentrazione da 30 ng/ml a 5000 ng/mL. In vitro Il legame della proteina plasmatica è basso con la frazione non legata che va dal 60% a 2 ng/mL al 77% a 2000 ng/mL di acido zoledronico.

Metabolismo

L'acido zoledronico non inibisce gli enzimi p450 umani in vitro. L'acido zoledronico non subisce biotrasformazione in vivo . Negli studi sugli animali meno del 3% della dose endovenosa somministrata è stato trovato nelle feci con l'equilibrio recuperato nelle urine o ripreso dall'osso indicando che il farmaco viene eliminato intatto attraverso il rene. A seguito di una dose endovenosa di 20 NCI ¹⁴ L'acido C-zoledronico in un paziente con cancro e metastasi ossee solo una singola specie radioattiva con proprietà cromatografiche identiche a quelle del farmaco genitore è stato recuperato nelle urine, il che suggerisce che l'acido zoledronico non è metabolizzato.

Escrezione

In 64 patients with cancer and bone metastases on average (± SD) 39 ± 16% of the administered zoledronic acid dose was recovered in the urine within 24 hours with only trace amounts of drug found in urine post-Day 2. The cumulative percent of drug excreted in the urine over 0-24 hours was independent of dose. L'equilibrio del farmaco non recuperato nelle urine per 0-24 ore che rappresenta il farmaco presumibilmente legato all'osso viene lentamente rilasciato nella circolazione sistemica dando origine alle basse concentrazioni plasmatiche prolungate osservate. La clearance renale di 0-24 ore di acido zoledronico era di 3,7 ± 2,0 L/h.

La clearance dell'acido zoledronico era indipendente dalla dose ma dipende dalla clearance della creatinina del paziente. In a study in patients with cancer and bone metastases increasing the infusion time of a 4-mg dose of zoledronic acid from 5 minutes (n=5) to 15 minutes (n=7) resulted in a 34% decrease in the zoledronic acid concentration at the end of the infusion ([mean ± SD] 403 ± 118 ng/mL versus 264 ± 86 ng/mL) and a 10% increase in the total AUC (378 ± 116 ng x H/ml contro 420 ± 218 ng x H/mL). La differenza tra i mezzi AUC non era statisticamente significativa.

Popolazioni speciali

Pediatria

Zometa non è indicato per l'uso nei bambini [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Geriatria

La farmacocinetica dell'acido zoledronico non era influenzata dall'età nei pazienti con cancro e metastasi ossee che variavano di età compresa tra 38 anni a 84 anni.

Gara

Le analisi farmacocinetiche di popolazione non hanno indicato alcuna differenze nella farmacocinetica tra pazienti giapponesi e nordamericani (caucasici e afroamericani) con cancro e metastasi ossee.

Insufficienza epatica

Non sono stati condotti studi clinici per valutare l'effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica dell'acido zoledronico.

Insufficienza renale

Gli studi di farmacocinetica condotti in 64 pazienti tumorali rappresentavano popolazioni cliniche tipiche con funzione renale da normale a moderatamente compromessa. Rispetto ai pazienti con funzione renale normale (n = 37) con lieve compromissione renale (n = 15) ha mostrato un aumento medio dell'AUC plasmatico del 15%, mentre i pazienti con compromissione renale moderata (n = 11) hanno mostrato un aumento medio dell'AUC plasmatico del 43%. Sono disponibili dati farmacocinetici limitati per Zometa in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min). Sulla base della popolazione PK/PD Modellazione del rischio di deterioramento renale sembra aumentare con l'AUC che è raddoppiata a una clearance della creatinina di 10 ml/min. L'autorizzazione della creatinina è calcolata dalla formula Cockcroft-Gault:

La clearance sistemica Zometa nei singoli pazienti può essere calcolata dalla clearance della popolazione di Zometa Cl (L/H) = 6,5 (CRCL/90) ^0.4 . Queste formule possono essere usate per prevedere lo Zometa AUC nei pazienti in cui Cl = dose/AUC0-∞. La media AUC0-24 nei pazienti con funzione renale normale era 0,42 mg • H/L e l'AUC0-∞ calcolato per un paziente con clearance di creatinina di 75 mL/min era 0,66 mg • H/L dopo una dose di 4 mg di Zometa. Tuttavia, l'efficacia e la sicurezza del dosaggio adeguato in base a queste formule non sono state valutate in modo prospettico [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Studi clinici

Ipercalcemia di malignità

Sono stati condotti due identici studi a doppio dumpy randomizzati in doppio dumpy di Zometa 4 mg somministrati come infusione endovenosa di 5 minuti o pamidronato 90 mg somministrati come infusione endovenosa di 2 ore in 185 pazienti con ipercalcemia di maligna (HCM). Nota: la somministrazione di Zometa 4 mg somministrata come infusione endovenosa di 5 minuti ha dimostrato di provocare un aumentato rischio di tossicità renale misurata dagli aumenti della creatinina sierica che può progredire nell'insufficienza renale. È stato dimostrato che l'incidenza della tossicità renale e dell'insufficienza renale è ridotta quando Zometa 4 mg viene somministrata come infusione endovenosa di 15 minuti. Zometa dovrebbe essere somministrato mediante infusione per via endovenosa per non meno di 15 minuti [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI E Dosaggio e amministrazione ]. The treatment groups in the clinical studies were generally well balanced with regards to age sex race E tumor types. The mean age of the study population was 59 years; 81% were Caucasian 15% were Black E 4% were of other races. 60% of the patients were male. The most common tumor types were lung breast head E neck E renal.

In questi studi l'HCM è stato definito come una concentrazione di calcio sierico corretta (CSC) maggiore o uguale a 12,0 mg/dL (NULL,00 mmol/L). La variabile di efficacia primaria era la proporzione di pazienti con una risposta completa definita come abbassamento del CSC a meno o uguale a 10,8 mg/dL (NULL,70 mmol/L) entro 10 giorni dall'infusione di farmaci.

Per valutare gli effetti di Zometa rispetto a quelli del pamidronato, i due studi HCM multicentrici sono stati combinati in un'analisi pre -pianificata. I risultati dell'analisi primaria hanno rivelato che la percentuale di pazienti che aveva la normalizzazione del calcio sierico corretto dal giorno 10 era rispettivamente dell'88% e del 70% per Zometa 4 mg e pamidronato 90 mg (P = 0,002) (vedere la Figura 1). In questi studi non sono stati osservati ulteriori benefici per Zometa 8 mg su Zometa 4 mg; Tuttavia, il rischio di tossicità renale di Zometa 8 mg era significativamente maggiore di quello visto con Zometa 4 mg.

Figura 1

Le variabili di efficacia secondaria dagli studi di HCM raggruppati includevano la percentuale di pazienti che avevano la normalizzazione del calcio sierico corretto (CSC) entro il giorno 4; la percentuale di pazienti che avevano la normalizzazione di CSC entro il giorno 7; tempo per ricadere di HCM; e durata della risposta completa. Il tempo di ricaduta dell'HCM è stato definito come la durata (in giorni) di normalizzazione del calcio sierico dall'infusione di farmaci da studio fino all'ultimo valore CSC inferiore a 11,6 mg/dL (meno di 2,90 mmol/L). Ai pazienti che non ha avuto una risposta completa è stato assegnato un tempo per ricadere di 0 giorni. La durata della risposta completa è stata definita come durata (in giorni) dal verificarsi di una risposta completa fino all'ultimo CSC ≤ 10,8 mg/dl (NULL,70 mmol/L). I risultati di queste analisi secondarie per Zometa 4 mg e pamidronato 90 mg sono mostrati nella Tabella 11.

Tabella 11: variabili di efficacia secondaria negli studi HCM pool

Studi clinici su mieloma multiplo e metastasi ossee dei tumori solidi

La tabella 12 descrive una panoramica della popolazione di efficacia in tre studi di Zometa randomizzati in pazienti con mieloma multiplo e metastasi ossee dei tumori solidi. Questi studi includevano uno studio controllato da pamidronato sul carcinoma mammario e il mieloma multiplo uno studio controllato con placebo sul carcinoma della prostata e uno studio controllato con placebo in altri tumori solidi. Lo studio del cancro alla prostata ha richiesto la documentazione delle precedenti metastasi ossee e 3 PSA in aumento consecutivi durante la terapia ormonale. L'altro studio tumorale solido controllato con placebo includeva pazienti con metastasi ossee di neoplasie diverse dal carcinoma mammario e dal carcinoma prostatico, incluso carcinoma renale NSCLC a cellule di piccole cellule polmonari del carcinoma del colonnare la vescica GI/carcinoma del cancro genitourinario e tumore al collo e altri. Questi studi erano composti da una fase centrale e una fase di estensione. Nel carcinoma mammario tumorale solido e negli studi multipli di mieloma, solo la fase di base è stata valutata per l'efficacia poiché un'alta percentuale di pazienti non ha scelto di partecipare alla fase di estensione. Negli studi sul cancro alla prostata sia le fasi di core che di estensione sono state valutate per l'efficacia che mostrava l'effetto Zometa durante i primi 15 mesi è stato mantenuto senza decremento o miglioramento per altri 9 mesi. La progettazione di questi studi clinici non consente la valutazione del fatto che sia benefica di oltre un anno di somministrazione di Zometa. La durata ottimale della somministrazione di Zometa non è nota.

Gli studi sono stati modificati due volte a causa della tossicità renale. La durata dell'infusione di Zometa è stata aumentata da 5 minuti a 15 minuti. Dopo che tutti i pazienti erano stati accumulati, ma mentre il dosaggio e il follow-up continui i pazienti nel braccio di trattamento Zometa da 8 mg sono stati passati a 4 mg a causa della tossicità. I pazienti che sono stati randomizzati al gruppo Zometa 8 mg non sono inclusi in queste analisi.

Tabella 12: Panoramica della popolazione di efficacia per studi di fase III

Ogni studio ha valutato gli eventi scheletrici (SRE) definiti come uno qualsiasi dei seguenti: radioterapia patologica di radioterapia per frattura per la chirurgia ossea per compressione ossea o del midollo spinale. Il cambiamento nella terapia antineoplastica dovuta all'aumento del dolore è stato solo uno studio SRE nello studio del cancro alla prostata. Le analisi pianificate includevano la percentuale di pazienti con SRE durante lo studio e il tempo per la prima SRE. I risultati per i due studi controllati da placebo Zometa sono riportati nella Tabella 13.

Tabella 13: Zometa rispetto al placebo nei pazienti con metastasi ossee di carcinoma prostatico o altri tumori solidi

Nell'efficacia del carcinoma mammario e del mieloma è stata determinata da un'analisi di non inferiorità che confronta lo Zometa con il pamidronato 90 mg per la proporzione di pazienti con SRE. Questa analisi ha richiesto una stima dell'efficacia del pamidronato. I dati storici di 1128 pazienti in tre studi controllati da placebo pamidronato hanno dimostrato che il pamidronato ha ridotto la percentuale di pazienti con SRE del 13,1% (IC 95% = 7,3% 18,9%). I risultati del confronto del trattamento con Zometa rispetto al pamidronato sono riportati nella Tabella 14.

Tabella 14: Zometa rispetto al pamidronato in pazienti con mieloma multiplo o metastasi ossee dal carcinoma mammario

Informazioni sul paziente per Zometa

• I pazienti dovrebbero essere istruiti a dire al proprio medico se hanno problemi renali prima di ricevere Zometa.
• I pazienti devono essere informati dell'importanza di ottenere gli esami del sangue (creatinina sierica) nel corso della loro terapia Zometa.
• Zometa non dovrebbe essere somministrato se il paziente è incinta o prevede di rimanere incinta o se sta allattando.
• I pazienti dovrebbero essere consigliati di sottoporsi a un esame dentale prima del trattamento con Zometa e dovrebbero evitare procedure dentali invasive durante il trattamento.
• I pazienti devono essere informati dell'importanza di una buona assistenza dentale di routine di igiene dentale e controlli dentali regolari.
• Ai pazienti dovrebbe essere consigliato di raccontare immediatamente al proprio medico eventuali sintomi orali come l'allentamento di un gonfiore del dolore da denti o la non guarigione di piaghe o scarico durante il trattamento con Zometa.
• Pazienti con mieloma e osso multiplo metastasi di tumori solidi dovrebbe essere consigliato di assumere un integratore di calcio orale di 500 mg e una vitamina multipla contenente ogni giorno 400 unità internazionali di vitamina D.
• I pazienti dovrebbero essere consigliati di segnalare qualsiasi dolore all'anca o inguine. Non è noto se il rischio di frattura del femore atipico continui dopo aver fermato la terapia.
• I pazienti devono essere consapevoli degli effetti collaterali più comuni tra cui: anemia nausea che vomito la costipazione della diarrea affaticamento della febbre debolezza inferiore edema dell'arto inferiore Anoressia riduce il dolore osseo di peso Myalgia Artralgia Back Neoplasm neoplasia aggravata al maligne aggravate dal mal di testa per il mal di testa.
• Sono stati segnalati notizie di broncocostrizione nei pazienti sensibili alle aspirina che hanno ricevuto bifosfonati tra cui l'acido zoledronico. Prima di ricevere i pazienti con acido zoledronico dovrebbero dire al proprio medico se sono sensibili all'aspirina.