Virazolo

Avvertimenti

A cosa è usato il solfato di mago

L'uso di virazolo aerosol (ribavirina) nei pazienti che richiede assistenza al ventilatore meccanico deve essere effettuato solo dai medici e del personale di supporto che ha familiarità con lo specifico ventilatore utilizzato e questa modalità di somministrazione del farmaco. Una rigorosa attenzione deve essere prestata alle procedure che hanno dimostrato di ridurre al minimo l'accumulo di precipitato del farmaco che può causare disfunzione del ventilatore meccanico e una maggiore pressione polmonare (vedi Avvertimenti ).

Il improvviso deterioramento della funzione respiratoria è stato associato all'inizio dell'uso di virazolo aerosol (ribavirina) nei neonati. La funzione respiratoria deve essere attentamente monitorata durante il trattamento. Se l'inizio del trattamento con virazolo aerosol (ribavirina) sembra produrre un improvviso deterioramento del trattamento della funzione respiratoria dovrebbe essere fermato e reintegrato solo con estrema cautela monitoraggio continuo e considerazione della somministrazione concomitante dei broncodilatatori (vedi Avvertimenti ).

Il virazolo (Ribavirina) non è indicato per l'uso negli adulti. I medici e i pazienti dovrebbero essere consapevoli del fatto che la ribavirina ha dimostrato di produrre lesioni testicolari nei roditori ed essere teratogenica in tutte le specie animali in cui sono stati condotti studi adeguati (roditori e conigli); (VEDERE Controindicazioni ).

Descrizione per virazolo

Virazole è un marchio per la ribavirina un nucleoside sintetico con antivirale attività. Il virazolo (ribavirina) per la soluzione di inalazione è una polvere liofilizzata sterile da ricostituire per la somministrazione di aerosol. Ogni fiala di vetro da 100 ml contiene 6 grammi di ribavirina e quando ricostituita al volume raccomandato di 300 ml con acqua sterile per iniezione o acqua sterile per l'inalazione (nessun conservatore aggiunto) conterrà 20 mg di ribavirina per pH ml di circa 5,5. L'aerosolazione deve essere eseguita solo in un piccolo nebulizzatore di aerosol di particelle (SPAG-2).

La ribavirina è 1-beta-d-ribofuranosil-1H-124-triazolo-3-cart) Oxamide: con la seguente formula strutturale:

La ribavirina è un composto cristallino bianco stabile con una solubilità massima in acqua di 142 mg/mlat25 ° C e con solo una leggera solubilità in etanolo. La formula empirica è C ₈ H _L2 N ₄ 0 ₅ e il peso molecolare è 244,21.

Usi per virazolo

Virazole® (ribavirina per la soluzione di inalazione USP) è indicato per il trattamento dei neonati ospedalizzati e dei bambini piccoli con infezioni del tratto respiratorio più basso a causa di RSV. Il trattamento precoce nel corso di un grave infezione del tratto respiratorio inferiore può essere necessario per ottenere l'efficacia.

Solo l'infezione da tratto respiratorio inferiore RSV grave dovrebbe essere trattata con virazolo. La stragrande maggioranza dei neonati e dei bambini con infezione da RSV ha una malattia lieve auto-limitata e non richiede un ricovero in ospedale o un trattamento antivirale. Molti bambini con un lieve minore coinvolgimento del tratto respiratorio richiederanno un ricovero più breve di quanto sarebbe richiesto per un corso completo di aerosol di virazolo (da 3 a 7 giorni) e non dovrebbero essere trattati con il farmaco. Pertanto, la decisione di trattare con virazolo dovrebbe essere basata sulla gravità dell'infezione da RSV. La presenza di una condizione sottostante come l'immunosoppressione della prematurità o la malattia cardiopolmonare può aumentare la gravità delle manifestazioni cliniche e le complicanze dell'infezione da RSV.

L'uso del virazolo aerosol in pazienti che richiede assistenza al ventilatore meccanico deve essere effettuato solo dai medici e del personale di supporto che ha familiarità con questa modalità di somministrazione e il ventilatore specifico utilizzato (vedi Avvertimenti E Dosaggio e amministrazione ).

Diagnosi

L'infezione da RSV dovrebbe essere documentata da un metodo diagnostico rapido come la dimostrazione di antigene virale nelle secrezioni del tratto respiratorio mediante immunofluorescenza ³⁴ o Elisa ⁵ prima o durante le prime 24 ore di trattamento. Il trattamento può essere avviato in attesa di risultati rapidi dei test diagnostici. Tuttavia, il trattamento non dovrebbe essere continuato senza la documentazione dell'infezione da RSV. Le tecniche di rilevamento dell'antigene non culturale possono avere risultati falsi positivi o falsi negativi. Valutazione della situazione clinica Il periodo dell'anno e altri parametri possono giustificare la rivalutazione della diagnosi di laboratorio.

Descrizione degli studi

Neonati non meccanicamente ventilati: in due studi controllati con placebo nei neonati ricoverati in ospedale con infezione respiratoria inferiore RSV il trattamento aerosol aerosol aerosol aerosol ha avuto un effetto terapeutico, come giudicato dalla riduzione della gravità delle manifestazioni cliniche della malattia dal giorno 3. ³⁴ Il trattamento è stato più efficace se istituito entro i primi 3 giorni di malattia clinica. I titoli di virus nelle secrezioni respiratorie sono stati anche significativamente ridotti con il virazolo in uno di questi studi originali.4 Ulteriori studi controllati condotti poiché questi studi iniziali di virazolo aerosol nel trattamento dell'infezione da RSV hanno supportato questi dati.

Neonati ventilati meccanicamente: è stata condotta una valutazione randomizzata in doppio cieco controllata con placebo di virazolo aerosol alla dose raccomandata in 28 neonati che richiedono ventilazione meccanica per insufficienza respiratoria causata da infezione da RSV documentata. ⁶ L'età media era di 1,4 mesi (DS 1,7 mesi). Sette pazienti avevano malattie sottostanti che li predispongono a infezioni gravi e 21 erano precedentemente normali. Il trattamento con virazolo aerosol ha ridotto significativamente la durata della ventilazione meccanica richiesta (NULL,9 contro 9,9 giorni p = 0,01) e la durata dell'ossigeno supplementare richiesto (NULL,7 contro 13,5 giorni p = 0,01). In questo studio sono state impiegate tecniche intensive di gestione e monitoraggio dei pazienti. Questi includevano l'aspirazione del tubo endotracheale ogni 1-2 ore; Registrazione della velocità ventilatoria di pressione delle vie aeree prossimali e FLO2 ogni ora; e monitoraggio dei gas ematici arteriosi ogni 2-6 ore. Per ridurre il rischio di precipitazione del virazolo e malfunzionamento del tubo del filo riscaldato due filtri batterici collegati in serie nell'arto espiratorio del ventilatore (con variazioni del filtro ogni 4 ore) e le valvole di rilascio della pressione della colonna d'acqua per monitorare le pressioni del ventilatore interno sono state utilizzate nel collegamento dei circuiti di ventilatore a SPAG®-2.

Impiegando queste tecniche non sono state riscontrate difficoltà tecniche con la somministrazione di virazolo durante lo studio. Gli eventi avversi consistevano in polmonite batterica in un caso Staphylococcus batteriemia in un caso e due casi di stridore post-estmozione. Nessuno era ritenuto correlato alla somministrazione di virazolo.

Dosaggio per virazolo

Prima dell'uso Leggi accuratamente le istruzioni per il generatore di aerosol di particelle di piccola particella Bausch Health per l'uso per istruzioni operative del generatore di aerosol a particelle di piccole particelle. Il virazolo aerosol non è stato testato con nessun altro dispositivo di generazione di aerosol.

Il regime di trattamento raccomandato è di 20 mg/ml di virazolo come soluzione di partenza nel serbatoio del farmaco dell'unità SPAG-2 con somministrazione di aerosol continua per 12-18 ore al giorno per 3-7 giorni. Usando la concentrazione di farmaco raccomandata di 20 mg/mL, la concentrazione media di aerosol per un periodo di consegna di 12 ore sarebbe di 190 mcg/L di aria. Il virazolo aerosol non deve essere somministrato in una miscela per l'aerosozzazione combinata o contemporaneamente con altri farmaci aerosol.

Neonati non meccanicamente ventilati

Il virazolo deve essere consegnato a un cofano di ossigeno infantile dal generatore di aerosol Spag®-2. Potrebbe essere necessario la somministrazione per maschera facciale o una tenda di ossigeno se non può essere impiegato un cappuccio (vedi Istruzioni SPAG-2 per l'uso ). However the volume E condensation area are larger in a tent E this may alter delivery dynamics of the drug.

Neonati ventilati meccanicamente

La dose raccomandata e il programma di somministrazione per i bambini che richiedono ventilazione meccanica è lo stesso di coloro che non lo fanno. Un ventilatore a ciclo di pressione o volume può essere utilizzato insieme a SPAG-2. In entrambi i casi i pazienti dovrebbero avere i loro tubi endotracheali aspirati ogni 1-2 ore e le loro pressioni polmonari monitorate frequentemente (ogni 2-4 ore). Per i ventilatori di pressione e volume ventilatori tubi connessivi a filo riscaldato e filtri batteri in serie nell'arto espiratorio del sistema (che deve essere modificato frequentemente, cioè ogni 4 ore) deve essere utilizzato per ridurre al minimo il rischio di precipitazioni di virazolo nel sistema e il successivo rischio di disfunzione del ventilatore. Le valvole di rilascio della pressione della colonna d'acqua devono essere utilizzate nel circuito ventilatore per ventilatori ciclati a pressione e possono essere utilizzate con ventilatori ciclati di volume (vedi Istruzioni SPAG-2 per l'uso per istruzioni dettagliate ).

Metodo di preparazione

Il marchio Virazolo di Ribavirina è fornito come 6 grammi di polvere liofilizzata per flaconcino da 100 ml solo per somministrazione di aerosol. Per tecnica sterile ricostituire il farmaco con un minimo di 75 ml di acqua sterile per USP iniezione o inalazione nella fiala di vetro da 100 ml originale. Agitare bene. Trasferire al serbatoio SPAG-2 da 500 ml sterilizzato pulito e diluire ulteriormente a un volume finale di 300 ml con acqua sterile per l'iniezione USP o inalazione. La concentrazione finale dovrebbe essere di 20 mg/mL. Importante: quest'acqua non avrebbe dovuto avere alcun agente antimicrobico o altra sostanza aggiunta. La soluzione dovrebbe essere ispezionata visivamente per il particolato e lo scolorimento prima della somministrazione. Le soluzioni che sono state collocate nell'unità SPAG-2 dovrebbero essere scartate almeno ogni 24 ore e quando il livello del liquido è basso prima di aggiungere una soluzione di nuova ricostruzione.

Come fornito

Virazolo ® (ribavirina per soluzione di inalazione USP) è fornita in conteni per un tappo e a quattro pacchetti contenenti fiale di vetro da 100 ml con 6 grammi di farmaco liofilizzato sterile che deve essere ricostituito con 300 ml di acqua sterile per iniezione di acqua USP o acqua sterile per l'inalazione (nessun conservatore aggiunto) e somministrato solo da un piccolo generazione di aerosol (spag®.

Ndc 0187-0007-01 una fiala di vetro da 6 g
Ndc 0187-0007-14 Quattro fiale di vetro da 6 g

Cosa non prendere con Nexplanon

Magazzinaggio

Le fiale contenenti la polvere di farmaco liofilizzata devono essere conservate in un luogo asciutto a 25 ° C (77 ° F); Escursioni consentite a 15 ° C a 30 ° C (da 59 ° F a 86 ° F). Le soluzioni ricostituite possono essere conservate in condizioni sterili a temperatura ambiente (da 20 ° a 30 ° C (da 68 ° a 86 ° F) per 24 ore. Le soluzioni che sono state collocate nell'unità SPAG-2 devono essere scartate almeno ogni 24 ore.

Riferimenti

3. Taber Lh Knight v Gilbert Be McClung Hw et al. Trattamento aerosol di virazolo della bronchiolite associata all'infezione del tratto respiratorio nei neonati. Pediatria 72: 613-618 1983.

4. Hall CB McBride JT Walsh EE Bell DM et al. Trattamento aerosol di virazolo di neonati con infezione virale sinciziale respiratoria. N Engl J Med 308: 1443-7 1983.

5. Hendry RM Mclntosh K Fahnestyock ML e PICEK LT. Saggio immunosorbente collegato agli enzimi per la rilevazione dell'infezione da virus sinciziale respiratorio J Clin Microbiol 16: 329-33 1982.

6. Smith David W. Frankel Lorry R. Mather Larry H. Tang Allen T.S. Ariagno Ronald L. Prober Charles G. Una sperimentazione controllata di ribavirina aerosol nei neonati che ricevono ventilazione meccanica per grave infezione da virus sinciziale respiratorio. N Engl J Med 1991; 325: 24-29.

*Copie del rapporto possono essere acquistate dal National Technical Information Service 5285 Port Royal Road Springfield VA 22161; Chiedi la pubblicazione PB 93119-345.

Prodotto per: Bausch Health US LLC Bridgewater NJ 08807 USA. Prodotto da: Hospira Inc. McPherson KS 67460 USA. Revisionato: maggio 2019

Effetti collaterali per virazolo

La descrizione delle reazioni avverse si basa su eventi di studi clinici (circa 200 pazienti) condotti prima del 1986 e lo studio controllato di virazolo aerosol condotto nel 1989-1990.

Ulteriori dati provenienti da rapporti spontanei post-marketing di eventi avversi nei singoli pazienti sono disponibili dal 1986.

Deceduti

Deceduti during or shortly after treatment with aerosolized Virazolo have been reported in 20 cases of patients treated with Virazolo (12 of these patients were being treated for RSV infections). Several cases have been characterized as possibly related to Virazolo by the treating physician; these were in infants who experienced worsening respiratory status related to bronchospasm while being treated with the drug. Several other cases have been attributed to mechanical ventilator malfunction in which Virazolo precipitation within the ventilator apparatus led to excessively high pulmonary pressures E diminished oxygenation. In these cases the monitoring procedures described in the current package insert were not employed (see Descrizione degli studi Avvertimenti E Dosaggio e amministrazione ).

Polmonare e cardiovascolare

La funzione polmonare si è significativamente deteriorata durante il trattamento con virazolo aerosol in sei su sei adulti con malattia polmonare ostruttiva cronica e in quattro su sei adulti asmatici. Dispnea e dolore al torace sono stati riportati anche in quest'ultimo gruppo. Anomalie minori nella funzione polmonare sono state osservate anche in volontari per adulti sani.

Nella popolazione di studio originale di circa 200 bambini che hanno ricevuto virazolo aerosol si sono verificati diversi eventi avversi gravi in ​​neonati gravemente malati con malattie sottostanti potenzialmente letali, molti dei quali hanno richiesto ventilazione assistita. Il ruolo del virazolo in questi eventi è indeterminato. Dall'approvazione del farmaco nel 1986 sono state presentate ulteriori segnalazioni di eventi gravi se non fatali. Gli eventi associati all'uso aerosol di virazolo hanno incluso quanto segue:

Polmonare

Peggioramento dello stato respiratorio broncospasmo edema polmonare ipoventilazione cianosi dispnea polmonite batterica pneumotorace apnea atelectasie e dipendenza dal ventilatore.

Cardiovascolare

Ipotensione cardiaca Ipotensione Bradicardia e tossicità Digitalis. Bigeminy Bradicardia e Tachicardia sono stati descritti in pazienti con cardiopatia congenita sottostante.

Alcuni soggetti che richiedono ventilazione assistita hanno avuto gravi difficoltà a causa di una ventilazione inadeguata e di scambio di gas. La precipitazione del farmaco all'interno dell'apparato ventilatorio, incluso il tubo endotracheale, ha comportato un aumento della pressione espiratoria di fine positivo e una maggiore pressione inspiratoria positiva. Dosaggio e amministrazione ).

Ematologico

Sebbene l'anemia non sia stata segnalata con l'uso di virazolo aerosol in studi clinici controllati, la maggior parte dei bambini trattati con aerosol non è stato valutato da 1 a 2 settimane dopo il trattamento quando è probabile che si verifichi l'anemia. È stato dimostrato che l'anemia si verifica frequentemente con virazolo orale e endovenoso sperimentale nell'uomo. Anche i casi di anemia (tipo non specificato) reticulocitosi e anemia emolitica associate all'uso aerosol di virazolo sono stati riportati attraverso sistemi di segnalazione post-marketing. Tutti sono stati reversibili con l'interruzione del farmaco.

Altro

Rash e congiuntivite sono stati associati all'uso di virazolo aerosol. Questi di solito si risolvono entro poche ore dalla terapia di interruzione. Sono state anche riportate convulsioni e astenia associate alla terapia virazolo endovenosa sperimentale.

Eventi avversi negli operatori sanitari

Gli studi sull'esposizione ambientale al virazolo aerosol negli operatori sanitari che somministrano l'assistenza ai pazienti che ricevono il farmaco non hanno rilevato segni avversi o sintomi correlati all'esposizione. Tuttavia, 152 operatori sanitari hanno riferito di aver subito eventi avversi attraverso la sorveglianza post-marketing. Quasi tutti erano in individui che forniscono cure dirette ai bambini che ricevevano virazolo aerosol. Dei 358 eventi di questi 152 segnalazioni e sintomi più comuni dei segni più comuni sono stati il ​​mal di testa (51% dei rapporti) congiuntivite (32%) e la rinite nausea vertigini e la lacrimazione (10-20% ciascuno). Di solito sono stati segnalati diversi casi di broncospasmo e/o dolore toracico in soggetti con malattia delle vie aeree reattive sottostanti. Sono stati anche segnalati diversi casi di danno alle lenti a contatto dopo una stretta esposizione prolungata al virazolo aerosol. La maggior parte dei segni e dei sintomi segnalati come essersi verificati negli operatori sanitari esposti si sono risolti in pochi minuti o ore dal interruzione di una stretta esposizione al virazolo aerosol (vedi anche Informazioni per il personale dell'assistenza sanitaria ).

I sintomi di RSV negli adulti possono includere congiuntivite del mal di testa mal di gola E/or tosse febbre hoarseness nasal congestion E sibilante although RSV infections in adults are typically mild E transient. Such infections represent a potential hazard to uninfected hospital patients. It is unknown whether certain symptoms cited in reports from health care workers were due to exposure to the drug or infection with RSV. Hospitals should implement appropriate infection control procedures.

Per segnalare sospette reazioni avverse, contattare Bausch Health US LLC al numero 1-800-321-4576 o FDA al numero 1-800-FDA-1088 o www.fda.gov/medwatch.

Interazioni farmacologiche per virazolo

Studi clinici sulle interazioni del virazolo con altri farmaci comunemente usati per trattare i neonati con infezioni da RSV come i broncodilatatori di digossina Altri agenti antivirali antibiotici o anti-metaboliti non sono stati condotti. L'interferenza da parte di Virazolo con test di laboratorio non è stata valutata.

Avvertimenti for Virazole

Il improvviso deterioramento della funzione respiratoria è stato associato all'inizio dell'uso di virazolo aerosol nei neonati. La funzione respiratoria deve essere attentamente monitorata durante il trattamento. Se l'inizio del trattamento con virazolo aerosol sembra produrre un improvviso deterioramento del trattamento della funzione respiratoria, dovrebbe essere arrestata e ripristinata solo con estrema cautela monitoraggio continuo e considerazione della somministrazione concomitante di broncodilatatori.

Utilizzare con ventilatori meccanici

L'uso del virazolo aerosol in pazienti che richiede assistenza al ventilatore meccanico deve essere effettuato solo dai medici e del personale di supporto che ha familiarità con questa modalità di somministrazione e il ventilatore specifico utilizzato. È stata prestata una rigorosa attenzione alle procedure che hanno dimostrato di ridurre al minimo l'accumulo di precipitato di farmaci che possono provocare disfunzione del ventilatore meccanico e una maggiore pressione polmonare. Queste procedure includono l'uso di filtri di batteri in serie nell'arto espiratorio del circuito di ventilatore con frequenti variazioni (ogni 4 ore) Valvole di rilascio della pressione della colonna d'acqua per indicare pressioni di ventilatore elevate di monitoraggio frequente di questi dispositivi e verifica che i cristalli di ribavirina non si sono accumulati all'interno del circuito di ventilatore e frequente aspirazione e monitoraggio del paziente (vedere il paziente (vedere il paziente (vedere il paziente (vedere il paziente (vedere il paziente (vedere il paziente (vedere il paziente. Descrizione degli studi ).

Coloro che somministrano il virazolo aerosol in combinazione con l'uso del ventilatore meccanico dovrebbero avere una buona familiarità con le descrizioni dettagliate di queste procedure come indicato nelle istruzioni SPAG-2 per l'uso.

Effetti a lungo termine dello spray nasale

Precauzioni for Virazole

Generale

I pazienti con infezione del tratto respiratorio inferiore grave a causa di RSV richiedono un monitoraggio ottimale e attenzione allo stato respiratorio e fluido (vedi Istruzioni SPAG-2 per l'uso ).

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi e mutagenesi

La ribavirina ha aumentato l'incidenza delle trasformazioni cellulari e delle mutazioni nelle cellule BALB/C 3T3 (fibroblasti) e L5178Y (linfoma) di topo a concentrazioni di 0,015 e 0,03-5,0 mg/ml rispettivamente (senza attivazione metabolica). Sono stati osservati modesti aumenti dei tassi di mutazione (3-4x) a concentrazioni tra 3,75-10,0 mg/mL nelle cellule L5178Y in vitro con l'aggiunta di una frazione di attivazione metabolica. Nel test del micronucleo del topo la ribavirina era clastogenica a dosi endovenose di 20-200 mg/kg (equivalente umano stimato di 1,67-16,7 mg/kg in base alla regolazione della superficie corporea per un adulto da 60 kg). Ribavirina non era mutagenica in a dominante Saggio letale nei ratti a dosi intraperitoneali tra 50-200 mg/kg quando somministrato per 5 giorni (equivalente umano stimato di 7,14-28,6 mg/kg in base alla regolazione della superficie corporea; vedere Farmacocinetica ).

Gli studi di cancerogenicità in vivo con ribavirina sono incompleti. Tuttavia, i risultati di uno studio di alimentazione cronica con ribavirina nei ratti a dosi di 16-100 mg/kg/die (equivalente umano stimato di 2,3-14,3 mg/kg/giorno in base alla regolazione della superficie corporea per l'aduluto) suggeriscono che la ribavirina può indurre tumori mammari benigni e adrenali. Risultati preliminari di due studi di oncogenicità del gavage orale nel topo e nel ratto (18-24 mesi; dosi di 20-75 e 10-40 mg/kg/giorno rispettivamente [equivalente umano stimato di 1,67-6,25 e 1,43-5,71 mg/kg/giorno basate sulla redazione della superficie del corpo per adulti) come sgradevole per il potenziale di carcinogeni. Farmacocinetica ). However these studies have demonstrated a relationship between chronic ribavirin exposure E increased incidences of vascular lesions (microscopic hemorrhages in mice) E retinal degeneration (in rats).

Compromissione della fertilità

La fertilità degli animali trattati con ribavirina (maschio o femmina) non è stata completamente studiata. Tuttavia, nella somministrazione di mouse di ribavirina a dosi comprese tra 35-150 mg/kg/giorno (equilibrio umano stimato di 2,92-12,5 mg/kg/giorno in base alla regolazione della superficie corporea per l'adulto) ha portato a una significativa atrofia di tubuli seminiferi ridotta e aumento del numero di SPERM con morfologia abbinava. Il recupero parziale della produzione di spermatozoi è stato evidente 3-6 mesi dopo l'interruzione della dose. In diversi studi di tossicologia aggiuntivi la ribavirina ha dimostrato di causare lesioni testicolari (atrofia tubulare) nei ratti adulti a livelli di dose orale fino a 16 mg/kg/giorno (equilibrio umano stimato di 2,29 mg/kg/giorno in base alla regolazione della superficie corporea; vedere Farmacocinetica ). Lower doses were not tested. The reproductive capacity of treated male animals has not been studied.

La ribavirina ha dimostrato un significativo potenziale teratogenico e/o embriocidentale in tutte le specie animali in cui sono stati condotti studi adeguati. Gli effetti teratogeni erano evidenti dopo singole dosi orali di 2,5 mg/kg o più nel criceto e dopo dosi orali giornaliere di 0,3 e 1,0 mg/kg rispettivamente nel coniglio e nel ratto (dosi equivalenti umane stimate di 0,12 e 0,14 mg/kg in base alla regolazione della superficie corporea per adulti). Sono state notate malformazioni degli arti mascellati del palato del cranio e tratto gastrointestinale. L'incidenza e la gravità degli effetti teratogeni sono aumentati con l'escalation della dose del farmaco. La sopravvivenza dei feti e della prole è stata ridotta. La ribavirina ha causato l'embrioletopialità nel coniglio a livelli quotidiani di dose orale fino a 1 mg/kg. Nessun effetto teratogenico era evidente nelle dosi orali giornaliere di coniglio e ratto somministrate rispettivamente di 0,1 e 0,3 mg/kg con dosi equivalenti umane stimate di 0,01 e 0,04 mg/kg in base alla regolazione della superficie corporea (vedi Farmacocinetica ). These doses are considered to define the No Observable Teratogenic Effects Level (NOTEL) for ribavirin in the rabbit E rat.

Dopo la somministrazione orale di ribavirina nel ratto in gravidanza (NULL,0 mg/kg) e i livelli plasmatici medi di farmaco medi di farmaco variavano da 0,10-0,20 μm [0,024-0,049 μ/ml] a 1 ora dopo il dosaggio a livelli non rilevabili a 24 ore. A 1 ora dopo la somministrazione di 0,3 o 0,1 mg/kg nel ratto e coniglio (Notel) i livelli plasmatici di farmaco plasmatici in entrambe le specie erano vicini o al di sotto del limite di rilevazione (NULL,05 μm; vedi Farmacocinetica ).

Sebbene gli studi clinici non siano stati condotti virazolo può causare danni fetali nell'uomo. Come notato precedentemente ribavirina è concentrata nei globuli rossi e persiste per la vita della cellula. Pertanto, l'emivita terminale per l'eliminazione sistemica della ribavirina è essenzialmente quella dell'emivita degli eritrociti circolanti. L'intervallo minimo in seguito all'esposizione al virazolo prima che la gravidanza possa essere iniziata in modo sicuro non è noto (vedi Controindicazioni Avvertimenti E Informazioni per il personale dell'assistenza sanitaria ).

Lattazione

Virazolo has been shown to be toxic to lactating animals E their offspring. It is not known if Virazolo is excreted in human milk.

Informazioni per il personale dell'assistenza sanitaria

Gli operatori sanitari che forniscono direttamente assistenza ai pazienti che ricevono virazolo aerosol dovrebbero essere consapevoli del fatto che la ribavirina ha dimostrato di essere teratogenica in tutte le specie animali in cui sono stati condotti studi adeguati (roditori e conigli). Sebbene nessuna segnalazione di teratogenesi nella progenie delle madri che sono state esposte al virazolo aerosol durante la gravidanza sono state confermate non sono stati condotti studi controllati nelle donne in gravidanza. Studi sull'esposizione ambientale in contesti di trattamento hanno dimostrato che il farmaco può disperdersi nell'area del comodino immediato durante le attività di assistenza ai pazienti di routine con livelli ambientali più alti più vicini al paziente e livelli estremamente bassi al di fuori dell'area del letto immediato. Le reazioni avverse derivanti dall'esposizione professionale effettiva negli adulti sono descritte di seguito (vedi Eventi avversi negli operatori sanitari ). Some studies have documented ambient drug concentrations at the bedside that could potentially lead to systemic exposures above those considered safe for exposure during pregnancy (1/1000 of the NOTEL dose in the most sensitive animal species). ⁷⁸⁹

Uno studio del 1992 condotto dal National Institute of Occupational Safety and Health (NIOSH) ha dimostrato livelli di urina misurabili di ribavirina negli operatori sanitari esposti all'aerosol nel corso dell'assistenza diretta ai pazienti. ⁷ I livelli erano più bassi nei lavoratori che si prendevano cura dei bambini che ricevevano virazolo aerosol con ventilazione meccanica e più alti in coloro che si prendevano cura dei pazienti che venivano somministrati il ​​farmaco tramite una tenda o un cofano di ossigeno. Questo studio ha utilizzato un test più sensibile per valutare i livelli di ribavirina nelle urine di quanto non fosse disponibile per diversi studi precedenti sull'esposizione ambientale che non sono riusciti a rilevare livelli misurabili di ribavirina nei lavoratori esposti. I livelli di urina adeguati alla creatinina nello studio NIOSH variavano da meno di 0,001 a 0,140 μm di ribavirina per grammo di creatinina nei lavoratori esposti. Tuttavia, la relazione tra i livelli di ribavirina urinaria nei livelli plasmatici dei lavoratori esposti negli studi sugli animali e il rischio specifico di teratogenesi nelle donne in gravidanza esposta è sconosciuta.

È una buona pratica evitare inutili esposizione professionale alle sostanze chimiche ove possibile. Gli ospedali sono incoraggiati a condurre programmi di formazione per ridurre al minimo la potenziale esposizione professionale al virazolo. Gli operatori sanitari in gravidanza dovrebbero prendere in considerazione la possibilità di evitare la cura diretta dei pazienti che ricevono virazolo aerosol. Se non è possibile evitare un contatto stretto del paziente per limitare l'esposizione. Questi includono la somministrazione di virazolo nelle sale a pressione negativa; Adeguata ventilazione della stanza (almeno sei scambi d'aria all'ora); l'uso di dispositivi di evasione; disattivare il dispositivo SPAG-2 per 5-10 minuti prima del contatto prolungato del paziente; e indossare maschere respiratori adeguatamente aderenti. Le maschere chirurgiche non forniscono un'adeguata filtrazione di particelle di virazolo. Ulteriori informazioni sono disponibili dal ramo di valutazione dei pericoli e di assistenza tecnica di NIOSH e sono state pubblicate ulteriori raccomandazioni in una dichiarazione di consenso dell'aerosol dall'American Respiratory Care Foundation e dalla American Association for Respiratory Care. ¹⁰

Riferimenti

7. Decker John Shultz Ruth A. Rapporto di valutazione dei pericoli della salute: Ospedale Florida Orlando Florida. Cincinnati OH: Centri di servizio sanitario pubblico degli Stati Uniti per i servizi sanitari pubblici per NIOSH N. Heta 91-104-2229.*

8. Barnes D.J. e Doursew M. Dose di riferimento: descrizione e utilizzo nelle valutazioni del rischio per la salute. Regul tox. e Pharm. Vol. 8; P. 471-486 1988.

9. Federal Register Vol. 53 n. 126 giovedì 30 giugno 1988 p. 24834-24847.

10. American Association for Respiratory Care [1991]. Dichiarazione di consenso aerosol-1991. Care respiratoria 36 (9): 916-921.

Informazioni per overdose per virazolo

Non è stato segnalato alcun sovradosaggio con virazolo da parte della somministrazione di aerosol. L'LD50 nei topi è 2 G per via orale ed è associato a ipoattività e sintomi gastrointestinali (dose equivalente umana stimata di 0,17 g/kg in base alla conversione della superficie corporea). L'emivita plasmatica media dopo la somministrazione di virazolo aerosol per pazienti pediatrici è di 9,5 ore. Il virazolo è concentrato e persiste nei globuli rossi per la vita degli eritrociti (vedi Farmacocinetica ).

Controindicazioni per Virazolo

Virazolo is contraindicated in individuals who have shown hypersensitivity to the drug or its components E in women who are or may become pregnant during exposure to the drug. Ribavirin has demonstrated significant teratogenic E/or embryocidal potential in all animal species in which adequate studies have been conducted (rodents E rabbits). Therefore although clinical studies have not been performed it should be assumed that Virazolo may cause fetal harm in humans. Studies in which the drug has been administered systemically demonstrate that ribavirin is concentrated in the red blood cells E persists for the life of the erythrocyte.

Farmacologia clinica for Virazole

Meccanismo d'azione

Nelle colture cellulari L'attività inibitoria della ribavirina per il virus sinciziale respiratorio (RSV) è selettiva. Il meccanismo d'azione è sconosciuto. L'inversione dell'attività antivirale in vitro da parte della guanosina o della xantosina suggerisce che la ribavirina può agire come un analogo di questi metaboliti cellulari.

Che tipo di farmaco è la nitroglicerina

Microbiologia

Ribavirina ha dimostrato l'attività antivirale contro l'RSV in vitro ¹ E in experimentally infected cotton rats. ² Numerosi isolati clinici di RSV sono stati valutati per la suscettibilità alla ribavirina mediante riduzione della placca nella coltura tissutale. Le targhe sono state ridotte dell'85-98% di 16 mcg/mL; Tuttavia, i risultati possono variare con il sistema di test. Lo sviluppo della resistenza non è stato valutato in vitro o negli studi clinici.

Oltre alla ribavirina di cui sopra ha dimostrato di avere attività in vitro contro i virus dell'influenza A e B e il virus dell'herpes simplex ma il significato clinico di questi dati non è noto.

Effetti immunologici

Le risposte agli anticorpi neutralizzanti all'RSV sono diminuite nei neonati trattati con virazolo aerosol rispetto ai neonati trattati con placebo. ³ Uno studio ha anche dimostrato che l'anticorpo IgE specifico per l'RSV nelle secrezioni bronchiali è stato ridotto nei pazienti trattati con virazolo aerosol. Nei ratti la somministrazione di ribavirina ha provocato l'atrofia linfoide della milza timo e dei linfonodi. L'immunità umorale era ridotta nelle cavie e nei furetti. L'immunità cellulare era anche lievemente depressa negli studi sugli animali. Il significato clinico di queste osservazioni è sconosciuto.

Farmacocinetica

Il saggio per il virazolo nei materiali umani è di un saggio radioimmuno che rileva ribavirina e almeno un metabolita.

Virazolo brE of ribavirin when administered by aerosol is absorbed systemically. Four pediatric patients inhaling Virazolo aerosol administered by face mask for 2.5 hours each day for 3 days had plasma concentrations ranging from 0.44 to 1.55 μM with a mean concentration of 0.76 μM. The plasma half-life was reported to be 9.5 hours. Three pediatric patients inhaling aerosolized Virazolo administered by face mask or mist tent for 20 hours each day for 5 days had plasma concentrations ranging from 1.5 to 14.3 μM with a mean concentration of 6.8 μM.

La biodisponibilità del virazolo aerosol è sconosciuta e può dipendere dalla modalità di consegna dell'aerosol. Dopo il trattamento dell'aerosol il picco delle concentrazioni plasmatiche di ribavirina sono dell'85% al ​​98% in meno rispetto alla concentrazione che ha ridotto la formazione di placca RSV nella coltura tissutale. Dopo il trattamento dell'aerosol, è probabile che le secrezioni del tratto respiratorio contengano ribavirina in concentrazioni molte volte più in alto rispetto a quelle necessarie per ridurre la formazione di placca. Tuttavia RSV è un virus intracellulare ed non è noto se le concentrazioni plasmatiche o le concentrazioni di secrezione respiratoria del farmaco riflettono meglio le concentrazioni intracellulari nel tratto respiratorio.

Nell'uomo ratti e scimmie rhesus L'accumulo di ribavirina e/o metaboliti nei globuli rossi è stato notato plateauing nei cellule rosse nell'uomo in circa 4 giorni e diminuendo gradualmente con un'emivita apparente di 40 giorni (l'emivita degli eritrociti). L'entità dell'accumulo di ribavirina a seguito di terapia per inalazione non è ben definita.

Tossicologia animale

Ribavirina quando somministrata per via orale o come aerosol ha prodotto lesioni cardiache nei topi ratti e scimmie se somministrate a dosi di 30 36 e 120 mg/kg o più per 4 settimane o più (dosi equivalenti umane stimate per una superficie di 4,8 kg in base a una superficie di 4,8 kg in termini di superficie di 6,8 kg in termini di area di superficie). La ribavirina aerosolizzata somministrata allo sviluppo di furetti a 60 mg/kg per 10 o 30 giorni ha comportato cambiamenti infiammatori e possibilmente enfisematosi nei polmoni. Sono stati osservati cambiamenti proliferativi nei polmoni dopo l'esposizione a 131 mg/kg per 30 giorni. Il significato di questi risultati per l'amministrazione umana è sconosciuto.

Riferimenti

1. Hruska Jf Bernstein JM Douglas Jr. RG e Hall CB. Effetti del virazolo sul virus sinciziale respiratorio in vitro. Agenti antimicrob che Chemother 17: 770-775 1980.

2. Hruska Jf Morrow Pe Suffin SC e Douglas Jr. Rg. Inibizione in vivo del virus sinciziale respiratorio da parte del virazolo. Agenti antimicrob Chemother 21: 125-130 1982.

3. Taber Lh Knight v Gilbert Be McClung Hw et al. Trattamento aerosol di virazolo della bronchiolite associata all'infezione del tratto respiratorio nei neonati. Pediatria 72: 613-618 1983.

Informazioni sul paziente per virazolo

Nessuna informazione fornita. Si prega di fare riferimento a Avvertimenti E PRECAUZIONI sezioni.