Iniezione di Zofran

Descrizione per l'iniezione di Zofran

L'ingrediente attivo dell'iniezione di Zofran è idrocloruro di ondansetron Un agente di blocco selettivo della serotonina 5-HT ₃ Tipo di recettore. Il suo nome chimico è (±) 1 2 3 9-tetraidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il) metil] -4H-carbazol-4-uno monoidrocloruro diidroruro diidrato. Ha la seguente formula strutturale:

La formula empirica è C ₁₈ H ₁₉ N ₃ O • HCl • 2H ₂ O che rappresenta un peso molecolare di 365,9.

Ondansetron HCl è una polvere bianca a bianca che è solubile in acqua e soluzione salina normale.

Ogni 1 ml di soluzione acquosa nella fiala multidosio da 20 ml contiene 2 mg di ondansetron come cloridrato diidrato; 8,3 mg di cloruro di sodio USP; 0,5 mg di acido citrico monoidrato USP e 0,25 mg di citrato di sodio diidrato USP come tamponi; e 1,2 mg di metilparaben NF e 0,15 mg di propilparaben NF come conservanti in acqua per l'iniezione USP.

L'iniezione di Zofran è una chiara soluzione sterile non popolare incolore per uso endovenoso. Il pH della soluzione di iniezione è da 3,3 a 4,0.

Usi per l'iniezione di Zofran

Prevenzione della nausea e vomito associati a corsi iniziali e ripetuti della chemioterapia del cancro emetogenico

Zofran ^® L'iniezione è indicata per la prevenzione della nausea e del vomito associato a corsi iniziali e ripetuti della chemioterapia del cancro emetogenico compresa il cisplatino ad alte dosi [vedi Studi clinici ].

Zofran is approved fO patients aged 6 months and older.

Prevenzione della nausea postoperatoria e/o vomito

Zofran Injection is indicated fO the prevention of postoperative nausea and/O vomiting. As with other antiemetics routine prophylaxis is not recommended fO patients in whom there is little expectation that nausea and/O vomiting will occur postoperatively. In patients in whom nausea and/O vomiting must be avoided postoperatively Zofran Injection is recommended even when the incidence of postoperative nausea and/O vomiting is low. FO patients who do not receive prophylactic Zofran Injection and experience nausea and/O vomiting postoperatively Zofran Injection may be given to prevent further episodes [see Studi clinici ].

Zofran is approved fO patients aged 1 month and older.

Dosaggio per iniezione di zofran

Prevenzione della nausea e vomito associati a corsi iniziali e ripetuti della chemioterapia emetogena

Zofran Injection should be diluted in 50 mL of 5% Dextrose Injection O 0.9% Sodium ChlOide Injection befOe administration.

Adulti

Il dosaggio endovenoso per adulti raccomandato di Zofran è di tre dosi di 0,15 mg/kg fino a un massimo di 16 mg per dose [vedi Farmacologia clinica ]. The first dose is infused over 15 minutes beginning 30 minutes befOe the start of emetogenic chemioterapia. Subsequent doses (0.15 mg/kg up to a maximum of 16 mg per dose) are administered 4 and 8 hours after the first dose of Zofran.

Pediatria

Per i pazienti pediatrici di età compresa tra 6 mesi per 18 anni il dosaggio endovenoso di Zofran è di tre dosi da 0,15 mg/kg fino a un massimo di 16 mg per dose [vedi Studi clinici Farmacologia clinica ]. The first dose is to be administered 30 minutes befOe the start of moderately to highly emetogenic chemioterapia. Subsequent doses (0.15 mg/kg up to a maximum of 16 mg per dose) are administered 4 and 8 hours after the first dose of Zofran. The drug should be infused intravenously over 15 minutes.

Prevenzione della nausea postoperatoria e vomito

Zofran Injection should not be mixed with solutions fO which physical and chemical compatibility have not been established. In particular this applies to alkaline solutions as a precipitate may modulo.

Adulti

Il dosaggio endovenoso per adulti raccomandato di Zofran è di 4 mg non diluito somministrato per via endovenosa in non meno di 30 secondi preferibilmente oltre 2-5 minuti immediatamente prima dell'induzione dell'anestesia o dopo l'intervento se il paziente non ha ricevuto antidemetici profilattici e sperimenta nausea e/o vomito che si verificano entro 2 ore dopo l'intervento chirurgico. In alternativa 4 mg non diluito può essere somministrato per via intramuscolare come singola iniezione per gli adulti. Sebbene raccomandato come dose fissa per i pazienti che pesano più di 40 kg pochi pazienti superiori a 80 kg sono stati studiati. Nei pazienti che non ottengono un adeguato controllo della nausea e del vomito postoperatorio a seguito di una singola dose endovenosa di preinduzione profilattica di somministrazione di ondansetron 4 mg di una seconda dose endovenosa di 4 mg di ondansetron postoperatoriamente non fornisce ulteriore controllo di nausea e vomito.

Pediatria

Per i pazienti pediatrici di età compresa tra 1 mese per 12 anni il dosaggio è una singola dose di 0,1 mg/kg per i pazienti che pesano 40 kg o meno o una singola dose di 4 mg per i pazienti che pesano più di 40 kg. Il tasso di somministrazione non deve essere inferiore a 30 secondi preferibilmente oltre 2-5 minuti immediatamente prima o in seguito a induzione di anestesia o dopo l'intervento se il paziente non ha ricevuto antidemetici profilattici e sperimenta nausea e/o vomito che si verificano poco dopo l'intervento chirurgico. La prevenzione di ulteriori nausea e vomito è stata studiata solo in pazienti che non avevano ricevuto Zofran profilattico.

Stabilità e maneggevolezza

Dopo la diluizione non usa oltre 24 ore. Sebbene l'iniezione di Zofran sia chimicamente e fisicamente stabile quando si devono osservare precauzioni sterili raccomandate perché i diluenti generalmente non contengono conservanti.

Zofran Injection is stable at room temperature under nOmal lighting conditions fO 48 hours after dilution with the following intravenous fluids: 0.9% Sodium ChlOide Injection 5% Dextrose Injection 5% Dextrose and 0.9% Sodium ChlOide Injection 5% Dextrose and 0.45% Sodium ChlOide Injection and 3% Sodium ChlOide Injection.

Nota : I prodotti farmaceutici parenterali devono essere ispezionati visivamente per il particolato e lo scolorimento prima della somministrazione ogni volta che la soluzione e il permesso del contenitore.

Precauzione

Occasionalmente Ondansetron precipita all'interfaccia del tappo/fiala in fiale memorizzate in posizione verticale. La potenza e la sicurezza non sono interessate. Se viene osservato un precipitato risolvibile scuotendo vigorosamente la fiala.

Dosaggio Adjustment FO Patients With Impaired Epatico Function

Nei pazienti con grave compromissione epatica (punteggio infantile di 10 o superiore) una singola dose giornaliera massima di 8 mg infusa in 15 minuti a partire da 30 minuti prima dell'inizio della chemioterapia emetogena. Non c'è esperienza al di là della somministrazione del primo giorno di ondansetron in questi pazienti [vedi Farmacologia clinica ].

Come fornito

Dosaggio FOms And Strengths

Zofran Injection 2 mg/mL is a clear colOless nonpyrogenic sterile solution available as a 20-mL multidose vial.

Archiviazione e maneggevolezza

Zofran Injection 2 mg/mL is supplied as follows:

Ndc 0173-0442-00 Vial multidosio da 20 ml (singoli)

Magazzinaggio : Conservare fiale tra 2 ° e 30 ° C (36 ° e 86 ° F). Proteggere dalla luce.

Prodotto da: GlaxoSmithKline Research Triangle Park NC 27709. Revisionato: set 2014

Effetti collaterali fO Zofran Injection

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate negli studi clinici di pazienti adulti trattati con ondansetron il principio attivo dello zofran per via endovenosa attraverso una serie di dosaggi. Una relazione causale con la terapia con Zofran (ondansetron) non era chiara in molti casi.

Nausea e vomito indotti dalla chemioterapia

Tabella 1. Reazioni avverse riportate in> 5% dei pazienti adulti che hanno ricevuto Ondansetron con un dosaggio di tre dosi da 0,15 mg/kg

Cardiovascolare

Sono stati riportati rari casi di angina (dolore toracico) alterazioni elettrocardiografiche e tachicardia.

Gastrointestinale

La costipazione è stata riportata nell'11% dei pazienti chemioterapici che hanno ricevuto un ondansetron di più festività.

Epatico

In studi comparativi nei pazienti con chemioterapia con cisplatino con valori di base normali di aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) questi enzimi sono stati segnalati per superare il doppio del limite superiore del normale in circa il 5% dei pazienti. Gli aumenti erano transitori e non sembravano essere correlati alla dose o alla durata della terapia. In esposizione ripetuta, in alcuni corsi si sono verificati un aumento transitorio simile nei valori transaminasi, ma non si è verificata una malattia epatica sintomatica.

Offrowths

L'eruzione si è verificata in circa l'1% dei pazienti che hanno ricevuto ondansetron.

Neurologico

Ci sono stati rari rapporti coerenti con ma non diagnostici di reazioni extrapiramidali nei pazienti che hanno ricevuto iniezione di Zofran e rari casi di convulsione del Grand Mal.

Altro

Sono stati segnalati rari casi di iprokalemia.

Nausea postoperatoria e vomito

Le reazioni avverse nella Tabella 2 sono state riportate in ≥2% degli adulti che hanno ricevuto ondansetron con un dosaggio di 4 mg per via endovenosa per 2-5 minuti negli studi clinici.

Tabella 2. Reazioni avverse riportate in ≥2% (e con maggiore frequenza rispetto al gruppo placebo) di pazienti adulti che hanno ricevuto ondansetron con un dosaggio di 4 mg per via endovenosa per 2-5 minuti

Uso pediatrico

I tassi di reazioni avverse erano simili in entrambi i gruppi di ondansetron e placebo nei pazienti pediatrici che ricevevano ondansetron (una singola dose di 0,1 mg/kg per pazienti pediatrici di peso di 40 kg o meno o 4 mg per pazienti pediatrici del peso di oltre 40 kg) somministrati per via endovenosa per almeno 30 secondi. La diarrea è stata osservata più frequentemente nei pazienti che assumono zofran (2%) rispetto al placebo ( <1%) in the 1-month to 24-month age-group. These patients were receiving multiple concomitant perioperative and postoperative medications.

Effetti collaterali di tricor 145 mg

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione dell'ondansetron. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci. Le reazioni sono state scelte per l'inclusione a causa di una combinazione della loro frequenza di serietà di segnalazione o potenziale connessione causale con l'ondansetron.

Cardiovascolare

Aritmie (comprese le contrazioni ventricolari premature di tachicardia ventricolare e sopraventricolare e fibrillazione atriale) Bradicardia elettrocardiografica (incluso il prolungamento del blocco cardiaco di secondo grado/prolungamento dell'intervallo QT/QTC e la depressione del segmento ST). Raramente e prevalentemente con cambiamenti ECG transitori di ondansetron endovenosi, incluso il prolungamento dell'intervallo QT/QTC, sono stati riportati [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Generale

Arrossamento. Casi rari di reazioni di ipersensibilità a volte gravi (ad es. Reazioni anafilattiche angoedema Broncospasmo cardiopolmonare l'ipotensione edema laringeo laringospasmo shock shock dello stridore del respiro). È stato riportato un test di trasformazione dei linfociti positivi in ​​ondansetron, il che suggerisce una sensibilità immunologica all'ondansetron.

Epatobiliare

Sono state riportate anomalie di enzimi epatici. Insufficienza epatica e morte sono state riportate in pazienti con cancro che ricevono farmaci simultanei tra cui chemioterapia citotossica e antibiotici potenzialmente epatotossici.

Reazioni locali

Redness del dolore e bruciore nel sito dell'iniezione.

Respiratorio inferiore

Singhiozzo.

Neurologico

La crisi ocologirica che appare da sola e con altre reazioni distoniche. Vertigini transitorie durante o poco dopo l'infusione endovenosa.

Pelle

Sindrome di Urticaria Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.

Disturbi degli occhi

Sono stati segnalati casi di cecità transitoria prevalentemente durante la somministrazione endovenosa. È stato segnalato che questi casi di cecità transitoria si risolvono entro pochi minuti fino a 48 ore. Sono state anche segnalate una visione offuscata transitoria in alcuni casi associati ad anomalie della sistemazione.

Interazioni farmacologiche fO Zofran Injection

Farmaci che colpiscono enzimi P-450 del citocromo

L'ondansetron non sembra indurre o inibire il sistema enzimatico del citocromo P-450 del fegato. Poiché l'ondansetron è metabolizzato dagli enzimi epatici di metabolizzanti farmaci-metabolizzanti del citocromo P-450 (CYP3A4 CYP2D6 CYP1A2) o inibitori di questi enzimi possono cambiare la clearance e quindi l'emivita di ondansetron [vedi Farmacologia clinica ]. On the basis of limited available data no dosage adjustment is recommended fO patients on these drugs.

Apomorfina

Sulla base di segnalazioni di profonda ipotensione e perdita di coscienza quando l'apomorfina è stata somministrata con ondansetron, è controindicato l'uso concomitante di apomorfina con ondansetron [vedi Controindicazioni ].

Fenitoina carbamazepina e rifampina

Nei pazienti trattati con potenti induttori di CYP3A4 (cioè fenitoina carbamazepina e rifampina) la clearance dell'ondansetron è stata significativamente aumentata e le concentrazioni ematiche di ondansetron sono diminuite. Tuttavia, sulla base dei dati disponibili, non si raccomanda l'adeguamento del dosaggio per l'ondansetron per i pazienti su questi farmaci [vedi Farmacologia clinica ].

Tramadolo

Sebbene non ci siano dati sulle interazioni farmacocinetiche tra i dati di ondansetron e tramadolo da due piccoli studi indicano che l'uso concomitante dell'ondansetron può comportare una ridotta attività analgesica del tramadolo. I pazienti in concomitante ondansetron auto somministrato tramadolo più frequentemente in questi studi che portano ad un aumento della dose cumulativa nella somministrazione controllata dal paziente (PCA) di tramadolo.

Farmaci serotonergici

La sindrome di serotonina (compresa l'instabilità autonoma mentale alterata e i sintomi neuromuscolari) è stata descritta in seguito all'uso concomitante di 5-HT ₃ Antagonisti del recettore e altri farmaci serotoninergici tra cui inibitori selettivi del reuptake (SSRI) e inibitori della reuptake di serotonina e noradrenalina (SNRI) [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Chemioterapia

Nell'uomo etoposide di carmustina e cisplatino non influiscono sulla farmacocinetica dell'ondansetron.

In uno studio crossover in 76 pazienti pediatrici endovenosi l'ondansetron non ha aumentato i livelli ematici di metotrexato ad alte dosi.

Temazepam

La somministrazione di co -ondansetron non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica e sulla farmacodinamica di Temazepam.

Alfentanil e Atracurium

L'ondansetron non altera gli effetti depressivi respiratori prodotti dall'alfentanil o il grado di blocco neuromuscolare prodotto dall'atracurium. Le interazioni con anestetici generali o locali non sono state studiate.

Abuso e dipendenza da droghe

Studi sugli animali hanno dimostrato che l'ondansetron non è discriminato come benzodiazepina né sostituisce la benzodiazepine negli studi diretti della dipendenza.

Avvertimenti per l'iniezione di Zofran

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauziones fO Zofran Injection

Reazioni di ipersensibilità

Le reazioni di ipersensibilità tra cui anafilassi e broncospasmo sono state riportate in pazienti che hanno mostrato ipersensibilità ad altri 5-HT selettivi ₃ Antagonisti del recettore.

Prolungamento QT

Ondansetron prolunga l'intervallo QT in modo dose-dipendente [vedi Farmacologia clinica ]. In addition postmarketing cases of TOsade de Pointes have been repOted in patients using ondansetron. Avoid Zofran in patients with congenital long QT syndrome. ECG monitOing is recommended in patients with electrolyte abnOmalities (e.g. hypokalemia O hypomagnesemia) congestive heart failure bradyarrhythmias O patients taking other medicinal products that lead to QT prolongation.

Sindrome di Seroton

Lo sviluppo della sindrome della serotonina è stato riportato con 5-HT ₃ Antagonisti del recettore. Most repOts have been associated with concomitant use of serotonergic drugs (e.g. selective serotonin reuptake inhibitOs (SSRIs) serotonin and nOepinephrine reuptake inhibitOs (SNRIs) monoamine oxidase inhibitOs mirtazapine fentanyl lithium tramadol and intravenous methylene blue). Some of the repOted cases were fatal. Serotonin syndrome occurring with overdose of Zofran alone has also been repOted. The majOity of repOts of serotonin syndrome related to 5-HT ₃ L'uso dell'antagonista del recettore si è verificato in un'unità di cura post-anestesia o in un centro di infusione.

I sintomi associati alla sindrome della serotonina possono includere la seguente combinazione di segni e sintomi: cambiamenti dello stato mentale (ad esempio allucinazioni dell'agitazione delirio e coma) Instabilità autonomica (ad esempio tachicardia di pressione arteriosa diaforesi con ipertermia) sintomi (ad es. Diarrea di vomito di nausea). I pazienti devono essere monitorati per l'emergere della sindrome della serotonina, in particolare con l'uso concomitante di Zofran e altri farmaci serotonergici. Se i sintomi della sindrome della serotonina si verificano interrompere Zofran e avviare un trattamento di supporto. I pazienti devono essere informati sull'aumento del rischio di sindrome della serotonina, specialmente se Zofran viene usato in concomitanza con altri farmaci serotonergici [vedi Interazioni farmacologiche OVERDOSE Informazioni sul paziente ].

Mascheramento di ileo progressivo e distensione gastrica

L'uso di Zofran nei pazienti a seguito di chirurgia addominale o in pazienti con nausea e vomito indotti dalla chemioterapia può mascherare un ileo progressivo e una distensione gastrica.

Effetto sulla peristalsi

Zofran is not a drug that stimulates gastric O intestinal peristalsis. It should not be used instead of nasogastric suction.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Gli effetti cancerogeni non sono stati osservati negli studi a 2 anni in ratti e topi con dosi di ondansetron orale fino a 10 e 30 mg/kg al giorno rispettivamente (circa 3,6 e 5,4 volte la dose endovenosa umana raccomandata di 0,15 mg/kg data tre volte al giorno in base alla superficie del corpo). L'ondansetron non era mutagenico nei test standard per la mutagenicità.

La somministrazione orale di ondansetron fino a 15 mg/kg al giorno (circa 3,8 volte la dose endovenosa umana raccomandata in base alla superficie corporea) non ha influenzato la fertilità o le prestazioni riproduttive generali di ratti maschi e femmine.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza CategOy B

Sono stati condotti studi di riproduzione in ratti in gravidanza e conigli a dosi endovenose fino a 4 mg/kg al giorno (circa 1,4 e 2,9 volte la dose endovenosa umana raccomandata di 0,15 mg/kg somministrate rispettivamente tre volte al giorno basate sulla superficie corporea) basata sulla superficie corporea) basata sulla superficie corporea) basata sulla superficie corporea) basata sulla superficie corporea) basata sulla superficie corporea) basata sulla superficie corporea) basata sulla superficie corporea) basata sulla superficie corpo °) e non hanno rivelato alcuna evidenza di fitilità insufficiente a causa del feto a causa del feto. Tuttavia, non ci sono studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza. Poiché gli studi sulla riproduzione degli animali non sono sempre predittivi della risposta umana, questo farmaco dovrebbe essere usato durante la gravidanza solo se chiaramente necessario.

Madri infermieristiche

L'ondansetron è escreto nel latte materno dei ratti. Non è noto se l'ondansetron sia escreto nel latte umano. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte umano, dovrebbe essere esercitato quando l'ondansetron viene somministrato a una donna di cura.

Uso pediatrico

Sono disponibili poche informazioni sull'uso dell'ondansetron nei pazienti chirurgici pediatrici di età inferiore a 1 mese. [Vedere Studi clinici ] Sono disponibili poche informazioni sull'uso dell'ondansetron nei malati di carcinoma pediatrico di età inferiore ai 6 mesi. [Vedere Studi clinici Dosaggio e amministrazione ]

La clearance dell'ondansetron nei pazienti pediatrici di età compresa tra 1 mese a 4 mesi è più lenta e l'emivita è più lunga di 2,5 volte rispetto ai pazienti di età> 4-24 mesi. Per precauzione si raccomanda che i pazienti di età inferiore a 4 mesi che ricevono questo farmaco siano attentamente monitorati. [Vedere Farmacologia clinica ]

Uso geriatrico

Del numero totale di soggetti iscritti alla nausea indotta dalla chemioterapia e postoperatoria del cancro e alla vomitazione di studi clinici controllati dagli Stati Uniti e stranieri 862 avevano 65 anni e oltre. Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o nell'efficacia tra questi soggetti e i soggetti più giovani e altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e più giovani, ma non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcuni anziani. L'adeguamento del dosaggio non è necessario nei pazienti di età superiore ai 65 anni [vedi Farmacologia clinica ].

Epatico Impairment

Nei pazienti con grave compromissione epatica (il punteggio infantile-pugh di 10 o superiore) viene ridotto e il volume apparente di distribuzione viene aumentato con un conseguente aumento dell'emivita plasmatica [vedi Farmacologia clinica ]. In such patients a total daily dose of 8 mg should not be exceeded [see Dosaggio e amministrazione ].

Compromissione renale

Sebbene la clearance plasmatica sia ridotta nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 mL/min) no dosage adjustment is recommended [see Farmacologia clinica ].

Informazioni per overdose per l'iniezione di Zofran

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di ondansetron. I pazienti devono essere gestiti con un'adeguata terapia di supporto. Dosi individuali endovenose fino a 150 mg e dosi endovenose giornaliere totali sono grandi fino a 252 mg sono state somministrate inavvertitamente senza eventi avversi significativi. Queste dosi sono più di 10 volte la dose giornaliera raccomandata.

Oltre alle reazioni avverse elencate sopra, i seguenti eventi sono stati descritti nell'impostazione del sovradosaggio di ondansetron: cecità improvvisa (amaurosi) di durata da 2 a 3 minuti più una grave costipazione in un paziente che è stato somministrato 72 mg di ondansetron per via endovenosa come una singola dose. L'ipotensione (e svenimento) si è verificata in un altro paziente che ha preso 48 mg di compresse di cloridrato di ondansetron. Dopo l'infusione di 32 mg per soli 4 minuti è stato osservato un episodio vasovagale con blocco cardiaco di secondo grado transitorio. In tutti i casi gli eventi si sono risolti completamente.

Casi pediatrici coerenti con la sindrome della serotonina sono stati segnalati dopo overdosi orali involontarie di ondansetron (superando l'ingestione stimata di 5 mg/kg) nei bambini piccoli. I sintomi segnalati includevano i movimenti mioclonici della diaforesi mioclonica di nistagmus orizzontale iperreflessia e convulsione orizzontale orizzontale iperreflessia o con crisi o sequestre. I pazienti hanno richiesto cure di supporto, inclusa l'intubazione in alcuni casi con recupero completo senza sequele entro 1-2 giorni.

Controindicazioni per l'iniezione di Zofran

Zofran Injection is contraindicated fO patients known to have hypersensitivity (e.g. anaphylaxis) to this product O any of its components. Anaphylactic reactions have been repOted in patients taking ondansetron. [See Reazioni avverse ]

L'uso concomitante di apomorfina con ondansetron è controindicato in base a segnalazioni di profonda ipotensione e perdita di coscienza quando l'apomorfina è stata somministrata con ondansetron.

Farmacologia clinica fO Zofran Injection

Meccanismo d'azione

Ondansetron è un 5-HT selettivo ₃ Antagonista del recettore. Mentre il meccanismo d'azione di Ondansetron non è stato pienamente caratterizzato, non è un antagonista del recettore della dopamina.

Farmacodinamica

Il prolungamento dell'intervallo di QTC è stato studiato in un singolo singolo cieco endovenoso a dose endovenosa di studio crossover controllato positivo in 58 soggetti sani. La differenza massima media (95% di confidenza superiore) in QTCF dal placebo dopo la correzione basale era di 19,5 (NULL,8) ms e 5,6 (NULL,4) ms dopo infusioni endovenose di 15 minuti rispettivamente di 32 mg e 8 mg di Zofran. Una significativa relazione di risposta all'esposizione è stata identificata tra la concentrazione di ondansetron e ΔΔQTCF. Usando la relazione di risposta esposizione stabilita 24 mg infusa per via endovenosa oltre 15 minuti aveva una media prevista (intervallo di previsione superiore al 95%) ΔΔQTCF di 14,0 (NULL,3) ms. Al contrario 16 mg infuso per via endovenosa per oltre 15 minuti usando lo stesso modello aveva una media prevista (intervallo di previsione superiore al 95%) ΔΔQTCF di 9,1 (NULL,2) ms.

Nei volontari normali singole dosi per via endovenosa di 0,15 mg/kg di ondansetron non hanno avuto alcun effetto sulla motilità gastrica esofagea più bassa la pressione dello sfintere esofageo o il tempo di transito intestinale. In un altro processo in sei volontari maschi normali una dose di 16 mg infusa in 5 minuti non ha mostrato alcun effetto del farmaco sulla pressione arteriosa o elettrocardiogramma del volume della frequenza cardiaca della frequenza cardiaca (ECG). È stato dimostrato che l'amministrazione multide di Ondansetron ha dimostrato di rallentare il transito del colon nei normali volontari. L'ondansetron non ha alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di prolattina. In una sperimentazione farmacodinamica equilibrata dal genere (n = 56) ondansetron 4 mg somministrato per via endovenosa o intramuscolare era dinamicamente simile nella prevenzione della nausea e del vomito usando il modello di emesi Ipecacuanha.

Farmacocinetica

Nei volontari per adulti normali i seguenti dati farmacocinetici medi sono stati determinati a seguito di una singola dose endovenosa di 0,15 mg/kg.

Tabella 3. Farmacocinetica nei normali volontari per adulti

Assorbimento

È stato condotto uno studio in volontari normali (n = 56) per valutare la farmacocinetica di una singola dose di 4 mg somministrata come infusione di 5 minuti rispetto a una singola iniezione intramuscolare. L'esposizione sistemica misurata dall'AUC media era equivalente a valori di 156 [95% IC: 136 180] e 161 [IC 95%: 137 190] Ng • H/mL rispettivamente per gruppi endovenosi e intramuscolari. Le concentrazioni di picco di picco di picco erano 42,9 [IC 95%: 33,8 54,4] ng/mL a 10 minuti dopo l'infusione endovenosa e 31,9 [IC 95%: 26,3 38,6] ng/ml a 41 minuti dopo l'iniezione intramuscolare.

Distribuzione

Misurazione del legame proteico plasmatico dell'ondansetron in vitro era del 70% al 76% nell'intervallo di concentrazione farmacologica da 10 a 500 ng/mL. Il farmaco circolante si distribuisce anche in eritrociti.

Metabolismo

L'ondansetron è ampiamente metabolizzato nell'uomo con circa il 5% di una dose radiomarcata recuperata come composto genitore dalle urine. La via metabolica primaria è l'idrossilazione sull'anello indolo seguito dalla successiva glucuronide o coniugazione del solfato.

Sebbene alcuni metaboliti non coniugati abbiano attività farmacologica, questi non si trovano nel plasma a concentrazioni che potrebbero contribuire in modo significativo all'attività biologica dell'ondansetron. I metaboliti sono osservati nelle urine.

In vitro Studi sul metabolismo hanno dimostrato che l'ondansetron è un substrato per gli enzimi P-450 epatici multipli epatici tra cui CYP1A2 CYP2D6 e CYP3A4. In termini di turnover complessivo di ondansetron, il CYP3A4 svolge un ruolo predominante mentre la formazione del maggiore in vivo I metaboliti sono apparentemente mediati dal CYP1A2. Il ruolo del CYP2D6 in ondansetron in vivo Il metabolismo è relativamente minore.

La farmacocinetica dell'ordansetron per via endovenosa non differiva tra i soggetti che erano poveri metabolizzatori del CYP2D6 e quelli che erano ampi metabolizzatori di CYP2D6 a sostegno ulteriormente il ruolo limitato di CYP2D6 nella disposizione di Ondansetron in vivo .

Eliminazione

Nei pazienti con carcinoma adulto l'emivita media di eliminazione dell'ondansetron era di 4,0 ore e non vi era alcuna differenza nella farmacocinetica multidosio per un periodo di 4 giorni. In uno studio dose-proporzionalità, l'esposizione sistemica a 32 mg di ondansetron non era proporzionale alla dose misurata confrontando i valori AUC normalizzati dalla dose con una dose di 8 mg. Ciò è coerente con una piccola riduzione della clearance sistemica con l'aumentare delle concentrazioni plasmatiche.

Geriatria

Una riduzione della clearance e dell'aumento dell'emivita di eliminazione si osserva in pazienti di età superiore ai 75 anni. Negli studi clinici con la sicurezza e l'efficacia dei malati di cancro erano simili nei pazienti di età superiore ai 65 anni e in quelli di età inferiore ai 65 anni; C'era un numero insufficiente di pazienti di età superiore ai 75 anni per consentire conclusioni in quel gruppo di età. Non è consigliabile regolare il dosaggio negli anziani.

Pediatria

I campioni di farmacocinetica sono stati raccolti da 74 malati di cancro di età compresa tra 6 e 48 mesi che hanno ricevuto una dose di 0,15 mg/kg di ondansetron per via endovenosa ogni 4 ore per 3 dosi durante una sperimentazione di sicurezza ed efficacia. Questi dati sono stati combinati con dati sequenziali di farmacocinetica di 41 pazienti chirurgici di età compresa tra 1 mese a 24 mesi che hanno ricevuto una singola dose di 0,1 mg/kg di ondansetron endovenoso prima dell'intervento con anestesia generale e un'analisi farmacocinetica della popolazione è stata eseguita sul set di dati combinati. I risultati di questa analisi sono inclusi nella Tabella 4 e vengono confrontati con i risultati farmacocinetici in pazienti di cancro dai 4 ai 18 anni.

Tabella 4. Farmacocinetica nei malati di carcinoma pediatrico da 1 mese a 18 anni

Sulla base dell'analisi della farmacocinetica della popolazione che i pazienti di cancro di età compresa tra 6 e 48 mesi che ricevono una dose di 0,15 mg/kg di ondansetron endovenoso ogni 4 ore per 3 dosi dovrebbero raggiungere un'esposizione sistemica (AUC) coerente con l'esposizione raggiunta nei precedenti studi pediatrici nei pazienti con cancro (4-18 anni) a dosi simili.

In uno studio su 21 pazienti pediatrici (3-12 anni) che sono stati sottoposti a un intervento chirurgico che richiedevano anestesia per una durata di 45 minuti a 2 ore è stata somministrata immediatamente una singola dose endovenosa di ondansetron 2 mg (3-7 anni) o 4 mg (8 a 12 anni) prima dell'induzione dell'anestesia. La clearance media del peso e il volume dei valori di distribuzione in questi pazienti chirurgici pediatrici erano simili a quelli precedentemente riportati per i giovani adulti. L'emivita terminale media è stata leggermente ridotta nei pazienti pediatrici (intervallo: da 2,5 a 3 ore) rispetto agli adulti (intervallo: da 3 a 3,5 ore).

In uno studio su 51 pazienti pediatrici (di età compresa tra 1 mese e 24 mesi) che erano sottoposti a un intervento chirurgico che richiedeva anestesia generale è stata somministrata una singola dose endovenosa di ondansetron 0,1 o 0,2 mg/kg prima dell'intervento. Come mostrato nella Tabella 5, i 41 pazienti con dati farmacocinetici sono stati divisi in 2 gruppi pazienti di età compresa tra 1 mese a 4 mesi e pazienti di età compresa tra 5 e 24 mesi e vengono confrontati con i pazienti pediatrici di età compresa tra 3 e 12 anni.

Tabella 5. Farmacocinetica nei pazienti con chirurgia pediatrica di età compresa tra 1 mese a 12 anni

In generale, i pazienti pediatrici chirurgici e del cancro i giovani di età inferiore ai 18 anni tendono ad avere una maggiore distanza di ondansetron rispetto agli adulti che portano a un'emivita più breve nella maggior parte dei pazienti pediatrici. Nei pazienti di età compresa tra 1 mese a 4 mesi è stata osservata un'emivita più lunga a causa del volume più elevato di distribuzione in questo gruppo di età.

In uno studio su 21 pazienti con carcinoma pediatrico (dai 4 ai 18 anni) che hanno ricevuto tre dosi per via endovenosa di 0,15 mg/kg di ondansetron a intervalli di 4 ore di età superiore ai 15 anni hanno mostrato parametri farmacocinetici di Ondansetron simili a quelli degli adulti.

Compromissione renale

A causa del contributo molto piccolo (5%) di autorizzazione renale alla compromissione renale di autorizzazione complessiva, non si prevede che influenzino significativamente la clearance totale dell'ondansetron. Tuttavia, l'autorizzazione al plasma medio di ondansetron è stata ridotta di circa il 41% nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 mL/min). This reduction in clearance is variable and was not consistent with an increase in half-life. No reduction in dose O dosing frequency in these patients is warranted.

Epatico Impairment

Nei pazienti con clearance di compromissione epatica da lieve a moderata viene ridotta di 2 volte e l'emivita media è aumentata a 11,6 ore rispetto a 5,7 ore in quelli senza compromissione epatica.

Nei pazienti con grave compromissione epatica (il punteggio infantile-pugh di 10 o superiore) viene ridotto da 2 volte a 3 volte e il volume apparente di distribuzione è aumentato con un conseguente aumento dell'emivita a 20 ore. Nei pazienti con grave compromissione epatica non deve essere superata una dose giornaliera totale di 8 mg.

Studi clinici

L'efficacia clinica dell'ordansetron cloridrato L'ingrediente attivo di Zofran è stato valutato negli studi clinici come descritto di seguito.

Nausea e vomito indotti dalla chemioterapia

Adulti

In uno studio in doppio cieco di tre diversi regimi di dosaggio di iniezione di Zofran 0,015 mg/kg 0,15 mg/kg e 0,30 mg/kg ciascuno somministrato tre volte nel corso della chemioterapia del cancro, il regime di dosaggio di 0,15 mg/kg era più efficace rispetto al regime di dosaggio di 0,015 mg/kg. Il regime di dosaggio di 0,30 mg/kg non ha dimostrato di essere più efficace del regime di dosaggio di 0,15 mg/kg.

Chemioterapia a base di cisplatino

In uno studio in doppio cieco in 28 pazienti iniezione di Zofran (tre dosi da 0,15 mg/kg) era significativamente più efficace del placebo nella prevenzione della nausea e del vomito indotto dalla chemioterapia a base di cisplatino. La risposta terapeutica è stata mostrata nella Tabella 6.

Tabella 6. Risposta terapeutica nella prevenzione della nausea e del vomito indotto dalla chemioterapia nella terapia con cisplatino di singolo giorno ^a negli adulti

L'iniezione di ondansetron (dosi di 0,15 mg/kg x 3) è stata confrontata con metoclopramide (2 mg/kg x 6 dosi) in uno studio a cielo singolo in 307 pazienti in cisplatino ≥100 mg/m ² con o senza altri agenti chemioterapici. I pazienti hanno ricevuto la prima dose di ondansetron o metoclopramide 30 minuti prima del cisplatino. Sono state somministrate altre due dosi di ondansetron 4 e 8 ore dopo o cinque dosi di metoclopramide aggiuntive sono state somministrate 2 4 7 10 e 13 ore dopo. Il cisplatino è stato somministrato per un periodo di 3 ore o meno. Gli episodi di vomito e vomini sono stati tabulati nel periodo di 24 ore dopo il cisplatino. I risultati di questa prova sono riassunti nella Tabella 7.

Tabella 7. Risposta terapeutica nella prevenzione del vomito indotto dal cisplatino (≥100 mg/m ² ) Terapia di un giorno ^a negli adulti

Chemioterapia a base di ciclofosfamide

In uno studio in doppio cieco controllato con placebo sull'iniezione di Zofran (tre dosi da 0,15 mg/kg) in 20 pazienti in ricezione di ciclofosfamide (da 500 a 600 mg/m ² ) La chemioterapia l'iniezione di Zofran era significativamente più efficace del placebo nella prevenzione della nausea e del vomito. I risultati sono riassunti nella Tabella 8.

Tabella 8. Risposta terapeutica nella prevenzione della nausea e vomito indotta dalla chemioterapia nella terapia con ciclofosfamide a un giorno ^a negli adulti

Re-trattamento

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In studi non controllati 127 pazienti che hanno ricevuto cisplatino (dose mediana 100 mg/m ² ) e ondansetron che avevano due o meno episodi emetici sono stati ritrattati con ondansetron e chemioterapia principalmente cisplatino per un totale di 269 corsi di ri-trattamento (mediana: 2; intervallo: da 1 a 10). Non si sono verificati episodi emetici in 160 (59%) e due o meno episodi emetici si sono verificati in 217 (81%) corsi di ri-trattamento.

Pediatria

Sono stati condotti quattro studi non comparativi (uno USA straniero USA) con 209 pazienti con carcinoma pediatrico di età compresa tra 4 e 18 anni, dati una varietà di regimi di cisplatino o non cisplatino. Nei tre studi estere la dose iniziale di iniezione di Zofran variava da 0,04 a 0,87 mg/kg per una dose totale da 2,16 a 12 mg. Questo è stato seguito dalla somministrazione orale di ondansetron che va da 4 a 24 mg al giorno per 3 giorni. Nello studio statunitense Zofran è stato somministrato per via endovenosa (solo) in tre dosi di 0,15 mg/kg ciascuna per una dose giornaliera totale di 7,2 a 39 mg. In questi studi il 58% dei 196 pazienti valutabili ha avuto una risposta completa (nessun episodio emetico) il giorno 1. Pertanto la prevenzione del vomito in questi pazienti pediatrici era essenzialmente la stessa dei pazienti di età superiore ai 18 anni.

È stato condotto uno studio multicentrico non comparativo multicentrico in 75 pazienti con carcinoma pediatrico di età compresa tra 6 e 48 mesi che ricevono almeno un agente chemioterapico moderatamente o altamente emetogenico. Il cinquantasette per cento (57%) erano femmine; Il 67% era bianco il 18% era ispanico americano e il 15% erano pazienti neri. Zofran è stato somministrato per via endovenosa per oltre 15 minuti in tre dosi di 0,15 mg/kg. La prima dose è stata somministrata 30 minuti prima dell'inizio della chemioterapia; La seconda e la terza dosi sono state somministrate rispettivamente 4 e 8 ore dopo la prima dose. Diciotto pazienti (25%) hanno ricevuto il desametasone profilattico di routine (cioè non somministrato come salvataggio). Dei 75 pazienti valutabili il 56% aveva una risposta completa (nessun episodio emetico) il giorno 1. Pertanto la prevenzione del vomito in questi pazienti pediatrici era paragonabile alla prevenzione del vomito in pazienti di età pari o superiore a 4 anni.

Prevenzione della nausea postoperatoria e/o vomito

Adulti

Pazienti chirurgici adulti che ricevevano ondansetron immediatamente prima dell'induzione dell'anestesia bilanciata generale (barbiturico: metosexitale tiopentale o tiamilal; oppioide: alfentanil o fentanil; ossido di nitro; coinvolgendo 554 pazienti. L'iniezione di Zofran (4 mg) per via endovenosa somministrata oltre 2-5 minuti è stata significativamente più efficace del placebo. I risultati di queste prove sono riassunti nella Tabella 9.

Tabella 9. Risposta terapeutica nella prevenzione della nausea postoperatoria e del vomito in pazienti adulti

Le popolazioni nella Tabella 9 consistevano principalmente da femmine sottoposte a procedure laparoscopiche.

In uno studio controllato con placebo condotto in 468 maschi sottoposti a procedure ambulatoriali un singolo 4 mg di dose di ondansetron endovenosa ha impedito il vomito postoperatorio per un periodo di 24 ore nel 79% dei maschi che hanno ricevuto un farmaco rispetto al 63% dei maschi che hanno ricevuto il placebo (P (P <0.001).

Altri due studi controllati con placebo sono stati condotti in 2792 pazienti sottoposti a principali interventi chirurgici addominali o ginecologici per valutare una singola dose di ondansetron endovenosa da 4 o 8 mg per la prevenzione della nausea postoperatoria e del vomito per un periodo di 24 ore. Al dosaggio di 4 mg il 59% dei pazienti che ricevono ondansetron contro il 45% che ricevevano placebo nel primo studio (P <0.001) and 41% of patients receiving ondansetron versus 30% receiving placebo in the second trial (P = 0.001) experienced no emetic episodes. No additional benefit was observed in patients who received intravenous ondansetron 8 mg compared with patients who received intravenous ondansetron 4 mg.

Pediatria

Sono stati condotti tre studi in doppio cieco controllati con placebo (uno US due stranieri) in 1049 pazienti maschi e femmine (di età compresa tra 2 e 12 anni) sottoposti ad anestesia generale con protossido di azoto. Le procedure chirurgiche includevano la tonsillectomia con o senza adenoidectomia dello strabismo Strabismo Herniorrhaphy e Orchidopexy. I pazienti sono stati randomizzati a singoli dosi endovenose di ondansetron (NULL,1 mg/kg per pazienti pediatrici che pesavano 40 kg o meno 4 mg per pazienti pediatrici che pesavano più di 40 kg) o placebo. Il farmaco di studio è stato somministrato per almeno 30 secondi immediatamente prima o in seguito all'induzione di anestesia. L'ondansetron era significativamente più efficace del placebo nella prevenzione di nausea e vomito. I risultati di queste prove sono riassunti nella Tabella 10.

Tabella 10. Risposta terapeutica nella prevenzione della nausea postoperatoria e del vomito in pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 12 anni

È stato condotto uno studio multicentrico controllato da placebo in doppio cieco in 670 pazienti pediatrici di età compresa tra 1 mese a 24 mesi che erano sottoposti a chirurgia di routine in anestesia generale. Il settantacinque percento (75%) erano maschi; Il 64% era bianco il 15% era nero che il 13% era l'ispanico americano il 2% era asiatico e il 6% erano altri pazienti con razza. Una singola dose endovenosa di 0,1 mg/kg di ondansetron somministrata entro 5 minuti dall'induzione dell'anestesia era statisticamente significativamente più efficace del placebo nella prevenzione del vomito. Nel gruppo placebo, il 28% dei pazienti ha sperimentato vomito rispetto all'11% dei soggetti che hanno ricevuto Ondansetron (P ≤0,01). Complessivamente 32 (10%) dei pazienti con placebo e 18 (5%) dei pazienti che hanno ricevuto Ondansetron hanno ricevuto farmaci antiemetici di salvataggio o prematuramente ritirato dallo studio.

Prevenzione di ulteriori nausea e vomito postoperatorie

Adulti

Pazienti chirurgici adulti che ricevono anestesia bilanciata generale (barbituring: metoesolero tiopente o tiamilale; oppioide: alfentanil o fentanil; ossido di azoto; blocco neuromuscolare: non ha ricevuto nausea e atracurio; e atracurio; Il vomito entro 2 ore dopo l'intervento è stato valutato in due studi statunitensi in doppio cieco che coinvolgono 441 pazienti. Ai pazienti che hanno avuto un episodio di nausea e vomito postoperatorie sono stati somministrati iniezione di Zofran (4 mg) per via endovenosa per 2-5 minuti e questo è stato significativamente più efficace del placebo. I risultati di queste prove sono riassunti nella Tabella 11.

Tabella 11. Risposta terapeutica nella prevenzione di ulteriore nausea postoperatoria e vomito in pazienti adulti

Le popolazioni nella Tabella 11 consistevano principalmente da donne sottoposte a procedure laparoscopiche.

Ripeti il ​​dosaggio negli adulti

Nei pazienti che non ottengono un controllo adeguato della nausea e del vomito postoperatorio a seguito di una singola dose endovenosa di preinduzione profilattica di somministrazione di ondansetron 4 mg di una seconda dose endovenosa di ondansetron 4 mg dopo l'intervento non fornisce ulteriore controllo di nausea e vomito.

Pediatria

È stato condotto uno studio americano controllato in doppio cieco in 351 pazienti ambulatoriali maschili e femminili (di età compresa tra 2 e 12 anni) che hanno ricevuto anestesia generale con ossido di azoto e nessun antidemetico profilattico. Le procedure chirurgiche non erano restritte. I pazienti che hanno sperimentato due o più episodi emetici entro 2 ore dopo l'interruzione dell'ossido di azoto sono stati randomizzati a singoli dosi intravenose di ondansetron (NULL,1 mg/kg per pazienti pediatrici di peso di 40 kg o meno 4 mg per pazienti pediatrici che pesano più di 40 kg) o placebo somministrati in almeno 30 secondi. L'ondansetron era significativamente più efficace del placebo nella prevenzione di ulteriori episodi di nausea e vomito. I risultati della prova sono riassunti nella Tabella 12.

Tabella 12. Risposta terapeutica nella prevenzione di ulteriore nausea postoperatoria e vomito in pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 12 anni

Informazioni sul paziente per l'iniezione di Zofran

• I pazienti devono essere informati che Zofran può causare gravi aritmie cardiache come il prolungamento del QT. I pazienti dovrebbero essere istruiti a raccontare immediatamente il loro operatore sanitario se percepiscono un cambiamento nella loro frequenza cardiaca se si sentono fuori campo o se hanno un episodio sincopale.
• I pazienti devono essere informati che le possibilità di sviluppare gravi aritmie cardiache come il prolungamento del QT e i torsade de pointes sono più elevate nelle persone seguenti:
  • Pazienti con una storia personale o familiare di ritmi cardiaci anormali come la sindrome di QT lunga congenita;
  • Pazienti che assumono farmaci come i diuretici che possono causare anomalie di elettroliti;
  • Pazienti con iprokalemia o ipomagnesemia.

  Zofran should be avoided in these patients since they may be mOe at risk fO cardiac arrhythmias such as QT prolongation and TOsade de Pointes.

• Consiglio ai pazienti della possibilità di sindrome di serotonina con uso concomitante di Zofran e un altro agente serotonergico come i farmaci per trattare la depressione e le emicranie. Consiglia ai pazienti di chiedere un medico immediato se si verificano i seguenti sintomi: Cambiamenti nello stato mentale Instabilità autonoma Sintomi neuromuscolari con o senza sintomi gastrointestinali.
• Informare i pazienti che Zofran può causare reazioni di ipersensibilità alcune gravi come l'anafilassi e il broncospasmo. Il paziente dovrebbe segnalare eventuali segni e sintomi di reazioni di ipersensibilità, inclusi i brividi della febbre o problemi di respirazione.
• Il paziente dovrebbe segnalare l'uso di tutti i farmaci, in particolare l'apomorfina al proprio operatore sanitario. L'uso concomitante di apomorfina e zofran può causare un calo significativo della pressione sanguigna e della perdita di coscienza.
• Informare i pazienti che Zofran può causare febbre e diarrea con sonnolenza/sedazione del mal di testa.