Uniphyl

Descrizione per Uniphyl

Compresse unifil (teofillina anidra) ® (teofillina anidra) compresse in un sistema a rilascio controllato consente un intervallo di dosaggio di 24 ore per i pazienti appropriati.

La teofillina è strutturalmente classificata come metilxantina. Si verifica come una polvere cristallina inodore bianco con un sapore amaro.

La teofillina anidra ha il nome chimico 1H-Purine-26-Dione 37-Dihydro-13-Dimetil- ed è rappresentato dalla seguente formula strutturale:

La formula molecolare della teofillina anidra è C ₇ H ₈ N ₄ O ₂ con un peso molecolare di 180,17.

Ogni compressa a rilascio controllato per somministrazione orale contiene 400 o 600 mg di teofillina anidra.

Ingredienti inattivi: alcol cetostearilico idrossietil cellulosa magnesio stearato povidone e talco.

Usi per unifil

La teofillina è indicata per il trattamento dei sintomi e l'ostruzione reversibile del flusso d'aria associato all'asma cronico e ad altre malattie polmonari croniche, ad es. enfisema e bronchite cronica.

Dosaggio per unifil

Compresse unifil (teofillina anidra) ® 400 o 600 mg di compresse una volta al giorno al mattino o alla sera. Si consiglia di prendere con i pasti unifili (compressa anidra di teofillina). I pazienti dovrebbero essere informati che se scelgono di prendere unifil (compressa anidra di teofillina) con cibo, dovrebbe essere assunto in modo coerente con il cibo e se lo prendono in una condizione a digiuno, dovrebbe essere regolarmente preso a digiuno. È importante che il prodotto ogni volta che dose essere dosato costantemente con o senza cibo.

Le compresse unifiliche (compresse anidro di teofillina) ® non devono essere masticate o schiacciate perché può portare a un rapido rilascio di teofillina con il potenziale di tossicità. Il tablet punteggio può essere diviso. I pazienti di rado che ricevono unifil (compressa anidra di teofillina) 400 o 600 mg di compresse possono passare una compressa a matrice intatta nello sgabello o tramite colostomia. Queste compresse di matrice di solito contengono teofillina residua poca o nessuna.

Pazienti stabilizzati di età pari o superiore a 12 anni che stanno assumendo un prodotto di teofillina a rilascio immediato o a rilascio controllato può essere trasferito a una somministrazione una volta al giorno di 400 mg o 600 mg unifil (compresse anidro anidro di teofillina) su una base MG-per-MG.

Bisogna riconoscere che i livelli di teofillina sierica di picco e trogolo prodotti dal dosaggio una volta al giorno possono variare da quelli prodotti dal prodotto e/o regime precedenti.

Considerazioni generali

La concentrazione di teofillina sierica di picco allo stato stazionario è una funzione della dose l'intervallo di dosaggio e la velocità di assorbimento e clearance della teofillina nel singolo paziente. A causa delle marcate differenze individuali nel tasso di clearance della teofillina, la dose necessaria per ottenere una concentrazione di teofillina sierica di picco nell'intervallo 10-20 mcg/ml varia a quadrupia <60 years old E 10-36 mg/kg/day in children 1-9 years old). For a given population there is no single theophylline dose that will provide both safe E effective serum concentrations for all patients. Administration of the median theophylline dose required to achieve a therapeutic serum theophylline concentration in a given population may result in either sub-therapeutic or potentially toxic serum theophylline concentrations in individual patients. For example at a dose of 900 mg/d in adults < 60 years or 22 mg/kg/d in children 1-9 years the steady-state peak serum theophylline concentration will be < 10 mcg/mL in about 30% of patients 10-20 mcg/mL in about 50% E 20-30 mcg/mL in about 20% of patients. La dose di teofillina deve essere individualizzata sulla base delle misurazioni della concentrazione di teofillina sierica di picco al fine di ottenere una dose che fornirà il massimo beneficio potenziale con un rischio minimo di effetti avversi.

Effetti avversi simili a caffeina transitori e concentrazioni sieriche eccessive nei metabolizzatori lenti possono essere evitati nella maggior parte dei pazienti iniziando con una dose sufficientemente bassa e aumentando lentamente la dose se giudicato è indicato clinicamente in piccoli incrementi (vedi Tabella v ). Gli aumenti della dose dovrebbero essere fatti solo se il dosaggio precedente è ben tollerato e ad intervalli non meno di 3 giorni per consentire alle concentrazioni sieriche di teofillina di raggiungere il nuovo stato stazionario. La regolazione del dosaggio deve essere guidata dalla misurazione della concentrazione sierica di teofillina (vedi PRECAUZIONI Test di laboratorio E Dosaggio e amministrazione Tabella vI ). Gli operatori sanitari dovrebbero indicare ai pazienti e ai caregiver a interrompere qualsiasi dosaggio che provoca effetti avversi a trattenere il farmaco fino a quando questi sintomi non saranno spariti e quindi riprendere la terapia con un dosaggio precedentemente tollerato (vedi Avvertimenti ).

Se i sintomi del paziente sono ben controllati non ci sono effetti avversi apparenti e nessun fattore interveniente che potrebbe alterare i requisiti di dosaggio (vedi Avvertimenti E PRECAUZIONI ) Le concentrazioni sieriche di teofillina dovrebbero essere monitorate a intervalli di 6 mesi per i bambini in rapida crescita e ad intervalli annuali per tutti gli altri. Nei pazienti acutamente malati le concentrazioni sieriche di teofillina devono essere monitorate a intervalli frequenti, ad es. Ogni 24 ore.

La teofillina si distribuisce male nel grasso corporeo, quindi la dose di mg/kg deve essere calcolata sulla base del peso corporeo ideale.

Tabella v contains theophylline dosing titration schema recommended for patients in various age groups E clinical circumstances.

Tabella vI contains recommendations for theophylline dosage adjustment based upon serum theophylline concentrations. L'applicazione di queste raccomandazioni di dosaggio generale ai singoli pazienti deve tenere conto delle caratteristiche cliniche uniche di ciascun paziente. In generale, queste raccomandazioni dovrebbero servire come limite superiore per gli aggiustamenti del dosaggio al fine di ridurre il rischio di eventi avversi potenzialmente gravi associati a grandi aumenti inaspettati della concentrazione sierica di teofillina.

In che modo la protamina solfato neutralizza l'eparina

Tabella v. Dosing initiation E titration (as anhydrous theophylline). *
A. Bambini (12-15 anni) e adulti (16-60 anni) senza fattori di rischio per la clearance compromessa.

B. pazienti con fattori di rischio per clearance compromessa gli anziani (> 60 anni) e quelli in cui non è possibile monitorare le concentrazioni sieriche di teofillina:

Nei bambini di età compresa tra 12 e 15 anni la dose di teofillina non deve superare i 16 mg/kg/giorno fino a un massimo di 400 mg/die in presenza di fattori di rischio per la ridotta autorizzazione della teofillina (vedi Avvertimenti ) o se non è possibile monitorare le concentrazioni sieriche di teofillina.

Negli adolescenti ≥ 16 anni e gli adulti inclusi gli anziani la dose di teofillina non devono superare i 400 mg/giorno in presenza di fattori di rischio per la ridotta clearance della teofillina (vedi Avvertimenti ) o se non è possibile monitorare le concentrazioni sieriche di teofillina.

*I pazienti con metabolismo più rapido identificati clinicamente da requisiti di dose più elevati della media dovrebbero ricevere una dose più piccola più frequentemente (ogni 12 ore) per prevenire i sintomi di rottura derivanti da basse concentrazioni di depressione prima della dose successiva.

Tabella VI. Regolazione del dosaggio guidato dalla concentrazione sierica di teofillina.

Come fornito

Compresse a rilascio controllato unifil® (teofillina anidro) 400 mg sono forniti in bottiglie bianche in plastica opaca per bambini contenenti 100 compresse ( Ndc 67781-251-01) o 500 compresse ( Ndc 67781-251-05). Ogni compressa rotonda da 400 mg bianca porta il simbolo PF sul lato punteggio e U400 sull'altro lato.

Compresse a rilascio controllato unifyl® (teofillina) sono forniti in bottiglie bianche in plastica opaca per bambini contenenti 100 compresse ( Ndc 67781-252-01). Ogni compressa rettangolare bianca concava da 600 mg porta il simbolo PF sul lato punteggio e U 600 sull'altro lato.

Conservare a 25 ° C (77 ° F); Escursioni consentite tra 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F).

Dispensare in un contenitore resistente alla luce stretta.

Purdue Pharmaceutical Products L.P. Dist. Di: Purdue Pharmaceutical Products L.P. Stamford CT 06901-3431. 17 marzo 2004.

Effetti collaterali for Uniphyl

Le reazioni avverse associate alla teofillina sono generalmente lievi quando le concentrazioni di teofillina sierica di picco sono <20 mcg/mL E mainly consist of transient caffeine-like adverse effects such as nausea vomiting headache E insomnia. When peak serum theophylline concentrations exceed 20 mcg/mL however theophylline produces a wide range of adverse reactions including persistent vomiting cardiac arrhythmias E intractable seizures which can be lethal (see Sovradosaggio ). Le reazioni avverse transitorie di caffeinelike si verificano in circa il 50% dei pazienti quando la terapia con teofillina viene avviata a dosi superiori alle dosi iniziali raccomandate (ad es.> 300 mg/die negli adulti e> 12 mg/kg/giorno nei bambini oltre> 1 anno di età). Durante l'inizio della terapia con teofillina, gli effetti avversi simili alla caffeina possono alterare transitoriamente il comportamento del paziente, specialmente nei bambini in età scolare, ma questa risposta raramente persiste. L'inizio della terapia con teofillina a bassa dose con successiva titolazione lenta a una dose massima correlata all'età predeterminata ridurrà significativamente la frequenza di questi effetti avversi transitori (vedi Dosaggio e amministrazione Tabella v ). In a small percentage of patients ( <3% of children E < 10% of adults) the caffeine-like adverse effects persist during maintenance therapy even at peak serum theophylline concentrations within the therapeutic range (i.e. 10-20 mcg/mL). Dosage reduction may alleviate the caffeine-like adverse effects in these patients however persistent adverse effects should result in a reevaluation of the need for continued theophylline therapy E the potential therapeutic benefit of alternative treatment.

Altre reazioni avverse che sono state riportate a concentrazioni sieriche di teofillina <20 mcg/mL include diarrhea irritability restlessness fine skeletal muscle tremors E transient diuresis. In patients with hypoxia secondary to COPD multifocal atrial tachycardia E flutter have been reported at serum theophylline concentrations ≥ 15 mcg/mL. There have been a few isolated reports of seizures at serum theophylline concentrations < 20 mcg/mL in patients with an underlying neurological disease or in elderly patients. The occurrence of seizures in elderly patients with serum theophylline concentrations < 20 mcg/mL may be secondary to decreased protein binding resulting in a larger proportion of the total serum theophylline concentration in the pharmacologically active unbound form. The clinical characteristics of the seizures reported in patients with serum theophylline concentrations < 20 mcg/mL have generally been milder than seizures associated with excessive serum theophylline concentrations resulting from an overdose (i.e. they have generally been transient often stopped without anticonvulsant therapy E did not result in neurological residua).

Tabella IV. Manifestazioni di tossicità della teofillina. *

Interazioni farmacologiche for Uniphyl

La teofillina interagisce con un'ampia varietà di farmaci. L'interazione può essere farmacodinamica, cioè alterazioni nella risposta terapeutica alla teofillina o ad un altro farmaco o presenza di effetti avversi senza un cambiamento nella concentrazione sierica di teofillina. Più frequentemente, tuttavia, l'interazione è farmacocinetica, cioè il tasso di clearance della teofillina è alterato da un altro farmaco con conseguente aumento o riduzione delle concentrazioni sieriche di teofillina. La teofillina altera solo raramente la farmacocinetica di altri farmaci. I farmaci elencati nella Tabella II hanno il potenziale per produrre interazioni farmacodinamiche o farmacocinetiche clinicamente significative con la teofillina. Le informazioni nella colonna dell'effetto della Tabella II presuppone che il farmaco interagente venga aggiunto a un regime di teofillina stazionario. Se la teofillina viene iniziata in un paziente che sta già assumendo un farmaco che inibisce la clearance della teofillina (ad esempio eritromicina di cimetidina) la dose della teofillina necessaria per ottenere una concentrazione sierica terapeutica sarà più piccola. Al contrario, se la teofillina viene iniziata in un paziente che sta già assumendo un farmaco che migliora la clearance della teofillina (ad esempio rifampina) la dose della teofillina richiesta per ottenere una concentrazione di teofillina sierica terapeutica sarà maggiore. L'interruzione di un farmaco concomitante che aumenta la clearance della teofillina comporterà l'accumulo di teofillina a livelli potenzialmente tossici a meno che la dose di teofillina non sia adeguatamente ridotta. L'interruzione di un farmaco concomitante che inibisce la clearance della teofillina comporterà una riduzione delle concentrazioni sieriche di teofillina a meno che la dose di teofillina non sia adeguatamente aumentata. I farmaci elencati nella Tabella III sono stati documentati per non interagire con la teofillina o non producono un'interazione clinicamente significativa (cioè <15% change in theophylline clearance).

L'elenco dei farmaci nelle tabelle II e III è attuale al 9 febbraio 1995. Nuove interazioni vengono continuamente riportate per la teofillina, specialmente con nuove entità chimiche. Il professionista sanitario non dovrebbe presumere che un farmaco non interagisca con la teofillina se non è elencato nella Tabella II. Prima dell'aggiunta di un farmaco recentemente disponibile in un paziente che riceve teofillina, è necessario consultare l'inserto del pacchetto del nuovo farmaco e/o della letteratura medica per determinare se è stata segnalata un'interazione tra il nuovo farmaco e teofillina.

Tabella II. Interazioni farmacologiche clinicamente significative con teofillina.*

Tabella III. Farmaci che sono stati documentati per non interagire con teofillina o farmaci che non producono alcuna interazione clinicamente significativa con la teofillina. *

Farmaco-Food Interactions

La biodisponibilità delle compresse unifil® (teofillina anidra) è stata studiata con la co-amministrazione del cibo. In tre studi di studi individuali somministrati unifil (compressa anidra di teofillina) 400 mg o 600 mg di compresse con un pasto ad alto contenuto di grassi standardizzato sono state confrontate con le condizioni a digiuno. In condizioni di alimentazione la concentrazione plasmatica di picco e la biodisponibilità sono state aumentate; Tuttavia, non era evidente un aumento precipitoso della velocità e dell'entità dell'assorbimento Farmacocinetica Assorbimento ). The increased peak E extent of absorption under fed conditions suggests that dosing should be ideally administered consistently either with or without food.

L'effetto di altri farmaci sulle misurazioni della concentrazione sierica di teofillina

La maggior parte dei test sierici di teofillina nell'uso clinico sono test immunologici specifici per la teofillina. Altre xantine come la dyphylline di caffeina e la pentoxifillina non sono rilevate da questi test. Alcuni farmaci (ad es. Cefazolina cefalotina) possono tuttavia interferire con alcune tecniche HPLC. I metaboliti di caffeina e xantina nei neonati o nei pazienti con disfunzione renale possono far sì che la lettura da alcuni metodi di ufficio reagente a secco sia superiore all'attuale concentrazione sierica di teofillina.

Avvertimenti for Uniphyl

Malattia simultanea

La teofillina deve essere utilizzata con estrema cautela nei pazienti con le seguenti condizioni cliniche a causa dell'aumento del rischio di esacerbazione della condizione concorrente:

Malava dell'ulcera peptica attiva
Disturbi convulsivi
Aritmie cardiache (esclusi i bradyarritmie)

Condizioni che riducono la clearance della teofillina

Esistono diverse cause prontamente identificabili di riduzione della clearance della teofillina. Se la dose giornaliera totale non viene adeguatamente ridotta in presenza di questi fattori di rischio grave e può verificarsi tossicità da teofillina potenzialmente fatale. È necessario tenere un'attenta considerazione ai benefici e ai rischi dell'uso di teofillina e alla necessità di un monitoraggio più intenso delle concentrazioni sieriche di teofillina nei pazienti con i seguenti fattori di rischio:

Età

Neonati (termine e prematura)
Bambini <1 year
Anziani (> 60 anni)

Malattie simultanee

Edema polmonare acuto
Insufficienza cardiaca congestizia
Cor-pulmonale
Febbre; ≥ 102 ° per 24 ore o più; o minori aumenti di temperatura per periodi più lunghi
Ipotiroidismo
Malattia epatica; cirrosi epatite acuta
Ridotta funzione renale nei neonati <3 months of age
Sepsi con fallimento multi-organico
Shock

Cessazione del fumo

Interazioni farmacologiche

Aggiunta di un farmaco che inibisce il metabolismo della teofillina (ad esempio la cimetidina eritromicina tacrina) o l'arresto di un farmaco somministrato contemporaneamente che migliora il metabolismo della teofillina (ad es. Carbamazepina Rifampin). (Vedere PRECAUZIONI: Interazioni farmacologiche Tabella II ).

Quando sono presenti segni o sintomi della tossicità della teofillina

Ogni volta che un paziente che riceve teofillina sviluppa nausea o vomito particolarmente ripetitivo o altri segni o sintomi coerenti con la tossicità della teofillina (anche se si può sospettare un'altra causa) devono essere trattenute dosi aggiuntive di teofillina e una siero concentrazione di teofillina misurata immediatamente. I pazienti devono essere istruiti a non continuare alcun dosaggio che causino effetti avversi e a trattenere le dosi successive fino a quando i sintomi non si sono risolti in quel momento il professionista sanitario può istruire il paziente a riprendere il farmaco a un dosaggio inferiore (vedi Dosaggio e amministrazione Linee guida per il dosaggio Tabella VI ).

Il dosaggio aumenta

Gli aumenti della dose di teofillina non devono essere fatti in risposta a una esacerbazione acuta dei sintomi della malattia polmonare cronica poiché la teofillina fornisce pochi benefici aggiuntivi agli agonisti del beta2-selettivi per inalazione e in questa circostanza i corticosteroidi somministrati sistematicamente in questa circostanza e aumentano il rischio di effetti avversi. Una concentrazione di teofillina sierica di picco allo stato stazionario dovrebbe essere misurata prima di aumentare la dose in risposta a sintomi cronici persistenti per accertare se un aumento della dose è sicuro. Prima di aumentare la dose di teofillina sulla base di una bassa concentrazione sierica, il professionista sanitario dovrebbe considerare se il campione di sangue è stato ottenuto in un momento opportuno in relazione alla dose e se il paziente ha aderito al regime prescritto (vedi PRECAUZIONI Test di laboratorio ).

Poiché il tasso di clearance della teofillina può essere dose-dipendente (cioè le concentrazioni sieriche a stato stazionario possono aumentare in modo sproporzionato all'aumento della dose), un aumento della dose in base a una misurazione della concentrazione sierica sub-terapeutica dovrebbe essere conservativo. In generale gli aumenti della dose limitante a circa il 25% della dose giornaliera totale precedente ridurrà il rischio di aumenti eccessivi non intenzionali della concentrazione sierica di teofillina (vedi Dosaggio e amministrazione Tabella vI ).

Precauzioni for Uniphyl

Generale

Un'attenta considerazione dei vari farmaci interagenti e delle condizioni fisiologiche che possono alterare la clearance della teofillina e richiedere un adattamento del dosaggio dovrebbe verificarsi prima dell'inizio della terapia con teofillina prima degli aumenti della dose di teofillina e durante il follow -up (vedi Avvertimenti ). The dose of theophylline selected for initiation of therapy should be low E if tollerato increased slowly over a period of a week or longer with the final dose guided by monitoring serum theophylline concentrations E the patient's clinical response (see Dosaggio e amministrazione Tabella v ).

Monitoraggio delle concentrazioni di teofillina sierica

Le misurazioni della concentrazione di teofillina sierica sono prontamente disponibili e dovrebbero essere utilizzate per determinare se il dosaggio è appropriato. In particolare, la concentrazione sierica di teofillina dovrebbe essere misurata come segue:

1. Quando si inizia la terapia per guidare l'aggiustamento del dosaggio finale dopo la titolazione.
2. Prima di fare un aumento della dose per determinare se la concentrazione sierica è sub-terapeutica in un paziente che continua ad essere sintomatica.
3. Ogni volta che sono presenti segni o sintomi della tossicità della teofillina.
4. Ogni volta che c'è una nuova malattia peggioramento di una malattia cronica o un cambiamento nel regime di trattamento del paziente che può alterare la clearance della teofillina (ad esempio febbre> 102 ° F sostenute per ≥ 24 ore di epatite o farmaci elencati nella Tabella II vengono aggiunti o interrotti).

Per guidare un aumento della dose, il campione di sangue dovrebbe essere ottenuto al momento della concentrazione di teofillina sierica di picco prevista; 12 ore dopo una dose serale o 9 ore dopo una dose mattutina allo stato stazionario. Per la maggior parte dei pazienti lo stato stazionario verrà raggiunto dopo 3 giorni di dosaggio quando non sono state perse dosi non sono state aggiunte dosi extra e nessuna delle dosi è stata assunta a intervalli disuguali. Una concentrazione di depressione (cioè alla fine dell'intervallo di dosaggio) non fornisce ulteriori informazioni utili e può portare a un aumento della dose inappropriata poiché la concentrazione di teofillina sierica di picco può essere due o più volte maggiore della concentrazione di depressione con una formulazione a rilascio immediato. Se il campione sierico viene disegnato più di 12 ore dopo la dose serale o più di 9 ore dopo una dose mattutina, i risultati devono essere interpretati con cautela poiché la concentrazione potrebbe non riflettere la concentrazione di picco. Al contrario, quando sono presenti segni o sintomi di tossicità della teofillina, è necessario ottenere immediatamente un campione sierico analizzato immediatamente e il risultato riportato al professionista sanitario senza indugio. Nei pazienti in cui si sospetta una riduzione del legame sierico proteico (ad esempio le donne di cirrosi durante il terzo trimestre di gravidanza) la concentrazione di teofillina non legata dovrebbe essere misurata e il dosaggio regolato per ottenere una concentrazione non legata di 6-12 mcg/ml. Le concentrazioni di saliva di teofillina non possono essere utilizzate in modo affidabile per regolare il dosaggio senza tecniche speciali.

Effetti sui test di laboratorio

A seguito dei suoi effetti farmacologici la teofillina a concentrazioni sieriche nell'intervallo 10-20 mc/ml aumenta modestamente il glucosio plasmatico (da una media da 88 mg% a 98 mg%) acido urico (da una media di 4 mg/dl a 6 mg/dl) di acidi grassi liberi (da una media di 451 μEq/l di 800 μeq/ 140 vs 160 mg/dl) HDL (da una media da 36 a 50 mg/dl) rapporto HDL/LDL (da una media di 0,5 a 0,7) e l'escrezione di cortisolo libero urinario (da una media di siero di 44 a 63 mcg/24 ore). (144 prima di 131 dopo una settimana e 142 ng/dl dopo 4 settimane di teofillina).

Carcinogenesi mutagenesi e compromissione della fertilità

Studi di cancerogenicità a lungo termine sono stati condotti in topi (dosi orali 30-150 mg/kg) e ratti (dosi orali 5-75 mg/kg). I risultati sono in sospeso.

La teofillina è stata studiata in Ames Salmonella in vivo e micronucleo citogenetico in vitro e sistemi di test ovari del criceto cinese e non ha dimostrato di essere genotossici.

In uno studio di allevamento continuo di 14 settimane la teofillina somministrata alle coppie di accoppiamento di topi B6C3F1 a dosi orali di 120 270 e 500 mg/kg (circa 1,0-3,0 volte la dose umana su una base di mente e aumenti). La dose elevata e le diminuzioni della proporzione di cuccioli nati vivi a media e alta dose. Negli studi di tossicità di 13 settimane la teofillina è stata somministrata a ratti F344 e topi B6C3F1 a dosi orali di 40-300 mg/kg (circa 2,0 volte la dose umana su base mg/m²). All'alta dose è stata osservata tossicità sistemica in entrambe le specie, comprese le diminuzioni del peso testicolare.

Gravidanza

Effetti teratogenici: categoria C

Negli studi in cui i topi in gravidanza ratti e conigli sono stati dosati durante il periodo di organogenesi che la teofillina ha prodotto effetti teratogeni.

Negli studi con topi una singola dose intraperitoneale a e superiore a 100 mg/kg (approssimativamente uguale alla dose orale raccomandata massima per gli adulti su base mg/m²) durante l'organogenesi ha prodotto palatoschisi e anomalie digitali. Micromelia Micrognathia Club Footfoot Ematoma Open Open e l'embriletopia è stata osservata a dosi che sono circa 2 volte la dose orale raccomandata massima per gli adulti su base mg/m².

In uno studio con i ratti dosati dal concepimento attraverso organogenesi una dose orale di 150 mg/kg/die (circa 2 volte la dose orale raccomandata massima per gli adulti su base mg/m²) ha prodotto anomalie digitali. È stata osservata l'embrioletopialità con una dose sottocutanea di 200 mg/kg/die (circa 4 volte la dose orale consigliata massima per gli adulti su base mg/m²). In uno studio in cui i conigli in gravidanza sono stati dosati durante l'organogenesi una dose endovenosa di 60 mg/kg/giorno (circa 2 volte la dose orale raccomandata massima per gli adulti su base mg/m²) che ha causato la morte di una sola e segni clinici in altri prodotti a pala fessura ed è stato embriletale. Le dosi a e superiore a 15 mg/kg/die (meno della dose orale raccomandata massima per gli adulti su base mg/m²) ha aumentato l'incidenza di variazioni scheletriche.

Non ci sono studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza. La teofillina dovrebbe essere utilizzata durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto.

Madri infermieristiche

La teofillina viene escreta nel latte materno e può causare irritabilità o altri segni di lieve tossicità nei neonati umani infermieristici. La concentrazione di teofillina nel latte materno è circa equivalente alla concentrazione sierica materna. È probabile che un bambino che ingerisce un litro di latte materno contenente 10-20 mcg/ml di teofillina al giorno riceva 10-20 mg di teofillina al giorno. Sono improbabili effetti avversi gravi nel bambino a meno che la madre non abbia concentrazioni sieriche di teofillina sierica.

Uso pediatrico

La teofillina è sicura ed efficace per le indicazioni approvate nei pazienti pediatrici. La dose di mantenimento della teofillina deve essere selezionata con cautela nei pazienti pediatrici poiché il tasso di clearance della teofillina è molto variabile in tutta la fascia di età pediatrica (vedi Farmacologia clinica Tabella I. Avvertimenti E Dosaggio e amministrazione Tabella v ).

Uso geriatrico

I pazienti anziani hanno un rischio significativamente maggiore di sperimentare una grave tossicità da parte della teofillina rispetto ai pazienti più giovani a causa di cambiamenti farmacocinetici e farmacodinamici associati all'invecchiamento. La clearance della teofillina è ridotta di una media del 30% negli adulti anziani sani (> 60 anni) rispetto ai giovani adulti sani. La clearance della teofillina può essere ulteriormente ridotta da malattie concomitanti prevalenti negli anziani che compromettono ulteriormente questo farmaco e hanno il potenziale per aumentare i livelli sierici e la potenziale tossicità. Queste condizioni includono funzionalità renale alterata cronica ostruttiva polmonare insufficienza cardiaca congestizia della malattia epatica e una maggiore prevalenza dell'uso di alcuni farmaci (vedi PRECAUZIONI : Interazioni farmacologiche ) con il potenziale di interazione farmacocinetica e farmacodinamica. Il legame delle proteine ​​può essere ridotto negli anziani con conseguente aumento della concentrazione sierica di teofillina nella forma non illimitata farmacologicamente attiva. I pazienti anziani sembrano anche essere più sensibili agli effetti tossici della teofillina dopo il sovradosaggio cronico rispetto ai pazienti più giovani. È necessaria un'attenta attenzione alla riduzione della dose e al monitoraggio frequente delle concentrazioni sieriche di teofillina nei pazienti anziani (vedi PRECAUZIONI Monitoraggio delle concentrazioni di teofillina sierica E Dosaggio e amministrazione ).

La dose massima giornaliera di teofillina in pazienti di età superiore a 60 anni di età non dovrebbe superare i 400 mg/giorno a meno che il paziente non continui a essere sintomatica e la concentrazione sierica di picco di picco stazionarie <10 mcg/mL (see Dosaggio e amministrazione ). Theophylline doses greater than 400 mg/d should be prescribed with caution in elderly patients.

Informazioni per overdose per Uniphyl

Generale

La cronicità e il modello del sovradosaggio di teofillina influenzano significativamente le manifestazioni cliniche della gestione e dei risultati della tossicità. Ci sono due presentazioni comuni: (1) overdose acuta cioè l'ingestione di una singola dose eccessiva (> 10 mg/kg) come si verifica nel contesto di un tentativo di suicidio o errore di farmaco isolato e (2) sovradosaggio cronico cioè ingestione di dosi ripetute che sono eccessive per il tasso di autorizzazione della teofillina del paziente. Le cause più comuni di sovradosaggio cronico di teofillina comprendono l'errore del paziente o del caregiver nel dosaggio della prescrizione di un professionista sanitario di una dose eccessiva o di una dose normale in presenza di fattori noti per ridurre il tasso di clearance della teofillina e aumentare la dose in risposta a un'esacerbazione dei sintomi senza misurare il siero tema concentrazione per determinare se una dose è sicura.

La grave tossicità dal sovradosaggio di teofillina è un evento relativamente raro. In un'organizzazione di manutenzione sanitaria la frequenza delle ammissioni ospedaliere per il sovradosaggio cronico della teofillina era di circa 1 per 1000 persone di esposizione. In un altro studio tra 6000 campioni di sangue ottenuti per la misurazione della concentrazione sierica di teofillina per qualsiasi motivo da parte dei pazienti trattati in un dipartimento di emergenza il 7% era compreso tra 20-30 mcg/ml e il 3% era> 30 mcg/ml. Circa i due terzi dei pazienti con concentrazioni sieriche di teofillina nell'intervallo 20-30 mcg/ml avevano una o più manifestazioni di tossicità mentre> 90% dei pazienti con concentrazioni sieriche di teofillina> 30 mcg/ml erano clinicamente in-inxicati. Analogamente in altri rapporti, una grave tossicità dalla teofillina è vista principalmente a concentrazioni sieriche> 30 mcg/ml.

Numerosi studi hanno descritto le manifestazioni cliniche del sovradosaggio di teofillina e hanno tentato di determinare i fattori che prevedono la tossicità potenzialmente letale. In generale i pazienti che sperimentano un sovradosaggio acuto hanno meno probabilità di sperimentare convulsioni rispetto ai pazienti che hanno sperimentato un overdosage cronico a meno che la concentrazione sierica di teofillina sierica non sia> 100 mcg/mL. Dopo un overdosage cronico convulsioni generalizzate generalizzate aritmie cardiache potenzialmente letali e la morte possono verificarsi a concentrazioni sieriche di teofillina> 30 mcg/ml. La gravità della tossicità dopo il sovradosaggio cronico è più fortemente correlata con l'età del paziente rispetto alla concentrazione di teofillina sierica di picco; I pazienti> 60 anni sono a maggior rischio di grave tossicità e mortalità dopo un sovradosaggio cronico. La malattia preesistente o concorrente può anche aumentare significativamente la suscettibilità di un paziente a una particolare manifestazione tossica, ad es. I pazienti con disturbi neurologici hanno un aumentato rischio di convulsioni e i pazienti con malattia cardiaca hanno un aumentato rischio di aritmie cardiache per una data concentrazione sierica di teofillina rispetto ai pazienti senza la malattia sottostante.

La frequenza di varie manifestazioni riportate di overdose di teofillina in base alla modalità di overdose è elencata nella Tabella IV. Altre manifestazioni di tossicità della teofillina includono aumenti della mioglobina sierica di creatina chinasi e della contabilità dei leucociti diminuisce nell'infarto miocardico acuto e di magnesio e la ritenzione urinaria negli uomini con uropatia ostruttiva. Le convulsioni associate a concentrazioni sieriche di teofillina> 30 mcg/mL sono spesso resistenti alla terapia anticonvulsivante e possono provocare lesioni cerebrali irreversibili se non controllate rapidamente. La morte dalla tossicità della teofillina è spesso secondaria all'arresto cardiorespiratorio e/o all'encefalopatia ipossica a seguito di convulsioni generalizzate prolungate o aritmie cardiache intrattabili che causano un compromesso emodinamico.

Gestione overdose

Raccomandazioni generali per i pazienti con sintomi di overdose di teofillina o concentrazioni sieriche di teofillina> 30 mcg/ml (NOTA: le concentrazioni sieriche di teofillina possono continuare ad aumentare dopo la presentazione del paziente per le cure mediche.)

Mentre istituiva contemporaneamente il trattamento, contattare un centro di veleno regionale per ottenere informazioni e consigli aggiornati sull'individuazione delle raccomandazioni che seguono.

Care di supporto dell'Istituto, incluso l'istituzione di manutenzione per l'accesso per via endovenosa delle vie aeree e del monitoraggio elettrocardiografico.

Trattamento delle convulsioni

A causa dell'elevata morbilità e mortalità associate al trattamento con crisi indotte dalla teofillina dovrebbe essere rapido e aggressivo. La terapia anticonvulsivante dovrebbe essere iniziata con una benzodiazepina per via endovenosa ad es. Diazepam con incrementi di 0,1-0,2 mg/kg ogni 1-3 minuti fino a quando le convulsioni vengono terminate. Le convulsioni ripetitive devono essere trattate con una dose di carico di fenobarbital (20 mg/kg infuso di oltre 30-60 minuti). I casi clinici di sovradosaggio di teofillina nell'uomo e negli studi sugli animali suggeriscono che la fenitoina è inefficace nel interrompere le convulsioni indotte dalla teofillina. Le dosi di benzodiazepine e fenobarbital necessarie per interrompere le convulsioni indotte dalla teofillina sono vicine alle dosi che possono causare gravi depressione respiratoria o arresto respiratorio; Il professionista sanitario dovrebbe quindi essere pronto a fornire ventilazione assistita. I pazienti anziani e i pazienti con BPCO possono essere più suscettibili agli effetti depressivi respiratori degli anticonvulsivanti. Il coma o la somministrazione di anestesia generale può essere richiesto da barbituring per interrompere convulsioni ripetitive o lo stato epilettico. L'anestesia generale dovrebbe essere usata con cautela nei pazienti con sovradosaggio di teofillina perché anestetici volatili fluorurati possono sensibilizzare il miocardio alle catecolamine endogene rilasciate dalla teofillina. L'enflurano sembra meno probabile che sia associato a questo effetto rispetto all'alotano e può quindi essere più sicuro. Gli agenti di blocco neuromuscolare da soli non dovrebbero essere usati per interrompere le convulsioni poiché aboliranno le manifestazioni muscoloscheletriche senza interrompere l'attività delle crisi nel cervello.

Anticipare la necessità di anticonvulsiranti

Nei pazienti con sovradosaggio di teofillina ad alto rischio per convulsioni indotte dalla teofillina, ad es. I pazienti con overdosi acuta e concentrazioni sieriche di teofillina> 100 mcg/mL o sovradostro cronico in pazienti> 60 anni di età con concentrazioni sieriche di teofillina> 30 mcg/ml dovrebbe essere anticipata la necessità di terapia anticonvulsivante. Una benzodiazepina come il diazepam dovrebbe essere attratta da una siringa e tenuta al comodino del paziente e al personale medico qualificato per trattare le convulsioni dovrebbero essere immediatamente disponibili. Nei pazienti selezionati ad alto rischio per le convulsioni indotte dalla teofillina dovrebbero essere somministrate alla somministrazione di terapia anticonvulsivante profilattica. Le situazioni in cui la terapia anticonvulsivante profilattica deve essere considerata in pazienti ad alto rischio includono ritardi anticipati nei metodi di istituzione per la rimozione extracorporeo della teofillina (ad es. Trasferimento di un paziente ad alto rischio da una struttura sanitaria all'altra per la diagramma) e non possono essere demolite in modo clinico) e che non possono essere una devasazione per la diagramma) Un paziente con vomito non risponde agli antiemetici che non sono in grado di tollerare il carbone attivo orale a dose multipla). Negli studi sugli animali la somministrazione profilattica di fenobarbitale ma non fenitoina ha dimostrato di ritardare l'insorgenza di convulsioni generalizzate indotte dalla teofillina e aumentare la dose della teofillina necessaria per indurre convulsioni (cioè aumenta marcatamente il Ld ₅₀ ). Although there are no controlled studies in humans a loading dose of intravenous phenobarbital (20 mg/kg infused over 60 minutes) may delay or prevent life-threatening seizures in high risk patients while efforts to enhance theophylline clearance are continued. Phenobarbital may cause respiratory depression particularly in elderly patients E patients with COPD.

Trattamento delle aritmie cardiache

Sinus Tachicardia E simple ventricular premature beats are not harbingers of life-threatening arrhythmias they do not require treatment in the absence of hemodynamic compromise E they resolve with declining serum theophylline concentrations. Other arrhythmias especially those associated with hemodynamic compromise should be treated with antiarrhythmic therapy appropriate for the type of arrhythmia.

Gastrointestinale decontamination

Il carbone attivo orale (NULL,5 g/kg fino a 20 g e ripetere almeno una volta 1-2 ore dopo la prima dose) è estremamente efficace nel bloccare l'assorbimento della teofillina durante il tratto gastrointestinale anche se somministrato diverse ore dopo l'ingestione. Se il paziente sta vomitando il carbone deve essere somministrato attraverso un tubo nasogastrico o dopo la somministrazione di un antiemetico. Gli antidemetici della fenotiazina come la proclorperazina o la perfenazina dovrebbero essere evitati poiché possono abbassare la soglia convulsiva e causare frequentemente reazioni distoniche. Una singola dose di sorbitolo può essere utilizzata per promuovere le feci per facilitare la rimozione della teofillina legata al carbone dal tratto gastrointestinale. Il sorbitolo, tuttavia, dovrebbe essere dosato con cautela poiché è un potente purgativo che può causare profonde anomalie di fluidi ed elettroliti, in particolare dopo dosi multiple. Combinazioni fisse disponibili in commercio di carbone liquido e sorbitolo dovrebbero essere evitate nei bambini piccoli e dopo la prima dose negli adolescenti e negli adulti poiché non consentono l'individualizzazione del dosaggio di carbone e sorbitolo. Lo sciroppo IPECAC dovrebbe essere evitato nelle overdose di teofillina. Sebbene IPECAC induca l'emesi, non riduce l'assorbimento della teofillina se non somministrato entro 5 minuti dall'ingestione e anche allora è meno efficace del carbone attivo orale. Inoltre, l'emesi indotta da IPECAC può persistere per diverse ore dopo una singola dose e ridurre significativamente la ritenzione e l'efficacia del carbone attivo orale.

Teofato sierico Lline

Monitoraggio della concentrazione La concentrazione sierica di teofillina deve essere misurata immediatamente dopo la presentazione 2-4 ore dopo e quindi a intervalli sufficienti, ad es. Ogni 4 ore per guidare le decisioni terapeutiche e valutare l'efficacia della terapia. Le concentrazioni sieriche di teofillina possono continuare ad aumentare dopo la presentazione del paziente per le cure mediche a causa del continuo assorbimento della teofillina dal tratto gastrointestinale. Il monitoraggio seriale delle concentrazioni sieriche sieriche di teofillina dovrebbe essere continuato fino a quando non è chiaro che la concentrazione non è più in aumento e è tornata a livelli non tossici.

Generale Monitoring

Procedure Il monitoraggio elettrocardiografico deve essere avviato alla presentazione e continuato fino a quando il livello sierico di teofillina non è tornato a un livello non tossico. Gli elettroliti sierici e il glucosio devono essere misurati su presentazione e ad intervalli appropriati indicati dalle circostanze cliniche. Le anomalie di fluidi ed elettrolitiche dovrebbero essere prontamente corrette. Il monitoraggio e il trattamento devono essere continuati fino a quando la concentrazione sierica non diminuisce al di sotto di 20 mcg/mL.

Migliora la clearance della teofillina

Il carbone attivo orale a dose multipla (ad es. 0,5 mg/kg fino a 20 g ogni due ore) aumenta la clearance della teofillina almeno due volte mediante l'adsorbimento della teofillina secreta in liquidi gastrointestinali. Il carbone deve essere trattenuto e passare attraverso il tratto gastrointestinale per essere efficace; L'emesi dovrebbe quindi essere controllata mediante somministrazione di antidemetici appropriati. In alternativa, il carbone può essere somministrato continuamente attraverso un tubo nasogastrico in combinazione con gli antidemetici appropriati. Una singola dose di sorbitolo può essere somministrata con il carbone attivo per promuovere le feci per facilitare la clearance della teofillina adsorbita dal tratto gastrointestinale. Il solo sorbitolo non migliora la clearance della teofillina e dovrebbe essere dosata dalla cautela per prevenire feci eccessive che possono causare gravi squilibri di fluidi ed elettroliti. Combinazioni fisse disponibili in commercio di carbone liquido e sorbitolo dovrebbero essere evitate nei bambini piccoli e dopo la prima dose negli adolescenti e negli adulti poiché non consentono l'individualizzazione del dosaggio di carbone e sorbitolo. Nei pazienti con vomito intrattabile i metodi extracorpori di rimozione della teofillina devono essere istituiti (vedi Sovradosaggio Rimozione extracorporeo ).

Raccomandazioni specifiche

Overdose acuta

1. Concentrazione sierica> 20 <30 mcg/mL
   1. Somministrare una singola dose di carbone attivo orale.
   2. Monitorare il paziente e ottenere una concentrazione sierica di teofillina in 2-4 ore per assicurare che la concentrazione non stia aumentando.
2. Concentrazione sierica> 30 <100 mcg/mL
   1. Somministrare il carbone a attivazione orale a più dose e misure per controllare l'emesi.
   2. Monitorare il paziente e ottenere concentrazioni di teofillina seriale ogni 2-4 ore per valutare l'efficacia della terapia e guidare ulteriori decisioni di trattamento.
   3. Rimozione extracorporeale Institute Se le convulsioni emesi o le aritmie cardiache non possono essere adeguatamente controllate (vedi Sovradosaggio Rimozione extracorporeo ).
3. Concentrazione sierica> 100 mcg/ml
   1. Prendi in considerazione la terapia anticonvulsivante profilattica.
   2. Somministrare il carbone attivo orale a dosi multipla e misure per controllare l'emesi.
   3. Considera la rimozione extracorporeo anche se il paziente non ha sperimentato un attacco (vedi Sovradosaggio Rimozione extracorporeo ).
   4. Monitorare il paziente e ottenere concentrazioni di teofillina seriale ogni 2-4 ore per valutare l'efficacia della terapia e guidare ulteriori decisioni di trattamento.

Sovradosaggio cronico

1. Concentrazione sierica> 20 <30 mcg/mL (with manifestations of theophylline toxicity)
   1. Somministrare una singola dose di carbone attivo orale.
   2. Monitorare il paziente e ottenere una concentrazione sierica di teofillina in 2-4 ore per assicurare che la concentrazione non stia aumentando.
2. Concentrazione sierica> 30 mcg/mL in patients <60 years of age
   1. Somministrare il carbone attivo orale a dosi multipla e misure per controllare l'emesi.
   2. Monitorare il paziente e ottenere concentrazioni di teofillina seriale ogni 2-4 ore per valutare l'efficacia della terapia e guidare ulteriori decisioni di trattamento.
   3. Rimozione extracorporeale Institute Se le convulsioni emesi o le aritmie cardiache non possono essere adeguatamente controllate (vedi Sovradosaggio Rimozione extracorporeo ).
3. Concentrazione sierica> 30 mcg/mL in patients ≥ 60 years of age
   1. Prendi in considerazione la terapia anticonvulsivante profilattica.
   2. Somministrare il carbone attivo orale a dosi multipla e misure per controllare l'emesi.
   3. Considera la rimozione extracorporeo anche se il paziente non ha sperimentato un attacco (vedi Sovradosaggio Rimozione extracorporeo ).
   4. Monitorare il paziente e ottenere concentrazioni di teofillina seriale ogni 2-4 ore per valutare l'efficacia della terapia e guidare ulteriori decisioni di trattamento.

Rimozione extracorporeo

L'aumento del tasso di clearance della teofillina mediante metodi extracorporei può ridurre rapidamente le concentrazioni sieriche, ma i rischi della procedura devono essere valutati rispetto al potenziale beneficio. L'emoperfusione di carbone è il metodo più efficace per la rimozione extracorporeo che aumenta la clearance della teofillina fino a sei volte ma gravi complicanze tra cui il consumo di ipocalcemia ipotensione e possono verificarsi diatesi sanguinanti. L'emodialisi è altrettanto efficiente quanto il carbone attivo orale a dosi multiple e ha un rischio inferiore di gravi complicanze rispetto all'emoperfusione di carbone. L'emodialisi dovrebbe essere considerata un'alternativa quando l'emoperfusione di carbone non è fattibile e il carbone orale a dosi multiple è inefficace a causa dell'emesi intrattabile. Le concentrazioni sieriche di teofillina possono rimbalzare 5-10 mcg/mL dopo l'interruzione dell'emoperfusione di carbone o dell'emodialisi a causa della ridistribuzione della teofillina dal compartimento tissutale. La dialisi peritoneale è inefficace per la rimozione della teofillina; Le trasfusioni di scambio nei neonati sono state minimamente efficaci.

Controindicazioni per Uniphyl

La compressa anidra di teofillina (teofillina) ® è controindicata nei pazienti con una storia di ipersensibilità alla teofillina o ad altri componenti nel prodotto.

Farmacologia clinica for Uniphyl

Meccanismo d'azione

La teofillina ha due azioni distinte nelle vie aeree dei pazienti con ostruzione reversibile; Rilassamento della muscolatura liscia (cioè broncodilatazione) e soppressione della risposta delle vie aeree agli stimoli (cioè effetti profilattici non broncodilatori). Mentre i meccanismi di azione della teofillina non sono noti con studi di certezza negli animali suggeriscono che la broncodilatazione è mediata dall'inibizione di due isozimi di fosfodiesterasi (PDE III e in misura minore PDE IV) Recettori dell'adenosina. Alcuni degli effetti avversi associati alla teofillina sembrano essere mediati dall'inibizione della PDE III (ad esempio il mal di testa da tachicardia ipotensione ed emesi) e l'antagonismo del recettore dell'adenosina (ad esempio alterazioni del flusso sanguigno cerebrale).

La teofillina aumenta la forza della contrazione dei muscoli diaframmatici. Questa azione sembra essere dovuta al miglioramento dell'assorbimento del calcio attraverso un canale mediato da adenosina.

Relazione sierica di concentrazione-effetto

La broncodilatazione si verifica nell'intervallo di concentrazione sierica di teofillina di 5-20 mcg/ml. Nella maggior parte degli studi è stato riscontrato un miglioramento clinicamente importante nel controllo dei sintomi per richiedere concentrazioni di teofillina sierica di picco> 10 mcg/mL, ma i pazienti con malattia lieve possono beneficiare di concentrazioni più basse. A concentrazioni sieriche di teofillina> 20 mcg/ml aumentano sia la frequenza che la gravità delle reazioni avverse. In generale, il mantenimento delle concentrazioni di teofillina sierica di picco tra 10 e 15 mcg/ml raggiungerà la maggior parte del potenziale beneficio terapeutico del farmaco riducendo al minimo il rischio di eventi avversi gravi.

Farmacocinetica

Panoramica

La teofillina viene rapidamente e completamente assorbita dopo la somministrazione orale in soluzione di dosaggio orale solido a rilascio immediato. La teofillina non subisce alcuna eliminazione pre-sistemica apprezzabile distribuisce liberamente nei tessuti senza grassi ed è ampiamente metabolizzata nel fegato.

La farmacocinetica della teofillina varia ampiamente tra i pazienti simili e non può essere prevista dal peso corporeo del sesso di età o da altre caratteristiche demografiche. Inoltre, alcune malattie simultanee e alterazioni nella fisiologia normale (vedi tabella I) e la conclusione di altri farmaci (vedi Tabella II) possono alterare significativamente le caratteristiche farmacocinetiche della teofillina. La variabilità all'interno del soggetto nel metabolismo è stata riportata anche in alcuni studi, specialmente in pazienti gravemente malati. Si raccomanda quindi che le concentrazioni sieriche di teofillina siano misurate frequentemente in pazienti acutamente malati (ad es. A intervalli di 24 ore) e periodicamente in pazienti che ricevono terapia a lungo termine, ad es. a intervalli di 6-12 mesi. Misurazioni più frequenti dovrebbero essere effettuate in presenza di qualsiasi condizione che possa alterare significativamente la clearance della teofillina (vedi PRECAUZIONI Test di laboratorio ).

Tabella I. Media e gamma di clearance del corpo totale e emivita di teofillina correlate all'età e agli stati fisiologici alterati.

Nota: Oltre ai fattori elencati sopra la clearance della teofillina è aumentata e l'emivita diminuita a bassa nutrizione parenterale di carboidrati/alti proteine ​​e consumo giornaliero di carne bovina a bordo carbone. Una dieta ad alto contenuto di carboidrati/bassa proteina può ridurre la clearance e prolungare l'emivita della teofillina.

Assorbimento

La compressa anidra di teofillina (teofillina) ® somministrata nello stato della Fed viene completamente assorbita dopo la somministrazione orale.

In uno studio crossover a dose monodose due compresse unifil (compresse anidro anidro) da 400 mg sono state somministrate a 19 volontari normali al mattino o alla sera immediatamente dopo lo stesso pasto standardizzato (769 calorie costituite da 97 grammi di carboidrati 33 grammi di proteine ​​e 27 grammi di grammi). Non c'erano prove di dose di dose né c'erano differenze significative nei parametri farmacocinetici attribuibili al tempo della somministrazione di farmaci. Sul braccio mattutino i parametri farmacocinetici erano AUC = 241,9 ± 83,0 mcg HR/mL CMAX = 9,3 ± 2,0 mcg/ml TMAX = 12,8 ± 4,2 ore. Durante il braccio serale i parametri farmacocinetici erano AUC = 219,7 ± 83,0 mcg HR/mL CMAX = 9,2 ± 2,0 mcg/ml TMAX = 12,5 ± 4,2 ore.

Uno studio in cui sono stati somministrati compresse uniphyl (teofillina anidra) da 400 mg di compresse a 17 asmatici adulti alimentati hanno prodotto simili curve a livello di teofillina quando somministrate al mattino o alla sera. I livelli sierici erano generalmente più alti nel regime serale, ma non c'erano differenze statisticamente significative tra i due regimi.

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Uno studio monodosaggio in 15 volontari maschi a digiuno normale la cui emivita di eliminazione media intrinseca della teofillina è stata verificata da un prodotto di teofillina liquida per essere compresse di 6,9 ± 2,5 (DS) sono state somministrate due o tre 400 mg unifil (compresse anidrose di teofillina) ®. La relativa biodisponibilità dell'unifil (compressa anidra di teofillina) indicata nello stato di digiuno rispetto a un prodotto a rilascio immediato era del 59%. I livelli di teofillina sierica di picco si sono verificati a 6,9 ± 5,2 (SD) ore con un livello di picco normalizzato (a 800 mg) in base a 6,2 ± 2,1 (DS). L'apparente emivita di eliminazione per le compresse unifil (compressa anidra di teofillina) da 400 mg era di 17,2 ± 5,8 ore (DS).

La farmacocinetica a stato stazionario è stata determinata in uno studio in 12 pazienti a digiuno con malattia polmonare ostruttiva reversibile cronica. Tutti sono stati dosati con due compresse unifil (compresse anidro di teofillina) fornite una volta al giorno al mattino e un prodotto di offerta a rilascio controllato di riferimento somministrato come due compresse da 200 mg somministrate a 12 ore di distanza. I parametri farmacocinetici ottenuti per compresse unifiliche (compresse anidro di teofillina) somministrate a dosi di 800 mg una volta al giorno al mattino erano praticamente identici ai parametri corrispondenti per il farmaco di riferimento quando somministrati come 400 mg di offerta. In particolare i valori AUC CMAX e CMIN ottenuti in questo studio erano i seguenti:

Studi a dosi monodose in cui i soggetti sono stati digiunti per dodici (12) ore prima e altre quattro (4) ore dopo il dosaggio hanno dimostrato una ridotta biodisponibilità rispetto al dosaggio con il cibo. Uno studio monodosaggio su 20 volontari normali dosati con due (2) 400 mg compresse al mattino ha confrontato il dosaggio in queste condizioni di digiuno con dosaggio immediatamente prima di una colazione standardizzata (769 calorie costituite da 97 grammi di carboidrati 33 grammi di proteine ​​e 27 grammi di grammi). In condizioni di alimentazione i parametri farmacocinetici erano: AUC = 231,7 ± 92,4 mcg HR/mL CMAX = 8,4 ± 2,6 mcg/ml TMAX = 17,3 ± 6,7 ore. In condizioni di digiuno questi parametri erano AUC = 141,2 ± 6,53 mcg HR/mL CMAX = 5,5 ± 1,5 mcg/ml TMAX = 6,5 ± 2,1 ore.

Un altro studio monodosaggio in 21 normali volontari maschi dosati la sera ha confrontato il digiuno con un pasto ad alto contenuto di grassi calorici standardizzato (870-1020 calorie costituite da 33 grammi di proteine ​​55-75 grammi di grassi 58 grammi di carboidrati). Nel braccio di digiuno i soggetti hanno ricevuto una compressa anidra unifilina (teofillina) ® 400 mg compressa alle 20:00. Dopo otto ore in fretta seguite da altre quattro ore in fretta. Nel braccio alimentato i soggetti sono stati nuovamente dosato con una compressa unifil (compressa anidra di teofillina) ma alle 20:00. Immediatamente dopo il pasto standardizzato con contenuto di grassi citato sopra. I parametri farmacocinetici (normalizzati a 800 mg) alimentati erano AUC = 221,8 ± 40,9 mcg HR/mL CMAX = 10,9 ± 1,7 mcg/ml TMAX = 11,8 ± 2,2 ore. Nel braccio di digiuno i parametri farmacocinetici (normalizzati a 800 mg) erano AUC = 146,4 ± 40,9 mcg HR/mL CMAX = 6,7 ± 1,7 mcg/mL TMAX = 7,3 ± 2,2 ore.

Pertanto, la somministrazione di singoli dosi unifiliche (compresse anidro di teofillina) a volontari normali sani in condizioni di digiuno prolungate (almeno 10 ore durante la notte veloce prima del dosaggio seguito da altre quattro (4) ore velocemente dopo il dosaggio) comporta una riduzione della biodisponibilità. Tuttavia, non vi è stato alcun fallimento di questo sistema di consegna che ha portato a un rilascio improvviso e inaspettato di una grande quantità di teofillina con compresse unifili (compresse anidro di teofillina) anche quando vengono somministrate con un pasto ad alto contenuto calorico a grasso.

Studi simili sono stati condotti con la compressa unifil (compressa anidra di teofillina). Uno studio monodosaggio in 24 soggetti con una clearance teofillina consolidata di ≤ 4 L/ora ha confrontato la valutazione farmacocinetica di una compressa unifilica unifil (compressa anidra di teofillina) e una e mezzo di 400 mg unifil (compresse anidro anidra) sotto la dieta ad alto grasso) e una dieta ad alto grasso) e una dieta ad alta grasso). I risultati di questo studio crossover randomizzato a 4 vie dimostrano la bioequivalenza delle compresse unifiliche (compresse anidro anidro) da 400 mg e 600 mg. In condizioni di alimentazione i risultati farmacocinetici per le compresse da 400 mg di una e mezzo e mezzo erano AUC = 214,64 ± 55,88 mcg HR/mL CMAX = 10,58 ± 2,21 mcg/ml e tmax = 9,00 ± 2,64 ore e per la compressa da 600 mg erano AUC = 207,85 ± 48,9 mcg cmax = 10,39 1,91 mcg/ml e tmax = 9,58 ± 1,86 ore. In condizioni di digiuno i risultati farmacocinetici per le compresse da 400 mg di una e mezzo erano AUC = 191,85 ± 51,1 mcg HR/mL CMAX = 7,37 ± 1,83 mcg/ml e TMAX = 8,08 ± 4,39 ore; e per la compressa da 600 mg era AUC = 199,39 ± 70,27 mcg HR/mL CMAX = 7,66 ± 2,09 mcg/ml e TMAX = 9,67 ± 4,89 ore.

In questo studio i rapporti medi alimentati/digiuno per le compresse da 400 mg di una e mezzo e la compressa da 600 mg erano rispettivamente di circa il 112% e il 104%.

In un altro studio la biodisponibilità della compressa unifil (compressa anidra di teofillina) da 600 mg è stata esaminata con la somministrazione mattutina e serale. Questo studio crossover a dosi monodose in 22 maschi sani è stato condotto in condizioni Fed (dieta ad alto contenuto di grassi). I risultati non hanno dimostrato alcuna differenza clinicamente significativa nella biodisponibilità della compressa unifil (compressa anidra di teofillina) somministrata al mattino o alla sera. I risultati sono stati: AUC = 233,6 ± 45,1 mcg HR/mL CMAX = 10,6 ± 1,3 mcg/ml e TMAX = 12,5 ± 3,2 ore con dosaggio mattutino; AUC = 209,8 ± 46,2 mcg HR/mL CMAX = 9,7 ± 1,4 mcg/mL e TMAX = 13,7 ± 3,3 ore con dosaggio serale. Il rapporto PM/AM era dell'89,3%.

Le caratteristiche di assorbimento delle compresse unifil® (teofillina anidro) sono state ampiamente studiate. Uno studio di biodisponibilità crossover a stato stazionario in 22 maschi normali ha confrontato due compresse unifil (teofillina anidra) compresse da 400 mg somministrate Q24h alle 8:00 immediatamente dopo la colazione con un prodotto di teofillina a rilascio di riferimento somministrato un'offerta somministrata in soggetti alimentati alle 8:00 immediatamente dopo la colazione e le 8:00. Immediatamente dopo cena (769 calorie costituite da 97 grammi di carboidrati 33 grammi di proteine ​​e 27 grammi di grassi).

I parametri farmacocinetici per la compressa anidra di teofillina) da 400 mg in queste condizioni di stato stazionario erano AUC = 203,3 ± 87,1 mcg HR/mL CMAX = 12,1 ± 3,8 mcg/ml Cmin = 4,50 ± 3,6 tmax = 8,8 ± 4,6 ore. Per il prodotto di offerta di riferimento i parametri farmacocinetici erano AUC = 219,2 ± 88,4 mcg HR/mL CMAX = 11,0 ± 4,1 mcg/ml Cmin = 7,28 ± 3,5 tmax = 6,9 ± 3,4 ore. La fluttuazione della percentuale media [(cmax-cmin/cmin) x100] = 169% per il regime una volta al giorno e il 51% per il regime di offerta del prodotto di riferimento.

La biodisponibilità della compressa unifil (compressa anidra di teofillina) è stata ulteriormente valutata in uno studio a stato stazionario a dose multipla in 26 maschi sani che confrontano la compressa da 600 mg con una compressa unifilica da 400 mg di 400 mg (teofillina). Tutti i soggetti avevano precedentemente stabilito autori di teofillina di ≤ 4 L/ora e erano stati dosato una volta al giorno per 6 giorni in condizioni di alimentazione. I risultati non hanno mostrato alcuna differenza clinicamente significativa tra i 600 mg e uno e mezzo 400 mg unifil (compressa anidra di teofillina) compresse. I risultati dello stato stazionario sono stati:

Il rapporto di biodisponibilità per le compresse da 600/400 mg era del 98,8%. Pertanto, in tutte le condizioni di studio, la compressa da 600 mg è bioequivalente delle compresse da 400 mg da 400 mg.

Gli studi dimostrano che fintanto che i soggetti sono stati alimentati in modo coerente o costantemente a digiuno, esiste una biodisponibilità simile con la somministrazione una volta al giorno di compresse unifili (compresse anidro di teofillina), dosate al mattino o alla sera.

Distribuzione

Una volta che la teofillina entra nella circolazione sistemica circa il 40% è legata alla proteina plasmatica principalmente albumina. La teofillina illimitata si distribuisce in tutta l'acqua corporea ma si distribuisce male nel grasso corporeo. Il volume apparente di distribuzione della teofillina è di circa 0,45 L/kg (intervallo 0,3-0,7 L/kg) in base al peso corporeo ideale. La teofillina passa liberamente attraverso la placenta nel latte materno e nel liquido cerebrospinale (CSF). Le concentrazioni di teofillina di saliva si approssimano le concentrazioni sieriche non legate ma non sono affidabili per il monitoraggio di routine o terapeutico a meno che non vengano utilizzate tecniche speciali. Un aumento del volume di distribuzione della teofillina principalmente a causa della riduzione del legame delle proteine ​​plasmatiche si verifica nei pazienti prematuri con cirrosi epatica non corretta acidimia gli anziani e nelle donne durante il terzo trimestre di gravidanza. In tali casi il paziente può mostrare segni di tossicità a concentrazioni sieriche totali (non legate) di teofillina nell'intervallo terapeutico (10-20 mcg/mL) a causa di concentrazioni elevate del farmaco non illimitato farmacologicamente attivo. Allo stesso modo un paziente con una riduzione del legame della teofillina può avere una concentrazione di farmaco totale sub-terapeutico mentre la concentrazione non legata farmacologicamente attivo è nell'intervallo terapeutico. Se viene misurata solo la concentrazione di teofillina sierica totale, ciò può portare a un aumento della dose non necessario e potenzialmente pericoloso. Nei pazienti con una riduzione della misurazione del legame delle proteine ​​della concentrazione sierica di teofillina sierica non fornisce un mezzo più affidabile di regolazione del dosaggio rispetto alla misurazione della concentrazione sierica di teofillina sierica. Generalmente le concentrazioni di teofillina non legata devono essere mantenute nell'intervallo di 6-12 mcg/mL.

Metabolismo

Seguire la teofillina di dosaggio orale non subisce alcuna eliminazione misurabile di primo passaggio. Negli adulti e nei bambini di oltre un anno circa il 90% della dose viene metabolizzato nel fegato. La biotrasformazione avviene attraverso la demetilazione a 1-metilxantina e 3-metilxantina e idrossilazione in acido 13-dimetiluico. La 1-metilxantina è ulteriormente idrossilata dalla xantina ossidasi in acido 1-metiluico. Circa il 6% di una dose di teofillina è N-metilato alla caffeina. La demetilazione della teofillina alla 3-metilxantina è catalizzata dal citocromo P-450 1A2 mentre i citocromi P-450 2E1 e P-450 3A3 catalizzano l'idrossilazione in acido 13-dimetiluico. La demetilazione a 1-metilxantina sembra essere catalizzata dal citocromo P-450 1A2 o da un citocromo strettamente correlato. Nei neonati la via della demetilazione N è assente mentre la funzione della via di idrossilazione è marcatamente carente. L'attività di questi percorsi aumenta lentamente ai livelli massimi di un anno di età.

La caffeina e la 3-metilxantina sono gli unici metaboliti di teofillina con attività farmacologica. La 3-metilxantina ha circa un decimo l'attività farmacologica della teofillina e le concentrazioni sieriche negli adulti con normale funzione renale sono <1 mcg/mL. In patients with end-stage renal disease 3-methylxanthine may accumulate to concentrations that approximate the unmetabolized theophylline concentration. Caffeine concentrations are usually undetectable in adults regardless of renal function. In neonates caffeine may accumulate to concentrations that approximate the unmetabolized theophylline concentration E thus exert a pharmacologic effect.

Sia le vie di N-demetilazione che idrossilazione della biotrasformazione della teofillina sono limitate alla capacità. A causa dell'ampia variabilità intersoggetto del tasso di teofillina metabolismo La non linearità dell'eliminazione può iniziare in alcuni pazienti a concentrazioni sieriche di teofillina <10 mcg/mL. Since this non-linearity results in more than proportional changes in serum theophylline concentrations with changes in dose it is advisable to make increases or decreases in dose in small increments in order to achieve desired changes in serum theophylline concentrations (see Dosaggio e amministrazione Tabella vI ). Accurate prediction of dose-dependency of theophylline metabolism in patients a priori is not possible but patients with very high initial clearance rates (i.e. low steady-state serum theophylline concentrations at above average doses) have the greatest likelihood of experiencing large changes in serum theophylline concentration in response to dosage changes.

Escrezione

Nei neonati circa il 50% della dose di teofillina viene escreto invariato nelle urine. Oltre ai primi tre mesi di vita, circa il 10% della dose di teofillina viene escreto invariato nelle urine. Il resto viene escreto nelle urine principalmente come acido 13-dimetiluico (35-40%) acido 1-metiluico (20-25%) e 3-metilxantina (15-20%). Poiché poca teofillina viene escreta invariata nelle urine e poiché i metaboliti attivi della teofillina (cioè la caffeina 3-metilxantina) non si accumulano a livelli clinicamente significativi anche di fronte alla malattia renale renale non è necessario per l'insufficienza renale negli adulti e nei bambini> 3 mesi di età. Al contrario, la grande frazione della dose di teofillina escreta nelle urine come teofillina invariata e caffeina nei neonati richiede un'attenta attenzione alla riduzione della dose e al monitoraggio frequente delle concentrazioni sieriche di teofillina nei neonati con una ridotta funzione renale (vedi Avvertimenti ).

Concentrazioni sieriche allo stato stazionario

Dopo aver raggiunto più dosi di teofillina stazionaria in 30-65 ore (media 40 ore) negli adulti. A stato stazionario su un regime di dosaggio con intervalli di 24 ore, la concentrazione di depressione media prevista è circa il 50% della concentrazione di picco medio ipotizzando un'emivita media di teofillina di 8 ore. La differenza tra le concentrazioni di picco e depressione è maggiore nei pazienti con clearance di teofillina più rapida. In questi pazienti la somministrazione di compresse anidro unifilina (teofillina) può essere richiesta più frequentemente (ogni 12 ore).

Popolazioni speciali (vedi tabella I per la clearance media e i valori di emivita)

Geriatrico

La clearance della teofillina è ridotta di una media del 30% negli adulti anziani sani (> 60 anni) rispetto ai giovani adulti sani. È necessaria un'attenta attenzione alla riduzione della dose e al monitoraggio frequente delle concentrazioni sieriche di teofillina nei pazienti anziani (vedi Avvertimenti ).

Pediatria

La clearance della teofillina è molto bassa nei neonati (vedi Avvertimenti ). Theophylline clearance reaches maximal values by one year of age remains relatively constant until about 9 years of age E then slowly decreases by approximately 50% to adult values at about age 16. Renal excretion of unchanged theophylline in neonates amounts to about 50% of the dose compared to about 10% in children older than three months E in adults. Careful attention to dosage selection E monitoring of serum theophylline concentrations are required in pediatric patients (see Avvertimenti E Dosaggio e amministrazione ).

Genere

Genere differences in theophylline clearance are relatively small E unlikely to be of clinical significance. Significant reduction in theophylline clearance however has been reported in women on the 20th day of the menstrual cycle E during the third trimester of pregnancy.

Gara

Le differenze farmacocinetiche nella clearance della teofillina dovuta alla razza non sono state studiate.

Insufficienza renale

Solo una piccola frazione ad es. Circa il 10% della dose di teofillina somministrata viene escreto invariato nelle urine di bambini di età superiore ai tre mesi e adulti. Poiché poca teofillina viene escreta invariata nelle urine e poiché i metaboliti attivi della teofillina (cioè la caffeina 3-metilxantina) non si accumulano a livelli clinicamente significativi anche di fronte alla malattia renale di fase di fase di renale no dosaggio per l'insufficienza renale è necessario negli adulti e nei bambini> 3 mesi di età. Al contrario, circa il 50% della dose di teofillina somministrata viene escreto invariato nelle urine nei neonati. Attenta attenzione alla riduzione della dose e al frequente monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina sono necessarie nei neonati con una riduzione della funzione renale (vedi Avvertimenti ).

Insufficienza epatica

La clearance della teofillina è ridotta del 50% o più nei pazienti con insufficienza epatica (ad es. Cirrosi epatite colestasi acuta). È necessaria un'attenta attenzione alla riduzione della dose e al monitoraggio frequente delle concentrazioni sieriche di teofillina nei pazienti con una funzione epatica ridotta (vedi Avvertimenti ).

Insufficienza cardiaca congestizia (CHF)

La clearance della teofillina è ridotta del 50% o più nei pazienti con CHF. L'entità della riduzione della clearance della teofillina nei pazienti con CHF sembra essere direttamente correlata alla gravità della malattia cardiaca. Poiché la clearance della teofillina è indipendente dal flusso sanguigno epatico, la riduzione della clearance sembra essere dovuta alla compromissione della funzione degli epatociti piuttosto che alla ridotta perfusione. È necessaria un'attenta attenzione alla riduzione della dose e al monitoraggio frequente delle concentrazioni sieriche di teofillina nei pazienti con CHF (vedi Avvertimenti ).

Fumatori

Il fumo di tabacco e marijuana sembra aumentare la clearance della teofillina per induzione di percorsi metabolici. È stato dimostrato che l'autorizzazione della teofillina aumenta di circa il 50% nei fumatori di tabacco per giovani adulti e di circa l'80% nei fumatori di tabacco anziani rispetto ai soggetti non fumatori. È stato anche dimostrato che l'esposizione al fumo passivo aumenta la clearance della teofillina fino al 50%. L'astinenza dal fumo di tabacco per una settimana provoca una riduzione di circa il 40% nella clearance della teofillina. È necessaria un'attenta attenzione alla riduzione della dose e al monitoraggio frequente delle concentrazioni sieriche di teofillina nei pazienti che smettono di fumare (vedi Avvertimenti ). Use of nicotine gum has been shown to have no effect on theophylline clearance.

Febbre

La febbre indipendentemente dalla sua causa sottostante può ridurre la clearance della teofillina. La grandezza e la durata della febbre sembrano essere direttamente correlate al grado di diminuzione della clearance della teofillina. Mancano dati precisi, ma è probabilmente necessaria una temperatura di 39 ° C (102 ° F) per almeno 24 ore per produrre un aumento clinicamente significativo delle concentrazioni sieriche di teofillina. I bambini con tassi rapidi di clearance della teofillina (cioè coloro che richiedono una dose sostanzialmente più grande della media [ad esempio> 22 mg/kg/giorno] per ottenere una concentrazione di teofillina sierica di picco terapeutico quando afebrico) può essere a maggior rischio di effetti tossici da una riduzione della clearance durante la febbre sostenuta. È necessaria un'attenta attenzione alla riduzione della dose e al monitoraggio frequente delle concentrazioni sieriche di teofillina nei pazienti con febbre prolungata (vedi Avvertimenti ).

Varie

Altri fattori associati alla riduzione della clearance della teofillina includono il terzo trimestre di sepsi di gravidanza con insufficienza multipla di organi e ipotiroidismo. È necessaria un'attenta attenzione alla riduzione della dose e al monitoraggio frequente delle concentrazioni sieriche di teofillina nei pazienti con una di queste condizioni (vedi Avvertimenti ). Other factors associated with increased theophylline clearance include Ipertiroideism E fibrosi cistica .

Studi clinici

Nei pazienti con asma cronico, compresi pazienti con asma grave che richiedono corticosteroidi per inalazione o corticosteroidi orali alternati, molti studi clinici hanno dimostrato che la teofillina riduce la frequenza e la gravità dei sintomi, tra cui esacerbazioni notturne e diminuiscono l'uso di agonisti beta-2 inalati. La teofillina ha anche dimostrato di ridurre la necessità di brevi corsi di prednisone orale giornaliero per alleviare le esacerbazioni dell'ostruzione delle vie aeree che non rispondono ai broncodilatatori in asmatici.

Nei pazienti con studi clinici polmonari ostruttivi cronici (BPCO) hanno dimostrato che la teofillina diminuisce l'aria di dispnea intrappolando il lavoro di respirazione e migliora la contrattilità dei muscoli diaframmatici con un miglioramento scarso o nullo nelle misurazioni della funzione polmonare.

Informazioni sul paziente per Uniphyl

Il paziente (o il genitore/caregiver) deve essere istruito a chiedere consulenza medica ogni volta che la nausea che vomina persistente insonnia o battito cardiaco si verifica durante il trattamento con teofillina anche se si sospetta un'altra causa. Il paziente dovrebbe essere chiesto di contattare il proprio professionista sanitario se sviluppa una nuova malattia, specialmente se accompagnata da una febbre persistente se sperimentano un peggioramento di una malattia cronica se iniziano o smettono di fumare sigarette o marijuana o se un altro professionista sanitario aggiunge un nuovo farmaco o interrompono un farmaco precedentemente prescritto. I pazienti devono essere informati che la teofillina interagisce con un'ampia varietà di farmaci (vedi Tabella II). Il supplemento dietetico di San Giovanni (Hypericum perforatum) non deve essere preso contemporaneamente alla teofillina poiché può comportare una riduzione dei livelli di teofillina. Se i pazienti stanno già prendendo insieme l'erba di San Giovanni e la teofillina, dovrebbero consultare il proprio professionista sanitario prima di fermare l'erba di San Giovanni poiché le loro concentrazioni di teofillina potrebbero aumentare quando ciò viene fatto con conseguente tossicità. I pazienti devono essere istruiti a informare tutti gli operatori sanitari coinvolti nella loro cura di assumere teofillina soprattutto quando viene aggiunto o cancellato un farmaco dal loro trattamento. I pazienti devono essere istruiti a non alterare i tempi di dose della dose o della frequenza di somministrazione senza consultare prima il proprio professionista sanitario. Se viene persa una dose, il paziente dovrebbe essere istruita a prendere la dose successiva al momento previsto e di non tentare di compensare la dose persa.

Compresse unifil (teofillina anidra) ® Le compresse possono essere prese una volta al giorno al mattino o alla sera. Si consiglia di prendere con i pasti unifili (compressa anidra di teofillina). I pazienti dovrebbero essere informati che se scelgono di prendere unifil (compressa anidra di teofillina) con cibo, dovrebbe essere assunto in modo coerente con il cibo e se lo prendono in una condizione a digiuno, dovrebbe essere regolarmente preso a digiuno. È importante che il prodotto ogni volta che dose essere dosato costantemente con o senza cibo.

Compresse unifil (teofillina anidra) compresse) are not to be chewed or crushed because it may lead to a rapid release of theophylline with the potential for toxicity. The scored tablet may be split. Patients receiving Compresse unifil (teofillina anidra) compresse) may pass an intact matrix tablet in the stool or via colostomy. These matrix tablets usually contain little or no residual theophylline.