Velcade

Descrizione per Velcade

Velcade ^® Per l'iniezione contiene Bortezomib che è un agente antineoplastico. Bortezomib è un acido dipeptidil boronico modificato. Il nome chimico per bortezomib L'acido boronico monomerico è [(1R) -3-metil-1 [[((2S) -1-oxo-3-fenil-2-[(pirazinilcarbonil) amino] propil] amino] buril] acido borononico.

Bortezomib ha la seguente struttura chimica:

Il peso molecolare è 384,24. La formula molecolare è C ₁₉ H ₂₅ Bn ₄ O ₄ . La solubilità di Bortezomib come acido boronico monomerico in acqua è da 3,3 a 3,8 mg/ml in un intervallo di pH da 2 a 6,5.

Velcade is available for intravenous injection or subcutaneous use. Each single-use vial contains 3,5 mg of bortezomib as a sterile lyophilized powder. It also contains the inactive ingredient: 35 mg mannitol USP. The product is provided as a mannitol boronic ester which in reconstituted form consists of the mannitol ester in equilibrium with its hydrolysis product the monomeric boronic acid. The drug substance exists in its cyclic anhydride form as a trimeric boroxine.

Usi per Velcade

Mieloma multiplo

Velcade is indicated for the treatment of adult patients with multiple myeloma.

Linfoma a cellule del mantello

Velcade is indicated for the treatment of adult patients with mantle cell linfoma.

Dosaggio per velcade

Linee guida per il dosaggio importanti

Velcade is for intravenous or subcutaneous use only. Do not administer Velcade by any other route.

Perché ogni percorso di somministrazione ha una diversa concentrazione ricostituita usa cautela quando si calcola il volume da somministrare.

La dose iniziale raccomandata di Velcade è di 1,3 mg/m². Il velcade viene somministrato per via endovenosa ad una concentrazione di 1 mg/ml o sottocutanea ad una concentrazione di 2,5 mg/ml [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Velcade retreatment may be considered for patients with multiple myeloma who had previously responded to treatment with Velcade and who have relapsed at least six months after completing prior Velcade treatment. Treatment may be started at the last tolerated dose [see Dosaggio e amministrazione ].

Quando somministrato per via endovenosa somministrare il velcade come un'iniezione endovenosa da 3 a 5 secondi.

Dosaggio in mieloma multiplo precedentemente non trattato

Velcade is administered in combination with oral melphalan and oral prednisone for 9 six week treatment cycles as shown in Table 1. In Cycles 1 to 4 Velcade is administered twice weekly (Days 1 4 8 11 22 25 29 and 32). In Cycles 5 to 9 Velcade is administered once weekly (Days 1 8 22 and 29). At least 72 hours should elapse between consecutive doses of Velcade.

Tabella 1: regime di dosaggio per pazienti con mieloma multiplo precedentemente non trattato

Linee guida per la modifica della dose per Velcade se somministrate in combinazione con melfalan e prednisone

Prima di iniziare qualsiasi ciclo di terapia con velcade in combinazione con melfalan e prednisone:

• La conta piastrinica dovrebbe essere almeno 70 x 10 ⁹ /L e il conteggio dei neutrofili assoluti (ANC) dovrebbe essere almeno 1 x 10 ⁹ /L
• Le tossicità non ematologiche dovrebbero essersi risolte al grado 1 o al basale

Tabella 2: modifiche della dose durante i cicli di terapia di melfalan in vellcade combinata e prednisone

Per informazioni relative a Melphalan e Prednisone, consultare le informazioni sulla prescrizione del produttore.

Vengono fornite linee guida per le modifiche della dose per la neuropatia periferica [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Dosaggio nel linfoma delle cellule del mantello precedentemente non trattato

Velcade (1.3 mg/m²) is administered intravenously in combination with intravenous rituximab cyclophosphamide doxorubicin and oral prednisone (VCR-Cap) for 6 three week treatment cycles as shown in Table 3. Velcade is administered first followed by rituximab. Velcade is administered twice weekly for two weeks (Days 1 4 8 and 11) followed by a ten day Periodo di riposo on Days 12 to 21. For patients with a response first documented at Cycle 6 two additional VCR-Cap cycles are recommended. At least 72 hours should elapse between consecutive doses of Velcade.

Tabella 3: regime di dosaggio per pazienti con linfoma a cellule del mantello precedentemente non trattato

Linee guida per la modifica della dose per Velcade se somministrate in combinazione con la ciclofosfamide di rituximab doxorubicina e prednisone

Prima del primo giorno di ogni ciclo (diverso dal ciclo 1):

• La conta piastrinica dovrebbe essere almeno 100 x 10 ⁹ /L and absolute neutrophil count (ANC) should be at least 1.5 x 10 ⁹ /L
• L'emoglobina dovrebbe essere di almeno 8 g/dL (almeno 4,96 mmol/L)
• La tossicità non ematologica dovrebbe essersi ripresa al grado 1 o al basale

Trattamento in velcade di interruzione all'inizio di qualsiasi tossicità ematologica o non ematologica di grado 3 escluse la neuropatia [vedi Tabella 5 Avvertimenti e precauzioni ]. For dose adjustments see Table 4 below.

Tabella 4: modifiche della dose nei giorni 4 8 ​​e 11 durante i cicli di combinazione di cyclofosfamide di cyclofosfamide in terapia con terapia con prednisone in vellcade in velluto combinato

Per informazioni riguardanti la ciclofosfamide di rituximab doxorubicina e prednisone consultare le informazioni sulla prescrizione del produttore.

Dosaggio e dose modifiche per il mieloma multiplo recidivato e il linfoma a cellule del mantello recidiva

Velcade (1.3 mg/m²/dose) is administered twice weekly for two weeks (Days 1 4 8 and 11) followed by a ten day Periodo di riposo (Days 12 to 21). For extended therapy of more than eight cycles Velcade may be administered on the standard schedule or for relapsed multiple myeloma on a maintenance schedule of once weekly for four weeks (Days 1 8 15 and 22) followed by a 13 day Periodo di riposo (Days 23 to 35) [see Studi clinici ]. At least 72 hours should elapse between consecutive doses of Velcade.

I pazienti con mieloma multiplo che hanno precedentemente risposto al trattamento con Velcade (da soli o in combinazione) e che hanno recidivato almeno sei mesi dopo che la loro precedente terapia con velcade potrebbe essere avviata su Velcade all'ultima dose tollerata. I pazienti ritirati vengono somministrati in vellcade due volte a settimana (giorni 1 4 8 e 11) ogni tre settimane per un massimo di otto cicli. Almeno 72 ore dovrebbero trascorrere tra dosi consecutive di Velcade. Il velcade può essere somministrato come singolo agente o in combinazione con desametasone [vedi Studi clinici ].

Velcade therapy should be withheld at the onset of any Grado 3 nonhematological or Grado 4 hematological toxicities excluding neuropathy as discussed below [see Avvertimenti e precauzioni ]. Once the symptoms of the toxicity have resolved Velcade therapy may be reinitiated at a 25% reduced dose (1.3 mg/m²/dose reduced to 1 mg/m²/dose; 1 mg/m²/dose reduced to 0.7 mg/m²/dose).

Per le linee guida per le modifiche della dose per la neuropatia periferica vedere la sezione 2.7.

Modifiche della dose per la neuropatia periferica

L'avvio di Velcade per via sottocutanea può essere considerato per i pazienti con preesistente o ad alto rischio di neuropatia periferica. I pazienti con neuropatia grave preesistente devono essere trattati con velcade solo dopo un'attenta valutazione del rischio di rischio.

I pazienti che hanno avuto una neuropatia periferica nuova o peggioramento durante la terapia con velcade possono richiedere una diminuzione della dose e/o di un programma meno intenso dose.

Per le linee guida per la modifica della dose o del programma per i pazienti che soffrono di dolore neuropatico correlato a velluto e/o neuropatia periferica vedere la Tabella 5.

Tabella 5: modifica della dose raccomandata per dolore neuropatico correlato al Velcade e/o periferico sensoriale o neuropatia motoria

Dosaggio in pazienti con compromissione epatica

Non regolare la dose iniziale per i pazienti con lieve compromissione epatica.

Avvia pazienti con compromissione epatica moderata o grave a una dose ridotta di 0,7 mg/m² per iniezione durante il primo ciclo e considera la successiva escalation della dose a 1 mg/m² o un'ulteriore riduzione della dose a 0,5 mg/m² in base alla tolleranza al paziente (vedi Tabella 6) [Vedi Utilizzare in popolazioni specifiche Farmacologia clinica ].

Tabella 6: modifica della dose iniziale consigliata per velcade in pazienti con compromissione epatica

Precauzioni amministrative

La quantità di droga contenuta in una fiala (NULL,5 mg) può superare la dose normale richiesta. A cautela dovrebbe essere utilizzata nel calcolo della dose per prevenire il sovradosaggio [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Quando i siti sottocutaneamente somministrati per ciascuna iniezione (coscia o addome) devono essere ruotati. Nuove iniezioni dovrebbero essere somministrate almeno un pollice da un vecchio sito e mai in aree in cui il sito è eritematoso o indurato contuso.

Se si verificano reazioni del sito di iniezione locale in seguito alla somministrazione di velcade per via sottocutanea, può essere somministrata sottocutanea una soluzione di velcade meno concentrata (1 mg/mL anziché 2,5 mg/ml) [vedi Dosaggio e amministrazione ]. Alternatively consider use of the intravenous route of administration [see Dosaggio e amministrazione ].

Velcade is a hazardous drug. Follow applicable special handling and disposal procedures. ¹

Ricostituzione/preparazione per la somministrazione endovenosa e sottocutanea

Usa una tecnica asettica adeguata. Ricostituire solo con cloruro di sodio allo 0,9%. Il prodotto ricostituito dovrebbe essere una soluzione chiara e incolore.

Volumi diversi di cloruro di sodio allo 0,9% vengono utilizzati per ricostituire il prodotto per le diverse rotte di somministrazione. La concentrazione ricostituita di bortezomib per somministrazione sottocutanea (NULL,5 mg/mL) è maggiore della concentrazione ricostituita di bortezomib per somministrazione endovenosa (1 mg/mL). Perché ogni percorso di somministrazione ha una diversa concentrazione ricostituita usa cautela quando si calcola il volume da somministrare [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Per ogni fladia a dosaggio monodosaggio da 3,5 mg di bortezomib ricostituito con il seguente volume di cloruro di sodio allo 0,9% in base alla via di somministrazione (Tabella 7)

Tabella 7: volumi di ricostituzione e concentrazione finale per la somministrazione endovenosa e sottocutanea

La dose deve essere individualizzata per prevenire il sovradosaggio. Dopo aver determinato la superficie corporea del paziente (BSA) nei contatori quadrati, utilizzare le seguenti equazioni per calcolare il volume totale (ml) di vellcade ricostituito da somministrare:

Endovenoso Administration [1 mg/ml concentration]

• Velcade dose (mg/m²) x patient BSA (m²)/ 1 mg/ml=  Total Velcade volume (mL) to be administered

Sottocutaneo Administration [2,5 mg/ml concentration]

• Velcade dose (mg/m²) x patient BSA (m²)/ 2,5 mg/ml = Total Velcade volume(mL) to be administered

Gli adesivi che indicano il percorso di somministrazione sono forniti con ciascuna fiala di velca. Questi adesivi devono essere posizionati direttamente sulla siringa di Velcade una volta che Velcade è preparato per aiutare a avvisare i professionisti della percorso di somministrazione corretta per Velcade.

I prodotti farmaceutici parenterali devono essere ispezionati visivamente per il particolato e lo scolorimento prima della somministrazione ogni volta che la soluzione e il permesso del contenitore. Se si osserva uno scolorimento o un particolato, il prodotto ricostituito non deve essere utilizzato.

Stabilità

Le fiale non aperte di Velcade sono stabili fino alla data indicata sul pacchetto se memorizzate nel pacchetto originale protetto dalla luce.

Velcade contains no antimicrobial preservative. Administer reconstituted Velcade within eight hours of preparation. When reconstituted as directed Velcade may be stored at 25°C (77°F). The reconstituted material may be stored in the original vial and/or the syringe prior to administration. The product may be stored for up to eight hours in a syringe; however total storage time for the reconstituted material must not exceed eight hours when exposed to normal indoor lighting.

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Per iniezione: ogni fiala a dose a dosaggio di velcade contiene 3,5 mg di bortezomib come un bianco liofilizzato sterile a polvere bianca a bianco per la ricostituzione e il ritiro della dose di singoli pazienti appropriata [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Archiviazione e maneggevolezza

Velcade ® (Bortezomib) per l'iniezione viene fornito come fiale da 10 ml di 10 ml individualmente contenenti 3,5 mg di bortezomib come torta da bianco a bianco sporco o in polvere.

Ndc 63020-049-01-3,5 mg di fiala monodose

Le fiale non aperte possono essere conservate a temperatura ambiente controllata 25 ° C (77 ° F); Escursioni consentite da 15 ° C a 30 ° C (da 59 ° F a 86 ° F) [vedi A temperatura ambiente controllata da USP ]. Retain in original package to protect from light.

Seguire le linee guida per la manipolazione e lo smaltimento per i farmaci pericolosi, incluso l'uso di guanti e altri indumenti protettivi per prevenire il contatto con la pelle ¹ .

Riferimenti

1. Farmaci pericolosi OSHA (fare riferimento a webblink antineoplastici tra cui il manuale tecnico OSHA). OSHA. https://www.osha.gov/sltc/hazardousdrugs/index.html

Distribuito da: Takeda Pharmaceuticals America Inc. â

Effetti collaterali for Velcade

Le seguenti reazioni avverse clinicamente significative sono discusse anche in altre sezioni dell'etichettatura:

• Neuropatia periferica [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Ipotensione [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Tossicità cardiaca [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Tossicità polmonare [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Sindrome da encefalopatia reversibile posteriore (Pres) [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Tossicità gastrointestinale [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Trombocitopenia/neutropenia [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Sindrome da lisi del tumore [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Tossicità epatica [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Microangiopatia trombotica [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

Riepilogo dello studio clinico in pazienti con mieloma multiplo precedentemente non trattato

La tabella 9 descrive i dati di sicurezza di 340 pazienti con mieloma multiplo precedentemente non trattato che hanno ricevuto velcade (NULL,3 mg/m²) somministrati per via endovenosa in combinazione con melfalan (9 mg/m²) e prednisone (60 mg/m²) in uno studio prospettico randomizzato.

Il profilo di sicurezza di Velcade in combinazione con melfalan/prednisone è coerente con i profili di sicurezza noti sia di velcade che di melfalan/prednisone.

Tabella 9: reazioni avverse più comunemente riportate (≥10% nel braccio Velcade Melfalan e Prednisone) con intensità dei gradi 3 e ≥4 nello studio del mieloma multiplo precedentemente non trattato

Studio randomizzato di mieloma multiplo recidivato di velcade vs desametasone

I dati di sicurezza descritti di seguito e nella Tabella 10 riflettono l'esposizione a velcade (n = 331) o desametasone (n = 332) in uno studio di pazienti con mieloma multiplo recidivato. Il velcade è stato somministrato per via endovenosa a dosi di 1,3 mg/m² due volte a settimana per due su tre settimane (ciclo di 21 giorni). Dopo otto cicli di 21 giorni i pazienti hanno continuato la terapia per tre cicli di 35 giorni in un programma settimanale. La durata del trattamento è stata fino a 11 cicli (nove mesi) con una durata mediana di sei cicli (NULL,1 mesi). Per l'inclusione nello studio, i pazienti devono aver avuto una malattia misurabile e una o tre terapie precedenti. Non esisteva un limite di età superiore per l'ingresso. La clearance della creatinina potrebbe essere inferiore a 20 ml/min e livelli di bilirubina fino a 1,5 volte il limite superiore del normale. La frequenza complessiva delle reazioni avverse era simile negli uomini e nelle donne e nei pazienti <65 and ≥65 years of age. Most patients were Caucasian [see Studi clinici ].

Tra i 331 pazienti trattati con vellone, le reazioni avverse più comunemente riportate (> 20%) complessivamente c'erano nausea (52%) diarrea (52%) affaticamento (39%) neuropatie periferiche (35%) trombocitopenia (33%) costipazione (30%) Vomito (29%) e anoressia (21%). La reazione avversa più comunemente riportata (> 20%) riportata tra i 332 pazienti nel gruppo desametasone era affaticamento (25%). L'8%(8%) dei pazienti nel braccio trattato in velcade ha registrato una reazione avversa di grado 4; Le reazioni più comuni sono state la trombocitopenia (4%) e la neutropenia (2%). Il nove percento (9%) dei pazienti trattati con desametasone ha subito una reazione avversa di grado 4. Tutte le singole reazioni avverse di grado 4 correlate al desametasone erano inferiori all'1%.

Reazioni avverse gravi e reazioni avverse che portano alla sospensione del trattamento nello studio di mieloma multiplo recidivato di velcade vs desametasone

Le reazioni avverse gravi sono definite come qualsiasi reazione che si traduce nella morte è pericolosa per la vita richiede l'ospedale o prolunga un ricovero in ospedale attuale in una disabilità significativa o si ritiene che sia un evento medico importante. Un totale di 80 (24%) pazienti del braccio di trattamento in Velcade ha registrato una grave reazione avversa durante lo studio, così come hanno fatto 83 (25%) pazienti con desametasoneetesoneed. Le reazioni avverse gravi più comunemente riportate nel braccio di trattamento in velcade sono state la diarrea (3%) di disidratazione dell'herpes zoster pirexia nausea che vomita la dispnea e la trombocitopenia (2% ciascuno). Nel gruppo di trattamento del desametasone le reazioni avverse gravi più comunemente segnalate erano la polmonite (4%) iperglicemia (3%) piressia e disturbo psicotico (2%ciascuno).

Un totale di 145 pazienti tra cui 84 ​​(25%) di 331 pazienti nel gruppo di trattamento in Velcade e 61 (18%) di 332 pazienti nel gruppo di trattamento del desametasone sono stati interrotti dal trattamento a causa di reazioni avverse. Tra i 331 pazienti trattati con la vetta, la reazione avversa più comunemente riportata che ha portato alla sospensione è stata la neuropatia periferica (8%). Tra i 332 pazienti nel gruppo desametasone, le reazioni avverse più comunemente riportate che hanno portato alla discontinuazione del trattamento sono state il disturbo psicotico e l'iperglicemia (2% ciascuno).

Sono stati considerati quattro decessi legati a Velcade in questo studio di mieloma multiplo recidivato: un caso ciascuno di insufficienza cardiaca congestizia di insufficienza respiratoria di shock cardiogenico e arresto cardiaco. Quattro decessi sono stati considerati correlati al desametasone: due casi di sepsi un caso di meningite batterica e un caso di morte improvvisa a casa.

Reazioni avverse più comunemente riportate nello studio di mieloma multiplo recidivato di velcade vs desametasone

Le reazioni avverse più comuni dallo studio di mieloma multiplo recidivate sono mostrate in

Tabella 10. Sono incluse tutte le reazioni avverse con incidenza ≥10% nel braccio in velcade.

Tabella 10: reazioni avverse più comunemente riportate (≥10% nel braccio in vellone) con intensità dei gradi 3 e 4 nello studio di mieloma multiplo recidivato di velcade vs desametasone (n = 663)

Esperienza di sicurezza dallo studio di estensione in aperto di fase 2 sul mieloma multiplo recidiva

Nello studio di estensione di fase 2 su 63 pazienti non sono state osservate nuove tossicità cumulative o nuove a lungo termine con un trattamento in vellta prolungato. Questi pazienti sono stati trattati per un totale di 5,3 a 23 mesi, incluso il tempo su Velcade nel precedente studio di Velcade [vedi Studi clinici ].

Esperienza di sicurezza dallo studio di fase 3 in aperto di Velcade sottocutaneo vs endovenoso nel mieloma multiplo recidivato

La sicurezza e l'efficacia di Velcade somministrate per via sottocutanea sono state valutate in uno studio di fase 3 alla dose raccomandata di 1,3 mg/m². Questo è stato uno studio comparativo randomizzato sul sottocutaneo Velcade vs endovenoso in 222 pazienti con mieloma multiplo recidivato. I dati di sicurezza descritti di seguito e nella Tabella 11 riflettono l'esposizione al sottocutaneo in vete (n = 147) o in vellcade per via endovenosa (n = 74) [vedi Studi clinici ].

Tabella 11: reazioni avverse più comunemente riportate (≥10%) con intensità di grado 3 e ≥4 nello studio di mieloma multiplo recidiva

In generale, i dati di sicurezza erano simili per i gruppi di trattamento sottocutaneo e endovenoso. Sono state osservate differenze nei tassi di alcune reazioni avverse di grado ≥3. Differenze di ≥5% sono state riportate nelle neuropatie periferiche nevralgia (3% vs 9% endovenose) (6% sottocutanee vs 15% endovenose) neutropenia (13% sottocutanea vs 18% endovenosa) e trombocitopenia (8% sottocutanee Vs 16%).

Una reazione locale è stata riportata nel 6% dei pazienti nel gruppo sottocutaneo per lo più arrossamento. Sono stati segnalati solo due (1%) pazienti con reazioni gravi un caso di prurito e un caso di arrossamento. Le reazioni locali hanno portato alla riduzione della concentrazione di iniezione in un paziente e l'interruzione del farmaco in un paziente. Le reazioni locali si sono risolte in una mediana di sei giorni.

Le riduzioni della dose si sono verificate a causa di reazioni avverse nel 31% dei pazienti nel gruppo di trattamento sottocutaneo rispetto al 43% dei pazienti trattati con endovenosa. Le reazioni avverse più comuni che portavano a una riduzione della dose includevano la neuropatia sensoriale periferica (17% nel gruppo di trattamento sottocutaneo rispetto al 31% nel gruppo di trattamento endovenoso); e nevralgia (11% nel gruppo di trattamento sottocutaneo rispetto al 19% nel gruppo di trattamento endovenoso).

Reazioni avverse gravi e reazioni avverse che portano alla sospensione del trattamento nello studio del mieloma multiplo recidivato di sottocutaneo Velcade vs endovenoso

L'incidenza di gravi reazioni avverse era simile per il gruppo di trattamento sottocutaneo (20%) e il gruppo di trattamento endovenoso (19%). Le reazioni avverse gravi più comunemente riportate nel braccio del trattamento sottocutaneo erano la polmonite e la piressia (2% ciascuno). Nel gruppo di trattamento endovenoso le reazioni avverse gravi più comunemente riportate erano la polmonite diarrea e la neuropatia sensoriale periferica (3% ciascuno).

Nel gruppo di trattamento sottocutaneo 27 pazienti (18%) hanno interrotto il trattamento dello studio a causa di una reazione avversa rispetto a 17 pazienti (23%) nel gruppo di trattamento endovenoso. Tra i 147 pazienti trattati con sottocutazione, le reazioni avverse più comunemente riportate che hanno portato alla sospensione sono state la neuropatia sensoriale periferica (5%) e la nevralgia (5%). Tra i 74 pazienti nel gruppo di trattamento endovenoso, le reazioni avverse più comunemente riportate che hanno portato alla discontinuazione del trattamento sono state la neuropatia sensoriale periferica (9%) e la nevralgia (9%). Due pazienti (1%) nel gruppo di trattamento sottocutaneo e un (1%) paziente nel gruppo di trattamento endovenoso sono deceduti a causa di una reazione avversa durante il trattamento. Nel gruppo sottocutaneo le cause della morte erano un caso di polmonite e un caso di morte improvvisa. Nel gruppo endovenoso la causa della morte era l'insufficienza dell'arteria coronarica.

Esperienza di sicurezza dalla sperimentazione clinica in pazienti con linfoma a cellule del mantello precedentemente non trattato

La tabella 12 descrive i dati di sicurezza di 240 pazienti con linfoma a cellule del mantello precedentemente non trattato che hanno ricevuto vellcade (NULL,3 mg/m²) somministrati per via endovenosa in combinazione con rituximab (375 mg/m²) ciclophosfamide (750 mg/m²) doxorubicina (50 m²) studio randomizzato.

Sono state riportate infezioni per il 31% dei pazienti nel braccio VCR-Cap e il 23% dei pazienti nel Comparatore (Rituximab Ciclofosfamide doxorubicina vincristina e Prednisone [R-CHOP]), incluso il termine preferito Preferred of Pneumonia (VCR-Cap 8% vs R-Cop 5%).

Tabella 12: reazioni avverse più comunemente riportate (≥5%) con intensità dei gradi 3 e ≥4 nello studio del linfoma delle cellule del mantello precedentemente non trattato

L'incidenza della riattivazione di herpes zoster era del 4,6% nel braccio VCR-Cap e dello 0,8% nel braccio R-CHOP. La profilassi antivirale è stata obbligata dall'emendamento del protocollo.

Le incidenze di eventi di sanguinamento di grado ≥3 erano simili tra i due bracci (quattro pazienti nel braccio VCR-Cap e tre pazienti nel braccio R-CHOP). Tutti gli eventi di sanguinamento di grado ≥3 si sono risolti senza sequele nel braccio VCR-Cap.

Le reazioni avverse che hanno portato alla discontinua si sono verificate nell'8% dei pazienti nel gruppo VCR-Cap e nel 6% dei pazienti nel gruppo R-CHOP. Nel gruppo VCR-Cap la reazione avversa più comunemente riportata che ha portato alla sospensione è stata la neuropatia sensoriale periferica (1%; tre pazienti). La reazione avversa più comunemente riportata che ha portato alla sospensione nel gruppo R-CHOP è stata la neutropenia febbrile ( <1%; two patients).

Riepilogo integrato della sicurezza (mieloma multiplo recidivato e linfoma a cellule del mantello recidivante)

I dati di sicurezza provenienti da studi di fase 2 e 3 su vellcade a singolo agente 1,3 mg/m²/dose due volte a settimana per due settimane seguiti da un periodo di riposo di dieci giorni in 1163 pazienti con mieloma multiplo precedentemente trattato (n = 1008) e linfoma a cellule mantiglia precedentemente trattata (n = 155) (n = 155) sono stati tabulati. Questa analisi non include i dati dello studio di etichetta aperta di Fase 3 di Velcade sottocutaneo vs endovenoso nel mieloma multiplo recidivato. Negli studi integrati il ​​profilo di sicurezza di Velcade era simile nei pazienti con mieloma multiplo e linfoma a cellule del mantello.

Nell'analisi integrata le reazioni avverse più comunemente riportate (> 20%) sono state la nausea (49%) diarrea (46%) condizioni asteniche tra cui fatica (41%) e debolezza (11%) neuropatie periferiche (38%) trombocicytopenia (32%) Vomito (28%) Costipazione (25%) e Pyxia (21%). Undici percento (11%) dei pazienti hanno sperimentato almeno un episodio di tossicità ≥grade 4 più comunemente trombocitopenia (4%) e neutropenia (2%).

Nella fase 2 ha reciditato molteplici studi clinici di mieloma di velcade somministrati per via endovenosa l'irritazione cutanea locale è stata riportata nel 5% dei pazienti, ma la stravasa di Velcade non è stata associata a danni tissutali.

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Gravi reazioni avverse e reazioni avverse che portano alla sospensione del trattamento nel riepilogo integrato della sicurezza

Un totale del 26% dei pazienti ha subito una grave reazione avversa durante gli studi. Le reazioni avverse gravi più comunemente riportate includevano vomito di diarrea e piressia (3% ciascuno) disidratazione di nausea e trombocitopenia (2% ciascuno) e polmonite dispnea neuropatie periferiche e herpes zoster (1% ciascuno).

Le reazioni avverse che hanno portato alla sospensione si sono verificate nel 22% dei pazienti. Le ragioni della sospensione includevano la neuropatia periferica (8%) e la trombocitopenia e la diarrea della fatica (2% ciascuno).

In totale il 2% dei pazienti è deceduto e la causa della morte è stata considerata dall'investigatore eventualmente correlata al farmaco dello studio: comprese le segnalazioni di insufficienza cardiaca congestizia cardiaca con insufficienza respiratoria polmonite e sepsi.

Reazioni avverse più comunemente riportate nel riepilogo integrato della sicurezza

Le reazioni avverse più comuni sono mostrate nella Tabella 13. Sono incluse tutte le reazioni avverse che si verificano a ≥10%. In assenza di un braccio di comparatore randomizzato spesso non è possibile distinguere tra eventi avversi che sono causati da farmaci e quelli che riflettono la malattia sottostante del paziente. Si prega di consultare la discussione di specifiche reazioni avverse che segue.

Tabella 13: reazioni avverse più comunemente riportate (≥10% complessivamente) nelle analisi integrate di mieloma multiplo recidivato e studi di linfoma a cellule del mantello recidivate usando la dose di 1,3 mg/m² (n = 1163)

Descrizione delle reazioni avverse selezionate dalla fase 2 integrata 2 e 3 recidivati ​​mieloma multiplo e studi di linfoma a cellule recidivate di fase 2 recidivate

Tossicità gastrointestinale

Un totale del 75% dei pazienti ha sperimentato almeno un disturbo gastrointestinale. I disturbi gastrointestinali più comuni includevano il vomito e l'appetito della costipazione della diarrea nausea e dell'appetito. Altri disturbi gastrointestinali includevano dispepsia e dispeusia. Le reazioni avverse di grado 3 si sono verificate nel 14% dei pazienti; ≥ Gradare 4 Le reazioni avverse erano ≤1%. Le reazioni avverse gastrointestinali sono state considerate gravi nel 7% dei pazienti. Il quattro percento (4%) dei pazienti ha interrotto a causa di una reazione avversa gastrointestinale. La nausea è stata segnalata più spesso nei pazienti con mieloma multiplo (51%) rispetto ai pazienti con linfoma a cellule del mantello (36%).

Trombocitopenia

Attraverso gli studi la trombocitopenia associata a Velcade è stata caratterizzata da una diminuzione della conta piastrinica durante il periodo di dosaggio (giorni da 1 a 11) e un ritorno al basale durante il periodo di riposo di dieci giorni durante ciascun ciclo di trattamento. La trombocitopenia complessiva è stata riportata nel 32% dei pazienti. La trombocitopenia era di grado 3 nel 22% ≥esta Avvertimenti e precauzioni ]. Trombocitopenia was reported more often in patients with multiple myeloma (34%) compared to patients with mantle cell linfoma (16%). The incidence of ≥ Gradare 3 thrombocytopenia also was higher in patients with multiple myeloma (28%) compared to patients with mantle cell linfoma (8%).

Neuropatia periferica

Le neuropatie periferiche complessive si sono verificate nel 38% dei pazienti. La neuropatia periferica era di grado 3 per l'11% dei pazienti e ≥grade 4 per <1% of patients. Eight percent (8%) of patients discontinued Velcade due to peripheral neuropathy. The incidence of peripheral neuropathy was higher among patients with mantle cell linfoma (54%) compared to patients with multiple myeloma (36%).

Nel Velcade vs Dexametasone la fase 3 ha ricavato lo studio di mieloma multiplo tra i 62 pazienti trattati con vellone che hanno avuto una neuropatia periferica ≥grade 2 e avevano aggiustamenti della dose il 48% era migliorato o risolto con una mediana di 3,8 mesi dal primo inizio.

Nella fase 2 ha recidillato studi multipli di mieloma tra i 30 pazienti che hanno avuto la neuropatia periferica di grado 2 con conseguente interruzione o che hanno avuto una neuropatia periferica ≥grazi 3, ha riportato un miglioramento o una risoluzione con un tempo mediano di 47 giorni per il miglioramento di un grado o più dall'ultima dose di vellone.

Ipotensione

L'incidenza dell'ipotensione (NOS posturale ortostatica e ipotensione) è stata dell'8% nei pazienti trattati con velcade. L'ipotensione era di grado 1 o 2 nella maggior parte dei pazienti e di grado 3 in 2% e ≥grade 4 in <1%. Two percent (2%) of patients had hypotension reported as a serious adverse reaction and 1% discontinued due to hypotension. The incidence of hypotension was similar in patients with multiple myeloma (8%) and those with mantle cell linfoma (9%). In addition <1% of patients experienced hypotension associated with a syncopal reaction.

Neutropenia

I conteggi dei neutrofili sono diminuiti durante il periodo di dosaggio in velcade (giorni da 1 a 11) e sono tornati al basale durante il periodo di riposo di dieci giorni durante ciascun ciclo di trattamento. La neutropenia complessiva si è verificata nel 15% dei pazienti ed è stata di grado 3 nell'8% dei pazienti e ≥grade 4 nel 2%. La neutropenia è stata segnalata come una grave reazione avversa in <1% of patients and <1% of patients discontinued due to neutropenia. The incidence of neutropenia was higher in patients with multiple myeloma (16%) compared to patients with mantle cell linfoma (5%). The incidence of ≥ Gradare 3 neutropenia also was higher in patients with multiple myeloma (12%) compared to patients with mantle cell linfoma (3%).

Condizioni asteniche (fatica malessere di debolezza astenia)

Le condizioni asteniche sono state riportate nel 54% dei pazienti. L'affaticamento è stata segnalata come grado 3 nel 7% e ≥grade 4 in <1% of patients. Astenia was reported as Grado 3 in 2% and ≥Grado 4 in <1% of patients. Two percent (2%) of patients discontinued treatment due to fatigue and <1% due to debolezza and asthenia. Asthenic conditions were reported in 53% of patients with multiple myeloma and 59% of patients with mantle cell linfoma.

Pyrexia

La pirexia (> 38 ° C) è stata riportata come reazione avversa per il 21% dei pazienti. La reazione è stata di grado 3 in 1% e ≥grade 4 in <1%. Pyrexia was reported as a serious adverse reaction in 3% of patients and led to Velcade discontinuation in <1% of patients. The incidence of pyrexia was higher among patients with multiple myeloma (23%) compared to patients with mantle cell linfoma (10%). The incidence of ≥ Gradare 3 pyrexia was 1% in patients with multiple myeloma and <1% in patients with mantle cell linfoma.

Infezione da virus dell'herpes

Prendi in considerazione l'uso della profilassi antivirale nei soggetti trattati con velcade. Negli studi randomizzati in una riattivazione di herpes zoster di mieloma multiplo precedentemente non trattata e recidivata era più comune nei soggetti trattati con velcade (che variano tra il 6 e l'11%) rispetto ai gruppi di controllo (dal 3 al 4%). L'herpes simplex è stato visto nell'1 al 3% nei soggetti trattati con velcade e dall'1 al 3% nei gruppi di controllo. Nella riattivazione del virus dell'herpes zoster di studio di herpes zoster non trattato non trattato nel braccio di Velcade Melphalan e prednisone era meno comune nei soggetti che ricevevano terapia antivirale profilattica (3%) rispetto ai soggetti che non ricevevano terapia antivirale profilattica (17%).

Ritrattamento in mieloma multiplo recidivato

È stato condotto uno studio a braccio singolo in 130 pazienti con mieloma multiplo recidivato per determinare l'efficacia e la sicurezza dei ritrattamenti con velca endovenosa. Il profilo di sicurezza dei pazienti in questo studio è coerente con il profilo di sicurezza noto dei pazienti trattati con Velcade con mieloma multiplo recidivato, come dimostrato nelle tabelle 10 11 e 13; Non sono state osservate tossicità cumulative al momento del ritiro. La reazione avversa avversa più comune è stata la trombocitopenia che si è verificata nel 52% dei pazienti. L'incidenza della trombocitopenia ≥grade 3 è stata del 24%. La neuropatia periferica si è verificata nel 28% dei pazienti con incidenza di neuropatia periferica ≥grade 3 riportata al 6%. L'incidenza di gravi reazioni avverse è stata del 12,3%. Le reazioni avverse gravi più comunemente riportate sono state la trombocitopenia (NULL,8%) diarrea (NULL,3%) e l'herpes zoster e la polmonite (NULL,5%ciascuno).

Le reazioni avverse che hanno portato alla sospensione si sono verificate nel 13% dei pazienti. Le ragioni della sospensione includevano neuropatia periferica (5%) e diarrea (3%).

Due decessi considerati legati al Velcade si sono verificati entro 30 giorni dall'ultima dose di vellone; uno in un paziente con incidente cerebrovascolare e uno in un paziente con sepsi.

Ulteriori reazioni avverse dagli studi clinici

Le seguenti reazioni avverse gravi clinicamente importanti che non sono descritte sopra sono state riportate negli studi clinici in pazienti trattati con velcade somministrati come monoterapia o in combinazione con altri chemioterapici. Questi studi sono stati condotti in pazienti con neoplasie ematologiche e tumori solidi.

Disturbi del sistema e sangue e linfatici: Anemia disseminated intravascular coagulation febrile neutropenia lymphopenia leukopenia

Disturbi cardiaci: Angina pectoris fibrillazione atriale aggravata fluttuano atriale bradicardia sinusca amiloidosi cardiaca dell'amiloidosi cardiaca completa atrioventricolare a blocchi miocardica ischemia infarto miocardico pericardite pericardite effusione pericardica torsade de punta di punta ventricolare tachicardia ventricolare

Disturbi dell'orecchio e del labirinto: Vertigo con problemi di udito

Disturbi degli occhi: Diplopia e irritazione della visione sfocata Irritazione

Disturbi gastrointestinali: Abdominal pain ascites dysphagia fecal impaction gastroenteritis gastritis hemorrhagic hematemesis hemorrhagic duodenitis ileus paralytic large intestinal obstruction paralytic intestinal obstruction peritonitis small intestinal obstruction large intestinal perforation stomatitis melena pancreatitis acute oral mucosal petechiae gastroesophageal reflux

Disturbi generali e condizioni del sito di amministrazione: CHILLS EDEMA EDEMA Sito di iniezione periferica Eritema iniezione nevralgia Site dolore irritazione malese flebite

Disturbi epatobiliari: Cholestasis Emorragia epatica Iperbilirubinemia Portale Trombosi epatite insufficienza epatica

Disturbi del sistema immunitario: Reazione anafilattica farmaco ipersensibilità complesso immunitario ipersensibilità mediata da ipersensibilità edema laringeo

Infezioni e infestazioni: Aspergillosi batteriemia bronchite infezione del tratto urinario herpes infezione virale listeriosi nasofaringite polmonite infezione del tratto respiratorio infezione settica tossoplasmosi Candidiasi orale sinusite infezione da catetere

Avvelenamento da infortunio e complicanze procedurali: Complicazione correlata al catetere Frattura scheletrica Ematoma subdurale

Indagini: Il peso è diminuito

Metabolismo e disturbi nutrizionali: Disidratazione ipocalcemia iperuricemia iponokalemia iperkalemia iponatremia ipernatriemia

Disturbi del tessuto muscoloscheletrico e connettivo: Artralgia Back Dolore osseo osseo Myalgia Pain in estremità

Disturbi del sistema nervoso: Atassia coma vertigini disartria disestesia disautonomia encefalopatia paralisi cranica Grand mal di mal di testa convulsione emorragica Disfunzione motoria nevralgia del midollo spinale Paralisi Posterpetica nevralgia transitoria transitoria attacco ischemico transitorio

Disturbi psichiatrici: Agitazione Ansia Confusione Insonnia Stato mentale Cambia Disturbo psicotico Ideazione suicidaria

Disturbi renali e urinari: Calcolo Calcolo Hidronefrosi bilaterale renale Spasmo Spasmo Ematuria Emorragica Cistite urinaria INCONTINENZA INTERINARIA INSIFICAZIONE RENALE RENALE (acuta e cronica) Nefrite glomerulare proliferativa

Disturbi toracici e mediastinali respiratori: Sindrome da disperso respiratorio acuto aspirazione polmonite atelectasi cronica pneumatica delle vie aeree ostruttive per la tosse della disfagia dispnea dispnea dispnea Epistassi emoptysi ipossia Infiltrazione polmonare pleumonite ipertensione polmonare polmonare respiratoria

Disturbi della pelle e dei tessuti sottocutanei: Orticaria faccia edema edema (che può essere pruritico) Vasculite prurito leucocitoclastico

Disturbi vascolari: Incidente cerebrovascolare Emorragia cerebrale Trombosi venosa profonda Ipertensione Embolia periferica Embolia polmonare Ipertensione polmonare

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate dall'esperienza post -marketing mondiale con Velcade. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci:

Disturbi cardiaci: Tampade cardiaca

Disturbi dell'orecchio e del labirinto: Sordità bilaterale

Disturbi degli occhi: Neuropatia ottica cecità calazion/blefarite

Disturbi gastrointestinali: Colite ischemica

Infezioni e infestazioni: Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) Herpes herpes herpes meningoencefalite

Disturbi del sistema nervoso: Sindrome da encefalopatia reversibile posteriore (Pres precedentemente RPLS) Sindrome di Guillain-Barré demielinizzante Polyelining

Disturbi toracici e mediastinali respiratori: Malattia polmonare infiltrativa diffusa acuta

Disturbi della pelle e dei tessuti sottocutanei: Sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica (SJS/TEN) Dermatosi neutrofila febbrile acuta (Sindrome di Sweet)

Interazioni farmacologiche for Velcade

Effetti di altri farmaci su Velcade

Forti induttori del CYP3A4

La somministrazione di co -co -induttore del CYP3A4 riduce l'esposizione di Bortezomib [vedi Farmacologia clinica ] che può ridurre l'efficacia del vellone. Evita la somministrazione di co -co -induttore di forti induttori del CYP3A4.

Forti inibitori del CYP3A4

La somministrazione di cofinanza con un forte inibitore del CYP3A4 aumenta l'esposizione di Bortezomib [vedi Farmacologia clinica ] che può aumentare il rischio di tossicità in velcade. Monitorare i pazienti per segni di tossicità da bortezomib e considerare una riduzione della dose di bortezomib se il bortezomib deve essere somministrato in combinazione con forti inibitori del CYP3A4.

Farmaci senza interazioni clinicamente significative con Velcade

Non sono state osservate interazioni farmacologiche clinicamente significative quando il Velcade è stato somministrato con il desametasone omeprazolo o il melfalan in combinazione con il prednisone [vedi Farmacologia clinica ].

Avvertimenti per Velcade

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Velcade

Neuropatia periferica

Velcade treatment causes a peripheral neuropathy that is predominantly sensory; however cases of severe sensory and motor peripheral neuropathy have been reported. Patients with pre-existing symptoms (numbness pain or a burning feeling in the feet or hands) and/or signs of peripheral neuropathy may experience worsening peripheral neuropathy (including ≥ Gradare 3) during treatment with Velcade. Patients should be monitored for symptoms of neuropathy such as a burning sensation hyperesthesia hypoesthesia paresthesia discomfort neuropathic pain or debolezza. In the Phase 3 relapsed multiple myeloma trial comparing Velcade subcutaneous vs intravenous the incidence of Grade ≥2 peripheral neuropathy was 24% for subcutaneous and 39% for intravenous. Grade ≥3 peripheral neuropathy occurred in 6% of patients in the subcutaneous treatment group compared with 15% in the intravenous treatment group [see Reazioni avverse ]. Starting Velcade subcutaneously may be considered for patients with pre-existing or at high risk of peripheral neuropathy.

I pazienti che hanno una neuropatia periferica nuova o peggioramento durante la terapia con velcade possono richiedere una diminuzione della dose e/o di un programma di intensa meno dose [vedi Dosaggio e amministrazione ]. In the Velcade vs desametasone Phase 3 relapsed multiple myeloma study improvement in or resolution of peripheral neuropathy was reported in 48% of patients with ≥Grade 2 peripheral neuropathy following dose adjustment or interruption. Improvement in or resolution of peripheral neuropathy was reported in 73% of patients who discontinued due to Grade 2 neuropathy or who had ≥ Gradare 3 peripheral neuropathy in the Phase 2 multiple myeloma studies. The long-term outcome of peripheral neuropathy has not been studied in mantle cell linfoma.

Ipotensione

L'incidenza dell'ipotensione (NOS posturale ortostatica e ipotensione) è stata dell'8% [vedi Reazioni avverse ]. These events are observed throughout therapy. Patients with a history of syncope patients receiving medications known to be associated with hypotension and patients who are dehydrated may be at increased risk of hypotension. Management of orthostatic/Ipotensione posturale may include adjustment of antihypertensive medications hydration and administration of mineralocorticoids and/or sympathomimetics.

Tossicità cardiaca

Durante la terapia con velcade si sono verificati uno sviluppo acuto o esacerbazione di insufficienza cardiaca congestizia e una nuova insorgenza della ridotta frazione di espulsione ventricolare sinistra [ Reazioni avverse ]. Patients with risk factors for or existing heart disease should be frequently monitored. In the relapsed multiple myeloma study of Velcade vs desametasone the incidence of any treatment-related cardiac disorder was 8% and 5% in the Velcade and desametasone groups respectively. The incidence of adverse reactions suggestive of heart failure (acute pulmonary edema pulmonary edema cardiac failure congestive cardiac failure cardiogenic shock) was ≤1% for each individual reaction in the Velcade group. In the desametasone group the incidence was ≤1% for cardiac failure and congestive cardiac failure; there were no reported reactions of acute pulmonary edema pulmonary edema or cardiogenic shock. There have been isolated cases of QT-interval prolongation in clinical studies; causality has not been established.

Tossicità polmonare

La sindrome da distress respiratorio acuta (ARDS) e la malattia polmonare infiltrativa diffusa acuta di eziologia sconosciuta come la polmonite da polmonite interstiziale si sono verificate infiltrazioni polmonari in pazienti con velcade. Alcuni di questi eventi sono stati fatali.

In uno studio clinico i primi due pazienti hanno somministrato citarabina ad alte dosi (2 g/m² al giorno) mediante infusione continua con daunorubicina e velcade per la leucemia mieloogena acuta recidivata è morta di ARDS all'inizio della terapia.

Sono stati segnalati segnalazioni di ipertensione polmonare associata alla somministrazione di velcade in assenza di insufficienza cardiaca sinistra o di una significativa malattia polmonare.

In caso di nuovi o peggiorano sintomi cardiopolmoni, considera di interrompere il Velcade fino a quando non viene condotta una rapida e completa valutazione diagnostica.

Sindrome da encefalopatia reversibile posteriore (Pres)

La sindrome da encefalopatia reversibile posteriore (Pres; precedentemente definita sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS)) si è verificata in pazienti in velcade. Pres è un raro disturbo neurologico reversibile che può presentare con cecità di confusione di letargia di pertensione convulsiva e altri disturbi visivi e neurologici. L'imaging cerebrale preferibilmente la risonanza magnetica (risonanza magnetica) viene utilizzata per confermare la diagnosi. Nei pazienti che sviluppano Pres interrompe la vellone. Non è nota la sicurezza di reitare la terapia con velcade nei pazienti che precedentemente violano PRES.

Tossicità gastrointestinale

Velcade treatment can cause nausea diarrea stipsi and vomito [see Reazioni avverse ] a volte richiede l'uso di farmaci antiemetici e antidiarroici. Può verificarsi ileo. La sostituzione di fluidi ed elettroliti deve essere somministrata per prevenire la disidratazione. Velcade di interruzione per sintomi gravi.

Trombocitopenia/Neutropenia

Velcade is associated with thrombocytopenia and neutropenia that follow a cyclical pattern with nadirs occurring following the last dose of each cycle and typically recovering prior to initiation of the subsequent cycle. The cyclical pattern of platelet and neutrophil decreases and recovery remain consistent in the studies of multiple myeloma and mantle cell linfoma with no evidence of cumulative thrombocytopenia or neutropenia in the treatment regimens studied.

Monitorare frequentemente la conta del sangue completa (CBC) durante il trattamento con Velcade. Misurare i conteggi piastrinici prima di ogni dose di velcade. Regola dose/programma per la trombocitopenia [vedi Dosaggio e amministrazione ]. Gastrointestinal and intracerebral hemorrhage has occurred during thrombocytopenia in association with Velcade. Support with transfusions and supportive care according to published guidelines.

Nel singolo agente ha recidillato lo studio di mieloma multiplo di velcade vs desametasone, la conta piastrinica media che il nadir misurato era circa il 40% del basale. La gravità della trombocitopenia correlata alla conta piastrinica di pretrattamento è mostrata nella Tabella 8. L'incidenza del sanguinamento (≥grade 3) era del 2% sul braccio di vellcade ed era <1% in the desametasone arm.

Tabella 8: gravità della trombocitopenia correlata alla conta piastrinica di pretrattamento nello studio di mieloma multiplo recidivato di velcade vs desametasone

Nello studio di combinazione di Velcade con rituximab ciclofosfamide doxorubicina e prednisone (VCR-Cap) nei pazienti con linfoma a cellule del mantello precedentemente non trattato l'incidenza dell'incidenza della trombocitopenia (≥grade 4) è stata mostrata per l'1% per il armonia di rituximab doxorubic-vincrisone (r-scio) 12. L'incidenza di eventi di sanguinamento (≥grade 3) era dell'1,7% nel braccio VCR-Cap (quattro pazienti) ed era dell'1,2% nel braccio R-CHOP (tre pazienti).

Le trasfusioni piastriniche sono state somministrate al 23% dei pazienti nel braccio VCR-Cap e al 3% dei pazienti nel braccio R-CHOP.

L'incidenza della neutropenia (≥grade 4) era del 70% nel braccio VCR-Cap ed era del 52% nel braccio R-CHOP. L'incidenza della neutropenia febbrile (≥grade 4) era del 5% nel braccio VCR-Cap ed era del 6% nel braccio R-CHOP. Il supporto del fattore di crescita mieloide è stato fornito ad un tasso del 78% nel braccio VCR-Cap e del 61% nel braccio R-CHOP.

Sindrome da lisi del tumore

La sindrome della lisi del tumore è stata riportata con terapia con velcade. I pazienti a rischio di sindrome da lisi del tumore sono quelli con un elevato carico tumorale prima del trattamento. Monitorare attentamente i pazienti e prendere le precauzioni appropriate.

Tossicità epatica

Casi di insufficienza epatica acuta sono stati riportati in pazienti che hanno ricevuto più farmaci concomitanti e con gravi condizioni mediche sottostanti. Altre reazioni epatiche riportate includono aumenti dell'epatite negli enzimi epatici e iperbilirubinemia. Interrompere la terapia con velcade per valutare la reversibilità. Ci sono informazioni di richallenge limitate in questi pazienti.

Microangiopatia trombotica

I casi a volte fatali di microangiopatia trombotica, incluso la sindrome uremica trombocitopenica trombotica/uremica emolitica (TTP/HUS), in ambito post -marketing in pazienti che hanno ricevuto velcade. Monitorare segni e sintomi di TTP/HUS. Se la diagnosi è sospettata di stop velcade e valuta. Se la diagnosi di TTP/HUS è esclusa, considerare il riavvio del velcade. Non è nota la sicurezza di reitare la terapia con velcade in pazienti che hanno precedentemente avuto TTP/HUS.

Tossicità dell'embrione-fetale

Sulla base del meccanismo d'azione e dei risultati negli animali in velcade può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta. Bortezomib somministrato ai conigli durante l'organogenesi alla dose circa 0,5 volte la dose clinica di 1,3 mg/m² in base alla superficie corporea ha causato una perdita di postimpianto e un numero ridotto di feti vivi [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Consiglio alle femmine del potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con Velcade e per sette mesi dopo il trattamento. Consigliano i maschi con partner femminili di potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con Velcade e per quattro mesi dopo il trattamento. Se la vellcade viene utilizzata durante la gravidanza o se il paziente rimane incinta durante il trattamento in vellone, il paziente deve essere informato del potenziale rischio per il feto [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche Tossicologia non clinica ].

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Gli studi di cancerogenicità non sono stati condotti con bortezomib. Bortezomib ha mostrato attività clastogenica (aberrazioni cromosomiche strutturali) nel test di aberrazione cromosomica in vitro usando cellule di ovaio del criceto cinese. Bortezomib non era genotossico quando testato nel test di mutagenicità in vitro (test AMES) e al test di micronucleo in vivo nei topi.

Studi di fertilità con bortezomib non sono stati eseguiti ma nella valutazione dei tessuti riproduttivi è stata condotta negli studi di tossicità generale. Negli studi di tossicità dei ratti di sei mesi gli effetti degenerativi nell'ovaio sono stati osservati a dosi ≥0,3 mg/m² (un quarto della dose clinica raccomandata) e i cambiamenti degenerativi nei testicoli si sono verificati a 1,2 mg/m².

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Basato sul suo meccanismo d'azione [vedi Farmacologia clinica ] e i risultati negli animali in vellone possono causare danni fetali quando somministrati a una donna incinta. Non ci sono studi con l'uso di Velcade nelle donne in gravidanza per informare i rischi associati al farmaco. Bortezomib ha causato la letalità dell'embrione-fetale nei conigli a dosi inferiori alla dose clinica (vedi Dati ). Consiglia alle donne in gravidanza del potenziale rischio per il feto.

Gli esiti avversi in gravidanza si verificano indipendentemente dalla salute della madre o dall'uso dei farmaci. Il rischio di background stimato di principali difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto in gravidanza clinicamente riconosciuta è rispettivamente dal 2 al 4% e dal 15 al 20%.

Dati

Dati sugli animali

Bortezomib non era teratogenico negli studi di tossicità non clinica sullo sviluppo in ratti e conigli alla dose più alta testata (NULL,075 mg/kg; 0,5 mg/m² nel ratto e 0,05 mg/kg; 0,6 mg/m² nel coniglio) quando somministrato durante l'organogenesi. Questi dosaggi sono circa 0,5 volte la dose clinica di 1,3 mg/m² in base alla superficie corporea.

Bortezomib ha causato la letalità embrionale-fetale nei conigli a dosi inferiori alla dose clinica (circa 0,5 volte la dose clinica di 1,3 mg/m² in base alla superficie corporea). I conigli in gravidanza somministrati bortezomib durante l'organogenesi alla dose di 0,05 mg/kg (NULL,6 mg/m²) hanno subito una significativa perdita di postimpianto e una riduzione del numero di feti vivi. Anche i feti vivi di queste cucciolate hanno mostrato una riduzione significativa del peso fetale.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati sulla presenza di bortezomib o dei suoi metaboliti nel latte umano gli effetti del farmaco sul bambino allattato al seno o sugli effetti del farmaco sulla produzione di latte. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte umano e perché il potenziale per gravi reazioni avverse in un bambino allattato al seno di Velcade è sconosciuto consiglia alle donne di non allattare durante il trattamento con velcade e per due mesi dopo il trattamento.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Sulla base del suo meccanismo d'azione e dei risultati negli animali in vellone può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Gravidanza Testing

Condurre test di gravidanza nelle femmine di potenziale riproduttivo prima di iniziare il trattamento in velcade.

Contraccezione

Femmine

Consiglia alle femmine del potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con Velcade e per sette mesi dopo l'ultima dose.

Maschi

Maschi with female partners of reproductive potential should use effective contraception during treatment with Velcade and for four months after the last dose.

Infertilità

Sulla base del meccanismo d'azione e dei risultati negli animali in velcade può avere un effetto sulla fertilità maschile o femminile [vedi Tossicologia non clinica ].

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite nei pazienti pediatrici.

L'attività e la sicurezza di Velcade in combinazione con la chemioterapia di reinduzione intensiva sono state valutate in pazienti pediatrici e giovani adulti con neoplasie linfoidi (cellule pre-B per tutto il 77% 16% con cellule T tutte e 7% di prove di gruppo linfoblastico a cellule T non arasclicita (LL). Un efficace regime di chemioterapia multiagente è stata somministrata in tre blocchi. Il blocco 1 includeva la doxorubicina e la pegaspargase di vincristine; Il blocco 2 includeva la ciclofosfamide etoposide e il metotrexato; Il blocco 3 includeva la citosina arabinoside e l'asparaginasi ad alte dosi. Il vellcade è stato somministrato alla dose di 1,3 mg/m² come iniezione endovenosa bolo nei giorni 1 4 8 e 11 di blocco 1 e giorni 1 4 e 8 del blocco 2. C'erano 140 pazienti con tutti o LL arruolati e valutati per la sicurezza. L'era mediana era di dieci anni (intervallo: da 1 a 26) il 57% era maschio che il 70% era bianco il 14% era nero che il 4% era asiatico il 2% era il nativo indiano americano/Alaska l'1% era l'isola del Pacifico.

L'attività è stata valutata in un sottoinsieme prespecificato dei primi 60 pazienti valutabili iscritti allo studio con pre-B per tutti ≤21 anni e recidiva <36 months from diagnosis. The complete remission (Cr) rate at day 36 was compared to that in a historical control set of patients who had received the identical backbone therapy without Velcade. There was no evidence that the addition of Velcade had any impact on the Cr rate.

Non sono stati osservati nuovi problemi di sicurezza quando Velcade è stato aggiunto a un regime di spina dorsale chemioterapia rispetto a un gruppo di controllo storico in cui è stato somministrato il regime di spina dorsale senza velcade.

La clearance normalizzata BSA di bortezomib nei pazienti pediatrici era simile a quella osservata negli adulti.

Uso geriatrico

Dei 669 pazienti arruolati nello studio di mieloma multiplo recidivato 245 (37%) avevano 65 anni o più: 125 (38%) sul braccio di Velcade e 120 (36%) sul braccio di desametasone. Il tempo mediano per la progressione e la durata mediana della risposta per i pazienti ≥65 erano più lunghi su velcade rispetto al desametasone [rispettivamente 5,5 mesi vs 4,3 mesi e 8,0 mesi vs 4,9 mesi]. Sul braccio di velcade il 40% (n = 46) di pazienti valutabili di età ≥65 ha sperimentato risposta (CR PR) vs 18% (n = 21) sul braccio desametasone. L'incidenza degli eventi di grado 3 e 4 è stata del 64% 78% e 75% per i pazienti in vellcade da ≤50 51 a 64 e ≥65 anni rispettivamente [vedi Reazioni avverse Studi clinici ].

Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o nell'efficacia tra pazienti ≥age 65 e pazienti più giovani che ricevono velcade; Ma una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani non può essere esclusa.

Compromissione renale

Non è raccomandato alcun regolazione di dosaggio iniziale di Velcade per i pazienti con compromissione renale. Nei pazienti che richiedono dialisi velcade devono essere somministrati dopo la procedura di dialisi [vedi Farmacologia clinica ].

Compromissione epatica

Non si raccomanda alcuna regolazione del dosaggio iniziale di Velcade per i pazienti con lieve compromissione epatica (bilirubina totale ≤1x ULN e AST> Uln o bilirubina totale> 1 a 1,5x ULN e qualsiasi AST). L'esposizione di bortezomib è aumentata in pazienti con moderata (bilirubina totale da ≥1,5 a 3x ULN e qualsiasi AST) e grave (bilirubina totale> 3x ULN e qualsiasi AST). Ridurre la dose iniziale in pazienti con compromissione epatica moderata o grave [vedi Dosaggio e amministrazione Farmacologia clinica ].

Pazienti con diabete

Durante gli studi clinici sono stati riportati ipoglicemia e iperglicemia nei pazienti diabetici che hanno ricevuto ipoglicemie orali. I pazienti con agenti antidiabetici orali che ricevono un trattamento in velcade possono richiedere un attento monitoraggio dei loro livelli di glucosio nel sangue e l'adattamento della dose dei loro farmaci antidiabetici.

Informazioni per overdose per Velcade

Non esiste un antidoto specifico noto per il sovradosaggio in velcade. Negli esseri risultati fatali a seguito della somministrazione di oltre il doppio della dose terapeutica raccomandata che sono stati associati all'inizio acuto dell'ipotensione sintomatica (NULL,2) e della trombocitopenia (5.7). In caso di overdosage, i segni vitali del paziente devono essere monitorati e le cure di supporto adeguate fornite.

Gli studi su scimmie e cani hanno mostrato che dosi di bortezomib endovenose fino a due volte la dose clinica raccomandata su base mg/m² era associata ad aumenti delle diminuzioni della frequenza cardiaca dell'ipotensione e della morte. Negli studi sui cani è stato osservato un leggero aumento dell'intervallo QT corretto a dosi con conseguente morte. Nelle dosi di scimmie di 3,0 mg/m² e maggiore (circa il doppio della dose clinica raccomandata) ha provocato l'ipotensione a partire da un'ora di post -somministrazione con progressione fino alla morte in 12-14 ore dopo la somministrazione di farmaci.

Controindicazioni per Velcade

Velcade is contraindicated in patients with hypersensitivity (not including local reactions) to bortezomib boron or mannitol. Reactions have included anaphylactic reactions [see Reazioni avverse ].

Velcade is contraindicated for intrathecal administration. Fatal events have occurred with intrathecal administration of Velcade.

Farmacologia clinica for Velcade

Meccanismo d'azione

Bortezomib è un inibitore reversibile dell'attività simile alla chimotripsina del proteasoma 26S nelle cellule di mammifero. Il proteasoma 26S è un grande complesso proteico che degrada le proteine ​​ubiquitinate. La via dell'ubiquitina-proteasoma svolge un ruolo essenziale nella regolazione della concentrazione intracellulare di proteine ​​specifiche mantenendo così l'omeostasi all'interno delle cellule. L'inibizione del proteasoma 26S impedisce questa proteolisi mirata che può influenzare le cascate di segnalazione multipla all'interno della cellula. Questa interruzione dei normali meccanismi omeostatici può portare alla morte cellulare. Esperimenti hanno dimostrato che il bortezomib è citotossico per una varietà di tipi di cellule tumorali in vitro. Bortezomib provoca un ritardo nella crescita del tumore in vivo nei modelli tumorali non clinici, incluso il mieloma multiplo.

Farmacodinamica

Dopo una somministrazione due volte settimanali di 1 mg/m² e 1,3 mg/m² dosi di bortezomib, è stata osservata la massima inibizione dell'attività del proteasoma 20S (rispetto al basale) nel sangue intero cinque minuti dopo la somministrazione del farmaco. L'inibizione massima comparabile dell'attività del proteasoma 20S è stata osservata tra le dosi di 1 e 1,3 mg/m². L'inibizione massima variava dal 70% all'84% e dal 73% all'83% rispettivamente per i regimi di dose da 1 mg/m² e 1,3 mg/m².

Farmacocinetica

Dopo la somministrazione endovenosa di 1 mg/m² e 1,3 mg/m² dosi le concentrazioni plasmatiche massime medie di bortezomib (CMAX) dopo la prima dose (giorno 1) erano rispettivamente 57 e 112 ng/ml. Quando somministrati due volte a settimana, le concentrazioni plasmatiche massime osservate medio variavano da 67 a 106 ng/mL per la dose di 1 mg/m² e da 89 a 120 ng/mL per la dose di 1,3 mg/m².

A seguito di un bolo endovenoso o di iniezione sottocutanea di una dose di 1,3 mg/m² ai pazienti con mieloma multiplo, l'esposizione sistemica totale dopo la somministrazione di dose ripetuta (auclasto) era equivalente alla somministrazione sottocutanea e endovenosa. Il rapporto medio geometrico dell'auclasto (intervallo di confidenza al 90%) era 0,99 (da 0,80 a 1,23). Il CMAX dopo la somministrazione sottocutanea (NULL,4 ng/mL) era inferiore rispetto alla somministrazione endovenosa (223 ng/mL) con somministrazione di dose ripetuta.

Distribuzione

Il volume di distribuzione medio di bortezomib variava da circa 498 a 1884 L/m² dopo una somministrazione a dose singola o ripetuta di 1 mg/m² o 1,3 mg/m² a pazienti con mieloma multiplo. Il legame del bortezomib alle proteine ​​plasmatiche umane è stata in media dell'83% nell'intervallo di concentrazione da 100 a 1000 ng/mL.

Eliminazione

L'emivita media di eliminazione di Bortezomib su dosaggio multiplo variava da 40 a 193 ore dopo la dose di 1 mg/m² e da 76 a 108 ore dopo la dose di 1,3 mg/m². Le autorizzazioni del corpo totale medio erano 102 e 112 L/H dopo la prima dose per dosi di 1 mg/m² e 1,3 mg/m² rispettivamente e variavano rispettivamente da 15 a 32 L/h dopo dosi successive per dosi di 1 e 1,3 mg/m².

Metabolismo

Il bortezomib è principalmente ossidativamente metabolizzato in diversi metaboliti inattivi in ​​vitro tramite enzimi del citocromo P450 (CYP) 3A4 CYP2C19 e CYP1A2 e in misura minore di CYP2D6 e CYP2C9.

Escrezione

I percorsi di eliminazione del bortezomib non sono stati caratterizzati nell'uomo.

Popolazioni specifiche

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica del bortezomib in base al sesso di età o alla compromissione renale (compresi i pazienti somministrati in velcade dopo la dialisi). L'effetto della razza sulla farmacocinetica di Bortezomib non è noto.

Pazienti con compromissione epatica

Dopo la somministrazione di dosi di bortezomib che vanno da 0,5 a 1,3 mg/m² lieve (bilirubina totale ≤1x Uln e AST> Uln o bilirubina totale> 1 a 1,5x ULN e qualsiasi AST) Impromatura epatica non ha alterato la dose di dose a bortezomib AUC a causa di pazienti con la normale funzionalità di epatica. Dose normalizzato il bortezomib AUC è aumentato di circa il 60% nei pazienti con moderata (bilirubina totale> 1,5 a 3x ULN e qualsiasi AST) o grave (bilirubina totale> 3x ULN e qualsiasi AST) compromissione epatica. Una dose di partenza inferiore è raccomandata nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave.

Studi sull'interazione farmacologica

Studi clinici

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica del bortezomib quando ministro con desametasone (deboli induttore del CYP3A4) omeprazolo (forte inibitore del CYP2C19) o melfalan in combinazione con prednisone.

Forte inibitore del CYP3A4

La somministrazione di co -somministrazione con ketoconazolo (forte inibitore del CYP3A4) ha aumentato l'esposizione al bortezomib del 35%.

Forte induttore del CYP3A4

La somministrazione di co -somministrazione con Rifampin (forte induttore del CYP3A4) ha ridotto l'esposizione al bortezomib di circa il 45%.

Studi in vitro

Bortezomib può inibire l'attività del CYP2C19 e aumentare l'esposizione a farmaci che sono substrati per questo enzima.

Tossicologia animale e/o farmacologia

Tossicità cardiovascolare

Studi nelle scimmie hanno dimostrato che la somministrazione di dosaggi circa il doppio della dose clinica raccomandata ha provocato aumenti della frequenza cardiaca seguiti da profonde bradicardia progressiva di ipotensione e morte da 12 a 14 ore dopo la dose. Dosi ≥1,2 mg/m² hanno indotto cambiamenti dose-proporzionali nei parametri cardiaci. Bortezomib ha dimostrato di distribuire alla maggior parte dei tessuti del corpo, incluso il miocardio. In uno studio di tossicità da dosaggio ripetuti nell'infiammazione dell'emorragia miocardica delle scimmie e nella necrosi.

Amministrazione cronica

Negli studi sugli animali a una dose e un programma simile a quello raccomandato per i pazienti (dosaggio due volte settimanali per due settimane seguiti da una settimana di riposo) le tossicità osservate includevano anemia grave e trombocitopenia e tossicità neurologica e linfoide gastrointestinale. Gli effetti neurotossici del bortezomib negli studi sugli animali includevano gonfiore assonale e degenerazione nei nervi periferici radici spinali dorsali e tratti del midollo spinale. Inoltre, sono state osservate emorragia multifocale e necrosi nell'occhio e nel cuore del cervello.

Studi clinici

Mieloma multiplo

Studio clinico randomizzato in aperto su pazienti con mieloma multiplo precedentemente non trattato

È stato condotto uno studio clinico a livello aperto (NCT00111319) di 682 pazienti con etichetta aperta (1: 1). mg/m²) e prednisone (60 mg/m²) in pazienti con mieloma multiplo precedentemente non trattato. Il trattamento è stato somministrato per un massimo di nove cicli (circa 54 settimane) ed è stato interrotto precocemente per la progressione della malattia o la tossicità inaccettabile. La profilassi antivirale è stata raccomandata per i pazienti sul braccio di studio in Velcade.

L'età media dei pazienti nello studio era di 71 anni (48; 91) il 50% era maschio L'88% era caucasico e il punteggio mediano dello stato delle prestazioni di Karnofsky per i pazienti era di 80 (60; 100). I pazienti avevano il mieloma IgG/IgA/a catena leggera in istanze di 63%/25%/8%una emoglobina mediana di 105 g/L (64; 165) e una conta piastrinica mediana di 221500/microlitro (33000; 587000).

I risultati di efficacia per lo studio sono presentati nella Tabella 14. In un'analisi provvisoria prespecificata (con follow-up mediano di 16,3 mesi) la combinazione di melfalan in vellone e terapia prednisone ha comportato risultati significativamente superiori per il tempo alla sopravvivenza libera dalla progressione e sulla sopravvivenza globale della sopravvivenza e nel tasso di risposta. Ulteriori iscrizioni sono state interrotte e i pazienti che hanno ricevuto melfalan e prednisone sono stati offerti in aggiunta in aggiunta. Un'analisi prespecificata successiva della sopravvivenza globale (con follow-up mediano di 36,7 mesi con un rapporto di pericolo di IC 0,65 al 95%: 0,51 0,84) ha comportato un beneficio di sopravvivenza statisticamente significativo per il braccio di trattamento di Velcade Melphalan e il prednisone nonostante le successive terapie, compresi i regimi a base di velcade. In un'analisi aggiornata della sopravvivenza globale basata su 387 decessi (follow-up mediano 60,1 mesi) la sopravvivenza globale mediana per il braccio di trattamento con melfalan e prednisone velcade era di 56,4 mesi e per il braccio di trattamento del melfalan e del prednisone era di 43,1 mesi con un rapporto di pericolo di 0,695 (IC 95%: 0,57 0,85).

Tabella 14: Riepilogo delle analisi di efficacia nello studio del mieloma multiplo precedentemente non trattato

Il TTP era statisticamente significativamente più lungo sul braccio Velcade Melfalan e Prednisone (vedi Figura 1). (follow-up mediano 16,3 mesi)

Figura 1: Time to Progressione Velcade Melfalan e Prednisone vs Melphalan e Prednisone

La sopravvivenza globale era statisticamente significativamente più lunga sul braccio di melfalan e prednisone (vedi Figura 2). (follow-up mediano 60,1 mesi)

Figura 2: Melfala in vellta di sopravvivenza globale e prednisone vs melfalan e prednisone

Studio clinico randomizzato sul mieloma multiplo recidivato di velcade vs desametasone

Uno studio clinico randomizzato internazionale di fase 3 di fase 3 (1: 1) studio clinico stratificato (NCT00048230) che iscrive 669 pazienti è stato progettato per determinare se Velcade ha comportato un miglioramento del tempo alla progressione (TTP) rispetto al desametasone ad alto dosaggio nei pazienti con mieloma multiplo progressivo in seguito a 1 a 3 terapie precedenti. I pazienti considerati refrattari al precedente desametasone ad alte dosi sono stati esclusi come quelli con neuropatia periferica di grado basale ≥2 o conta piastrinica <50000/μL. A total of 627 patients were evaluable for response.

I fattori di stratificazione erano basati sul numero di linee di terapia precedente che il paziente aveva precedentemente ricevuto (una linea precedente contro più di una linea di terapia) tempo di progressione rispetto al trattamento precedente (progressione durante o entro sei mesi dall'arresto della loro più recente terapia rispetto alla recidiva> 6 mesi dopo aver ricevuto la terapia più recente) e lo screening dei livelli di Beta2-Microglobulina (≤2,5 mg/l VS> 2,5 mg/l).

Le caratteristiche di base del paziente e della malattia sono riassunte nella Tabella 15.

Tabella 15: Riepilogo delle caratteristiche del paziente basale e della malattia nello studio di mieloma multiplo recidivato

I pazienti nel gruppo di trattamento in velcade dovevano ricevere 8 cicli di trattamento di tre settimane seguiti da 3 cicli di trattamento di cinque settimane di Velcade. I pazienti che hanno raggiunto un CR sono stati trattati per quattro cicli oltre alle prime prove di CR. Nel giro di ogni tre settimane del ciclo di trattamento in velluto 1,3 mg/m²/dose da solo è stato somministrato da bolo endovenoso due volte a settimana per due settimane nei giorni 1 4 8 e 11 seguiti da un periodo di riposo di dieci giorni (giorni da 12 a 21). Entro ogni ciclo di trattamento di cinque settimane di velluto 1,3 mg/m²/dose da solo è stato somministrato da bolo endovenoso una volta a settimana per quattro settimane nei giorni 1 8 15 e 22 seguiti da un periodo di riposo di 13 giorni (giorni da 23 a 35) [vedi Dosaggio e amministrazione ].

I pazienti nel gruppo di trattamento del desametasone dovevano ricevere 4 cicli di trattamento di cinque settimane seguiti da 5 cicli di trattamento di quattro settimane. Entro ogni ciclo di trattamento di cinque settimane il desametasone 40 mg/giorno di PO è stato somministrato una volta al giorno nei giorni da 1 a 4 9 a 12 e 17 a 20 seguito da un periodo di riposo di 15 giorni (giorni da 21 a 35). Entro ogni ciclo di trattamento di quattro settimane il desametasone 40 mg/giorno di PO è stato somministrato una volta al giorno nei giorni da 1 a 4 seguiti da un periodo di riposo di 24 giorni (giorni da 5 a 28). Ai pazienti con malattie progressive documentate su desametasone è stato offerto in velcade a una dose standard e programma per uno studio di accompagnamento. A seguito di un'analisi intermedia pre -pianificata del tempo alla progressione, il braccio del desametasone è stato interrotto e a tutti i pazienti randomizzati al desametasone è stato offerto in velcade indipendentemente dallo stato della malattia.

Nel braccio di velcade il 34% dei pazienti ha ricevuto almeno una dose in velcade in tutti e otto i cicli di terapia di tre settimane e il 13% ha ricevuto almeno una dose in tutti gli 11 cicli. Il numero medio di dosi di vellocade durante lo studio era di 22 con un intervallo da 1 a 44. Nel braccio desametasone il 40% dei pazienti ha ricevuto almeno una dose in tutti e quattro i cicli di trattamento di cinque settimane di terapia e il 6% ha ricevuto almeno una dose in tutti e nove i cicli.

Il tempo per le analisi degli eventi e i tassi di risposta dallo studio di mieloma multiplo recidivato sono presentati nella Tabella 16. La risposta e la progressione sono stati valutati utilizzando il gruppo europeo per i criteri di trapianto di sangue e midollo (EBMT). Risposta completa (CR) richiesta <5% plasma cells in the marrow 100% reduction in M-protein and a negative immunofixation test (IF-). Partial response (PR) requires ≥50% reduction in serum myeloma protein and ≥90% reduction of urine myeloma protein on at least two occasions for a minimum of at least six weeks along with stable bone disease and normal calcium. Near complete response (nCr) was defined as meeting all the criteria for complete response including 100% reduction in M-protein by protein electrophoresis; however Mprotein was still detectable by immunofixation (IF+).

Tabella 16: Riepilogo delle analisi di efficacia nello studio di mieloma multiplo recidivato

Il TTP era statisticamente significativamente più lungo sul braccio in velcade (vedi Figura 3).

Figura 3: Time to Progression Bortezomib vs desametasone (studio di mieloma multiplo recidivato)

Come mostrato nella Figura 4 il velcade aveva un significativo vantaggio di sopravvivenza rispetto al desametasone (P <0.05). The median follow-up was 8.3 months.

Figura 4: Sopravvivenza globale Bortezomib vs desametasone (studio di mieloma multiplo recidivato)

Per i 121 pazienti che hanno raggiunto una risposta (CR o PR) sul braccio di Velcade la durata mediana è stata di 8,0 mesi (IC al 95%: 6,9 11,5 mesi) rispetto a 5,6 mesi (IC 95%: 4,8 9,2 mesi) per i 56 rispondenti sul braccio del desametasone. Il tasso di risposta era significativamente più elevato sul braccio in velcade indipendentemente dai livelli di beta2-microglobulina al basale.

Studio clinico randomizzato con etichette aperte di Velcade sottocutaneo vs endovenoso in mieloma multiplo recidivato

Uno studio di non inferiorità di fase 3 randomizzato in aperto (NCT00722566) ha confrontato l'efficacia e la sicurezza della somministrazione sottocutanea di velcade rispetto alla somministrazione endovenosa. Questo studio ha incluso 222 pazienti con Naã¯ve di Bortezomib con mieloma multiplo recidivato che sono stati randomizzati in un rapporto 2: 1 per ricevere 1,3 mg/m² di Velcade mediante rotta sottocutanea (n = 148) o endovenosa (n = 74) per otto cicli. I pazienti che non hanno ottenuto una risposta ottimale (meno che completa risposta (CR)) alla terapia con vellcade da soli dopo quattro cicli sono stati autorizzati a ricevere desametasone orale 20 mg al giorno il giorno di e dopo la somministrazione di vellcade (82 pazienti nel gruppo di trattamento sottocutaneo e 39 pazienti nel gruppo di trattamento endovenoso). Pazienti con neuropatia periferica di grado basale ≥2 o dolore neuropatico o conta piastrinica <50000/μL were excluded. A total of 218 patients were evaluable for response.

I fattori di stratificazione erano basati sul numero di linee di terapia precedente che il paziente aveva ricevuto (una linea precedente contro più di una linea di terapia) e stadio del sistema di stadiazione internazionale (ISS) (incorporando i livelli di beta2-microglobulina e albumina; stadi II o III).

Le caratteristiche demografiche e altre caratteristiche di base dei due gruppi di trattamento sono riassunti come segue: l'età media della popolazione di pazienti era di circa 64 anni (intervallo: da 38 a 88 anni) principalmente maschi (sottocutanea: 50% endovenosa: 64%); Il tipo primario di mieloma è IgG (sottocutaneo: 65% IgG 26% IgA 8% a catena leggera; endovenoso: 72% IgG 19% IgA 8% a catena leggera) ISS Staging I/II/III (%) 41 32 PER STATO STATO STATO STATO IN SUDCUTENE ENTROVENUS era 67,5 ml/min in sottocutaneo e 73 ml/min in endovenoso, gli anni mediani dalla diagnosi erano rispettivamente 2,68 e 2,93 in sottocutaneo e endovenoso e la proporzione di pazienti con più di una precedente linea di terapia era del 38% in sottocutane e 35% in intravenoso.

Questo studio ha raggiunto il suo obiettivo primario (non inferiorità) che il velcade sottocutaneo a singolo agente mantiene almeno il 60% del tasso di risposta complessivo dopo quattro cicli rispetto al singolo agente endovenoso velcade. I risultati sono forniti nella Tabella 17.

Tabella 17: Riepilogo delle analisi di efficacia nello studio di mieloma multiplo recidivato di Velcade sottocutaneo vs endovenoso

Uno studio dose-risposta di fase 2 randomizzato nel mieloma multiplo recidivante

Uno studio multicentrico in aperto randomizzato 54 pazienti con mieloma multiplo che avevano progredito o recuperato o dopo la terapia di prima linea per ricevere vellcade 1 mg/m² o 1,3 mg/m² di bolo endovenoso due volte alla settimana per due settimane nei giorni 1 4 8 e 11 seguiti da un periodo di riposo di dieci giorni (giorni da 12 a 21). La durata mediana del tempo tra la diagnosi di mieloma multiplo e la prima dose di Velcade in questo studio è stata di due anni e i pazienti avevano ricevuto una mediana di una precedente linea di trattamento (mediana di tre terapie precedenti). Una singola risposta completa è stata osservata ad ogni dose. I tassi di risposta complessivi (CR PR) erano del 30% (8/27) a 1 mg/m² e 38% (10/26) a 1,3 mg/m².

Uno studio di estensione in aperto di fase 2 sul mieloma multiplo recidivante

I pazienti dei due studi di fase 2 che, in base all'opinione degli investigatori, avrebbero avuto un ulteriore beneficio clinico, hanno continuato a ricevere velcade oltre 8 cicli in uno studio di estensione. Sessantatre (63) pazienti degli studi di mieloma multiplo di fase 2 sono stati arruolati e hanno ricevuto una mediana di sette cicli aggiuntivi di terapia con velcade per una mediana totale di 14 cicli (intervallo: da 7 a 32). L'intensità di dosaggio mediana generale era la stessa sia nello studio del protocollo genitore che nell'estensione. Il sessantasette per cento (67%) dei pazienti ha avviato lo studio di estensione alla stessa o più intensità di dose alla quale hanno completato il protocollo genitore e l'89% dei pazienti ha mantenuto il programma di dosaggio di tre settimane standard durante lo studio di estensione. Non sono state osservate nuove tossicità cumulative o nuove a lungo termine con un trattamento in vellta prolungato [vedi Reazioni avverse ].

Una sperimentazione a braccio singolo di ritiro in mieloma multiplo recidiva

È stata condotta una sperimentazione con etichetta aperta a braccio singolo (NCT00431769) per determinare l'efficacia e la sicurezza dei ritrattamenti con Velcade. Centotrenta pazienti (≥18 anni di età) con mieloma multiplo che in precedenza avevano una risposta almeno parziale su un regime contenente in velcade (mediana di due precedenti linee di terapia [intervallo: da 1 a 7]) sono state ritirate dopo la progressione con il velcade somministrato per via endovenosa. I pazienti sono stati esclusi dalla partecipazione dello studio se avevano neuropatia periferica o dolore neuropatico del grado ≥2. Almeno sei mesi dopo il precedente velcade di terapia con vellcade è stato riavviato all'ultima dose tollerata di 1,3 mg/m² (n = 93) o ≤1 mg/m² (n = 37) e somministrato nei giorni 1 4 8 e 11 ogni tre settimane per il massimo di otto cicli come singolo agente o in combinazione con desametasone con accordo con lo standard di cure. Il desametasone è stato somministrato in combinazione con Velcade a 83 pazienti nel ciclo 1 con altri 11 pazienti che hanno ricevuto desametasone nel corso dei cicli di ritrattamento in Velcade.

L'endpoint primario è stata meglio confermata la risposta alla retrocessione, come valutato dal gruppo europeo per i criteri di trapianto di sangue e midollo (EBMT). Cinquanta dei 130 pazienti hanno ottenuto una risposta più confermata della risposta parziale o migliore per un tasso di risposta complessivo del 38,5% (IC 95%: 30,1 47,4). Un paziente ha ottenuto una risposta completa e 49 ha ottenuto una risposta parziale. Nei 50 pazienti rispondenti la durata mediana della risposta era di 6,5 mesi e l'intervallo era da 0,6 a 19,3 mesi.

Linfoma a cellule del mantello

Uno studio clinico randomizzato in aperto su pazienti con linfoma a cellule del mantello precedentemente non trattato

È stato condotto uno studio di fase 3 randomizzato di fase 3 (NCT00722137) in 487 pazienti adulti con linfoma a cellule di mantello precedentemente non trattato (stadio III o IV) non è ammissibile o non considerato per il trapianto di midollo osseo per il trapianto di midollo osseo (VCAP) Sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla combinazione di rituximab ciclofosfamide doxorubicina vincristina e prednisone (R-CHOP). Questo studio clinico ha utilizzato la conferma patologica indipendente e la valutazione indipendente della risposta radiologica.

I pazienti nel braccio di trattamento con Cap VCR hanno ricevuto velcade (NULL,3 mg/m²) somministrati per via endovenosa nei giorni 1 4 8 e 11 (periodo di riposo giorni da 12 a 21); rituximab (375 mg/m²) il giorno 1; ciclofosfamide (750 mg/m²) il giorno 1; doxorubicina (50 mg/m²) il giorno 1; e prednisone (100 mg/m²) dal giorno 1 al giorno 5 del ciclo di trattamento di 21 giorni. Per i pazienti con una risposta documentati per la prima volta al ciclo 6 sono stati consentiti due cicli di trattamento aggiuntivi.

Mediano patient age was 66 years 74% were male 66% were Caucasian and 32% were Asian. Sixtynine percent of patients had a positive bone marrow aspirate and/or a positive bone marrow biopsy for MCL 54% of patients had an International Prognostic Index (IPI) score of three (highintermediate) or higher and 76% had Stage IV disease.

La maggior parte dei pazienti in entrambi i gruppi ha ricevuto sei o più cicli di trattamento dell'84% nel gruppo VCRCAP e dell'83% nel gruppo R-CHOP. Il numero medio di cicli ricevuti dai pazienti in entrambi i bracci di trattamento era di sei con il 17% dei pazienti nel gruppo R-CHOP e il 14% dei soggetti nel gruppo VCRCAP che riceveva fino a due cicli aggiuntivi.

I risultati di efficacia per PFS CR e ORR con un follow-up mediano di 40 mesi sono presentati nella Tabella 18. I criteri di risposta utilizzati per valutare l'efficacia erano basati sul seminario internazionale per standardizzare i criteri di risposta per il linfoma non Hodgkin (IWRC). I risultati finali di sopravvivenza globale a un follow-up mediano di 78,5 mesi sono anche presentati nella Tabella 18 e nella Figura 6. La combinazione di VCR-Cap ha comportato un prolungamento statisticamente significativo di PFS rispetto a R-CHOP (vedere la Tabella 18 Figura 5).

Tabella 18: Riepilogo delle analisi di efficacia nello studio del linfoma delle cellule del mantello precedentemente non trattato

Figura 5: Sopravvivenza libera da progressione VCR-Cap vs R-CHOP (studio del linfoma delle cellule del mantello precedentemente non trattato)

Chiave: r-chop = rituximab ciclofosfamide doxorubicina vincristina e prednisone; VCR-Cap = Velcade Rituximab Ciclofosfamide doxorubicina e prednisone.

Figura 6: Sopravvivenza globale VCR-Cap vs R-CHOP (studio del linfoma a cellule del mantello precedentemente non trattato)

Chiave: r-chop = rituximab ciclofosfamide doxorubicina vincristina e prednisone; VCR-Cap = Velcade Rituximab Ciclofosfamide doxorubicina e prednisone.

Uno studio clinico a braccio singolo di fase 2 sul linfoma a cellule del mantello recidivato dopo una terapia precedente

La sicurezza e l'efficacia della velluto nel linfoma a cellule del mantello recidivate o refrattario sono state valutate in uno studio multicentrico a braccio singolo ad marchio aperto (NCT00063713) di 155 pazienti con malattia progressiva che avevano ricevuto almeno una terapia precedente. L'età media dei pazienti era di 65 anni (42 89) l'81% era maschio e il 92% era caucasico. Del totale del 75% aveva uno o più siti extra-nodali di malattia e il 77% erano in stadio 4. Nel 91% dei pazienti terapia precedentemente includeva tutto quanto segue: un'antraciclina o un mitoxantrone ciclofosfamide e rituximab. Un totale del 37%(37%) dei pazienti era refrattario alla loro ultima terapia precedente. Un'iniezione di bolo per via endovenosa di vellcade 1,3 mg/m²/dose è stata somministrata due volte a settimana per due settimane nei giorni 1 4 8 e 11 seguiti da un periodo di riposo di dieci giorni (giorni da 12 a 21) per un massimo di 17 cicli di trattamento. I pazienti che raggiungono un CR o CRU sono stati trattati per quattro cicli oltre alle prime prove di CR o CRU. Lo studio ha utilizzato modifiche alla dose per la tossicità [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Le risposte a Velcade sono mostrate nella Tabella 19. I tassi di risposta a Velcade sono stati determinati secondo i criteri di risposta internazionale del workshop (IWRC) basati sulla revisione radiologica indipendente delle scansioni TC. Il numero mediano di cicli somministrati in tutti i pazienti era di quattro; Nel rispondere ai pazienti il ​​numero medio di cicli era di otto. Il tempo mediano alla risposta è stato di 40 giorni (intervallo: da 31 a 204 giorni). La durata mediana del follow-up è stata di più di 13 mesi.

Tabella 19: esiti di risposta in uno studio sul linfoma delle cellule del mantello recidivato di fase 2

Informazioni sul paziente per Velcade

Discutere quanto segue con i pazienti prima del trattamento con Velcade:

Neuropatia periferica

Consiglia ai pazienti di segnalare lo sviluppo o il peggioramento della neuropatia periferica sensoriale e motoria al proprio operatore sanitario [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Ipotensione

Consiglia ai pazienti di bere liquidi adeguati per evitare la disidratazione e per segnalare i sintomi dell'ipotensione al proprio operatore sanitario [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Istruire i pazienti a chiedere consulenza medica se presentano sintomi di vertigini leggeri o svenimento incantesimi o crampi muscolari.

Tossicità cardiaca

Consiglia ai pazienti di segnalare segni o sintomi di insufficienza cardiaca al proprio operatore sanitario [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Tossicità polmonare

Consiglia ai pazienti di segnalare i sintomi della polmonite dell'ipertensione polmonare ARDS e della polmonite immediatamente al proprio operatore sanitario [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Sindrome da encefalopatia reversibile posteriore (Pres)

Consiglia ai pazienti di chiedere un medico immediato per segni o sintomi di Pres [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Tossicità gastrointestinale

Consiglia ai pazienti di segnalare i sintomi della tossicità gastrointestinale per il proprio operatore sanitario e di bere liquidi adeguati per evitare disidratazione. Istruire i pazienti a chiedere consigli medici se sperimentano sintomi di vertigini leggeri o incantesimi di svenimento o crampi muscolari [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Trombocitopenia/Neutropenia

Consiglia ai pazienti di segnalare segni o sintomi di sanguinamento o infezione immediatamente al proprio operatore sanitario [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Sindrome da lisi del tumore

Consiglia ai pazienti il ​​rischio di sindrome da lisi tumorale e per bere fluidi adeguati per evitare la disidratazione [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Tossicità epatica

Consiglia ai pazienti di segnalare segni o sintomi di tossicità epatica per il proprio operatore sanitario [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Microangiopatia trombotica

Consigliare ai pazienti di cercare cure mediche immediate se si verificano segni o sintomi di microangiopatia trombotica [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Capacità di guidare o gestire macchinari o compromissione dell'abilità mentale

Velcade may cause fatigue vertigini syncope orthostatic/ Ipotensione posturale . Consiglia ai pazienti di non guidare o utilizzare macchinari se sperimentano uno di questi sintomi [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Tossicità dell'embrione-fetale

Consiglia alle femmine del potenziale rischio per il feto e per utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con Velcade e per sette mesi dopo l'ultima dose. Consiglia ai pazienti di sesso maschile con partner femminili di potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con Velcade e per quattro mesi dopo l'ultima dose. Chiedere ai pazienti di segnalare immediatamente la gravidanza ai loro medici se loro o il loro partner femminile rimangono incinta durante il trattamento o entro sette mesi dall'ultima dose [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Lattazione

Consiglia alle donne di non allattare al seno mentre ricevono il vellcade e per due mesi dopo l'ultima dose [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Farmaci concomitanti

Consiglia ai pazienti di parlare con i loro medici su qualsiasi altro farmaco che stanno attualmente assumendo.

Pazienti diabetici

Consiglia ai pazienti di controllare frequentemente la glicemia se si utilizzano un farmaco antidiabetico orale e di avvisare i loro medici di eventuali cambiamenti nel livello di zucchero nel sangue.

Dermico

Consiglia ai pazienti di contattare i loro medici se sperimentano reazioni cutanee di iniezione grave [vedi Dosaggio e amministrazione ] o dolore alla pelle. Discutere con i pazienti l'opzione per antivirale profilassi per l'infezione da virus dell'herpes [vedi Reazioni avverse ].

Altro

Chiedere ai pazienti di contattare i loro medici se sviluppano un aumento della costipazione della febbre sanguinante della pressione sanguigna o della riduzione dell'appetito.