Tricor

Descrizione per Tricor

Tricor (compresse fenofibrate) è un agente di regolazione lipidico disponibile come compresse per la somministrazione orale. Ogni compressa contiene 54 mg o 160 mg di fenofibrato. Il nome chimico per fenofibrato è 2- [4- (4-clorobenzoil) fenossi] -2-metil-propanoico acido 1-metiletil estere con la seguente formula strutturale:

La formula empirica è C ₂₀ H ₂₁ O ₄ Cl e il peso molecolare è 360,83; Il fenofibrato è insolubile in acqua. Il punto di fusione è di 79-82 ° C. Il fenofibrato è un solido bianco che è stabile in condizioni ordinarie.

Ingredienti inattivi

Ogni compressa contiene biossido di silicio colloidale crospovidone lattosio monoidrato lecitina microcristallina cellulosa polivinil alcol povidone sodico lauril solfato sodio stearil fumato di biossido di titanio e gomma Xanthan. Inoltre 54 mg di singoli compresse contengono d

Usi per Tricor

Ipercolesterolemia primaria o dislipidemia mista

Il tricor è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre il colesterolo lipoproteico a bassa densità elevata (LDL-C) di colesterolo totale (totale-C) e apolipoproteina B (apo B) e per aumentare il colesterolo della lipoproteina ad alta densità.

Grave ipertrigliceridemia

Il tricor è anche indicato come terapia aggiuntiva alla dieta per il trattamento di pazienti adulti con ipertrigliceridemia grave. Il miglioramento del controllo glicemico nei pazienti diabetici che mostra la chilomicronemia a digiuno di solito ovvierà la necessità di un intervento farmacologico.

Livelli marcatamente elevati di trigliceridi sierici (ad es.> 2000 mg/dl) possono aumentare il rischio di sviluppare la pancreatite. L'effetto della terapia di fenofibrato sulla riduzione di questo rischio non è stato adeguatamente studiato.

Importanti limiti di utilizzo

Il fenofibrato ad una dose equivalente a 145 mg di tricor non ha dimostrato di ridurre la morbilità e la mortalità della malattia coronarica in un ampio studio randomizzato controllato di pazienti con diabete mellito di tipo 2 [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Dosaggio per Tricor

Considerazioni generali

I pazienti devono essere collocati con una dieta appropriata per abbassare i lipidi prima di ricevere Tricor e continuare a continuare questa dieta durante il trattamento con Tricor. Le compresse Tricor possono essere fornite indipendentemente dai pasti.

Il trattamento iniziale per la dislipidemia è una terapia dietetica specifica per il tipo di anomalia delle lipoproteine. L'eccesso di peso corporeo e l'apporto alcolico in eccesso possono essere fattori importanti nell'ipertrigliceridemia e dovrebbero essere affrontati prima di qualsiasi terapia farmacologica. L'esercizio fisico può essere un'importante misura accessoria. Le malattie che contribuiscono all'iperlipidemia come l'ipotiroidismo o il diabete mellito dovrebbero essere cercate e trattate adeguatamente. Terapia di estrogeni diuretici tiazidici e beta-bloccanti sono talvolta associati a enormi aumenti nei trigliceridi plasmatici, specialmente nei soggetti con ipertrigliceridemia familiare. In tali casi l'interruzione dell'agente eziologico specifico può ovviare alla necessità di una specifica terapia farmacologica dell'ipertrigliceridemia.

I livelli lipidici devono essere monitorati periodicamente e si dovrebbe prendere in considerazione la riduzione del dosaggio di Tricor se i livelli lipidici scendono significativamente al di sotto dell'intervallo mirato.

La terapia deve essere ritirata in pazienti che non hanno una risposta adeguata dopo due mesi di trattamento con la dose massima raccomandata di 145 mg una volta al giorno.

Ipercolesterolemia primaria o dislipidemia mista

La dose iniziale di Tricor è di 145 mg una volta al giorno.

Grave ipertrigliceridemia

La dose iniziale è da 48 a 145 mg al giorno. Il dosaggio deve essere individualizzato in base alla risposta del paziente e deve essere regolato se necessario dopo ripetere le determinazioni lipidiche a intervalli di 4 a 8 settimane. La dose massima è di 145 mg una volta al giorno.

Funzione renale alterata

Il trattamento con Tricor dovrebbe essere iniziato a una dose di 48 mg al giorno in pazienti con funzione renale da lieve a moderatamente compromessa e aumentato solo dopo la valutazione degli effetti sulla funzione renale e sui livelli lipidici a questa dose. L'uso di tricor dovrebbe essere evitato nei pazienti con grave compromissione renale [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].

Pazienti geriatrici

La selezione della dose per gli anziani dovrebbe essere effettuata sulla base della funzione renale [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Come fornito

Dosaggio Forms And Strengths

• 48 mg compresse gialle impressa con le lettere di identificazione del codice FI.
• 48 mg compresse gialle impressa con le lettere di identificazione di un logo e codice FI.
• 145 mg di tavolette bianche impresse con le lettere di identificazione del codice per.
• 145 mg tablet bianchi impressi con le lettere di identificazione di un logo e codice fo.

Archiviazione e maneggevolezza

TRICOR® (compresse fenofibrate) è disponibile in due punti di forza:

48 mg

Tablet gialli impressi con le lettere di identificazione del codice FI disponibili in bottiglie di 90 ( Ndc 0074-3173-90).

Tablet gialli impressi con lettere di identificazione a logo e codice FI disponibili in bottiglie di 90 ( Ndc 0074-6122-90).

145 mg

Tablet bianchi impressi con le lettere di identificazione del codice disponibili in bottiglie di 90 ( Ndc 0074-3189-90).

Tablet bianchi impressi con lettere di identificazione a logo e codice disponibili in bottiglie di 90 ( Ndc 0074-6123-90).

Magazzinaggio

Conservare a 25 ° C (77 ° F); Escursioni consentite a 15-30 ° C (59-86 ° F).

[Vedi a temperatura ambiente controllata da USP]. Tenere fuori dalla portata dei bambini. Proteggere dall'umidità.

Flomax 0,8 mg due volte al giorno

Prodotto per Abbvie Inc. North Chicago IL 60064 U.S.A. da Fournier Laboratories Ireland Limited Anngrove Carrigtwohill Co. Cork Ireland. Revisionato: marzo 2021

Effetti collaterali for Tricor

Le seguenti gravi reazioni avverse sono descritte di seguito e altrove nell'etichettatura:

• Mortalità e morbilità della malattia coronarica [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Epatossicità [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Pancreatite [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Reazioni di ipersensibilità [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Malattia venothromboembolica [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e non possono riflettere i tassi osservati nella pratica.

Gli eventi avversi riportati dal 2% o più dei pazienti trattati con fenofibrato (e maggiore del placebo) durante gli studi in doppio cieco controllati con placebo, indipendentemente dalla causalità, sono elencati nella Tabella 1 di seguito. Gli eventi avversi hanno portato alla sospensione del trattamento nel 5,0% dei pazienti trattati con fenofibrato e nel 3,0% trattati con placebo. Gli aumenti dei test di funzionalità epatica sono stati gli eventi più frequenti che hanno causato l'interruzione del trattamento del fenofibrato nell'1,6% dei pazienti in studi in doppio cieco.

Tabella 1: reazioni avverse riportate dal 2% o più dei pazienti trattati con fenofibrato e maggiore del placebo durante gli studi controllati in doppio placebo

L'orticaria è stata osservata nell'1,1% vs. 0% ed eruzione cutanea in 1,4% vs. 0,8% dei pazienti con fenofibrato e placebo rispettivamente in studi controllati.

Aumento degli enzimi epatici

In un'analisi aggregata di 10 studi controllati da placebo aumentano a> 3 volte il limite superiore del normale in ALT si è verificato nel 5,3% dei pazienti che hanno assunto fenofibrato a dosi equivalenti a 96 mg a 145 mg di tricor ogni giorno rispetto all'1,1% dei pazienti trattati con placebo [vedi Avvertimenti e precauzioni ]. In an 8-week study the incidence of ALT or AST elevations ≥ 3 times the upper limit of normal was 13% in patients receiving dosages equivalent to 96 mg to 145 mg Tricor daily E was 0% in those receiving dosages equivalent to 48 mg or less Tricor daily or placebo.

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post -approvazione del fenofibrato. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci: la rabdomiolisi della mialgia rabdomiolisi pancreatite acuta insufficienza renale in asthnosis emumo di emoglobina in asthnosi in asthnosi in asthnosi in asthnosi in asthnosi in asthnosi in asthnosi. Livelli di colesterolo HDL e malattia polmonare interstiziale. Le reazioni di fotosensibilità si sono verificate giorni o mesi dopo l'iniziazione; In alcuni di questi casi i pazienti hanno riportato una precedente reazione di fotosensibilità ai chetoprofene.

Interazioni farmacologiche for Tricor

Cumarina anticoagulanti

Il potenziamento degli effetti anticoagulanti di tipo cumarina è stato osservato con il prolungamento del PT/INR.

A cautela dovrebbe essere esercitata quando gli anticoagulanti cumarinici vengono somministrati in combinazione con Tricor. Il dosaggio degli anticoagulanti dovrebbe essere ridotto per mantenere il PT/INR a livello desiderato per prevenire le complicanze del sanguinamento. Sono consigliabili determinazioni PT/INR frequenti fino a quando non è stato decisamente determinato che il PT/INR si è stabilizzato [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Immunosoppressori

Immunosoppressori such as cyclosporine E tacrolimus can produce nephrotoxicity with decreases in creatinine clearance E rises in serum creatinine E because renal excretion is the primary elimination route of fibrate drugs including Tricor there is a risk that an interaction will lead to deterioration of renal function. The benefits E risks of using Tricor (fenofibrato tablets) with immunosuppressants E other potentially nephrotoxic agents should be carefully considered E the lowest effective dose employed E renal function monitored.

Resine leganti l'acido biliare

Poiché le resine leganti l'acido biliare possono legare altri farmaci dati contemporaneamente, i pazienti dovrebbero richiedere tricor almeno 1 ora prima o da 4 a 6 ore dopo una resina legante l'acido biliare per evitare di aver impedito il suo assorbimento.

Colchicina

Casi di miopatia, compresa la rabdomiolisi, sono stati riportati con fenofibrati co-somministrati con colchicina e cautela dovrebbero essere esercitati durante la prescrizione di fenofibrato con colchicina.

Avvertimenti per Tricor

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Tricor

Mortalità e morbilità della malattia coronarica

L'effetto di Tricor sulla morbilità e la mortalità della malattia coronarica e la mortalità non cardiovascolare non è stato stabilito.

L'azione per controllare il rischio cardiovascolare nello studio lipidico (accordo lipidico) era uno studio randomizzato controllato con placebo su 5518 pazienti con diabete mellito di tipo 2 sulla terapia di statina di fondo trattata con fenofibrato. La durata media del follow-up è stata di 4,7 anni. La terapia di combinazione di statine di fenofibrato più ha mostrato una riduzione del rischio relativo non significativo dell'8% nell'esito primario dei principali eventi cardiovascolari avversi (MACE) un composito di infarto miocardico non fatale infarto non fatale e decesso a cardiovascolare (rapporto di pericolo [HR] 0,92 95% CI 0,79-1.08 (P = 0,32) rispetto alla malattia cardiovascolare. In un'analisi del sottogruppo di genere il rapporto di rischio per MACE negli uomini che ricevevano terapia di combinazione rispetto alla monoterapia con statina era 0,82 (IC 95% 0,69-0,99) e il rapporto di pericolo per MACE nelle donne che ricevevano terapia di combinazione rispetto alla monoterapia con statine era 1,38 (IC 95% 0,98-1,94) (interazione p = 0,01). Il significato clinico di questa scoperta del sottogruppo non è chiaro.

Lo studio di intervento di fenofibrato e abbassamento degli eventi nello studio del diabete (Field) è stato uno studio randomizzato controllato da placebo randomizzato su 9795 pazienti con diabete mellito di tipo 2 trattati con fenofibrato. Il fenofibrato ha dimostrato una riduzione relativa dell'11% non significativa dell'esito primario degli eventi della malattia coronarica (rapporto di rischio [HR] 0,89 IC 95% 0,75-1,05 p = 0,16) e una significativa riduzione dell'11% nell'esito secondario degli eventi di malattia cardiovascolare totale (HR 0,89 [0,80-0,99] P = 0,04). Vi è stato un aumento dell'11% (HR 1,11 1,95] p = 0,18) e del 19% (HR 1,19 [0,90 1,90] p = 0,22) non significativi (NULL,90 1,57] P = 0,22) rispettivamente nella mortalità totale e coronarica con il fenofibrato rispetto al placebo.

A causa delle somiglianze farmacologiche e cliniche chimiche tra clofibrato di tricor (compresse fenofibrato) e gemfibrozil, i risultati avversi in 4 grandi studi clinici randomizzati controllati con placebo con questi altri farmaci in fibrato possono essere applicati a Tricor.

Nel progetto del farmaco coronarico un ampio studio sull'infarto post miocardico dei pazienti trattati per 5 anni con clofibrato non vi era alcuna differenza nella mortalità tra il gruppo clofibrato e il gruppo placebo. C'era tuttavia una differenza nel tasso di colelitiasi e colecistite che richiedeva un intervento chirurgico tra i due gruppi (NULL,0% contro 1,8%).

In uno studio condotto dall'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) 5000 soggetti senza la malattia coronarica dell'arteria coronarica sono stati trattati con placebo o clofibrato per 5 anni e seguiti per un ulteriore anno. Vi è stata una mortalità per tutte le cause statisticamente significativa di età più significativa nel gruppo clofibrato rispetto al gruppo placebo (NULL,70% vs. 3,96% p = <0.01). Excess mortality was due to a 33% increase in non-cardiovascular causes including malignancy post-cholecystectomy complications E pancreatitis. This appeared to confirm the higher risk of gallbladder disease seen in clofibrate-treated patients studied in the Coronary Drug Project.

Lo studio del cuore di Helsinki era un grande studio (n = 4081) di uomini di mezza età senza una storia di malattia coronarica. I soggetti hanno ricevuto placebo o gemfibrozil per 5 anni con una proroga aperta di 3,5 anni in seguito. La mortalità totale era numericamente più alta nel gruppo di randomizzazione Gemfibrozil ma non ha raggiunto una significatività statistica (p = 0,19 intervallo di confidenza al 95% per il rischio relativo G: p = .91-1,64). Sebbene i decessi per il cancro sono stati più alti nel gruppo Gemfibrozil (P = 0,11) tumori (esclusi il carcinoma a cellule basali) sono stati diagnosticati con uguale frequenza in entrambi i gruppi di studio. A causa della dimensione limitata dello studio, il rischio relativo di morte per qualsiasi causa non è stato dimostrato diverso da quello visto nei dati di follow-up di 9 anni dallo studio dell'Organizzazione mondiale della sanità (RR = 1,29).

Una componente di prevenzione secondaria dello studio del cuore di Helsinki ha arruolato uomini di mezza età esclusi dallo studio di prevenzione primario a causa della malattia coronarica nota o sospetta. I soggetti hanno ricevuto gemfibrozil o placebo per 5 anni. Sebbene i decessi cardiaci sono stati più elevati nel gruppo Gemfibrozil, questo non era statisticamente significativo (Rapporto di pericolo 2,2 Intervallo di confidenza al 95%: 0,94-5,05). Il tasso di chirurgia della cistifellea non era statisticamente significativo tra i gruppi di studio, ma ha fatto una tendenza più alta nel gruppo Gemfibrozil (NULL,9% vs. 0,3% p = 0,07).

Epatotossicità

Le lesioni epatiche indotte da droghe gravi (dili), incluso il trapianto di fegato e la morte, sono stati segnalati post-marketing con Tricor. Dili è stato riportato nelle prime settimane di trattamento o dopo diversi mesi di terapia e in alcuni casi si è invertito con l'interruzione del trattamento con tricor. I pazienti con Dili hanno sperimentato segni e sintomi tra cui l'urina scura anormale anormale di ittero malessere Malaise dolore addominale Myalgia perdita di peso prurito e nausea. Molti pazienti avevano aumenti simultanei della bilirubina alanina transaminasi (ALT) e della transaminasi aspartata (AST). Dili è stato caratterizzato come epatite e cirrosi cronica e cronica epatocellulare si sono verificati in associazione con epatite attiva cronica.

Negli studi clinici fenofibrate a dosi equivalenti a 96 mg a 145 mg di tricor al giorno sono stati associati ad aumenti di siero AST o ALT. L'incidenza di aumenti nelle transaminasi può essere correlata alla dose [vedi Reazioni avverse ].

Il tricor è controindicato nei pazienti con malattia epatica attiva, compresi quelli con cirrosi biliare primaria e anomalie e epatiche persistenti inspiegabili [vedi Controindicazioni ]. Monitorare la funzione epatica del paziente tra cui il siero e la bilirubina totale al basale e periodicamente per la durata della terapia con Tricor. Interrompere il tricor se si sviluppano segni o sintomi di lesioni epatiche o se persistono livelli elevati di enzimi (ALT o AST> 3 volte il limite superiore del normale o se accompagnato dall'elevazione della bilirubina). Non riavviare Tricor in questi pazienti se non vi è alcuna spiegazione alternativa per la lesione epatica.

Miopatia e rabdomiolisi

I fibrati aumentano il rischio di miopatia e sono stati associati alla rabdomiolisi. Il rischio di una grave tossicità muscolare sembra essere aumentato nei pazienti anziani e nei pazienti con insufficienza renale o ipotiroidismo del diabete.

La miopatia dovrebbe essere considerata in qualsiasi paziente con tenerezza muscolare di mialgie diffuse o debolezza e/o marcati aumenti dei livelli di creatina fosfocinasi (CPK).

I pazienti dovrebbero essere consigliati di segnalare moltissima tenerezza o debolezza del dolore muscolare in particolare se accompagnato da malessere o febbre. I livelli di CPK dovrebbero essere valutati nei pazienti che riportano questi sintomi e la terapia del tricor deve essere sospeso se si verificano livelli marcatamente elevati di CPK o si sospetta o diagnosticata la miopatia/miosite.

I dati di studi osservazionali indicano che il rischio di rabdomiolisi viene aumentato quando i fibrazioni in particolare gemfibrozil sono co-somministrati con una statina. La combinazione dovrebbe essere evitata a meno che il beneficio di ulteriori alterazioni dei livelli lipidici superano l'aumento del rischio di questa combinazione di farmaci [vedi Farmacologia clinica ].

Casi di miopatia, compresa la rabdomiolisi, sono stati riportati con fenofibrati co-somministrati con colchicina e cautela dovrebbero essere esercitati quando si prescrivono il fenofibrato con colchicina [vedi Interazioni farmacologiche ].

Creatinina sierica

Elevazioni nella creatinina sierica sono stati riportati in pazienti con fenofibrato. Queste elevazioni tendono a tornare al basale dopo l'interruzione del fenofibrato. Il significato clinico di queste osservazioni è sconosciuto. Monitorare la funzione renale nei pazienti con compromissione renale che assume tricor. Il monitoraggio renale dovrebbe essere considerato anche per i pazienti che assumono Tricor a rischio di insufficienza renale come gli anziani e i pazienti con diabete.

Colelitiasi

Il fenofibrato come clofibrato e gemfibrozil può aumentare l'escrezione del colesterolo nella bile che porta alla colelitiasi. Se la colelitiasi è sospettata di studi sulla cistifellea. La terapia di Tricor deve essere interrotta se si trovano calcoli biliari.

Cumarina anticoagulanti

A cautela dovrebbe essere esercitata quando gli anticoagulanti cumarinici vengono somministrati in combinazione con Tricor a causa del potenziamento degli effetti anticoagulanti di tipo cumarina nel prolungare il tempo di protrombina/rapporto normalizzato internazionale (PT/INR). Per prevenire le complicanze del sanguinamento si raccomanda il monitoraggio frequente di Pt/INR e la regolazione della dose dell'anticoagulante fino a quando Pt/INR non si è stabilizzato [vedi Interazioni farmacologiche ].

Pancreatite

Pancreatite has been reported in patients taking fenofibrato gemfibrozil E clofibrate. This occurrence may represent a failure of efficacy in patients with severe hypertriglyceridemia a direct drug effect or a secondary phenomenon mediated through biliary tract stone or sludge formation with obstruction of the common bile duct.

Cambiamenti ematologici

Ematocrito di emoglobina da lieve a moderata e diminuzioni di globuli bianchi sono stati osservati nei pazienti in seguito all'inizio della terapia fenofibrata. Tuttavia, questi livelli si stabilizzano durante la somministrazione a lungo termine. La trombocitopenia e l'agranulocitosi sono state riportate in individui trattati con fenofibrato. Il monitoraggio periodico dei conteggi di globuli rossi e bianchi è raccomandato durante i primi 12 mesi di somministrazione di Tricor.

Reazioni di ipersensibilità

Ipersensibilità acuta

L'anafilassi e l'angiedema sono stati segnalati post -marketing con fenofibrato. In alcuni casi le reazioni erano pericolose per la vita e richiedevano un trattamento di emergenza. Se un paziente sviluppa segni o sintomi di una reazione di ipersensibilità acuta consiglia loro di cercare cure mediche immediate e interrompere il fenofibrato.

Ipersensibilità ritardata

Le gravi reazioni del farmaco avverse cutaneo (cicatrice) tra cui la necrolisi epidermica tossica della sindrome di Stevens-Johnson sono state riportate da giorni a poche settimane dopo l'inizio del fenofibrato. I casi di abbigliamento erano associati a reazioni cutanee (come eruzione cutanea o dermatite esfoliativa) e una combinazione di coinvolgimento di organi sistemici della febbre eosinofilia (epatico renale o respiratorio). Interrompere il fenofibrato e trattare i pazienti in modo appropriato se si sospetta una cicatrice.

Malattia venothromboembolica

Nella sperimentazione sul campo Embolo polmonare (PE) e trombosi vena profonda (DVT) sono stati osservati a velocità più elevate nel fenofibrato, rispetto al gruppo trattato con placebo. Dei 9795 pazienti arruolati in campo c'erano 4900 nel gruppo placebo e 4895 nel gruppo fenofibrato. Per DVT ci sono stati 48 eventi (1%) nel gruppo placebo e 67 (1%) nel gruppo fenofibrato (p = 0,074); E per PE ci sono stati 32 (NULL,7%) eventi nel gruppo placebo e 53 (1%) nel gruppo fenofibrato (p = 0,022).

Nel progetto del farmaco coronarico una percentuale più elevata del gruppo clofibrate ha sperimentato embolia polmonare fatale o non fatale o non fatale o tromboflebitis rispetto al gruppo placebo (NULL,2% vs. 3,3% a cinque anni; P; P. <0.01).

Diminuzioni paradossali nei livelli di colesterolo HDL

Ci sono stati segnalazioni di studi post-marketing e di studi clinici di gravi diminuzioni dei livelli di colesterolo HDL (a partire da 2 mg/dL) che si verificano in pazienti diabetici e non diabetici iniziati sulla terapia fibrata. La diminuzione dell'HDL-C è rispecchiata da una diminuzione dell'apolipoproteina A1. È stato segnalato che questa diminuzione si verifica entro 2 settimane o anni dall'inizio della terapia fibrata. I livelli di HDL-C rimangono depressi fino a quando la terapia fibrata non è stata ritirata; La risposta al ritiro della terapia fibrata è rapida e sostenuta. Il significato clinico di questa diminuzione dell'HDL-C non è noto. Si raccomanda di controllare i livelli di HDL-C entro i primi mesi dall'inizio della terapia fibrata. Se viene rilevato un livello di HDL-C gravemente depresso deve essere ritirato e il livello HDL-C monitorato fino a quando non è tornato al basale e la terapia fibrata non dovrebbe essere re-inizio.

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi e mutagenesi e compromissione della fertilità

Due studi di cancerogenicità dietetica sono stati condotti in ratti con fenofibrato. Nel primo studio di 24 mesi, i ratti Wistar sono stati dosati con fenofibrato a 10 45 e 200 mg/kg/giorno di circa 0,3 1 e 6 volte la dose umana raccomandata massima (MRHD) di 300 mg di fenofibrato equivalente giornaliero a 145 mg di tricor al giorno in base ai confronti della superficie corporea. Alla dose di 200 mg/kg/die (a 6 volte il MRHD) l'incidenza dei carcinomi epatici è stata significativamente aumentata in entrambi i sessi. Un aumento statisticamente significativo dei carcinomi pancreatici è stato osservato nei maschi a 1 e 6 volte il MRHD; È stato osservato un aumento degli adenomi pancreatici e dei tumori benigni delle cellule interstiziali testicolari a 6 volte il MRHD nei maschi. In un secondo studio di cancerogenicità del ratto di 24 mesi in un diverso ceppo di ratti (Sprague-Dawley) dosi di 10 e 60 mg/kg/giorno (NULL,3 e 2 volte il MRHD) hanno prodotto significativi aumenti nell'incidenza degli adenomi acinari pancreatici.

È stato condotto uno studio di cancerogenicità di 117 settimane in ratti che confrontava tre farmaci: fenofibrato 10 e 60 mg/kg/giorno (NULL,3 e 2 volte l'MRHD in base ai confronti della superficie corporea) si clofibrate (400 mg/kg/kg; 2 volte la dose umana) e gemfibrozil (250 mg/giorno; 2 volte la dose umana). Fenofibrato aumento degli adenomi acinari del pancreas in entrambi i sessi. Clofibrare aumento del carcinoma epatocellulare e adenomi acinari pancreatici nei maschi e noduli epatici neoplastici nelle femmine. Gemfibrozil ha aumentato i noduli neoplastici epatici nei maschi e nelle femmine mentre tutti e tre i farmaci hanno aumentato i tumori delle cellule interstiziali testicolari nei maschi.

In uno studio di 21 mesi nei topi CF-1 fenofibrato 10 45 e 200 mg/kg/giorno (circa 0,2 1 e 3 volte l'MRHD in base ai confronti della superficie corporea) ha aumentato significativamente i carcinomi epatici in entrambi i sessi a 3 volte l'MRHD. In un secondo studio di 18 mesi a 10 60 e 200 mg/kg/giorno fenofibrato ha aumentato significativamente i carcinomi epatici nei topi maschi e gli adenomi epatici nei topi femmine a 3 volte il MRHD.

Electron microscopy studies have demonstrated peroxisomal proliferation following fenofibrate administration to the rat. An adequate study to test for peroxisome proliferation in humans has not been done but changes in peroxisome morphology and numbers have been observed in humans after treatment with other members of the fibrate class when liver biopsies were compared before and after treatment in the same individual.

È stato dimostrato che il fenofibrato è privo di potenziale mutagenico nei seguenti test: aberrazione cromosomica del linfoma di topo Ames e sintesi non programmata del DNA negli epatociti di ratto primario.

Negli studi sulla fertilità ai ratti sono state somministrate dosi dietetiche orali di maschi fenofibrati hanno ricevuto 61 giorni prima dell'accoppiamento e le femmine 15 giorni prima dell'accoppiamento attraverso lo svezzamento, il che ha comportato alcun effetto avverso sulla fertilità a dosi fino a 300 mg/kg/giorno (10 volte l'MRHD in base ai confronti della superficie corporea).

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

I dati disponibili limitati con uso di fenofibrato nelle donne in gravidanza sono insufficienti per determinare un rischio associato al farmaco di gravi difetti alla nascita o esiti avversi materni o fetali. Negli studi sulla riproduzione degli animali non è stata osservata alcuna evidenza di tossicità embrione-fetale con la somministrazione orale di fenofibrato nei ratti e nei conigli durante l'organogenesi a dosi inferiori o equivalenti alla massima dose clinica raccomandata di 145 mg al giorno in base alla superficie corporea (Mg/m²). Risultati riproduttivi avversi si sono verificati a dosi più elevate in presenza di tossicità materna (vedi Dati ). Tricor dovrebbe essere utilizzato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto.

Il rischio di background stimato di principali difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto in gravidanza clinicamente riconosciuta è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Dati

Dati sugli animali

Nei ratti in gravidanza somministrati dosi dietetiche orali di 14 127 e 361 mg/kg/giorno dal giorno di gestazione 6-15 durante il periodo di organogenesi non sono stati osservati risultati avversi di sviluppo avversi a 14 mg/kg/giorno (meno di un'esposizione clinica in superficie al massimo della superficie di massima ageggio a seconda della superficie). Sono state osservate aumentate malformazioni scheletriche fetali a dosi maternamente tossiche (361 mg/kg/giorno corrispondenti a 12 volte l'esposizione clinica all'MRHD) che ha significativamente soppresso l'aumento di peso corporeo materno.

Nei conigli in gravidanza somministrati dosi di gavage orali di 15 150 e 300 mg/kg/giorno dal giorno della gestazione 618 durante il periodo di organogenesi e non sono stati osservati risultati avversi di sviluppo a 15 mg/kg/giorno (una dose che si avvicina all'esposizione clinica in base all'MRHD in base ai confronti della superficie del corpo). Le cucciolate abortate sono state osservate a dosi tossiche maternamente (≥ 150 mg/kg/giorno corrispondenti a ≥ 10 volte l'esposizione clinica all'MRHD) che ha soppresso l'aumento di peso corporeo materno.

Nei ratti in gravidanza somministrati dosi dietetiche orali di 15 75 e 300 mg/kg/giorno dal giorno di gestazione 15 al giorno di allattamento 21 (svezzamento) Non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo avverso a 15 mg/kg/giorno (meno dell'esposizione clinica all'MRHD in base ai confronti della superficie corporea) nonostante la tossicità materna (diminuzione dell'aumento di peso). La perdita post-impianto è stata osservata a ≥ 75 mg/kg/giorno (≥ 2 volte l'esposizione clinica all'MRHD) in presenza di tossicità materna (riduzione dell'aumento di peso). La ridotta sopravvivenza del cucciolo è stata osservata a 300 mg/kg/die (10 volte l'esposizione clinica al MRHD) che era associata a una riduzione dell'aumento di peso corporeo materno/negligenza materna.

Il tylenol è duro sullo stomaco

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono informazioni disponibili sulla presenza di fenofibrato negli effetti del latte umano del farmaco sul bambino allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. Il fenofibrato è presente nel latte di ratti ed è quindi probabile che sia presente nel latte umano. A causa del potenziale di gravi reazioni avverse nei neonati allattati al seno come l'interruzione del metabolismo lipidico del bambino, le donne non dovrebbero allattare durante il trattamento con Tricor e per 5 giorni dopo la dose finale [vedi Controindicazioni ].

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite nei pazienti pediatrici.

Uso geriatrico

L'acido fenofibrico è noto per essere sostanzialmente escreto dal rene e il rischio di reazioni avverse a questo farmaco può essere maggiore nei pazienti con funzionalità renale alterata. L'esposizione all'acido fenofibrico non è influenzata dall'età. Poiché i pazienti anziani hanno una maggiore incidenza della selezione della dose di compromissione renale per gli anziani, dovrebbe essere fatta sulla base della funzione renale [vedi Dosaggio e amministrazione E Farmacologia clinica ]. Elderly patients with normal renal function should require no dose modifications. Consider monitoring renal function in elderly patients taking Tricor.

Compromissione renale

L'uso di tricor dovrebbe essere evitato nei pazienti che hanno gravi compromissioni renali [vedi Controindicazioni ]. Dose reduction is required in patients with mild to moderate renal impairment [see Dosaggio e amministrazione E Farmacologia clinica ]. Monitoring renal function in patients with renal impairment is recommended.

Compromissione epatica

L'uso di Tricor non è stato valutato in soggetti con compromissione epatica [vedi Controindicazioni E Farmacologia clinica ].

Informazioni per overdose per Tricor

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio con Tricor. È indicata la cura generale di supporto del paziente, incluso il monitoraggio dei segni vitali e l'osservazione dello stato clinico in caso di sovradosaggio. Se indicata l'eliminazione del farmaco non assorbito dovrebbe essere raggiunta mediante emesi o lavaggio gastrico; Le normali precauzioni dovrebbero essere osservate per mantenere le vie aeree. Poiché l'acido fenofibrico è altamente legato alle proteine ​​plasmatiche che l'emodialisi non dovrebbe essere considerata.

Controindicazioni per Tricor

Tricor è controindicato in:

• pazienti con grave compromissione renale tra cui quelli che ricevono dialisi [vedi Farmacologia clinica ].
• pazienti con malattia epatica attiva, compresi quelli con cirrosi biliare primaria e anomalie epatiche persistenti inspiegabili [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• pazienti con malattia preesistente della cistifellea [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• madri infermieristiche [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].
• pazienti con ipersensibilità nota al fenofibrato o all'acido fenofibrico [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Farmacologia clinica for Tricor

Meccanismo d'azione

La porzione attiva del tricor è l'acido fenofibrico. Gli effetti farmacologici dell'acido fenofibrico negli animali e nell'uomo sono stati ampiamente studiati attraverso la somministrazione orale di fenofibrato.

Gli effetti modificanti i lipidi dell'acido fenofibrico osservato nella pratica clinica sono stati spiegati in vivo nei topi transgenici e in vitro nelle colture di epatociti umani mediante l'attivazione del recettore attivato dal proliferatore del perossisoma α (PPARα). Attraverso questo meccanismo il fenofibrato aumenta la lipolisi e l'eliminazione delle particelle ricche di trigliceridi dal plasma attivando la lipoproteina lipasi e riducendo la produzione di apoproteina C-III (un inibitore dell'attività lipasi lipoproteina).

La conseguente riduzione del TG produce un'alterazione delle dimensioni e della composizione di LDL da piccole particelle dense (che si ritiene siano aterogene a causa della loro suscettibilità all'ossidazione) a grandi particelle di galleggiamento. Queste particelle più grandi hanno una maggiore affinità per i recettori del colesterolo e sono catabolizzate rapidamente. L'attivazione di PPARα induce anche un aumento della sintesi delle apolipoproteine ​​A-I A-II e del colesterolo HDL.

Il fenofibrato riduce anche i livelli sierici di acido urico negli individui iperuricemici e normali aumentando l'escrezione urinaria di acido urico.

Farmacodinamica

Una varietà di studi clinici ha dimostrato che livelli elevati di complesso di membrana LDL e APO B e APO B e APO B sono associati all'aterosclerosi umana. Allo stesso modo i livelli ridotti di HDL-C e il suo complesso di trasporto apolipoproteina A (APO AI e APO AII) sono associati allo sviluppo dell'aterosclerosi. Indagini epidemiologiche hanno stabilito che la morbilità cardiovascolare e la mortalità variano direttamente con il livello di LDL-C totali-C e TG e inversamente con il livello di HDL-C. L'effetto indipendente di aumentare l'HDL-C o abbassare i trigliceridi (TG) sul rischio di morbilità e mortalità cardiovascolare non è stato determinato.

Acido fenofibrico Il metabolita attivo del fenofibrato produce riduzioni del colesterolo totale LDL apolipoproteina B trigliceridi totali e lipoproteine ​​ricche di trigliceridi (VLDL) nei pazienti trattati. Inoltre, il trattamento con fenofibrato comporta aumenti delle lipoproteine ​​ad alta densità (HDL) e delle apolipoproteine ​​apoai e apoaii.

Farmacocinetica

Le concentrazioni plasmatiche di acido fenofibrico dopo la somministrazione di tre compresse da 48 mg o una 145 mg sono equivalenti in condizioni di alimentazione a una capsula fenofibrata micronizzata da 200 mg.

Il fenofibrato è una droga dell'acido fenofibrico della porzione chimica attiva. Il fenofibrato viene convertito dall'idrolisi estere nel corpo in acido fenofibrico che è il componente attivo misurabile nella circolazione.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta del fenofibrato non può essere determinata in quanto il composto è praticamente insolubile nei mezzi acquosi adatti per l'iniezione. Tuttavia, il fenofibrato è ben assorbito dal tratto gastrointestinale. Dopo la somministrazione orale in volontari sani circa il 60% di una singola dose di fenofibrato radiomarcato è apparso nelle urine principalmente come acido fenofibrico e il suo coniugato glucuronato e il 25% è stato escreto nelle feci. I livelli plasmatici di picco di acido fenofibrico si verificano entro 6-8 ore dalla somministrazione.

L'esposizione all'acido fenofibrico nel plasma misurato da CMAX e AUC non è significativamente diversa quando una singola dose di 145 mg di fenofibrato viene somministrata in condizioni di digiuno o di non attaccamento.

Distribuzione

Al momento del dosaggio multiplo di acido fenofibrico fenofibrato si ottiene entro 9 giorni. Le concentrazioni plasmatiche di acido fenofibrico allo stato stazionario sono circa il doppio di quelle che seguono una singola dose. Il legame sierico proteico era di circa il 99% nei soggetti normali e iperlipidemici.

Metabolismo

Dopo la somministrazione orale, il fenofibrato viene rapidamente idrolizzato dalle esterasi all'acido fenofibrico di metaboliti attivo; Non viene rilevato alcun fenofibrato invariato nel plasma.

L'acido fenofibrico è principalmente coniugato con acido glucuronico e quindi escreto nelle urine. Una piccola quantità di acido fenofibrico viene ridotta alla porzione carbonile a un metabolita benzidrolo che a sua volta è a sua volta coniugato con acido glucuronico ed escreto nelle urine.

I dati del metabolismo in vivo indicano che né l'acido fenofibrato né l'acido fenofibrico subiscono il metabolismo ossidativo (ad esempio il citocromo p450) in misura significativa.

Eliminazione

Dopo l'assorbimento, il fenofibrato viene principalmente escreto nelle urine sotto forma di metaboliti principalmente acido fenofibrico e glucuronide dell'acido fenofibrico. Dopo la somministrazione di fenofibrato radiomarico, circa il 60% della dose è apparso nelle urine e il 25% è stato escreto nelle feci.

L'acido fenofibrico viene eliminato con un'emivita di 20 ore che consente una volta il dosaggio quotidiano.

Popolazioni speciali

Geriatria

Nei volontari anziani da 77 a 87 anni la clearance orale dell'acido fenofibrico a seguito di una singola dose orale di fenofibrato era di 1,2 L/h che si confronta con 1,1 L/h nei giovani adulti. Ciò indica che un regime di dosaggio simile può essere usato negli anziani con normale funzione renale senza aumentare l'accumulo di farmaco o metaboliti [vedi Dosaggio e amministrazione E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Pediatria

La farmacocinetica di Tricor non è stata studiata nelle popolazioni pediatriche.

Genere

Non è stata osservata alcuna differenza farmacocinetica tra maschi e femmine per il fenofibrato.

Gara

L'influenza della razza sulla farmacocinetica del fenofibrato non è stata studiata, ma il fenofibrato non è metabolizzato dagli enzimi noti per esibire una variabilità inter-etnica.

Compromissione renale

La farmacocinetica dell'acido fenofibrico è stata esaminata in pazienti con lieve moderata e grave compromissione renale. Pazienti con grave compromissione renale (tasso di filtrazione glomerulare stimata [EGFR] <30 mL/min/1.73m²) showed 2.7-fold increase in exposure for fenofibric acid E increased accumulation of fenofibric acid during chronic dosing compared to that of healthy subjects. Patients with mild to moderate renal impairment (eGFR 30-59 mL/min/1.73m²) had similar exposure but an increase in the half-life for fenofibric acid compared to that of healthy subjects. Based on these findings the use of Tricor should be avoided in patients who have severe renal impairment E dose reduction is required in patients having mild to moderate renal impairment [see Dosaggio e amministrazione ].

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi farmacocinetici in pazienti con compromissione epatica.

Interazioni farmaco-farmaco

Studi in vitro che utilizzano microsomi epatici umani indicano che l'acido fenofibrato e fenofibrico non sono inibitori delle isoforme del citocromo (CYP) P450 CYP3A4 CYP2D6 CYP2E1 o CYP1A2. Sono inibitori deboli di CYP2C8 CYP2C19 e CYP2A6 e inibitori da lieve a moderati di CYP2C9 a concentrazioni terapeutiche.

La tabella 2 descrive gli effetti dei farmaci co-somministrati sull'esposizione sistemica dell'acido fenofibrico. La tabella 3 descrive gli effetti dell'acido fenofibrato o fenofibrico somministrato su altri farmaci.

Tabella 2: Effetti dei farmaci co-somministrati sull'esposizione sistemica dell'acido fenofibrico dalla somministrazione di fenofibrato

Tabella 3: Effetti della co-amministrazione del fenofibrato sull'esposizione sistemica di altri farmaci

Studi clinici

Ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiale) e dislipidemia mista

Gli effetti del fenofibrato a una dose equivalente a 145 mg di tricor (compresse di fenofibrato) al giorno sono stati valutati da quattro studi randomizzati controllati in doppio blind-blind-parallelo tra cui pazienti con i seguenti valori lipidici di base: totale C 306,9 mg/dL; LDL-C 213,8 ​​mg/dL; HDL-C 52.3 mg/dl; e trigliceridi 191,0 mg/dl. La terapia TRICOR ha ridotto il rapporto LDL-C Total-C e il rapporto LDL-C/HDL-C. La terapia di Tricor ha anche abbassato i trigliceridi e sollevato HDL-C (vedi Tabella 4).

Tabella 4: variazione percentuale media dei parametri lipidici alla fine del trattamento †

In un sottoinsieme delle misure di soggetti di APO B sono state condotte. Il trattamento con tricor ha ridotto significativamente APO B dal basale all'endpoint rispetto al placebo (-25,1% vs. 2,4% p <0.0001 n=213 E 143 respectively).

Grave ipertrigliceridemia

Gli effetti del fenofibrato sui trigliceridi sierici sono stati studiati in due studi clinici randomizzati in doppio cieco controllati con placebo di 147 pazienti ipertrigliceridemici. I pazienti sono stati trattati per otto settimane in protocolli che differivano solo in quanto si inseriscono pazienti con livelli di TG basali compresi tra 500 e 1500 mg/dL e gli altri livelli di TG da 350 a 500 mg/dL. Nei pazienti con ipertrigliceridemia e colesterolemia normale con o senza trattamento con ipercolomicronemia con fenofibrato a dosaggi equivalenti al tricor 145 mg al giorno diminuivano principalmente la lipoproteina a bassa densità (VLDL) trigliceridi e colesterolo VLDL. Il trattamento dei pazienti con trigliceridi elevati spesso comporta un aumento di LDL-C (vedere la Tabella 5).

Tabella 5: Effetti del tricor nei pazienti con ipertrigliceridemia grave

L'effetto di Tricor sulla morbilità e la mortalità cardiovascolare non è stato determinato.

Informazioni sul paziente per Tricor

I pazienti dovrebbero essere consigliati:

• dei potenziali benefici e rischi di Tricor.
• Non usare Tricor se c'è un'ipersensibilità nota per fenofibrato o acido fenofibrico.
• di farmaci che non dovrebbero essere assunti in combinazione con Tricor.
• che se stanno assumendo anticoagulanti cumarinici, il tricor può aumentare il loro effetto anti-coagulante e potrebbe essere necessario un aumento del monitoraggio.
• Continuare a seguire una dieta adeguata per modificare i lipidi durante l'assunzione di Tricor.
• prendere Tricor una volta al giorno senza riguardo al cibo alla dose prescritta che deglutisce ogni compressa intera.
• Per tornare all'ufficio del loro medico per il monitoraggio di routine.
• per informare il loro medico di tutti i integratori di farmaci e i preparativi a base di erbe che stanno prendendo e qualsiasi cambiamento nelle loro condizioni mediche. I pazienti dovrebbero anche essere consigliati di informare i loro medici che prescrivono un nuovo farmaco che stanno assumendo Tricor.
• Informare il loro medico dei sintomi di lesioni epatiche (ad es. ittero dolore addominale nausea malessere urina scura di feci anormali prurito); qualsiasi dolorosità muscolare o debolezza; o qualsiasi altro nuovo sintomo.
• Non allattare al seno durante il trattamento con Tricor e per 5 giorni dopo la dose finale.