XGEVA

Descrizione per xgeva

XGEVA (Denosumab) è un anticorpo monoclonale IgG2 umano che si lega al rankl umano. Denosumab ha un peso molecolare approssimativo di 147 kDa ed è prodotto in cellule di mammifero geneticamente ingegnerizzati (ovaio di criceto cinese).

XGEVA è una soluzione sterile senza conservanti incolore a giallo pallido.

Ogni singolo doseviale di XGEVA contiene polisorbato 20 mm di acetato di denosumab da 120 mg (18 mm) di polisorbato 20 (NULL,01%) sorbitolo (NULL,6%) acqua per iniezione (USP) e idrossido di sodio a un pH di 5,2.

Usi per XGEVA

Mieloma multiplo e metastasi ossee da tumori solidi

XGEVA è indicato per la prevenzione di eventi correlati allo scheletro in pazienti con mieloma multiplo e in pazienti con metastasi ossee da tumori solidi.

Tumore a cellule giganti dell'osso

XGEVA è indicato per il trattamento di adulti e adolescenti maturi scheletrici con tumore a cellule giganti dell'osso che è non resecabile o in cui è probabile che la resezione chirurgica provochi una grave morbilità [vedi Studi clinici ].

Ipercalcemia di malignità

XGEVA è indicato per il trattamento dell'ipercalcemia della malignità refrattaria alla terapia con bisfosfonato.

Dosaggio per Xgeva

Importanti istruzioni di amministrazione

XGEVA è destinato solo alla rotta sottocutanea e non deve essere somministrato per via endovenosa per via intramuscolare o per via intradermica.

Mieloma multiplo e metastasi ossee da tumori solidi

La dose raccomandata di XGEVA è di 120 mg somministrata come iniezione sottocutanea ogni 4 settimane nella parte superiore della parte superiore del braccio o nell'addome.

Somministrare calcio e vitamina D come necessario per trattare o prevenire l'ipocalcemia [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Tumore a cellule giganti dell'osso

La dose raccomandata di XGEVA è somministrata a 120 mg ogni 4 settimane con dosi di 120 mg aggiuntive nei giorni 8 e 15 del primo mese di terapia. Somministrare sottocutaneamente nella parte superiore della parte superiore del braccio o addome.

Somministrare calcio e vitamina D come necessario per trattare o prevenire l'ipocalcemia [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Ipercalcemia di malignità

La dose raccomandata di XGEVA è somministrata a 120 mg ogni 4 settimane con dosi di 120 mg aggiuntive nei giorni 8 e 15 del primo mese di terapia. Somministrare sottocutaneamente nella parte superiore della parte superiore del braccio o addome.

Preparazione e amministrazione

Ispezionare visivamente XGEVA per particolato e scolorimento prima della somministrazione. XGEVA è una soluzione chiara incolore a giallo pallido che può contenere tracce di particelle proteinacee traslucide a bianche. Non utilizzare se la soluzione è scolorita o nuvolosa o se la soluzione contiene molte particelle o particelle estranee.

Prima della somministrazione XGEVA può essere rimosso dal frigorifero e portato a temperatura ambiente (fino a 25 ° C/77 ° F) in piedi nel contenitore originale. Questo richiede generalmente da 15 a 30 minuti. Non riscaldare XGEVA in nessun altro modo [vedi Come fornito / Archiviazione e maneggevolezza ].

Usa un ago per calibri da 27 per ritirare e iniettare l'intero contenuto della fiala. Non rientrare nella fiala. Scartare la fiala dopo l'ingresso o l'ingresso.

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Iniezione: soluzione da 120 mg/1,7 ml (70 mg/mL) in una fiala a dose singola.

Archiviazione e maneggevolezza

XGEVA viene fornito in una fiala monodose.

120 mg/1,7 ml 1 Flanda per cartone Ndc 55513-730-01

Conservare XGEVA in frigorifero da 2 ° C a 8 ° C (da 36 ° F a 46 ° F) nel cartone originale. Non congelare. Una volta rimosso dal frigorifero XGEVA non deve essere esposto a temperature superiori a 25 ° C/77 ° F o si deve essere utilizzata entro 14 giorni. Scartare XGEVA se non utilizzato entro 14 giorni. Non utilizzare XGEVA dopo la data di scadenza stampata sull'etichetta.

Proteggi XGEVA dalla luce diretta e dal calore.

Evita di tremare vigoroso di Xgeva.

Prodotto da: Amgen Inc. One Amgen Center Drive Thousand Oaks California 91320-1799 USA Licenza n. 1080. Revisionato: febbraio 2020

Effetti collaterali per XGEVA

Le seguenti reazioni avverse sono discusse di seguito e altrove nell'etichettatura:

• Ipersensibilità [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Ipocalcemia [vedi Avvertimenti e precauzioni E Utilizzare in popolazioni specifiche ]
• Osteonecrosi della mascella [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Frattura femorale subtrocanterica e diafisica atipica [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Ipercalcemia dopo l'interruzione del trattamento in pazienti con tumore a cellule giganti dell'osso e in pazienti con scheletri in crescita [vedi Avvertimenti e precauzioni E Utilizzare in popolazioni specifiche ]
• Fratture più vertebrali (MVF) dopo l'interruzione del trattamento [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Studi clinici Experience

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Metastasi ossee da tumori solidi

La sicurezza di XGEVA è stata valutata in tre prove randomizzate in doppio fitto in doppio dummy [vedi Studi clinici ] in cui un totale di 2841 pazienti con osso metastasi Dal carcinoma mammario del carcinoma della prostata o altri tumori solidi o lesioni ossee litiche dal mieloma multiplo hanno ricevuto almeno una dose di XGEVA. Negli studi 20050136 20050244 e 20050103 i pazienti sono stati randomizzati a ricevere 120 mg di XGEVA ogni 4 settimane come iniezione sottocutanea o 4 mg (dose regolata per una ridotta funzione renale) di acido zoledronico ogni 4 settimane mediante infusione endovenosa (IV). I criteri di ingresso includevano calcio sierico (corretto) da 8 a 11,5 mg/dL (2 a 2,9 mmol/L) e clearance della creatinina 30 ml/min o superiore. I pazienti che avevano ricevuto bisfosfonati IV sono stati esclusi così come i pazienti con precedente storia di onj o osteomielite della mascella una condizione dentale o mascella attiva che richiedeva chirurgia orale non Healed di chirurgia dentale/orale o qualsiasi procedura di dentale invasiva pianificata. Durante lo studio chimici sierici tra cui calcio e fosforo sono stati monitorati ogni 4 settimane. L'integrazione di calcio e vitamina D è stata raccomandata ma non richiesta.

La durata mediana dell'esposizione a XGEVA era di 12 mesi (intervallo: 0,1-41) e la durata mediana sullo studio era di 13 mesi (intervallo: 0,1-41). Dei pazienti che hanno ricevuto XGEVA il 46% erano donne. L'ottantacinque percento era bianco 5% ispanico/latino 6% asiatico e 3% nero. L'era mediana era di 63 anni (intervallo: 18-93). Il settantacinque percento dei pazienti che hanno ricevuto XGEVA hanno ricevuto concomitanti chemioterapia .

Le reazioni avverse più comuni nei pazienti (incidenza maggiore o uguale al 25%) erano ipofosfatemia e nausea di affaticamento/astenia (vedi Tabella 1). La reazione avversa grave più comune era la dispnea. Le reazioni avverse più comuni con conseguente interruzione di XGEVA sono state l'osteonecrosi e l'ipocalcemia.

Tabella 1: selezionata ^a Reazioni avverse di qualsiasi gravità (Studi 20050136 20050244 e 20050103)

Gravi anomalie minerali/elettrolitiche

• L'ipocalcemia grave (calcio sierico corretto inferiore a 7 mg/dL o inferiore a 1,75 mmol/L) si è verificata nel 3,1% dei pazienti trattati con XGEVA e l'1,3% dei pazienti trattati con acido zoledronico. Dei pazienti che hanno avuto un'ipocalcemia grave il 33% ha sperimentato 2 o più episodi di ipocalcemia grave e il 16% ha sperimentato 3 o più episodi [vedi Avvertimenti e precauzioni E Utilizzare in popolazioni specifiche ].
• L'ipofosfatemia grave (fosforo sierico inferiore a 2 mg/dL o inferiore a 0,6 mmol/L) si è verificata nel 15,4% dei pazienti trattati con XGEVA e il 7,4% dei pazienti trattati con acido zoledronico.

Osteonecrosi della mascella (onj)

Nelle fasi di trattamento primario degli studi 20050136 20050244 e 20050103 ONJ è stato confermato nell'1,8% dei pazienti nel gruppo XGEVA (esposizione mediana di 12,0 mesi; intervallo: 0,1-40,5) e 1,3% dei pazienti nel gruppo di acido zoledronico. Gli studi su pazienti con carcinoma mammario (studio 20050136) o prostata (studio 20050103) includevano una fase di trattamento con estensione di etichetta aperta XGEVA in cui i pazienti venivano offerti XGEVA 120 mg una volta ogni 4 settimane (esposizione complessiva mediana di 14,9 mesi; intervallo: 0,1-67,2). L'incidenza rettificata dell'anno paziente (numero di eventi per 100 anni di pazienti) di ONJ confermato è stata dell'1,1% durante il primo anno di trattamento del 3,7% nel secondo anno e del 4,6% all'anno successivo. Il tempo mediano per Onj era di 20,6 mesi (intervallo: 4-53) [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

In uno studio clinico controllato con placebo con una fase di trattamento di estensione che ha valutato XGEVA per la prevenzione delle metastasi ossee in pazienti con carcinoma prostatico non metastatico (una popolazione di pazienti per la quale XGEVA non è indicata per il trattamento con un trattamento più lungo. da allora in poi.

Frattura subtrocanterica e diafisica atipica

Nel programma clinico è stato riportato una frattura del femore atipico in pazienti trattati con XGEVA e il rischio è aumentato con una durata del trattamento più lunga. Gli eventi si sono verificati durante il trattamento e dopo che il trattamento è stato interrotto [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Mieloma multiplo

La sicurezza di XGEVA è stata valutata in uno studio internazionale randomizzato (1: 1) in doppio cieco controllato attivo su pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi con trattamento attraverso la progressione della malattia [vedi Studi clinici ]. In this trial patients received 120 mg XGEVA every 4 weeks as a subcutaneous injection (n = 850) or 4 mg (dose adjusted for renal function) of zoledronic acid intravenously (IV) every 4 weeks by IV infusion (n = 852). Entry criteria included serum calcium (corrected) from 8 to 11.5 mg/dL (2 to 2.9 mmol/L) E creatinine clearance 30 mL/min or greater. Patients who had received IV bisphosphonates were excluded as were patients with prior history of ONJ or osteomyelitis of the jaw an active dental or jaw condition requiring oral surgery non-healed dental/oral surgery or any planned invasive dental procedure. During the study serum chemistries including calcium E phosphorus were monitored every 4 weeks. Calcium E vitamin D supplementation was recommended but not required.

La durata mediana dell'esposizione a XGEVA è stata di 16 mesi (intervallo: 1-50) e la durata mediana su studio era di 17 mesi (intervallo: 0-49). Dei pazienti che hanno ricevuto XGEVA il 46% erano femminili dell'83% erano bianchi il 13% asiatico 3% nero o afroamericano e il 4% ispanico/latino. L'età media dei pazienti randomizzata a XGEVA era di 63 anni (intervallo: 29-91) e tutti i pazienti che hanno ricevuto XGEVA hanno ricevuto una chemioterapia anti-miloma concomitante.

The adverse reaction profile of Xgeva in patients with multiple myeloma Study 20090482 was similar to that observed in Studies 20050136 20050244 and 20050103. The most common adverse reactions (incidence ≥ 10%) were diarrhea (34%) nausea (32%) anemia (22%) back pain (21%) thrombocytopenia (19%) peripheral edema (17%) Ipocalcemia (16%) Infezione del tratto respiratorio superiore (15%) eruzione cutanea (14%) e mal di testa (11%). La reazione avversa grave più comune (incidenza ≥ 5%) è stata la polmonite (8%). La reazione avversa più comune con conseguente interruzione di XGEVA (≥ 1,0%) era l'osteonecrosi della mascella.

Ipocalcemia And Ipofosfichemia

Ipocalcemia grave (calcio sierico corretto inferiore a 7 mg/dL o inferiore a 1,75 mmol/L) e ipofosfatemia grave (fosforo sierico inferiore a 2 mg/dL o inferiore a 0,6 mmol/L) si sono verificati rispettivamente nel 2% e nel 21% dei pazienti trattati con XGEVA.

Osteonecrosi della mascella (onj)

Nella fase di trattamento primaria dello studio 20090482 ONJ è stato confermato nel 4,1% dei pazienti nel gruppo XGEVA (esposizione mediana di 16 mesi; intervallo: 1-50) e 2,8% dei pazienti nel gruppo di acido zoledronico (intervallo di 15 mesi mediano: 1-45 mesi). Al completamento della fase di trattamento in doppio cieco dello studio 20090482 l'incidenza adeguata all'anno del paziente (numero di eventi per 100 anni di pazienti) di ONJ confermato nel gruppo XGEVA (esposizione mediana di 19,4 mesi; intervallo 1-52) è stata del 2,0% durante il primo anno di trattamento del 5,0% nel secondo anno e del 4,5% per successiva. Il tempo mediano per Onj era di 18,7 mesi (intervallo: 1-44) [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Tumore a cellule giganti dell'osso

La sicurezza di XGEVA è stata valutata in due studi a braccio singolo (Studio 20062004 e Studio 20040215) [vedi Studi clinici ] in cui un totale di 304 pazienti adolescenti adulti o scheletrici maturi con tumore a cellule giganti ha ricevuto almeno 1 dose di XGEVA. I pazienti hanno ricevuto 120 mg di XGEVA per via sottocutanea ogni 4 settimane con dosi aggiuntive di 120 mg nei giorni 8 e 15 del primo mese di terapia. I pazienti con terapia con bifosfonati simultanei sono stati esclusi dall'arruolamento in entrambi gli studi. I pazienti con precedente storia di onj o osteomielite della mascella Una condizione dentale o mascella attiva che richiede una chirurgia orale non chirurgica dentale/orale o qualsiasi procedura dentale invasiva pianificata sono stati esclusi ogni 4 settimane. L'integrazione di calcio e vitamina D è stata raccomandata ma non richiesta.

Dei 304 pazienti che hanno ricevuto XGEVA 145 pazienti sono stati trattati con XGEVA per ≥ 1 anno 44 pazienti per ≥ 2 anni e 15 pazienti per ≥ 3 anni. Il numero mediano di dosi ricevute era 14 (intervallo: 1-60 dosi) e il numero mediano di mesi sullo studio era di 11 (intervallo: 0-54 mesi). Il cinquantotto per cento dei pazienti arruolati erano donne e l'80% era bianco. L'era mediana era di 33 anni (intervallo: 13-83 anni); Un totale di 10 pazienti erano adolescenti maturi scheletrici (13-17 anni).

Il profilo di reazione avversa di XGEVA nei pazienti con tumore a cellule giganti dell'osso era simile a quello riportato negli studi 20050136 20050244 e 20050103. Le reazioni avverse più comuni nei pazienti (incidenza ≥ 10%) erano artralgia mal di testa nausea faticamento del dolore e dolore all'estremità. Le reazioni avverse gravi più comuni erano l'osteonecrosi della mascella e dell'osteomielite (incidenza dello 0,7%). Le reazioni avverse più comuni con conseguente interruzione di XGEVA sono state l'osteonecrosi della mascella (incidenza dello 0,7%) e l'ascesso dei denti o l'infezione da denti (incidenza dello 0,7%). Il profilo di reazione avversa sembrava simile negli adolescenti e negli adulti maturi scheletrici.

Ipocalcemia And Ipofosfichemia

• L'ipocalcemia moderata (calcio sierico corretto inferiore da 8 a 7 mg/dL o inferiore a 2 a 1,75 mmol/L) si è verificata nel 2,6% dei pazienti trattati con XGEVA.
• L'ipofosfatemia grave (fosforo sierico inferiore a 2 a 1 mg/dL o inferiore a 0,6 a 0,3 mmol/L) si è verificata in 29 pazienti (NULL,5%).

Osteonecrosi della mascella (onj)

Nello studio 20062004 e studio 20040215 ONJ è stato confermato in 4 su 304 (NULL,3%) pazienti che hanno ricevuto XGEVA. Il tempo mediano per Onj era di 16 mesi (intervallo: 13-20 mesi) [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Ipercalcemia di malignità

XGEVA was evaluated in an open-label single-arm trial (Study 20070315) in which 33 patients with hypercalcemia of malignancy (with or without bone metastases) refractory to treatment with intravenous bisphosphonate therapy were enrolled [see Studi clinici ].

The adverse reaction profile of Xgeva in patients with hypercalcemia of malignancy was similar to that reported in Studies 20050136 20050244 20050103 20062004 and 20040215. Adverse reactions occurring in greater than 20% of patients were nausea (30%) dyspnea (27%) decreased appetite (24%) headache (24%) peripheral edema (24%) vomiting (24%) Anemia (21%) Costipazione (21%) e diarrea (21%). Le seguenti reazioni avverse della gravità di grado 3 o maggiore correlate alla terapia dello studio sono state riportate sullo studio: affaticamento (3%) e infezione (6%). Le anomalie di laboratorio di grado 3 includevano ipomagnesemia (3%) iponokalemia (3%) e ipofosfatemia (76%) dei pazienti. Nessun decesso sullo studio era correlato alla terapia XGEVA.

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post di approvazione di XGEVA. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

• Ipocalcemia: Severe symptomatic hypocalcemia including fatal cases [see Controindicazioni E Avvertimenti e precauzioni ].
• Ipercalcemia: può verificarsi una grave ipercalcemia sintomatica dopo l'interruzione del trattamento [vedi Reazioni avverse E Avvertimenti e precauzioni ].
• Ipersensibilità comprese le reazioni anafilattiche [vedi Controindicazioni E Avvertimenti e precauzioni ].
• Dolore muscoloscheletrico incluso un forte dolore muscoloscheletrico. È stata segnalata una rielaborazione positiva.
• Eruzioni del farmaco lichenoide (ad esempio reazioni simili a lichene planus).
• Alopecia.

Immunogenicità

Come per tutte le proteine ​​terapeutiche, esiste un potenziale per l'immunogenicità. Il rilevamento della formazione di anticorpi dipende fortemente dalla sensibilità e dalla specificità del dosaggio. Inoltre, l'incidenza osservata dell'anticorpo (compresa l'anticorpo neutralizzante) in un test può essere influenzata da diversi fattori tra cui la metodologia del test, i tempi di gestione dei campioni dei farmaci concomitanti di raccolta del campione e la malattia sottostante. Per questi motivi il confronto dell'incidenza di anticorpi con il denosumab negli studi descritti di seguito con l'incidenza di anticorpi ad altri studi o ad altri prodotti può essere fuorviante.

Utilizzando un test immunologico elettrochemiluminescente inferiore all'1% (7/2758) dei pazienti con metastasi ossee trattate con dosi di denosumab che vanno da 30-180 mg ogni 4 settimane o ogni 12 settimane per un massimo di 3 anni, è stato testato positivo per i legami di legame. Nessuno dei 304 pazienti con tumore a cellule giganti dell'osso nello studio 20062004 e dello studio 20040215 è risultato positivo per gli anticorpi leganti. Nei pazienti con mieloma multiplo in studio 20090482 1 su 199 pazienti con un risultato post-baseline è stato testato positivo per gli anticorpi leganti. Nessun paziente con anticorpi di legame positivo è risultato positivo agli anticorpi neutralizzanti come valutato utilizzando un test biologico in vitro a base di cellule chemiluminescenti. Non c'erano prove del profilo di tossicità del profilo farmacocinetico alterato o della risposta clinica associata allo sviluppo di anticorpi leganti.

Interazioni farmacologiche per XGEVA

Nessuna informazione fornita

Avvertimenti per Xgeva

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Xgeva

Prodotti farmaceutici con lo stesso ingrediente attivo

XGEVA includes the same active ingredient (denosumab) found in Prolia. Patients receiving XGEVA should not take Prolia.

Ipersensibilità

È stata riportata ipersensibilità clinicamente significativa, incluso l'anafilassi con l'uso di XGEVA. Le reazioni possono includere la dispnea ipotensione di edema delle vie aeree superiori a edema per labbra prurito e orticaria. Se si verifica una reazione allergica anafilattica o clinicamente significativa, avviare una terapia appropriata e interrompere permanentemente la terapia XGEVA [vedi Controindicazioni E Reazioni avverse ].

Ipocalcemia

XGEVA can cause severe symptomatic hypocalcemia E fatal cases have been reported. Correct pre-existing hypocalcemia prior to XGEVA treatment. Monitor calcium levels throughout XGEVA therapy especially in the first weeks of initiating therapy E administer calcium magnesium E vitamin D as necessary. Concomitant use of calcimimetics E other drugs that can lower calcium levels may worsen hypocalcemia risk E serum calcium should be closely monitored. Advise patients to contact a healthcare provider for symptoms of hypocalcemia [see Controindicazioni Reazioni avverse E Informazioni sulla consulenza del paziente ].

Un aumentato rischio di ipocalcemia è stato osservato negli studi clinici di pazienti con crescente disfunzione renale più comunemente con disfunzione grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min e/o in dialisi) e con integrazione inadeguata/senza calcio. Monitorare i livelli di calcio e l'assunzione di calcio e vitamina D [vedi Reazioni avverse Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].

Osteonecrosi della mascella (onj)

L'osteonecrosi della mascella (ONJ) ​​è stata riportata in pazienti che hanno ricevuto XGEVA che si manifestano come osteomielite da osteomielite ossea ossea o l'erosione gengivale o erosione gengivale. Il dolore persistente o la lenta guarigione della bocca o della mascella dopo la chirurgia dentale possono anche essere manifestazioni di onj. Negli studi clinici nei pazienti con cancro l'incidenza di ONJ era più elevata con una durata di esposizione più lunga [vedi Reazioni avverse ]. Seventy-nine percent of patients with ONJ had a history of tooth extraction poor oral hygiene or use of a dental appliance as a predisposing factor. Other risk factors for the development of ONJ include immunosuppressive therapy treatment with angiogenesis inhibitors systemic corticosteroids diabetes E gingival infections. Similarly for XGEVA patients with multiple myeloma that developed ONJ 58% had a history of invasive dental procedures as a predisposing factor.

Eseguire un esame orale e un'odontoiatria preventiva appropriata prima dell'inizio di XGEVA e periodicamente durante la terapia XGEVA. Consigliare i pazienti in merito alle pratiche di igiene orale. Evitare le procedure dentali invasive durante il trattamento con XGEVA. Considerare l'interruzione temporanea della terapia XGEVA se è necessario eseguire una procedura dentale invasiva. Non ci sono dati disponibili per suggerire la durata ottimale dell'interruzione del trattamento.

I pazienti sospettati di avere o che sviluppano ONJ mentre su XGEVA dovrebbero ricevere cure da un dentista o da un chirurgo orale. In questi pazienti una vasta chirurgia dentale per il trattamento di ONJ può esacerbare la condizione. Il giudizio clinico del fornitore di assistenza sanitaria curante dovrebbe guidare il piano di gestione di ciascun paziente in base alla valutazione del rischio/beneficio individuale.

Frattura del femore subtrocanterico e diafisico atipico

La frattura del femore atipico è stata segnalata con XGEVA [vedi Reazioni avverse ]. These fractures can occur anywhere in the femoral shaft from just below the lesser trochanter to above the supracondylar flare E are transverse or short oblique in orientation without evidence of comminution.

Le fratture del femorale atipico si verificano più comunemente con traumi minimi o nulli nell'area interessata. Possono essere bilaterali e molti pazienti riportano dolore prodromico nell'area interessata che di solito si presenta come un dolore alle cosce sordo e mesi prima che si verifichi una frattura completa. Numerosi rapporti notano che anche i pazienti stavano ricevendo un trattamento con glucocorticoidi (ad esempio prednisone) al momento della frattura.

Durante il trattamento di XGEVA, i pazienti devono essere consigliati di segnalare dolore alla coscia o al fianco o inguine nuovi o insoliti. Qualsiasi paziente che presenta con dolore alla coscia o all'inguine dovrebbe essere sospettato di avere una frattura atipica e dovrebbe essere valutato per escludere una frattura del femore incompleta. Il paziente che presenta una frattura del femore atipico deve essere valutato anche per sintomi e segni di frattura nell'arto controlaterale. L'interruzione della terapia XGEVA dovrebbe essere considerata in attesa di una valutazione del rischio/beneficio su base individuale.

Ipercalcemia dopo l'interruzione del trattamento in pazienti con tumore a cellule giganti dell'osso e in pazienti con scheletri in crescita

Ipercalcemia clinicamente significativa che richiede ricovero in ospedale ed è stata riportata da lesioni renali acute in pazienti trattati con XGEVA con tumore a cellule giganti di osso e pazienti con scheletri in crescita. L'ipercalcemia è stata segnalata entro il primo anno dopo l'interruzione del trattamento. Dopo aver interrotto il trattamento, monitorare i pazienti per segni e sintomi dell'ipercalcemia valutare il calcio sierico rivalutando periodicamente i requisiti di integrazione del calcio e della vitamina D del paziente e gestisci i pazienti come clinicamente appropriati [vedi Reazioni avverse E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Fratture più vertebrali (MVF) dopo l'interruzione del trattamento

Sono state riportate fratture vertebrali multiple (MVF) dopo l'interruzione del trattamento con denosumab. I pazienti a maggior rischio di MVF includono quelli con fattori di rischio o una storia di osteoporosi o fratture precedenti.

Quando il trattamento XGEVA viene interrotto, valuta il rischio del singolo paziente di fratture vertebrali [vedi Informazioni sulla consulenza del paziente ].

Tossicità dell'embrione-fetale

Sulla base dei dati degli studi sugli animali e del suo meccanismo d'azione XGEVA può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta. Negli studi sulla riproduzione degli animali La somministrazione di denosumab a scimmie di cinomolgus per tutta la gravidanza a una dose 25 volte superiore alla dose umana raccomandata di XGEVA in base al peso corporeo ha provocato una maggiore perdita fetale e la mortalità postnatale insieme all'evidenza dell'assenza di linfonodi periferici a una crescita ossea anormale.

Verificare lo stato di gravidanza delle femmine di potenziale riproduttivo prima dell'inizio di XGEVA. Consigliare le donne in gravidanza e le femmine di potenziale riproduttivo che l'esposizione a XGEVA durante la gravidanza o entro 5 mesi prima del concepimento può comportare un danno fetale. Consiglia alle femmine del potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante la terapia e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di XGEVA [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Il potenziale cancerogeno di denosumab non è stato valutato in studi sugli animali a lungo termine. Il potenziale genotossico di denosumab non è stato valutato.

Denosumab non ha avuto alcun effetto sulla fertilità femminile o sugli organi riproduttivi maschili nelle scimmie a dosi che erano 6,5 a 25 volte più in alto rispetto alla dose umana raccomandata di 120 mg somministrati per via sottocutanea una volta ogni 4 settimane in base al peso corporeo (mg/kg).

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Sulla base dei risultati degli animali e del suo meccanismo d'azione XGEVA può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta [vedi Farmacologia clinica ]. There are insufficient data with denosumab use in pregnant women to inform any drug associated risks for adverse developmental outcomes. In utero denosumab exposure from cynomolgus monkeys dosed monthly with denosumab throughout pregnancy at a dose 25-fold higher than the recommended human dose of XGEVA based on body weight resulted in increased fetal loss stillbirths E postnatal mortality; E absent lymph nodes abnormal bone growth E decreased neonatal growth [see Dati ].

Apprendere le donne in gravidanza del potenziale rischio per il feto.

Il tasso di background dei principali difetti alla nascita e aborto spontaneo non è noto per la popolazione indicata. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto in gravidanza clinicamente riconosciuta è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Dati

Dati sugli animali

Gli effetti del denosumab sullo sviluppo prenatale sono stati studiati sia nelle scimmie cinomolgus che nei topi geneticamente modificati in cui l'espressione del ligando di rango (RANKL) è stata disattivata dalla rimozione genica (un topo knockout). Nelle scimmie di Cynomolgus dosato per via sottocutanea con denosumab durante la gravidanza a partire dal Giorno gestazionale 20 e in una dose farmacologicamente attiva 25 volte superiore alla dose umana raccomandata di XGEVA in base al peso corporeo si è verificata una maggiore perdita fetale durante la natura morta e mortalità postnatale. Altri risultati della prole includevano l'assenza di linfonodi mandibolari e mesenterici ascellari; La crescita ossea anormale ha ridotto la resistenza ossea ha ridotto la displasia dentale di ematopoiesi e il malalignment dei denti; e riduzione della crescita neonatale. Alla nascita fino a un mese di età i bambini avevano livelli ematici misurabili di denosumab (22-621% dei livelli materni).

Dopo un periodo di recupero dalla nascita a 6 mesi di età, gli effetti sulla qualità e la forza ossei sono tornati alla normalità; Non ci sono stati effetti avversi sull'eruzione dei denti sebbene la displasia dentale fosse ancora evidente; I linfonodi ascellari e inguinali rimasero assenti mentre i linfonodi mandibolari e mesenterici erano presenti sebbene piccoli; e la mineralizzazione minima a moderata in più tessuti è stata osservata in un animale di recupero. Non c'erano prove di danno materno prima del lavoro; Effetti materni avversi si sono verificati raramente durante il travaglio. Lo sviluppo della ghiandola mammaria materna era normale. Per questo studio non è stato stabilito alcun livello fetale (nessun livello di effetto avverso osservabile) perché è stata valutata una sola dose di 50 mg/kg. L'istopatologia della ghiandola mammaria a 6 mesi era normale nella prole femminile esposta a denosumab in utero; tuttavia lo sviluppo e l'allattamento non sono stati completamente valutati.

Durata del vaccino contro la protezione della febbre gialla

Nell'assenza di topi knockout RANKL di Rankl (il bersaglio di denosumab) ha anche causato l'agenesi del linfonodo fetale e ha portato alla compromissione postnatale della dentatura e della crescita ossea. I topi knockout in gravidanza Rankl hanno mostrato una maturazione alterata della ghiandola mammaria materna che porta a un alterazione alterata [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche E Tossicologia non clinica ].

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono informazioni sulla presenza di XGEVA (denosumab) nel latte umano gli effetti sul bambino allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. Denosumab è stato rilevato nel latte materno delle scimmie di Cynomolgus fino a 1 mese dopo l'ultima dose di denosumab (≤ 0,5% di latte: rapporto sierico) e lo sviluppo della ghiandola mammaria materna era normale senza lattazione alterata. Tuttavia, i topi knockout in gravidanza hanno mostrato una maturazione alterata della ghiandola mammaria materna che porta a un alterazione alterata [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche E Tossicologia non clinica ]. Consider the developmental E health benefits of breastfeeding along with the mother’s clinical need for XGEVA treatment E any potential adverse effects on the breastfed child from XGEVA or from the underlying maternal condition.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Sulla base dei risultati degli animali e del suo meccanismo d'azione XGEVA può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Gravidanza Testing

Verificare lo stato di gravidanza delle femmine di potenziale riproduttivo prima di iniziare il trattamento XGEVA.

Contraccezione

Femmine

Consigliare le femmine del potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante la terapia e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di XGEVA.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di XGEVA non sono state stabilite nei pazienti pediatrici se non negli adolescenti maturi scheletrici con tumore a cellule giganti dell'osso. XGEVA è raccomandato solo per il trattamento di adolescenti maturi scheletrici con tumore a cellule giganti dell'osso [vedi Indicazioni e utilizzo ]. Clinically significant hypercalcemia after treatment discontinuation has been reported in pediatric patients with growing skeletons who received denosumab for giant cell tumor of bone or for unapproved indications [see Reazioni avverse E Avvertimenti e precauzioni ].

XGEVA was studied in an open-label trial that enrolled a subset of 10 adolescent patients (aged 13-17 years) with giant cell tumor of bone who had reached skeletal maturity defined by at least 1 mature long bone (e.g. closed epiphyseal growth plate of the humerus) E had a body weight ≥ 45 kg [see Indicazioni e utilizzo E Studi clinici ]. A total of two of six (33%) evaluable adolescent patients had an objective response by retrospective independent assessment of radiographic response according to modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1) criteria. The adverse reaction profile E efficacy results appeared to be similar in skeletally mature adolescents E adults [see Reazioni avverse E Studi clinici ].

Il trattamento con XGEVA può compromettere la crescita ossea nei bambini con piastre di crescita aperta e può inibire l'eruzione della dentatura. Nell'inibizione dei ratti neonatali di RANKL (il bersaglio della terapia XGEVA) con un costrutto di osteoprotegerina legata a FC (OPG-FC) a dosi ≤ 10 mg/kg era associata all'inibizione della crescita ossea e dell'eruzione del dente. Primati adolescenti trattati con denosumab a dosi 5 e 25 volte (10 e 50 mg/kg dose) superiori alla dose umana raccomandata di 120 mg somministrati una volta ogni 4 settimane in base al peso corporeo (mg/kg) aveva piastre di crescita anormale considerata coerente con l'attività farmacologica di denosumab.

Le scimmie di cinomolgus esposte in utero a denosumab hanno mostrato anomalie ossee ridotte la malalignità del dente di ematopoiesi ha ridotto la crescita neonatale e l'assenza di nodi di linfonolli mandibolari e mesenterici ascellari. Alcune anomalie ossee recuperate una volta che l'esposizione fu cessata dopo la nascita; Tuttavia i linfonodi ascellari e inguinali sono rimasti assenti 6 mesi dopo la nascita [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Uso geriatrico

Del numero totale di pazienti in studi clinici che hanno ricevuto XGEVA (n = 2841) negli studi 20050136 20050244 e 20050103 1271 (44%) avevano ≥ 65 anni mentre 473 pazienti (17%) avevano ≥ 75 anni. Degli 859 pazienti nello studio 20090482 che hanno ricevuto i pazienti XGEVA 387 (45%) avevano ≥ 65 anni mentre 141 pazienti (16%) avevano ≥ 75 anni. Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o nell'efficacia tra pazienti più anziani e più giovani.

Compromissione renale

Sono stati condotti due studi clinici in pazienti senza cancro e con vari gradi di funzione renale.

In uno studio, i pazienti (n = 55) con vari gradi di funzione renale (che vanno dalla malattia renale da normale alla fase terminale che richiedono dialisi) hanno ricevuto una singola dose sottocutanea di 60 mg di denosumab. In un secondo studio ai pazienti (n = 32) con grave disfunzione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min e/o sulla dialisi) sono state somministrate due dosi sottocutanee da 120 mg di denosumab. In entrambi gli studi è stato osservato un maggiore rischio di sviluppare ipocalcemia con l'aumentare della compromissione renale e con supplementazione inadeguata/senza calcio. L'ipocalcemia era da lieve a moderata di gravità nel 96% dei pazienti. Monitorare i livelli di calcio e l'assunzione di calcio e vitamina D [vedi Avvertimenti e precauzioni Reazioni avverse E Farmacologia clinica ].

Informazioni per overdose per XGEVA

Non c'è esperienza con il sovradosaggio di XGEVA.

Controindicazioni per XGEVA

Ipocalcemia

L'ipocalcemia preesistente deve essere corretta prima di iniziare la terapia con XGEVA [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Ipersensibilità

XGEVA is contraindicated in patients with known clinically significant hypersensitivity to XGEVA [see Avvertimenti e precauzioni E Reazioni avverse ].

Farmacologia clinica for XGEVA

Meccanismo d'azione

XGEVA binds to RANKL a transmembrane or soluble protein essential for the formation function E survival of osteoclasts the cells responsible for bone resorption thereby modulating calcium release from bone. Increased osteoclast activity stimulated by RANKL is a mediator of bone pathology in solid tumors with osseous metastases. Similarly giant cell tumors of bone consist of stromal cells expressing RANKL E osteoclast-like giant cells expressing RANK receptor E signaling through the RANK receptor contributes to osteolysis E tumor growth. XGEVA prevents RANKL from activating its receptor RANK on the surface of osteoclasts their precursors E osteoclast-like giant cells.

Farmacodinamica

Nei pazienti con carcinoma mammario e metastasi ossee la riduzione mediana in UNTX/CR era dell'82% entro 1 settimana dall'inizio di XGEVA 120 mg somministrato per sottocutanea. Negli studi 20050136 20050244 e 20050103 la riduzione mediana in UNTX/CR dal basale al mese 3 era di circa l'80% in 2075 pazienti trattati con XGEVA.

In uno studio di fase 3 su pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi che hanno ricevuto dosi SC di XGEVA 120 mg ogni 4 settimane (Q4W) riduzioni mediane in UNTX/CR di circa il 75% sono state osservate dalla settimana 5. Riduzioni di turnover ossee sono state mantenute con una riduzione mediana con una riduzione mediana del 74% al 79% per UNTX/CR da Weeks da 49 di continui mg di Q4W.

Farmacocinetica

Dopo la biodisponibilità della somministrazione sottocutanea è stata del 62%. Denosumab ha mostrato farmacocinetica non lineare a dosi inferiori a 60 mg, ma aumenti di esposizione all'esposizione più proporzionali approssimativamente dose a dosi più elevate.

Con dosi sottocutanee multiple di 120 mg una volta ogni 4 settimane fino a 2,8 volte l'accumulo di concentrazioni sieriche di denosumab è stato osservato e lo stato stazionario è stato ottenuto entro 6 mesi. Una concentrazione di depressione stazionaria media (± deviazione standard) di 20,5 (± 13,5) MCG/mL è stata ottenuta entro 6 mesi. L'emivita media di eliminazione è stata di 28 giorni.

Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi che hanno ricevuto 120 mg ogni 4 settimane di concentrazioni di denosumab sembrano raggiungere lo stato stazionario entro il mese 6. Nei pazienti con tumore a cellule giganti dell'osso dopo la somministrazione di dosi sottocutanee di 120 mg una volta ogni mese con una giornata dopo un mese dopo un mese dopo un mese dopo un mese dopo un mese dopo un mese dopo un mese, con una dosi di primo mese. (± 24,1) 31,6 (± 27,3) 36,4 (± 20,6) rispettivamente MCG/ml. Lo stato stazionario è stato raggiunto in 3 mesi dopo l'inizio del trattamento con una concentrazione sierica di depressione sierica di 23,4 (± 12,1) MCG/mL.

Popolazioni speciali

Peso corporeo

È stata eseguita un'analisi farmacocinetica della popolazione per valutare gli effetti delle caratteristiche demografiche. La clearance e il volume della distribuzione di denosumab erano proporzionali al peso corporeo. L'esposizione allo stato stazionario a seguito di una somministrazione sottocutanea ripetuta di 120 mg ogni 4 settimane a 45 kg e 120 kg di soggetti erano rispettivamente al 48% in più e al 46% più in basso rispetto all'esposizione del tipico soggetto di 66 kg.

Età genere e razza

La farmacocinetica di Denosumab non è stata influenzata dal genere e dalla razza.

Pediatria

La farmacocinetica di denosumab nei pazienti pediatrici non è stata valutata.

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi clinici per valutare l'effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di denosumab.

Compromissione renale

Negli studi clinici di 87 pazienti con vari gradi di disfunzione renale, compresi i pazienti in dialisi, il grado di compromissione renale non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica e sulla farmacodinamica del denosumab [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Interazioni farmacologiche

Non sono stati condotti studi formali di interazione farmaco con XGEVA. Non c'erano prove che vari trattamenti antitumorali abbiano influenzato l'esposizione sistemica di denosumab e l'effetto farmacodinamico. Le concentrazioni sieriche di denosumab a 1 e 3 mesi e riduzioni del marcatore di turnover osseo UNTX/CR (telopeptide N-terminal urinario corretto per la creatinina) a 3 mesi erano simili nei pazienti con e senza precedente terapia con bisfosfonati endovenosi e non sono stati modificati dalla chemioterapia concomitante e/o dalla terapia del ormone.

Tossicologia animale e/o farmacologia

Denosumab è un inibitore del riassorbimento osseo osteoclastico attraverso l'inibizione di RANKL.

Poiché l'attività biologica di denosumab negli animali è specifica per la valutazione dei primati non umani di topi geneticamente modificati (knockout) o l'uso di altri inibitori biologici del percorso rango/RANKL OPG-FC e Rank-FC hanno fornito ulteriori informazioni sulle proprietà farmacodinamiche di denosumab. I topi knockout di rango/RANKL hanno mostrato assenza di formazione di linfonodi e assenza di lattazione dovuta all'inibizione della maturazione della ghiandola mammaria (sviluppo della ghiandola lobulo-alveolare durante la gravidanza). I topi knockout di rango/RANKL neonatale hanno mostrato una crescita ossea ridotta e la mancanza di eruzione dei denti. Uno studio corroborativo nei ratti di 2 settimane, dato che l'inibitore RANKL OPG-FC ha anche mostrato una riduzione delle piastre di crescita alterata della crescita ossea e l'eruzione dei denti compromesse. Queste modifiche erano parzialmente reversibili in questo modello quando il dosaggio con gli inibitori di RANKL è stato sospeso.

Studi clinici

Metastasi ossee da tumori solidi

La sicurezza e l'efficacia di XGEVA per la prevenzione di eventi scheletrici in pazienti con metastasi ossee di tumori solidi è stata dimostrata in tre studi di non inferiorità randomizzati internazionali (1: 1) in doppio cieco che confrontano XGEVA con l'acido zoledronico. In tutti e tre gli studi i pazienti sono stati randomizzati a ricevere 120 mg di XGEVA per via sottocutanea ogni 4 settimane o 4 mg di acido zoledronico per via endovenosa (IV) ogni 4 settimane (dose regolata per una ridotta funzione renale). Sono stati esclusi i pazienti con clearance della creatinina inferiori a 30 ml/min. In ogni studio la principale misura di esito è stata la dimostrazione della non inferiorità del tempo al primo evento scheletrico (SRE) rispetto all'acido zoledronico. Le misure di risultato di supporto erano superiorità del tempo alla prima SRE e superiorità del tempo alla prima e successiva SRE; I test per queste misure di esito si sono verificati se la principale misura del risultato era statisticamente significativa. Una SRE è stata definita come una delle seguenti: radioterapia patologica per frattura per la chirurgia ossea per compressione ossea o del midollo spinale.

Studio 20050136 (NCT00321464) ha arruolato 2046 pazienti con carcinoma mammario avanzato e metastasi ossee. La randomizzazione è stata stratificata da una storia di precedente ricezione di chemioterapia SRE (sì o no) entro 6 settimane prima della randomizzazione (sì o no) l'uso del bisfosfonato orale (sì o no) e la regione (Giappone o altri paesi). Il quaranta per cento dei pazienti aveva una precedente SRE il 40% che ha ricevuto la chemioterapia entro 6 settimane prima della randomizzazione il 5% ha ricevuto bisfosfonati orali precedenti e il 7% era arruolato dal Giappone. L'età media era di 57 anni l'80% dei pazienti era bianco e il 99% dei pazienti era donna. Il numero mediano di dosi somministrate era 18 per denosumab e 17 per l'acido zoledronico.

Studio 20050244 (NCT00330759) hanno arruolato 1776 adulti con tumori solidi diversi dal carcinoma prostatico resistente al seno e al castrato con metastasi ossee e mieloma multiplo. La randomizzazione è stata stratificata dalla terapia antitumorale sistemica SRE (sì o no) precedente al momento della randomizzazione (sì o no) e del tipo tumorale (mieloma polmonare non a piccole cellule o altro). L'ottantasette per cento stava ricevendo una terapia antitumorale sistemica al momento della randomizzazione che il 52% aveva un precedente SRE che il 64% dei pazienti era uomo l'87% era bianco e l'età media era di 60 anni. Un totale del 40% dei pazienti aveva il carcinoma polmonare non a piccole cellule che il 10% aveva un mieloma multiplo il 9% aveva carcinoma a cellule renali e il 6% aveva un carcinoma polmonare a piccole cellule. Altri tipi di tumore comprendevano ciascuno meno del 5% della popolazione arruolata. Il numero mediano di dosi somministrate era 7 per l'acido denosumab e zoledronico.

Studio 20050103 (NCT00321620) arruolati 1901 uomini con carcinoma prostatico resistente al castrato e metastasi ossee. La randomizzazione era stratificata dalla SRE precedente PSA Livello (meno di 10 ng/mL o 10 ng/mL o superiore) e ricezione della chemioterapia entro 6 settimane prima della randomizzazione (sì o no). Il 25% dei pazienti aveva un precedente SRE il 15% dei pazienti aveva un PSA inferiore a 10 ng/mL e il 14% ha ricevuto la chemioterapia entro 6 settimane prima della randomizzazione. L'età media era di 71 anni e l'86% dei pazienti era bianco. Il numero mediano di dosi somministrate era 13 per denosumab e 11 per l'acido zoledronico.

XGEVA delayed the time to first SRE following rEomization as compared to zoledronic acid in patients with breast or castrate-resistant prostate cancer (CRPC) with osseous metastases (Table 2). In patients with bone metastasi due to other solid tumors or lytic lesions due to multiple myeloma XGEVA was noninferior to zoledronic acid in delaying the time to first SRE following rEomization.

La sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione erano simili tra le armi in tutte e tre le prove.

Tabella 2: risultati di efficacia per XGEVA rispetto all'acido zoledronico

Mieloma multiplo

L'efficacia di XGEVA per la prevenzione di eventi legati allo scheletro in pazienti di mieloma multiplo di nuova diagnosi con trattamento attraverso la progressione della malattia è stata valutata nello studio 20090482 (NCT01345019) un studio internazionale randomizzato (1: 1) a livello di blinding a attiva a attiva di non inferite. In questo studio i pazienti sono stati randomizzati a ricevere 120 mg di XGEVA per via sottocutanea ogni 4 settimane o 4 mg di acido zoledronico per via endovenosa (IV) ogni 4 settimane (dose regolata per una ridotta funzione renale). Sono stati esclusi i pazienti con clearance della creatinina inferiori a 30 ml/min. In questo studio la principale misura di esito di efficacia era la non inferiorità del tempo al primo evento scheletrico (SRE). Ulteriori misure di esito dell'efficacia sono state superiorità del tempo al primo tempo SRE al primo e successivo sopravvivenza SRE e globale. Una SRE è stata definita come una delle seguenti: radioterapia patologica per frattura per la chirurgia ossea per compressione ossea o del midollo spinale.

Studio 20090482 ha arruolato 1718 pazienti di mieloma multiplo di recente diagnosi con lesioni ossee. La randomizzazione è stata stratificata da una storia di SRE precedente (sì o no) l'agente anti-miloma utilizzato/pianificato per essere utilizzato in terapia di prima linea (nuova terapia terapeutica o terapeutica non noval Iii) e regione Giappone (sì o no). Al momento dell'iscrizione allo studio il 96% dei pazienti stava ricevendo o pianificava di ricevere una nuova terapia anti-miloma di prima linea basata sulla terapia di prima linea il 55% dei pazienti destinati a sottoporsi a trapianto autologo PBSC il 61% dei pazienti aveva un precedente 32% che era alla fase IS 38% era in fase ISI e il 29% era nella fase ISI e il 2% erano iscritti dal Giappone dal Giappone. L'età media era di 63 anni l'82% dei pazienti era bianco e il 46% dei pazienti era donna. Il numero mediano di dosi somministrate era 16 per XGEVA e 15 per l'acido zoledronico.

XGEVA was noninferior to zoledronic acid in delaying the time to first SRE following rEomization (HR = 0.98 95% CI 0.85-1.14). The results for overall survival (OS) were comparable between XGEVA E zoledronic acid treatment groups with a hazard ratio of 0.90 (95% CI: 0.70 1.16).

Tabella 3: risultati di efficacia per XGEVA rispetto all'acido zoledronico

Tumore a cellule giganti dell'osso

The safety and efficacy of Xgeva for the treatment of giant cell tumor of bone in adults or skeletally mature adolescents were demonstrated in two open-label trials [Study 20040215 (NCT00396279) and Study 20062004 (NCT00680992)] that enrolled patients with histologically confirmed measurable giant cell tumor of bone that was either recurrent unresectable or for che la chirurgia pianificata avrebbe probabilmente comportato una grave morbilità. I pazienti hanno ricevuto 120 mg di XGEVA per via sottocutanea ogni 4 settimane con dosi aggiuntive nei giorni 8 e 15 del primo ciclo di terapia.

Studio 20040215 era una farmacodinamica a braccio singolo e la prova di concetto di prova condotta in 37 pazienti adulti con tumore a cellule giganti non resecabili o ricorrenti. I pazienti dovevano avere un tumore a cellule giganti istologicamente confermato dell'osso e l'evidenza radiologica di malattia misurabile da una tomografia computerizzata (TC) o imaging a risonanza magnetica (MRI) ottenuta entro 28 giorni prima dell'iscrizione allo studio. I pazienti arruolati nello studio 20040215 sono stati sottoposti a valutazione CT o MRI del tumore a cellule giganti dell'osso al basale e trimestrale durante il trattamento XGEVA.

Lo studio 20062004 è stato una prova di concetto di concetto e una sperimentazione di sicurezza condotta in 282 pazienti adolescenti adulti o scheletrici maturi con tumore a cellule giganti istologicamente confermate dell'osso e l'evidenza di una malattia attiva misurabile. Studio 20062004 arruolati 10 pazienti che avevano 13-17 anni [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ]. Patients enrolled into one of three cohorts: Cohort 1 enrolled 170 patients with surgically unsalvageable disease (e.g. sacral or spinal sites of disease or pulmonary metastases); Cohort 2 enrolled 101 patients with surgically salvageable disease where the investigator determined that the planned surgery was likely to result in severe morbidity (e.g. joint resection limb amputation or hemipelvectomy); Cohort 3 enrolled 11 patients who previously participated in Study 20040215. Patients underwent imaging assessment of disease status at intervals determined by their treating physician.

Un comitato di revisione indipendente ha valutato la risposta oggettiva in 187 pazienti arruolati e trattati nello studio 20040215 e in studio 20062004 per i quali erano disponibili basali e almeno una valutazione radiografica post-baseline (27 su 37 pazienti arruolati nello studio 20040215 e 160 su 270 pazienti arruolati nelle coorti 1 e 2 dello studio 20062004). La misura del risultato di efficacia primaria era il tasso di risposta obiettivo utilizzando i criteri di valutazione della risposta modificati nei tumori solidi (RECIST 1.1).

Il tasso di risposta obiettivo complessivo (RECIST 1,1) era del 25% (IC 95%: 19 32). Tutte le risposte erano risposte parziali. Il tempo medio di risposta stimato è stato di 3 mesi. Nei 47 pazienti con una risposta obiettiva la durata mediana del follow-up è stata di 20 mesi (intervallo: 2-44 mesi) e il 51% (24/47) ha avuto una durata della risposta della durata di almeno 8 mesi. Tre pazienti hanno avuto una progressione della malattia a seguito di una risposta oggettiva.

Ipercalcemia di malignità

La sicurezza e l'efficacia di XGEVA sono state dimostrate in uno studio a braccio singolo a spazzolino [Studio 20070315 (NCT00896454)] che hanno arruolato 33 pazienti con ipercalcemia di malignità (con o senza metastasi ossee) refrattaria al trattamento con terapia bisfosfonata evavenosa. I pazienti hanno ricevuto XGEVA per via sottocutanea ogni 4 settimane con dosi di 120 mg aggiuntive nei giorni 8 e 15 del primo mese di terapia.

In questa prova l'ipercalcemia refrattaria di malignità è stata definita come un calcio corretto all'albumina di> 12,5 mg/dl (NULL,1 mmol/L) nonostante il trattamento con terapia con bisfosfonati per via endovenosa in 7-30 giorni prima dell'inizio della terapia XGEVA. L'outcome primario era la percentuale di pazienti che raggiungevano una risposta definita come calcio sierico corretto (CSC) ≤ 11,5 mg/dL (NULL,9 mmol/L) entro 10 giorni dalla somministrazione di XGEVA. I dati di efficacia sono riassunti nella Figura 1 e nella Tabella 4. La chemioterapia concomitante non sembra influenzare la risposta a XGEVA.

Figura 1: calcio sierico corretto per visita ai soccorritori (gamma mediana e interquartile)

N = numero di responder che hanno ricevuto ≥ 1 dose di prodotto investigativo n = numero di responder che non avevano dati mancanti al basale e il punto di interesse temporale

Tabella 4: efficacia nei pazienti con ipercalcemia di malignità refrattaria alla terapia con bisfosfonato

Il tempo mediano alla risposta (CSC ≤ 11,5 mg/dL) è stato di 9 giorni (IC al 95%: 8 19) e la durata mediana della risposta è stata di 104 giorni (IC al 95%: 7 non stimabile). Il tempo mediano alla risposta completa (CSC ≤ 10,8 mg/dl) è stato di 23 giorni (IC al 95%: 9 36) e la durata mediana della risposta completa è stata di 34 giorni (IC al 95%: 1 134).

Informazioni sul paziente per XGEVA

Prodotti farmaceutici con lo stesso ingrediente attivo

Consiglia ai pazienti che anche Denosumab è commercializzato come Prolia e se prendono XGEVA non dovrebbero ricevere Prolia [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Ipersensibilità

Consiglia ai pazienti di cercare tempestivamente cure se si verificano segni o sintomi di reazioni di ipersensibilità. Consiglia i pazienti che hanno avuto segni o sintomi di reazioni sistemiche di ipersensibilità che non dovrebbero ricevere denosumab (XGEVA o Prolia) [vedi Avvertimenti e precauzioni E Controindicazioni ].

Ipocalcemia

Integrare adeguatamente i pazienti con calcio e vitamina D e istruirli sull'importanza di mantenere i livelli sierici di calcio durante la ricezione di XGEVA [vedi Avvertimenti e precauzioni E Utilizzare in popolazioni specifiche ]. Advise patients to seek prompt medical attention if they develop signs or symptoms of hypocalcemia.

Osteonecrosi della mascella

Consiglia ai pazienti di mantenere una buona igiene orale durante il trattamento con XGEVA e di informare il loro dentista prima delle procedure dentali che stanno ricevendo XGEVA. I pazienti devono evitare procedure dentali invasive durante il trattamento con XGEVA e informare il proprio operatore sanitario o dentista se sperimentano dolore persistente e/o lenta guarigione della bocca o della mascella dopo un intervento chirurgico dentale [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Frattura del femore subtrocanterico e diafisico atipico

Consiglia ai pazienti di segnalare dolore alla coscia o al dolore all'inguine nuovo o insolito [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Ipercalcemia dopo l'interruzione del trattamento in pazienti con tumore a cellule giganti dell'osso e in pazienti con scheletri in crescita

Consiglia ai pazienti di segnalare il mal di testa di vomito di nausea e una ridotta vigilanza dopo l'interruzione del trattamento [vedi Avvertimenti e precauzioni E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Ciò che è più forte ossicodone o percocet

Fratture più vertebrali (MVF) dopo l'interruzione del trattamento

Consiglio ai pazienti che dopo il trattamento con XGEVA è stato fermato, potrebbe esserci un aumentato rischio di avere ossa rotte nella colonna vertebrale, specialmente nei pazienti che hanno avuto una frattura o che hanno avuto osteoporosi.

Consiglia ai pazienti di non interrompere la terapia di XGEVA senza il consiglio del loro medico [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Tossicità dell'embrione-fetale

Consiglia alle femmine del potenziale riproduttivo secondo cui XGEVA può causare danni a un feto e informare il loro operatore sanitario di una gravidanza nota o sospetto [vedi Avvertimenti e precauzioni E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Consiglia alle femmine del potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di XGEVA [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].