Ultane

Descrizione per Ultane

Il liquido volatile ultano (sevoflurano) per inalazione un liquido non infiammabile e non esplosivo somministrato mediante vaporizzazione è un farmaco anestetico per inalazione generale alogenata. Il sevoflurano è fluorometil 222-trifluoro-1- (trifluorometil) etil etere e la sua formula strutturale è:

Le costanti fisiche di sevoflurano sono:

Coefficienti di partizione di distribuzione a 37 ° C:

Coefficienti di partizione componente/gas medio a 25 ° C per i polimeri utilizzati comunemente nelle applicazioni mediche:

Il sevoflurano è non infiammabile e non esplosivo come definito dai requisiti della Commissione elettrotecnica internazionale 601-2-13.

Il sevoflurano è un liquido incolore chiaro che non contiene additivi. Il sevoflurano non è corrosivo all'ottone in ottone in ottone in ottone in ottone in ottone in ottone inossidabile o berillio di rame. Il sevoflurano non è impugente. È miscibile con cloroformio di etanolo e benzene ed è leggermente solubile in acqua. Il sevoflurano è stabile se conservato in normali condizioni di illuminazione della stanza secondo le istruzioni. Non si verifica alcuna degradazione riconoscibile del sevoflurano in presenza di acidi forti o calore. Quando è in contatto con Alcaline Co ₂ Gli assorbenti (ad es. Baralice® e in misura minore di soda calce) all'interno della macchina di anestesia sevoflurano possono sottoporsi a degrado in determinate condizioni. La degradazione del sevoflurano è minima e i degradi sono non rilevabili o presenti in quantità non tossiche se utilizzate come diretto con assorbenti freschi. La degradazione del sevoflurano e la successiva formazione degradante sono migliorate aumentando la temperatura assorbente aumentata la concentrazione di sevoflurano riduce il flusso di gas fresco e il CO essiccato ₂ Assorbenti (specialmente con idrossido di potassio contenente assorbenti, ad es. Baraloco).

Il degrado alcalino sevoflurano si verifica da due percorsi. I primi risultati dalla perdita di idrogeno fluoruro con la formazione di pentafluoroisopropenil fluorometil etere (Pife C ₄ H ₂ F ₆ O) noto anche come composto A e tracce di pentafluorometossi isopropil fluorometil etere (PMFE C ₅ H ₆ F ₆ O) noto anche come composto B. La seconda via per il degrado del sevoflurano che si verifica principalmente in presenza di CO essiccata ₂ Gli assorbenti vengono discussi più avanti.

Nel primo percorso il percorso di defluorinazione la produzione di degradanti nel circuito di anestesia deriva dall'estrazione del protone acido in presenza di una base forte (KOH e/o NaOH) che formano un alchene (composto a) da sevoflurano simile alla formazione di 2bromo-2-cloro-1111111111111111111111111. Le simulazioni di laboratorio hanno dimostrato che la concentrazione di questi degradanti è inversamente correlata alla portata del gas fresco (vedere la Figura 1).

Figura 1: portata del gas fresco rispetto ai livelli di A composto A in un sistema di assorbimento del cerchio

Poiché la reazione di anidride carbonica con assorbenti è esotermica, l'aumento della temperatura sarà determinato da quantità di CO ₂ Assorbito che a sua volta dipenderà dal flusso di gas fresco nel sistema di anestesia del sistema metabolico del paziente e della ventilazione. La relazione di temperatura prodotta da vari livelli di CO ₂ e la produzione composta è illustrata nel seguente in vitro simulazione dove co ₂ è stato aggiunto a un sistema di assorbimento del cerchio.

Figura 2: flusso di anidride carbonica rispetto al composto A e alla temperatura massima

Composizione una concentrazione in un sistema di assorbimento del cerchio aumenta in funzione dell'aumento di CO ₂ Temperatura e composizione assorbente (baralicme che produce livelli più alti rispetto alla calce di sodio) aumentavano la temperatura corporea e aumentava la ventilazione minima e diminuisce le portate di gas fresche. È stato riportato che la concentrazione del composto A aumenta significativamente con la disidratazione prolungata del baralic. È stato anche dimostrato che l'esposizione composta nei pazienti aumenta con l'aumento delle concentrazioni di sevoflurano e la durata dell'anestesia. In uno studio clinico in cui il sevoflurano è stato somministrato ai pazienti in condizioni di bassa flusso per ≥ 2 ore a portate di 1 litro/minuto I livelli di composto A sono stati misurati nel tentativo di determinare la relazione tra le ore MAC e i livelli di A composto A prodotti. La relazione tra i livelli del composto A e l'esposizione al sevoflurano sono mostrate nella Figura 2A.

Figura 2A: PPM · HR contro Mac · HR alla portata di 1 L/min

Il composto A ha dimostrato di essere nefrotossico nei ratti dopo esposizioni che sono variate di durata da una a tre ore. Nessun cambiamento istopatologico è stato osservato ad una concentrazione fino a 270 ppm per un'ora. La necrosi a cellule singola sporadiche delle cellule tubuli prossimali è stata segnalata ad una concentrazione di 114 ppm dopo un'esposizione di 3 ore al composto A nei ratti. La LC50 segnalata a 1 ora è di 1050-1090 ppm (maschio-femmina) e a 3 ore 350-490 ppm (maschio-femmina).

È stato eseguito un esperimento confrontando il sevoflurano più 75 o 100 ppm composto A con un controllo attivo per valutare la potenziale nefrotossicità del composto A nei primati non umani. Una singola esposizione di 8 ore di sevoflurano in presenza del composto A ha prodotto degenerazione tubulare renale a cella singola e necrosi a singola cellula nelle scimmie di Cynomolgus. Questi cambiamenti sono coerenti con l'aumento del livello di glucosio proteico urinario e l'attività enzimatica rilevate nei giorni uno e tre sulla valutazione della patologia clinica. Questa nefrotossicità prodotta dal composto A è dose e durata dell'esposizione dipendente.

Ad una portata di gas fresca di 1 L/min, le massime concentrazioni di composto A nel circuito di anestesia in ambienti clinici sono di circa 20 ppm (NULL,002%) con soda calce e 30 ppm (NULL,003%) con baralicme in pazienti adulti; Le concentrazioni massime medie nei pazienti pediatrici con calce di sodio sono circa la metà di quelle che si trovano negli adulti. La più alta concentrazione osservata in un singolo paziente con balamme era di 61 ppm (NULL,0061%) e 32 ppm (NULL,0032%) con calce di soda. I livelli del composto A in cui si verifica la tossicità nell'uomo non è noto.

Il secondo percorso per il degrado del sevoflurano si verifica principalmente in presenza di CO essiccata ₂ assorbenti e porta alla dissociazione del sevoflurano in esafluoroisopropanolo (HFIP) e formaldeide. HFIP è inattivo non genotossico rapidamente glucuronidato e cancellato dal fegato. La formaldeide è presente durante i normali processi metabolici. All'esposizione a una formaldeide assorbente altamente essiccata può degradersi ulteriormente nel metanolo e nel formare. Il formato può contribuire alla formazione di monossido di carbonio in presenza di alta temperatura che può essere associata a Baralice® essiccato. Il metanolo può reagire con il composto A per formare il composto del prodotto di addizione del metossi B. Il composto B può subire un'ulteriore eliminazione di HF per formare composti C d ed E.

I degradi di sevoflurano sono stati osservati nel circuito respiratorio di una macchina di anestesia sperimentale usando CO essiccata ₂ Assorbenti e concentrazioni massime di sevoflurano (8%) per lunghi periodi di tempo (> 2 ore). Le concentrazioni di formaldeide osservate con calce di soda essiccata in questo circuito respiratorio di anestesia sperimentale erano coerenti con livelli che potrebbero potenzialmente provocare l'irritazione respiratoria. Sebbene KOH contenga CO ₂ Gli assorbenti non sono più disponibili in commercio negli esperimenti di laboratorio Esposizione di sevoflurano al KOH essiccato contenente CO ₂ Il balamme assorbente ha comportato il rilevamento di livelli degradanti sostanzialmente maggiori.

Usi per Ultane

Ultane è indicato per l'induzione e il mantenimento dell'anestesia generale nei pazienti adulti e pediatrici per la chirurgia ospedaliera e ambulatoriale.

Ultane dovrebbe essere somministrato solo da persone addestrate nell'amministrazione dell'anestesia generale. Le strutture per la manutenzione di un arricchimento di ossigeno e rianimazione circolatorio sono disponibili immediatamente. Poiché il livello di anestesia può essere modificato rapidamente solo vaporizzatori che producono concentrazioni prevedibili di sevoflurano.

Dosaggio per ultane

Dovrebbe essere nota la concentrazione di sevoflurano da consegnare da un vaporizzatore. Ciò può essere realizzato utilizzando un vaporizzatore calibrato specificamente per il sevoflurano. La somministrazione di anestesia generale deve essere individualizzata in base alla risposta del paziente.

Sostituzione di CO essiccato ₂ Assorbente

Quando un medico sospetta che il CO ₂ L'assorbente può essere essiccato deve essere sostituito. La reazione esotermica che si verifica con sevoflurano e co ₂ gli assorbenti vengono aumentati quando il CO ₂ L'assorbente viene essiccato come dopo un lungo periodo di flusso di gas secco attraverso il CO ₂ Tanister assorbenti (vedi PRECAUZIONI ).

Farmaci pre-anestetici

Nessuna premedicazione specifica è indicata o controindicata con sevoflurano. La decisione se premedicare o meno e la scelta della premedicazione è lasciata alla discrezione dell'anestesista.

Induzione

Il sevoflurano ha un odore non impugente e non provoca irritabilità respiratoria; È adatto per l'induzione della maschera in pediatria e adulti.

Manutenzione

I livelli chirurgici di anestesia di solito possono essere raggiunti con concentrazioni di sevoflurano allo 0,5-3% con o senza l'uso concomitante di protossido di azoto. Il sevoflurano può essere somministrato con qualsiasi tipo di circuito di anestesia.

Tabella 9. Valori MAC per adulti e pazienti pediatrici in base all'età

Come fornito

Ultane (sevoflurano) Il liquido volatile per inalazione è confezionato in bottiglie color ambra contenenti 250 ml di elenco di sevoflurano 4456 Ndc

Sicuro e maneggevolezza

Attenzione professionale

Non esiste un limite di esposizione al lavoro specifico stabilito per il sevoflurano. Tuttavia, il National Institute for Occupational Safety and Health ha raccomandato un limite medio ponderato di 8 ore di 2 ppm per agenti anestetici alogenati in generale (NULL,5 ppm se abbinato all'esposizione a N ₂ O) (vedi Reazioni avverse ).

Magazzinaggio

Conservare a temperatura ambiente controllata 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F). Vedi USP.

Prodotto da: Abbvie Inc. North Chicago IL 60064 USA. Revisionato: febbraio 2025

Effetti collaterali for Ultane

Esperienza di studi clinici

Gli eventi avversi sono derivati ​​da studi clinici controllati condotti negli Stati Uniti in Canada e in Europa. I farmaci di riferimento erano l'isoflurano enflurano e il propofol negli adulti e alotano nei pazienti pediatrici. Gli studi sono stati condotti utilizzando una varietà di premedicazioni altri anestetici e procedure chirurgiche di variazione variabile. La maggior parte degli eventi avversi riportati erano lievi e transitori e possono riflettere le procedure chirurgiche Caratteristiche del paziente (inclusa la malattia) e/o i farmaci somministrati.

Dei 5182 pazienti arruolati negli studi clinici 2906 sono stati esposti a sevoflurano tra cui 118 adulti e 507 pazienti pediatrici sottoposti a induzione della maschera. Ogni paziente è stato conteggiato una volta per ogni tipo di evento avverso. Gli eventi avversi riportati nei pazienti in studi clinici e considerati eventualmente o probabilmente correlati al sevoflurano sono presentati all'interno di ciascun sistema corporeo in ordine di frequenza decrescente nei seguenti elenchi. Un caso di ipertermia maligna è stato riportato negli studi clinici pre-registrazione.

Eventi avversi durante il periodo di induzione (dall'inizio dell'anestesia mediante induzione della maschera all'incisione chirurgica)> 1%

Pazienti adulti (n = 118)

Cardiovascolare

Bradicardia 5% ipotensione 4% tachicardia 2%

Sistema nervoso

Agitazione 7%

Sistema respiratorio

Laryngospasm 8% OSSTRUZIONE DELLA VERSE AUSTERE 8% Tosse per la trasmissione del 5% è aumentato del 5%

Pazienti pediatrici (n = 507)

Cardiovascolare

Tachicardia 6% ipotensione 4%

Sistema nervoso

Agitazione 15%

Sistema respiratorio

Tosse del 5% per la tosse del trasporto è aumentata del 5% di laringospasmo 3% APNEA 2%

Sistema digestivo

Aumento della salivazione 2%

Eventi avversi durante l'incidenza dei periodi di manutenzione e di emergenza> 1% (n = 2906)

Corpo nel suo insieme

Febbre 1% rabbrividendo il 6% ipotermia 1% movimento 1% mal di testa 1%

Cardiovascolare

Ipotensione 11% ipertensione 2% bradicardia 5% tachicardia 2%

Sistema nervoso

Sonnolenza 9% agitazione 9% vertigini 4% ha aumentato la salivazione 4%

Sistema digestivo

Nausea 25% vomito 18%

Sistema respiratorio

La tosse è aumentata dell'11% di trasmissione del 2% laringospasmo 2%

Eventi avversi Tutti i pazienti in studi clinici (n = 2906) tutti i periodi anestetici incidenza <1% (Reported In 3 or More Patients)

Corpo nel suo insieme

Dolore astenia

Cardiovascolare

Aritmia Extrasi ventricolari extrasstole superventricolari complete completare il blocco AV bigeminy emorragia invertita invertita a arilla atriale aritmia di secondo grado Syncope blocco S-t depresso

Sistema nervoso

Piangere nervosismo confusione ipertonia secca secca insonnia

Sistema respiratorio

Espettorato aumento dell'apnea ipossia sibilante l'iperventilazione del broncospasmo faringite Hiccup ipoventilazione Dyspnea stridor

Metabolismo e nutrizione

Aumento della LDH AST ALT BUN alcalina fosfatasi creatinina bilirubinemia glicosuria fluorosi Albuminuria ipofosfatemia acidosi Iperglicemia

quanto costa troppo flexeril

Sistema emico e linfatico

Trombocitopenia di leucocitosi

Pelle e sensi speciali

Ambliopia prurito gusto perversione eruttivite

Urogenitale

Minzione compromessa l'anomalia dell'urina oliguria

Vedere Avvertimenti Per informazioni sull'ipertermia maligna.

Esperienza post -marketing

I seguenti eventi avversi sono stati identificati durante l'uso post-approvazione di Ultane (Sevoflurane USP). A causa della natura spontanea di questi rapporti, l'incidenza effettiva e la relazione tra Ultane con questi eventi non possono essere stabilite con certezza.

Sistema nervoso centrale

• Convulsioni: i rapporti post -marketing indicano che l'uso di sevoflurano è stato associato a convulsioni. La maggior parte dei casi era nei bambini e nei giovani adulti, la maggior parte dei quali non aveva una storia medica di convulsioni. Diversi casi non hanno riportato farmaci concomitanti e almeno un caso è stato confermato dall'EEG. Sebbene molti casi fossero convulsioni singoli che si sono risolti spontaneamente o dopo i casi di trattamento di più convulsioni. Le convulsioni si sono verificate durante o subito dopo l'induzione del sevoflurano durante l'emergenza e durante il recupero post-operatorio fino a un giorno successivo all'anestesia.
• Delirio

Cardiaco

• Cardiaco arrest
• Estensione QT associata a punti torsade
• Bradicardia nei pazienti con sindrome di Down

Polmonare

• Emorragia alveolare diffusa: la mancanza di respiro dell'emoptysi con risultati a raggi X toracici e l'aumento delle aliquote di sangue franco sul lavaggio broncoalveolare sono stati segnalati a seguito dell'esposizione al sevoflurano e in assenza di ostruzione delle vie aeree osservata.

Epatico

• Sono stati segnalati casi di lieve moderata e grave disfunzione epatica post-operatoria o epatite con o senza ittero. Non sono state previste prove istologiche per nessuno dei casi di epatite riportati. Nella maggior parte di questi casi i pazienti avevano condizioni epatiche sottostanti o erano in trattamento con farmaci noti per causare disfunzione epatica. La maggior parte degli eventi segnalati sono stati transitori e si sono risolti spontaneamente (vedi PRECAUZIONI ).
• Epatico necrosis
• Epatico failure

Altro

• Ipertermia maligna (vedi Controindicazioni Avvertimenti )
• Reazioni allergiche come il broncospasmo dell'orticaria eruttico e le reazioni anafilattiche (vedi Controindicazioni )
• Rapporti di ipersensibilità (inclusa la dermatite a contatto Dispnea erutta il disagio del disagio toracico è stato ricevuto in particolare in associazione con un'esposizione professionale a lungo termine agli agenti anestetici inalati tra cui il sevoflurano (vedi Sicurezza e maneggevolezza - Attenzione professionale ).

Risultati di laboratorio

• Possono verificarsi aumenti transitori nei test di funzionalità epatica del glucosio e nella conta dei globuli bianchi come l'uso di altri agenti anestetici.

Interazioni farmacologiche for Ultane

Negli studi clinici non si sono verificate reazioni avverse significative con altri farmaci comunemente usati nel periodo perioperatorio, inclusi i depressivi del sistema nervoso centrale farmaci autonomici dei muscoli scheletrici che rilassano gli ormoni anti-infettivi e gli ormoni sintetici sostituti i derivati ​​del sangue e i farmaci cardiovascolari.

Epinefrina

Epinefrina administered with sevoflurane may increase the risk of ventricular arrhythmias. Monitor the electrocardiogram E blood pressure E ensure emergency medications to treat ventricular arrhythmias are readily available.

Antagonisti del calcio

Il sevoflurano può portare a marcata ipotensione nei pazienti trattati con antagonisti del calcio. La pressione sanguigna dovrebbe essere attentamente monitorata e i farmaci di emergenza per il trattamento dell'ipotensione dovrebbero essere prontamente disponibili quando gli antagonisti del calcio vengono usati in concomitanza con sevoflurano. Negli animali è stata osservata una compromissione della conduzione atrioventricolare quando Verapamil e sevoflurano vengono somministrati in concomitanza.

Succinilcolina

Vedere Avvertimenti - Iperkaliemia perioperatoria .

MAO-inibitori non selettivi

L'uso concomitante di inibitori MAO e anestetici per inalazione può aumentare il rischio di instabilità emodinamica durante la chirurgia o le procedure mediche.

Anestetici per via endovenosa

La somministrazione di sevoflurano è compatibile con il propofol barbiturici e altri anestetici endovenosi comunemente usati.

Benzodiazepine e oppioidi

Benzodiazepine e oppioidi dovrebbero ridurre il Mac di sevoflurano allo stesso modo di altri anestetici inalazionali. La somministrazione di sevoflurano è compatibile con benzodiazepine e oppioidi come comunemente usato nella pratica chirurgica.

Ossido di azoto

Come con altri anestetici volatili alogenati, il requisito anestetico per il sevoflurano viene ridotto quando somministrato in combinazione con ossido di azoto. Usando il 50% n ₂ O Il requisito della dose equivalente MAC è ridotto di circa il 50% negli adulti e circa il 25% nei pazienti pediatrici (vedi Dosaggio e amministrazione ).

Agenti bloccanti neuromuscolari

Come nel caso di altri anestetici volatili, il sevoflurano aumenta sia l'intensità che la durata del blocco neuromuscolare indotto dai rilassanti muscolari non depolarizzanti. Se utilizzato per integrare Alfentanil-N ₂ O anestesia sevoflurano e isoflurano potenzialmente potenzialmente il blocco neuromuscolare indotto con vecuronium pancuronio o atracurium. Pertanto, durante l'anestesia sevoflurano, le regolazioni del dosaggio per questi rilassanti muscolari sono simili a quelle richieste con isoflurano.

Il potenziamento degli agenti bloccanti neuromuscolari richiede l'equilibrazione dei muscoli con pressione parziale consegnata di sevoflurano. Le dosi ridotte di agenti bloccanti neuromuscolari durante l'induzione dell'anestesia possono comportare l'insorgenza ritardata delle condizioni adatte per l'intubazione endotracheale o il rilassamento muscolare inadeguato.

Tra gli agenti non depolarizzanti disponibili sono stati studiati solo le interazioni di vecuronium e atracurium sono state studiate durante l'anestesia sevoflurano. In assenza di linee guida specifiche:

1. Per l'intubazione endotracheale non riduce la dose di rilassanti muscolari non depolarizzanti.
2. Durante il mantenimento dell'anestesia è probabile che la dose richiesta di rilassanti muscolari non depolarizzanti venga ridotta rispetto a quella durante N ₂ Anestesia O/oppiacei. La somministrazione di dosi supplementari di rilassanti muscolari dovrebbe essere guidata dalla risposta alla stimolazione nervosa.

Non è stato studiato l'effetto del sevoflurano sulla durata del blocco neuromuscolare depolarizzante indotto dalla succinilcolina.

Epatico Function

Risultati delle valutazioni dei parametri di laboratorio (ad esempio fosfatasi alcalina di alt Ast e bilirubina totale ecc.) Nonché l'incidenza riportata da investigatore di eventi avversi relativi alla funzione epatica dimostrano che il sevoflurano può essere somministrato ai pazienti con funzione epatica normale o lieve. Tuttavia, i pazienti con grave disfunzione epatica non sono stati studiati.

Casi occasionali di cambiamenti transitori nei test di funzione epatica postoperatoria sono stati riportati con agenti di sevoflurano e di riferimento. Il sevoflurano è risultato paragonabile all'isoflurano per quanto riguarda questi cambiamenti nella funzione epatica.

Casi di lieve moderata e grave disfunzione epatica o epatite (ad esempio l'ittero associato alla febbre e/o all'eosinofilia) dopo l'anestesia con sevoflurano. Il giudizio clinico dovrebbe essere esercitato quando il sevoflurano viene utilizzato in pazienti con condizioni epatiche sottostanti o in trattamento con farmaci noti per causare disfunzione epatica (vedi Reazioni avverse ).

È stato riportato che una precedente esposizione agli anestetici idrocarburi alogenati può aumentare il potenziale di lesione epatica.

Essiccato co ₂ Assorbente

Una reazione esotermica si verifica quando il sevoflurano è esposto a CO ₂ assorbenti. Questa reazione viene aumentata quando il CO ₂ L'assorbente viene essiccato come dopo un lungo periodo di flusso di gas secco attraverso il CO ₂ Tanister assorbenti. Durante l'uso di sevoflurano sono stati segnalati rari casi di fumo di calore estremo e/o spontaneo incendio nel circuito di respirazione dell'anestesia ₂ assorbente specificamente quelli contenenti idrossido di potassio (ad es. Baralicme). KOH contenente co ₂ Gli assorbenti non sono raccomandati per l'uso con sevoflurano. Un aumento insolitamente ritardato o un declino inaspettato della concentrazione ispirata di sevoflurano rispetto all'impostazione del vaporizzatore può essere associato a un riscaldamento eccessivo della CO ₂ Scomposizione assorbente e chimica del sevoflurano.

Come con altri anestetici inalazionali, la degradazione e la produzione di prodotti di degradazione possono verificarsi quando il sevoflurano è esposto ad assorbenti essiccati. Quando un medico sospetta che il CO ₂ L'assorbente può essere essiccato deve essere sostituito. L'indicatore di colore della maggior parte dei CO ₂ Gli assorbenti potrebbero non cambiare l'essiccamento. Pertanto, la mancanza di significativi cambiamenti di colore non dovrebbe essere presa come garanzia di idratazione adeguata. Co ₂ Gli assorbenti devono essere sostituiti abitualmente indipendentemente dallo stato dell'indicatore di colore.

Avvertimenti for Ultane

Rischio di lesioni renali

Sebbene i dati provenienti da studi clinici controllati a basse velocità di flusso siano risultati limitati tratti da studi di pazienti e animali suggeriscono che esiste un potenziale per lesioni renali che si presume a causa del composto A. Gli studi sugli animali e gli umani dimostrano che il sevoflurano somministrato per più di 2 mac · ore e alle velocità di flusso di gas fresche delle <2 L/min may be associated with proteinuria E glycosuria.

Mentre non è stato stabilito un livello di composto, non è stato stabilito un livello di esposizione a cui si può prevedere la nefrotossicità clinica non è prudente prendere in considerazione tutti i fattori che portano a un composto un'esposizione nell'uomo, in particolare la durata dell'esposizione alla portata del gas fresco e la concentrazione di sevoflurano. Durante l'anestesia di sevoflurano il medico dovrebbe regolare la concentrazione ispirata e la portata del gas fresca per ridurre al minimo l'esposizione al composto A. per ridurre al minimo l'esposizione al composto un'esposizione al sevoflurano non deve superare 2 ore MAC · a portata di flusso da 1 a <2 L/min. Fresh gas flow rates < 1 L/min are not recommended.

Poiché l'esperienza clinica nella somministrazione di sevoflurano ai pazienti con insufficienza renale (creatinina> 1,5 mg/dL) è limitata alla sua sicurezza in questi pazienti non è stata stabilita.

Il sevoflurano può essere associato a glicosuria e proteinuria quando utilizzato per procedure lunghe a basse portate. La sicurezza del sevoflurano a basso flusso sulla funzione renale è stata valutata in pazienti con normale funzione renale preoperatoria. Uno studio ha confrontato il sevoflurano (n = 98) con un controllo attivo (n = 90) somministrato per ≥ 2 ore a una portata di gas fresca di ≤ 1 litro/minuto. Per studio ha definito i criteri un paziente nel gruppo sevoflurano ha sviluppato aumenti di creatinina oltre alla glicosuria e alla proteinuria. Questo paziente ha ricevuto sevoflurano a portate di gas fresco di ≤ 800 ml/minuto. Usando questi stessi criteri non c'erano pazienti nel gruppo di controllo attivo che hanno sviluppato aumenti emergenti del trattamento nella creatinina sierica.

Il sevoflurano può presentare un aumentato rischio nei pazienti con sensibilità nota agli agenti anestetici alogenati volatili. KOH contenente co ₂ Gli assorbenti non sono raccomandati per l'uso con sevoflurano.

Rischio di depressione respiratoria

Il sevoflurano può causare depressione respiratoria che può essere aumentata dalla premedicazione degli oppioidi o da altri agenti che causano depressione respiratoria. Monitorare la respirazione e, se necessario, assistere con la ventilazione (vedi PRECAUZIONI ).

Rischio di prolungamento QT

Sono state ricevute segnalazioni di prolungamento del QT associato a Torsade de Pointes (in casi eccezionali fatali). Attenzione dovrebbe essere esercitata durante la somministrazione di sevoflurano a pazienti sensibili (ad esempio pazienti con sindrome QT lunga congenita o pazienti che assumono farmaci che possono prolungare l'intervallo QT).

Ipertermia maligna

Negli individui sensibili agenti anestetici volatili tra cui il sevoflurano possono innescare ipertermia maligna uno stato ipermetabolico muscolare scheletrico che porta ad un alto domanda di ossigeno. Sono stati segnalati risultati fatali dell'ipertermia maligna. Negli studi clinici sul caso Ultane 1 di ipertermia maligna.

Il rischio di sviluppare ipertermia maligna aumenta con la somministrazione concomitante di succinilcolina e agenti anestetici volatili. Ultane può indurre ipertermia maligna in pazienti con suscettibilità nota o sospetta basata su fattori genetici o storia familiare, compresi quelli con alcune varianti ereditate del recettore della ryanodina (RYR1) o del recettore della diidropiridina (Cacna1s) (vedi Controindicazioni Farmacologia clinica - Farmacogenomica ).

I segni coerenti con l'ipertermia maligna possono includere l'ipertermia ipossia ipercapnia Rigidità muscolare (ad es. Spasmo muscolare della mascella) Tachicardia (ad esempio, in particolare che non risponde all'anestesia approfondita o alla somministrazione di farmaci analgesici) Tachypnea aritmie ipoholemia emullanamica. Le coagulopatie di mottling cutanea e l'insufficienza renale possono verificarsi più avanti nel corso del processo ipermetabolico.

Il trattamento con successo dell'ipertermia maligna dipende dal riconoscimento precoce dei segni clinici. Se si sospetta l'ipertermia maligna, interrompono tutti gli agenti scatenanti (cioè agenti anestetici volatili e succinilcolina) somministrare con il dantrolene sodico per via endovenosa e iniziare terapie di supporto. Consultare la prescrizione di informazioni per il sodio dantrolene per via endovenosa per ulteriori informazioni sulla gestione dei pazienti. Le terapie di supporto comprendono la somministrazione di ossigeno supplementare e supporto respiratorio basato sul mantenimento delle esigenze cliniche della stabilità emodinamica e un'adeguata gestione della produzione urinaria del fluido ed elettrolitico Correzione della base dei disturbi della base acida e dell'istituzione delle misure per controllare l'aumento della temperatura.

Iperkaliemia perioperatoria

L'uso di agenti anestetici inalati è stato associato a rari aumenti dei livelli sierici di potassio che hanno provocato aritmie cardiache e morte nei pazienti pediatrici durante il periodo postoperatorio. I pazienti con malattia neuromuscolare latente e palese, in particolare la distrofia muscolare di Duchenne, sembrano essere più vulnerabili. L'uso concomitante della succinilcolina è stato associato alla maggior parte ma non a tutti questi casi. Questi pazienti hanno anche avuto significativi aumenti dei livelli sierici della creatina chinasi e in alcuni casi cambiamenti nelle urine coerenti con la mioglobinuria. Nonostante la somiglianza nella presentazione con l'ipertermia maligna, nessuno di questi pazienti ha mostrato segni o sintomi di rigidità muscolare o stato ipermetabolico. Si raccomanda un intervento precoce e aggressivo per il trattamento dell'iperkaliemia e le aritmie resistenti come successiva valutazione per la malattia neuromuscolare latente.

Neurotossicità pediatrica

Studi sugli animali pubblicati dimostrano che la somministrazione di farmaci anestetici e di sedazione che bloccano i recettori NMDA e/o potenziano l'attività GABA aumenta l'apoptosi neuronale nel cervello in via di sviluppo e provocano deficit cognitivi a lungo termine se usati per più di 3 ore. Il significato clinico di questi risultati non è chiaro. Tuttavia, in base ai dati disponibili, si ritiene che la finestra della vulnerabilità a questi cambiamenti sia correlata alle esposizioni nel terzo trimestre di gestazione durante i primi mesi di vita, ma può estendersi a circa tre anni nell'uomo (vedi PRECAUZIONI - Gravidanza PRECAUZIONI - Uso pediatrico Tossicologia animale e/o farmacologia ).

Alcuni studi pubblicati sui bambini suggeriscono che possono verificarsi deficit simili dopo esposizioni ripetute o prolungate agli agenti anestetici all'inizio della vita e possono provocare effetti cognitivi o comportamentali avversi. Questi studi hanno limiti sostanziali e non è chiaro se gli effetti osservati sono dovuti alla somministrazione di farmaci anestetici/sedazioni o altri fattori come l'intervento chirurgico o la malattia sottostante.

I farmaci anestetici e di sedazione sono una parte necessaria della cura dei bambini che necessitano di un intervento chirurgico altre procedure o test che non possono essere ritardati e non sono stati dimostrati farmaci specifici più sicuri di qualsiasi altro. Le decisioni relative ai tempi di eventuali procedure elettive che richiedono l'anestesia dovrebbero prendere in considerazione i benefici della procedura pesati rispetto ai potenziali rischi.

Bradicardia nella sindrome di Down

Durante l'induzione dell'anestesia sono stati segnalati episodi di bradicardia grave e arresto cardiaco non correlati alla cardiaca congenita sottostante con sevoflurano nei pazienti pediatrici con sindrome di Down. Nella maggior parte dei casi la bradicardia è migliorata con la riduzione della concentrazione di sevoflurano che manipola le vie aeree o somministrando un anticolinergico o epinefrina.

Durante l'induzione monitora attentamente la frequenza cardiaca e considera di aumentare in modo incrementale la concentrazione di sevoflurano ispirata fino a raggiungere un livello adeguato di anestesia. Prendi in considerazione l'idea di avere un anticolinergico ed epinefrina disponibile quando si somministra sevoflurano per l'induzione in questa popolazione di pazienti.

Rischio di macchinari di guida e operazione

Le prestazioni delle attività che richiedono vigilanza mentale come la guida o i macchinari operativi possono essere compromesse dopo l'anestesia sevoflurano.

Precauzioni for Ultane

Durante il mantenimento dell'anestesia, l'aumento della concentrazione di sevoflurano produce diminuzioni dose-dipendenti della pressione sanguigna. A causa dell'insolubilità del sevoflurano nel sangue, questi cambiamenti emodinamici possono verificarsi più rapidamente rispetto ad altri anestetici volatili. Eccessivi riduzioni della pressione sanguigna o della depressione respiratoria possono essere correlate alla profondità di anestesia e possono essere corrette diminuendo la concentrazione ispirata del sevoflurano.

Rari casi di convulsioni sono stati riportati in associazione con l'uso di sevoflurano (vedi PRECAUZIONI - Uso pediatrico Reazioni avverse ).

Il recupero dall'anestesia generale dovrebbe essere valutato attentamente prima che un paziente venga dimesso dall'unità di assistenza post-anestesia.

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Carcinogenesi

Gli studi sulla carcinogenesi non sono stati condotti né per sevoflurano né composto A.

Mutagenesi

Non è stato notato alcun effetto mutagenico del sevoflurano nel test del test di mutagenicità del micronucleo del topo del topo Ames Test del test di trasformazione delle cellule mammaliche del topo 32P Dosaggio del dna di adduzione del DNA 32P e non sono state indicate aberrazioni cromosomiche e non sono state indotte aberrazioni cromosomiche in cellule mammiferi coltivate.

Allo stesso modo non è stato notato alcun effetto mutageno del composto A nel test Ames il test di aberrazione cromosomica del criceto cinese e il in vivo Tosaggio del micronucleo del topo. Tuttavia sono state osservate risposte positive nel test di aberrazione del cromosoma dei linfociti umani. Queste risposte sono state osservate solo ad alte concentrazioni e in assenza di attivazione metabolica (S-9 umano).

Compromissione della fertilità

In uno studio in cui i ratti maschi sono stati trattati con sevoflurano (NULL,22% 0,66% 1,1% o 2,2% è uguale a 0,1 0,3 0,5 o 1,0 Mac) tre ore al giorno a giorni alterni a 64 giorni prima dell'accoppiamento e i ratti femmine sono stati trattati con lo stesso regime di dosaggio 14 giorni prima di accoppiarsi fino al giorno della Gestazione 7.

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Non ci sono studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza.

Negli studi sulla riproduzione degli animali hanno ridotto i pesi fetali dopo l'esposizione a 1 sevoflurano Mac per tre ore al giorno durante l'organogenesi. Non sono stati condotti studi di tossicità dello sviluppo e riproduttivo di sevoflurano negli animali in presenza di forti alcali (cioè la degradazione del sevoflurano e la produzione del composto A). Studi pubblicati su primati in gravidanza dimostrano che la somministrazione di farmaci anestetici e di sedazione che bloccano i recettori NMDA e/o potenziano l'attività GABA durante il periodo di picco di sviluppo cerebrale aumenta l'apoptosi neuronale nel cervello in via di sviluppo della prole quando usati per più di 3 ore. Non ci sono dati sulle esposizioni di gravidanza nei primati corrispondenti ai periodi prima del terzo trimestre nell'uomo.

Il rischio di background stimato di principali difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di perdita di difetti alla nascita o altri risultati avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto in gravidanza clinicamente riconosciuta è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Dati

Dati sugli animali

I ratti in gravidanza sono stati trattati con sevoflurano (NULL,22% 0,66% o 2,2% è uguale a 0,1 0,3 o 1,0 Mac) senza CO ₂ assorbente per tre ore al giorno durante l'organogenesi (dal giorno della gestazione 7 a 17). I feti ottenuti dalla sezione cesareo sono stati esaminati il ​​giorno della gestazione 20 mentre alcuni animali sono stati mantenuti per i rifiuti e i cuccioli sono stati esaminati per effetti avversi. Non ci sono stati effetti negativi sui feti a 0,3 Mac. Riduzione dei pesi corporei fetali e aumento delle variazioni scheletriche come ossificazioni ritardate in presenza di tossicità materna (ridotta assunzione di cibo e acqua e peso corporeo delle dighe) sono stati osservati a 1 Mac. Nelle dighe consentite di rifiutare il guadagno corporeo ridotto del cucciolo e l'evidenza di ritardi nello sviluppo (leggero ritardo nell'apertura delle palpebre e aumentata l'incidenza di animali non reattivi nel test del riflesso visivo) sono stati rilevati nel gruppo di trattamento MAC 1.0.

I conigli incinti sono stati trattati con sevoflurano (NULL,1 0,3 o 1,0 Mac) senza CO ₂ assorbente per tre ore al giorno durante l'organogenesi (dal giorno della gestazione dal 6 al 18). Non ci sono stati effetti negativi sul feto a qualsiasi dose; La media e alte dosi ha prodotto una riduzione del peso corporeo materno del 5% e del 6%.

In un altro studio, i ratti in gravidanza sono stati somministrati sevoflurano (NULL,1 0,3 o 1,0 Mac) dal giorno di gestazione 17 al giorno postnatale 21. I pesi corporei del cucciolo sono stati ridotti nel gruppo di trattamento MAC 1.0 in assenza di tossicità materna. Non vi è stato alcun effetto del sevoflurano sulla funzione sensoriale (reflex di raddrizzamento della nocicezione uditiva visiva) Motore (roto-rod) Test del campo aperto o attività di apprendimento (evitamento della shuttle e labirinto dell'acqua).

In uno studio pubblicato sulla somministrazione di primati di una dose anestetica di ketamina per 24 ore nel giorno della gestazione 122 ha aumentato l'apoptosi neuronale nel cervello in via di sviluppo del feto. In altri studi pubblicati la somministrazione di isoflurano o propofol per 5 ore il giorno della gestazione 120 ha portato ad un aumento dell'apoptosi neuronale e degli oligodendrociti nel cervello in via di sviluppo della prole. Per quanto riguarda lo sviluppo del cervello, questo periodo di tempo corrisponde al terzo trimestre di gestazione nell'uomo. Il significato clinico di questi risultati non è chiaro; Tuttavia, gli studi sugli animali giovanili suggeriscono che la neuroapoptosi è correlata ai deficit cognitivi a lungo termine (vedi Avvertimenti - Neurotossicità pediatrica PRECAUZIONI - Uso pediatrico Tossicologia animale e/o farmacologia ).

Manodopera e consegna

Il sevoflurano è stato utilizzato negli studi clinici come parte dell'anestesia generale per la sezione cesareo elettiva in 29 donne. Non ci sono stati effetti spiacevoli in madre o neonato (vedi Studi clinici ). The safety of sevoflurane in labor E delivery has not been demonstrated.

Il sevoflurano può causare un rilassamento della muscolatura liscia uterina e può contribuire ad Atony uterino.

Madri infermieristiche

Non è noto se il sevoflurano o i suoi metaboliti siano presenti nel latte umano. Per ridurre al minimo l'esposizione infantile al sevoflurano o ai suoi metaboliti una madre infermieristica può temporaneamente pompare e scartare il latte materno prodotto durante le prime 24 ore dopo la somministrazione di sevoflurano. Esercizio di cautela durante la somministrazione di sevoflurano a una madre infermieristica.

Uso geriatrico

MAC diminuisce con l'aumentare dell'età. La concentrazione media di sevoflurano per raggiungere Mac in un bambino di 80 anni è di circa il 50% di quello richiesto in un bambino di 20 anni.

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Uso pediatrico

Induzione E maintenance of general anesthesia with sevoflurane have been established in controlled clinical studies in pediatric patients aged 1 to 18 years (see Studi clinici Reazioni avverse ). Sevoflurano has a nonpungent odor E is suitable for mask induction in pediatric patients.

La concentrazione di sevoflurano richiesto per il mantenimento dell'anestesia generale dipende dall'età. Se utilizzata in combinazione con ossido di azoto, la dose equivalente di sevoflurano Mac deve essere ridotta nei pazienti pediatrici. MAC nei neonati prematuri non è stato determinato (vedi Interazioni farmacologiche Dosaggio e amministrazione Per raccomandazioni nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 1 giorno di età).

L'uso del sevoflurano è stato associato a convulsioni (vedi PRECAUZIONI Reazioni avverse ). The majority of these have occurred in children E young adults starting from 2 months of age most of whom had no predisposing risk factors. Clinical judgement should be exercised when using sevoflurane in patients who may be at risk for convulsioni.

Casi di aritmie ventricolari potenzialmente letali sono stati riportati in pazienti pediatrici con malattia da pompe (anche comunemente noto come malattia di conservazione del glicogeno di tipo II o carenza di maltasi acido). In una serie di casi pubblicati su uno studio clinico su pazienti con malattia pompe ad esordio infantile il sei percento dei pazienti (9 su 139 con 6 su 9 avendo ricevuto sevoflurano) hanno sperimentato aritmie dopo l'induzione dell'anestesia. Le aritmie riportate includevano gravi punta di bradicardia torsade e fibrillazione ventricolare fatale che di solito si risolvevano dopo il trattamento con agenti farmacologici e defibrillazione. Evita l'induzione e il mantenimento dell'anestesia usando agenti unici come il sevoflurano che riducono la resistenza vascolare sistemica o la pressione diastolica.

Studi sugli animali giovanili pubblicati dimostrano che la somministrazione di farmaci anestetici e di sedazione come Ultane che bloccano i recettori NMDA o potenziano l'attività di GABA durante il periodo della rapida crescita cerebrale o della sinaptogenesi provoca perdita neuronale e oligodendrocita nella sinaptica. Sulla base di confronti tra le specie, si ritiene che la finestra della vulnerabilità a questi cambiamenti sia correlata alle esposizioni nel terzo trimestre di gestazione durante i primi mesi di vita, ma può estendersi a circa 3 anni nell'uomo.

Nell'esposizione dei primati a 3 ore di ketamina che produceva un piano chirurgico di anestesia leggero non aumentava la perdita di cellule neuronali; Tuttavia, i regimi di trattamento di 5 ore o più di isoflurano hanno aumentato la perdita di cellule neuronali. I dati da roditori trattati con isoflurano e primati di ketaminetrati suggeriscono che le perdite di cellule neuronali e oligodendrociti sono associate a deficit cognitivi prolungati nell'apprendimento e nella memoria. Il significato clinico di questi risultati non clinici non è noto e gli operatori sanitari dovrebbero bilanciare i benefici dell'anestesia adeguata nelle donne in gravidanza neonati e bambini piccoli che richiedono procedure con i potenziali rischi suggeriti dai dati non clinici (vedi Avvertimenti - Neurotossicità pediatrica PRECAUZIONI - Gravidanza Tossicologia animale e/o farmacologia ).

Utilizzare in pazienti pediatrici con sindrome di Down

Vedere Avvertimenti - Bradicardia nella sindrome di Down .

Informazioni per overdose per Ultane

In caso di sovradosaggio o di ciò che può sembrare un overdosage, è necessario intraprendere la seguente azione: interrompere la somministrazione di sevoflurano mantenere una via aerea brevetti avvia una ventilazione assistita o controllata con ossigeno e mantenere un'adeguata funzione cardiovascolare.

Controindicazioni per Ultane

• Suscettibilità genetica conosciuta o sospetta all'ipertermia maligna (vedi Avvertimenti - Ipertermia maligna Farmacologia clinica - Farmacogenomica ).
• Sensibilità nota o sospetta al sevoflurano o ad altri anestetici inalazionali alogenati.

Farmacologia clinica for Ultane

Il sevoflurano è un agente anestetico inalativo per l'uso nell'induzione e nel mantenimento dell'anestesia generale. La concentrazione alveolare minima (MAC) di sevoflurano nell'ossigeno per un adulto di 40 anni è del 2,1%. Il Mac di sevoflurano diminuisce con l'età (vedi Dosaggio e amministrazione per i dettagli).

Farmacocinetica

Assorbimento e distribuzione

Solubilità

A causa della bassa solubilità del sevoflurano nel sangue (coefficiente di partizione nel sangue/gas @ 37 ° C = 0,63-0,69) è necessaria una quantità minima di sevoflurano per essere sciolta nel sangue prima della pressione parziale alveolare è in equilibrio con la pressione parziale arteriosa. Pertanto c'è un rapido tasso di aumento della concentrazione alveolare (terminale) (F _A ) verso la concentrazione ispirata (F _I ) durante l'induzione.

Induzione of Anestesia

In uno studio in cui sette volontari maschi sani sono stati somministrati il ​​70% N ₂ O/30%o ₂ per 30 minuti seguiti da sevoflurano all'1,0% e isoflurano allo 0,6% per altri 30 minuti la F _A /F _I Il rapporto era maggiore per il sevoflurano rispetto all'isoflurano in tutti i punti. Il tempo per la concentrazione negli alveoli di raggiungere il 50% della concentrazione ispirata era di 4-8 minuti per il isoflurano e circa 1 minuto per il sevoflurano.

F _A /F _I I dati di questo studio sono stati confrontati con f _A /F _I Dati di altri agenti anestetici alogenati da un altro studio. Quando tutti i dati sono stati normalizzati all'isoflurano, l'assorbimento e la distribuzione del sevoflurano hanno dimostrato di essere più veloci dell'isoflurano e dell'alotano ma più lento di Desflurane. I risultati sono illustrati nella Figura 3.

Recupero dall'anestesia

La bassa solubilità del sevoflurano facilita la rapida eliminazione attraverso i polmoni. Il tasso di eliminazione è quantificato come tasso di variazione della concentrazione alveolare (terminale) dopo la terminazione dell'anestesia (F _A ) Rispetto all'ultima concentrazione alveolare (FAO) misurata immediatamente prima dell'interruzione dell'anestetico. Nello studio di volontariato sano descritto sopra il tasso di eliminazione del sevoflurano era simile rispetto al desflurano ma più veloce rispetto a alotano o isoflurano. Questi risultati sono illustrati nella Figura 4.

Figura 3. Rapporto di concentrazione di anestetico nel gas alveolare con gas ispirato

Figura 4. Concentrazione di anestetico nel gas alveolare dopo la terminazione dell'anestesia

Legame proteico

Gli effetti del sevoflurano sullo spostamento dei farmaci da proteine ​​sieriche e tissutali non sono stati studiati. Altri anestetici volatili fluorurati hanno dimostrato di spostare i farmaci dalle proteine ​​sieriche e tissutali in vitro . Il significato clinico di questo è sconosciuto. Studi clinici non hanno mostrato effetti spiacevoli quando il sevoflurano viene somministrato a pazienti che assumono farmaci altamente legati e hanno un piccolo volume di distribuzione (ad esempio fenitoina).

Metabolismo

Il sevoflurano è metabolizzato dal citocromo P450 2E1 a esafluoroisopropanolo (HFIP) con rilascio di fluoruro inorganico e CO ₂ . Una volta formato HFIP viene rapidamente coniugato con acido glucuronico ed eliminato come metabolita urinario. Non sono stati identificati altri percorsi metabolici per sevoflurano. In vivo Gli studi sul metabolismo suggeriscono che circa il 5% della dose di sevoflurano può essere metabolizzato.

Il citocromo P450 2E1 è la principale isoforma identificata per il metabolismo del sevoflurano e questo può essere indotto dall'esposizione cronica a isoniazide ed etanolo. Questo è simile al metabolismo dell'isoflurano e dell'enflurano ed è distinto da quello del metossiflurano che viene metabolizzato attraverso una varietà di isoforme del citocromo P450. Il metabolismo del sevoflurano non è inducibile dai barbiturici. Come mostrato nella Figura 5 le concentrazioni di fluoruro inorganico raggiungono il picco entro 2 ore dalla fine dell'anestesia del sevoflurano e ritornano alle concentrazioni basali entro 48 ore dopo l'anestesia nella maggior parte dei casi (67%). L'eliminazione polmonare rapida ed estesa del sevoflurano riduce al minimo la quantità di anestetico disponibile per il metabolismo.

Figura 5. Concentrazioni sieriche di fluoruro inorganico per sevoflurano e altri anestetici volatili

Leggenda:
Pre-Aghenth. = Pre-anedhesia

Eliminazione

Fino al 3,5% della dose di sevoflurano appare nelle urine come fluoro inorganico. Gli studi sul fluoruro indicano che fino al 50% della clearance del fluoro non è renale (attraverso il fluoro che viene assorbito nell'osso).

Farmacocinetica Of Fluoride Ion

Le concentrazioni di ioni di fluoro sono influenzate dalla durata dell'anestesia la concentrazione di sevoflurano somministrato e dalla composizione della miscela di gas anestetico. Negli studi in cui l'anestesia è stata mantenuta esclusivamente con sevoflurano per periodi compresi tra le concentrazioni di fluoruro di picco da 1 a 6 ore variavano tra 12 μM e 90 μM. Come mostrato nella Figura 6 le concentrazioni di picco si verificano entro 2 ore dalla fine dell'anestesia e sono inferiori a 25 μM (475 ng/mL) per la maggior parte della popolazione dopo 10 ore. L'emivita è compresa tra 15-23 ore.

Quanta tubercolina inietta

È stato riportato che in seguito alla somministrazione di concentrazioni di fluoruro inorganico sierico di metossiflurano> 50 μM erano correlati allo sviluppo di insufficienza renale poliurica resistente alla vasopressina. Negli studi clinici con sevoflurano non c'erano segnalazioni di tossicità associate a livelli elevati di ioni di fluoro.

Figura 6. Concentrazioni di ioni fluoruro a seguito di somministrazione di sevoflurano (mac medio = 1,27 durata media = 2,06 HR) Concentrazioni di ioni fluoruro medi (n = 48)

Concentrazioni di fluoro dopo un'esposizione ripetuta e in popolazioni speciali

Le concentrazioni di fluoruro sono state misurate dopo l'esposizione singola estesa e ripetuta al sevoflurano nelle popolazioni di pazienti chirurgiche e speciali e parametri farmacocinetici.

Rispetto agli individui sani, l'emivita ionica di fluoro era prolungata nei pazienti con compromissione renale ma non negli anziani. Uno studio su 8 pazienti con compromissione epatica suggerisce un leggero prolungamento dell'emivita. L'emivita media nei pazienti con compromissione renale è stata in media di circa 33 ore (intervallo 21-61 ore) rispetto a una media di circa 21 ore (intervallo 10-48 ore) in individui sani normali. L'emivita media negli anziani (superiore a 65 anni) ha approssimato 24 ore (intervallo 18-72 ore). L'emivita media negli individui con compromissione epatica è stata di 23 ore (intervallo di 16-47 ore). Di seguito sono riportati i valori medi massimi di fluoro (CMAX) determinati nei singoli studi di popolazioni speciali.

Tabella 1. Stime di ioni fluoruro in popolazioni speciali dopo la somministrazione di sevoflurano

Farmacodinamica

I cambiamenti nella profondità dell'anestesia sevoflurano seguono rapidamente i cambiamenti nella concentrazione ispirata.

Nel programma clinico sevoflurano sono state valutate le seguenti variabili di recupero:

1. Time to eventi misurati dalla fine dello studio farmaco:
   • Tempo di rimozione del tubo endotracheale (tempo di estubazione)
   • Tempo richiesto per la paziente di aprire gli occhi al comando verbale (tempo di emergenza)
   • È ora di rispondere al comando semplice (ad es. Spremere la mia mano) o dimostra un movimento intenzionale (risposta al tempo di orientamento temporale del comando)
2. Il recupero della funzione cognitiva e del coordinamento motorio è stato valutato in base a:
   • Test delle prestazioni psicomotorie (test di sostituzione del simbolo delle cifre [DSST] Test del trailer DOT)
   • I risultati delle misurazioni soggettive (Visual Analog Scale [Vas]) e Objective (Objective Pain-Discomfort Scala [OPDS])
   • Tempo di somministrazione del primo farmaco analgesico post-anestesia
   • Valutazioni dello stato del paziente post-anestesia
3. Altro recovery times were:
   • tempo per ottenere un punteggio Aldrete di ≥ 8
   • Tempo richiesto affinché il paziente possa essere ammissibile alla dimissione dall'area di recupero per criteri standard in loco
   • tempo in cui il paziente era idoneo per la dimissione dall'ospedale
   • Tempo in cui il paziente è stato in grado di sedersi o stare senza vertigini

Alcune di queste variabili sono riassunte come segue:

Tabella 2. Variabili di induzione e recupero per pazienti pediatrici valutabili in due studi comparativi: sevoflurano contro alotano

Tabella 3. Variabili di recupero per pazienti adulti valutabili in due studi comparativi: sevoflurano contro isoflurano

Tabella 4. Meta-analisi per variabili di induzione ed emergenza per pazienti adulti valutabili in studi comparativi: sevoflurano contro propofol

Cardiovascolare Effects

Sevoflurano was studied in 14 healthy volunteers (18-35 years old) comparing sevoflurane-O ₂ (Sevo/O. ₂ ) a sevoflurane-n ₂ O/o ₂ (Sevo/N. ₂ O/o ₂ ) durante 7 ore di anestesia. Durante i parametri emodinamici di ventilazione controllati misurati sono mostrati nelle figure 7-10:

Figura 7. Frequenza cardiaca

Figura 8. Pressione arteriosa media

Figura 9. Resistenza vascolare sistemica

Figura 10. Indice cardiaco

Sevoflurano is a dose-related cardiac depressant. Sevoflurano does not produce increases in heart rate at doses less than 2 MAC.

A study investigating the epinephrine induced arrhythmogenic effect of sevoflurane versus isoflurane in adult patients undergoing transsphenoidal hypophysectomy demonstrated that the threshold dose of epinephrine (i.e. the dose at which the first sign of arrhythmia was observed) producing multiple ventricular arrhythmias was 5 mcg/kg with both sevoflurane and isoflurano. Di conseguenza, l'interazione del sevoflurano con epinefrina sembra essere uguale a quella osservata con isoflurano.

Farmacogenomica

Ryr1 E Cacna1s sono geni polimorfici e molteplici varianti patogene sono state associate alla suscettibilità di ipertermia maligna (MHS) in pazienti che hanno ricevuto agenti anestetici volatili incluso il sevoflurano. Caso clinici e ex vivo Gli studi hanno identificato più varianti in Ryr1 E Cacna1s associato a MHS. La patogenicità della variante deve essere valutata in base a precedenti informazioni sulla prevalenza di studi funzionali di esperienza clinica o altre prove (vedi Controindicazioni Avvertimenti - Ipertermia maligna ).

Studi clinici

Sevoflurano was administered to a total of 3185 patients. The types of patients are summarized as follows:

Tabella 5. Pazienti che ricevono sevoflurano negli studi clinici

L'esperienza clinica con questi pazienti è descritta di seguito.

Anestesia adulta

L'efficacia del sevoflurano rispetto al isoflurano enflurano e propofol è stata studiata in 3 studi ambulatoriali e 25 studi ospedalieri che coinvolgono 3591 pazienti adulti. Il sevoflurano è risultato paragonabile all'isoflurano enflurano e al propofol per il mantenimento dell'anestesia nei pazienti adulti. I pazienti somministrati sevoflurano hanno mostrato tempi più brevi (statisticamente significativi) ad alcuni eventi di recupero (risposta all'estubazione al comando e all'orientamento) rispetto ai pazienti che hanno ricevuto isoflurano o propofol.

Induzione della maschera

Sevoflurano has a nonpungent odor E does not cause respiratory irritability. Sevoflurano is suitable for mask induction in adults. In 196 patients mask induction was smooth E rapid with complications occurring with the following frequencies: cough 6%; breathholding 6%; agitation 6%; laryngospasm 5%.

Chirurgia ambulatoriale

Sevoflurano was compared to isoflurane E propofol for maintenance of anesthesia supplemented with N ₂ O In due studi che coinvolgono 786 pazienti adulti (18-84 anni) ASA Classe II o III. Sono stati osservati tempi più brevi all'emergenza e alla risposta ai comandi (statisticamente significativi) con sevoflurano rispetto a isoflurano e propofol.

Tabella 6. Parametri di recupero in due studi di chirurgia ambulatoriale: minimi quadrati ± SEM

Chirurgia ospedaliera

Sevoflurano was compared to isoflurane E propofol for maintenance of anesthesia supplemented with N ₂ O In due studi multicentrici che coinvolgono 741 pazienti di classe II o III (1892 anni) di 741 anni. Sono stati osservati tempi più brevi alla risposta al comando di emergenza e la prima analgesia post-anestesia (statisticamente significativa) con sevoflurano rispetto a isoflurano e propofol.

Tabella 7. Parametri di recupero in due studi di chirurgia ospedaliera: minimi quadrati ± SEM

Anestesia pediatrica

La concentrazione di sevoflurano richiesto per il mantenimento dell'anestesia generale è dipendente dall'età (vedi Dosaggio e amministrazione ). Sevoflurano or halothane was used to anesthetize 1620 pediatric patients aged 1 day to 18 years E ASA physical status I or II (948 sevoflurane 672 halothane). In one study involving 90 infants E children there were no clinically significant decreases in heart rate compared to awake values at 1 MAC. Systolic blood pressure decreased 15%-20% in comparison to awake values following administration of 1 MAC sevoflurane; however clinically significant hypotension requiring immediate intervention did not occur. Overall incidences of bradycardia [more than 20 beats/min lower than normal (80 beats/min)] in comparative studies was 3% for sevoflurane E 7% for halothane. Patients who received sevoflurane had slightly faster emergence times (12 vs. 19 minutes) E a higher incidence of post-anesthesia agitation (14% vs. 10%).

Sevoflurano (n = 91) was compared to halothane (n = 89) in a single-center study for elective repair or palliation of congenital heart disease. The patients ranged in age from 9 days to 11.8 years with an ASA physical status of II III E IV (18% 68% E 13% respectively). No significant differences were demonstrated between treatment groups with respect to the primary outcome measures: cardiovascular decompensation E severe arterial desaturation. Adverse event data was limited to the study outcome variables collected during surgery E before institution of cardiopulmonary bypass.

Induzione della maschera

Sevoflurano has a nonpungent odor E is suitable for mask induction in pediatric patients. In controlled pediatric studies in which mask induction was performed the incidence of induction events is shown below (see Reazioni avverse ).

Tabella 8. Incidenza di eventi di induzione pediatrica

Chirurgia ambulatoriale

Sevoflurano (n = 518) was compared to halothane (n = 382) for the maintenance of anesthesia in pediatric outpatients. All patients received N ₂ O e molti hanno ricevuto fentanil midazolam bupivacaina o lidocaina. Il tempo di ammissibilità alla dimissione dalle unità di assistenza post-anestesia era simile tra gli agenti (vedi Farmacologia clinica Reazioni avverse ).

Cardiovascolare Surgery

Chirurgia di bypass dell'arteria coronarica (CABG)

Sevoflurano was compared to isoflurane as an adjunct with opioids in a multicenter study of 273 patients undergoing CABG surgery. Anestesia was induced with midazolam (0.1-0.3 mg/kg); vecuronium (0.1-0.2 mg/kg) E fentanyl (5-15 mcg/kg). Both isoflurane E sevoflurane were administered at loss of consciousness in doses of 1.0 MAC E titrated until the beginning of cardiopulmonary bypass to a maximum of 2.0 MAC. The total dose of fentanyl did not exceed 25 mcg/kg. The average MAC dose was 0.49 for sevoflurane E 0.53 for isoflurane. There were no significant differences in hemodynamics cardioactive drug use or ischemia incidence between the two groups. Outcome was also equivalent. In this small multicenter study sevoflurane appears to be as effective E as safe as isoflurane for supplementation of opioid anesthesia for coronary bypass grafting.

Pazienti di chirurgia non cardiaca a rischio di ischemia miocardica

Sevoflurano-N ₂ O è stato paragonato all'isoflurano-N ₂ O Per il mantenimento dell'anestesia in uno studio multicentrico in 214 pazienti di età compresa tra 40-87 anni che erano a rischio lieve-moderato per l'ischemia miocardica e stavano subendo una chirurgia non cardiaca elettiva. Il 46%(46%) delle operazioni era cardiovascolare con il resto diviso uniformemente tra gastrointestinale e muscoloscheletrico e piccolo numero di altre procedure chirurgiche. La durata media dell'intervento era inferiore a 2 ore. L'induzione di anestesia di solito è stata eseguita con tiopentali (2-5 mg/kg) e fentanil (1-5 mcg/kg). Il vecuronium (NULL,1-0,2 mg/kg) è stato anche somministrato per facilitare il rilassamento del muscolo intubazione o l'immobilità durante l'intervento chirurgico. La dose media di Mac era 0,49 per entrambi gli anestetici. Non vi era alcuna differenza significativa tra i regimi anestetici per l'uso cardioattivo di emodinamica intraoperatoria o incidenti ischemici, sebbene solo 83 pazienti nel gruppo sevoflurano e 85 pazienti nel gruppo isoflurano siano stati monitorati con successo per l'ischemia. Il risultato era anche equivalente in termini di morte avversa e infarto miocardico postoperatorio. Nell'ambito dei limiti di questo piccolo studio multicentrico su pazienti a rischio lieve-moderato per l'ischemia miocardica sevoflurano è stato un equivalente soddisfacente dell'isoflurano nel fornire anestesia di inalazione supplementare ai farmaci endovenosi.

Sezione cesareo

Sevoflurano (n = 29) was compared to isoflurane (n = 27) in ASA Class I or II patients for the maintenance of anesthesia during cesarean section. Newborn evaluations E recovery events were recorded. With both anesthetics Apgar scores averaged 8 E 9 at 1 E 5 minutes respectively.

L'uso del sevoflurano come parte dell'anestesia generale per la sezione cesareo elettiva non ha prodotto effetti spiacevoli in madre o neonato. Sevoflurano e isoflurano hanno dimostrato caratteristiche di recupero equivalenti. Non vi era alcuna differenza tra sevoflurano e isoflurano per quanto riguarda l'effetto sul neonato valutato dal punteggio Apgar e dal punteggio neurologico e adattivo (media = 29,5). La sicurezza del sevoflurano nel travaglio e nel parto vaginale non è stata valutata.

Neurochirurgia

Tre studi hanno confrontato il sevoflurano all'isoflurano per il mantenimento dell'anestesia durante le procedure neurochirurgiche. In uno studio su 20 pazienti non vi era alcuna differenza tra sevoflurano e isoflurano per quanto riguarda il recupero dall'anestesia. In 2 studi per un totale di 22 pazienti con monitor di pressione intracranica (ICP) hanno ricevuto sevoflurano o isoflurano. Non vi era alcuna differenza tra sevoflurano e isoflurano per quanto riguarda la risposta dell'ICP all'inalazione di 0,5 1,0 e 1,5 concentrazioni ispirate a Mac di agente volatile durante N ₂ O-o ₂ -fentanil anestesia. Durante l'iperventilazione progressiva da Paco ₂ = 40 a Paco ₂ = 30 La risposta ICP all'ipocarbia è stata conservata con sevoflurano a concentrazioni di 0,5 e 1,0 Mac. Nei pazienti a rischio di aumenti del sevoflurano ICP deve essere somministrato con cautela in combinazione con manovre che riducono ICP come l'iperventilazione.

Epatico Impairment

Uno studio multicentrico (2 siti) ha confrontato la sicurezza del sevoflurano e dell'isoflurano in 16 pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata utilizzando il test Lidocaina MEGX per la valutazione della funzione epatocellulare. Tutti i pazienti hanno ricevuto propofol endovenoso (1-3 mg/kg) o tiopentale (2-7 mg/kg) per induzione e succinilcolina vecuronium o atracurium per intubazione. Sevoflurano o isoflurano è stato somministrato nel 100% o ₂ o fino al 70% n ₂ O/o ₂ . Né il farmaco ha influenzato negativamente la funzione epatica. Nessun livello sierico di fluoro inorganico ha superato 45 μm/L ma i pazienti con sevoflurano avevano una disposizione terminale prolungata di fluoro come evidenziato da un'emivita di fluoro inorganica più lunga rispetto ai pazienti con normale funzione epatica (23 ore contro 10-48 ore).

Compromissione renale

Il sevoflurano è stato valutato in pazienti compromessi renamente con creatinina sierica basale> 1,5 mg/dL. Quattordici pazienti che hanno ricevuto sevoflurano sono stati confrontati con 12 pazienti che hanno ricevuto isoflurano. In un altro studio 21 pazienti che hanno ricevuto sevoflurano sono stati confrontati con 20 pazienti che hanno ricevuto enflurano. I livelli di creatinina sono aumentati nel 7% dei pazienti che hanno ricevuto sevoflurano l'8% dei pazienti che hanno ricevuto isoflurano e il 10% dei pazienti che hanno ricevuto enflurano. A causa del piccolo numero di pazienti con insufficienza renale (creatinina sierica basale maggiore di 1,5 mg/dL) ha studiato la sicurezza della somministrazione di sevoflurano in questo gruppo non è stata ancora completamente stabilita. Pertanto il sevoflurano deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale (vedi Avvertimenti ).

Tossicologia animale e/o farmacologia

Studi pubblicati sugli animali dimostrano che l'uso di agenti anestetici durante il periodo della rapida crescita cerebrale o sinaptogenesi provoca una diffusa perdita di cellule neuronali e di oligodendrociti nel cervello in via di sviluppo e alterazioni nella morfologia sinaptica e nella neurogenesi. Sulla base di confronti tra le specie, si ritiene che la finestra della vulnerabilità a questi cambiamenti sia correlata alle esposizioni nel terzo trimestre durante i primi mesi di vita, ma può estendersi a circa 3 anni nell'uomo.

Nell'esposizione dei primati a 3 ore di un regime anestetico che ha prodotto un piano chirurgico di anestesia leggero non ha aumentato la perdita di cellule neuronali; Tuttavia, regimi di trattamento di 5 ore o più aumentano la perdita di cellule neuronali. I dati nei roditori e nei primati suggeriscono che le perdite di cellule neuronali e di oligodendrociti sono associate a deficit cognitivi sottili ma prolungati nell'apprendimento e nella memoria. Il significato clinico di questi risultati non clinici non è noto e gli operatori sanitari dovrebbero bilanciare i benefici dell'anestesia appropriata nelle donne in gravidanza e nei bambini piccoli che richiedono procedure contro i potenziali rischi suggeriti dai dati non clinici (vedi Avvertimenti - Neurotossicità pediatrica PRECAUZIONI - Gravidanza PRECAUZIONI - Uso pediatrico ).

Informazioni sul paziente per Ultane

Rischio di macchinari di guida e operazione

Consiglia ai pazienti che le prestazioni delle attività che richiedono vigilanza mentale come la guida o i macchinari operativi possono essere compromesse dopo l'anestesia del sevoflurano (vedi Avvertimenti ).

Effetto dei farmaci anestetici e di sedazione sullo sviluppo del cervello precoce

Studi conducted in young animals E children suggest repeated or prolonged use of general anesthetic or sedation drugs in children younger than 3 years may have negative effects on their developing brains. Discuss with parents E caregivers the benefits risks E timing E duration of surgery or procedures requiring anesthetic E sedation drugs (see Avvertimenti Neurotossicità pediatrica ).