Truxima

AVVERTIMENTO

Mometasone feroato spray nasale 50 mcg

Reazioni di infusione fatale grave reazioni mucocutanee Reattivazione del virus dell'epatite B e leucoencefalopatia multifocale progressiva

Reazioni di infusione

La somministrazione di prodotti rituximab, incluso Truxima, può comportare gravi, comprese le reazioni fatali di infusione. Si sono verificate decessi entro 24 ore dall'infusione di rituximab. Circa l'80% delle reazioni fatali di infusione si è verificata in associazione con la prima infusione. Monitorare attentamente i pazienti. Interrompere l'infusione di Truxima per reazioni gravi e fornire cure mediche per le reazioni di infusione di grado 3 o 4 [vedi avvisi e avvertimenti e PRECAUZIONI Reazioni avverse ].

Reazioni mucocutanee gravi

Grave, incluso reazioni mucocutanee fatali nei pazienti che ricevono prodotti rituximab [vedi avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Riattivazione del virus dell'epatite B (HBV)

La riattivazione dell'HBV può verificarsi in pazienti trattati con prodotti rituximab in alcuni casi con conseguente insufficienza epatica epatica epatica e morte. Schermo tutti i pazienti per l'infezione da HBV prima dell'inizio del trattamento e monitorare i pazienti durante e dopo il trattamento con Truxima. Interrompere Truxima e i farmaci concomitanti in caso di riattivazione dell'HBV [vedi avvisi e avvertimenti e PRECAUZIONI ].

La leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), compresa la PML fatale, può verificarsi nei pazienti che ricevono prodotti rituximab [vedi avvertimenti e PRECAUZIONI E Reazioni avverse ].

Descrizione per Truxima

Rituximab-ABBS è un anticorpo IgG1 kappa murino chimerico/umano monoclonale ingegnerizzato geneticamente diretto contro l'antigene CD20. Rituximab-ABBS ha un peso molecolare approssimativo di 145 kd.

Rituximab-ABBS è prodotto dalla coltura di sospensione delle cellule di mammifero (ovaio del criceto cinese) in un mezzo nutriente.

L'iniezione di Truxima (Rituximab-ABBS) è una soluzione sterile da chiare a opalescente incolore al giallo pallido senza conservante per l'infusione endovenosa. Truxima viene fornito ad una concentrazione di 10 mg/mL in 100 mg/10 mL o 500 mg/50 ml di fiale monodose. Ogni ml di soluzione contiene 10 mg di polisorbato di polisorbato 80 (NULL,7 mg) cloruro di sodio (NULL,7 mg) di cloruro di sodio (NULL,35 mg) e acqua per l'iniezione USP. Il pH è 6,5.

Usi per Truxima

Linfoma non Hodgkin (NHL)

Truxima è indicato per il trattamento dei pazienti adulti con:

• NHL a cellule B-cd20-positivo o follicolare recidivate o refrattario come un singolo agente.
• NHL a cellule B Follicolare CD20 positivo precedentemente non trattato in combinazione con la prima linea chemioterapia E in patients achieving a complete or partial response to a rituximab product in combination with chemioterapia as single-agent maintenance therapy
• NHL B-CD20-positivo non progressivo (compresa la malattia stabile) NHL a cellule B come singolo agente dopo la chemioterapia di ciclofosfamide di prima linea e chemioterapia di prednisone (CVP).
• NHL CD20 positivo a cellule a cellule B grandi grandi precedentemente non trattata in combinazione con la ciclofosfamide doxorubicina vincristina prednisone (CHOP) o altri regimi di chemioterapia a base di antraciclina a base di antraciclina.

Leucemia linfocitica cronica (CLL)

Truxima in combinazione con fludarabina e ciclofosfamide (FC) è indicato per il trattamento di pazienti adulti con CLL CD20 positivo precedentemente non trattata e precedentemente trattata.

Artrite reumatoide (RA)

Truxima in combinazione con metotrexato è indicato per il trattamento di pazienti adulti con moderatamente a severamente artrite reumatoide che hanno avuto una risposta inadeguata a una o più terapie antagoniste TNF.

Granulomatosi con poliangiite (GPA) (granulomatosi di Wegener) e poliangiite microscopica (MPA)

Truxima in combinazione con glucocorticoidi è indicato per il trattamento di pazienti adulti con granulomatosi con poliangiite (GPA) (granulomatosi di Wegener) e poliangiite microscopica (MPA).

Dosaggio per Truxima

Informazioni di dosaggio importanti

Somministrare solo come infusione endovenosa [Vedere Amministrazione e archiviazione ].

Non somministrare come spinta e bolo per via endovenosa. Truxima dovrebbe essere somministrato solo da un operatore sanitario con un adeguato supporto medico per gestire gravi reazioni legate all'infusione che possono essere fatali se si verificano [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Premedicate prima di ogni infusione [vedi Dose raccomandata per i farmaci premedicati e profilattici ].

Prima della prima infusione

Schermo tutti i pazienti per l'infezione da HBV misurando HBSAG e Anti-HBC prima di iniziare il trattamento con Truxima [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. Obtain complete blood counts ( CBC ) comprese le piastrine prima della prima dose.

Durante la terapia di Truxima

Nei pazienti con neoplasie linfoidi durante il trattamento con monoterapia di Truxima ottengono conteggi ematici completi (CBC) con conta differenziali e piastriniche prima di ogni corso di Truxima. Durante il trattamento con Truxima e chemioterapia ottengono CBC con conta differenziali e piastriniche a intervalli settimanali a mensili e più frequentemente nei pazienti che sviluppano citopenie [vedi Reazioni avverse ]. In patients with RA GPA or MPA obtain CBC with differential E platelet counts at two to four month intervals during Truxima therapy. Continue to monitor for cytopenias after final dose E until resolution.

Infusione standard:

Iniziare l'infusione ad una velocità di 50 mg/ora. In assenza di tossicità da infusione aumenta la velocità di infusione di 50 mg/ora incrementi ogni 30 minuti a un massimo di 400 mg/ora.

Infusione standard: Iniziare l'infusione ad una velocità di 100 mg/ora. In assenza di tossicità da infusione aumenta il tasso di incrementi di 100 mg/ora a intervalli di 30 minuti a un massimo di 400 mg/ora.

Per pazienti adulti follicolari precedentemente non trattati NHL e DLBCL:

Se i pazienti non hanno sperimentato un evento avverso correlato all'infusione di grado 3 o 4 durante il ciclo 1 a 90 minuti di infusione può essere somministrata nel ciclo 2 con un regime di chemioterapia con glucocorticoide.

Iniziare ad un tasso del 20% della dose totale indicata nei primi 30 minuti e il restante 80% della dose totale data nei successivi 60 minuti. Se l'infusione di 90 minuti è tollerata nel ciclo 2, la stessa velocità può essere utilizzata quando si somministra il resto del regime di trattamento (attraverso il ciclo 6 o 8).

I pazienti che hanno malattie cardiovascolari clinicamente significative o che hanno una conta dei linfociti circolanti maggiore o uguale a 5000/mM ³ prima del ciclo 2 non deve essere somministrato l'infusione di 90 minuti [vedi Studi clinici ].

• Prima infusione:
• Infusioni successive:
• Interrompere l'infusione o rallentare il tasso di infusione per le reazioni correlate all'infusione [vedi Avvertenza della scatola AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. Continue the infusion at one-half the previous rate upon improvement of symptoms.

Dose raccomandata per il linfoma non Hodgkin (NHL)

La dose raccomandata è di 375 mg/m ² Come infusione endovenosa secondo i seguenti programmi:

Amministrare una volta alla settimana per 4 o 8 dosi.

Amministrare una volta alla settimana per 4 dosi.

Somministrare il primo giorno di ogni ciclo di chemioterapia per un massimo di 8 dosi. Nei pazienti con risposta completa o parziale iniziano il mantenimento di Truxima otto settimane dopo il completamento di un prodotto rituximab in combinazione con la chemioterapia. Somministrare Truxima come singolo agente ogni 8 settimane per 12 dosi.

Dopo il completamento di 6-8 cicli di chemioterapia CVP somministrare una volta a settimana per 4 dosi a intervalli di 6 mesi a un massimo di 16 dosi.

Somministrare il primo giorno di ogni ciclo di chemioterapia per un massimo di 8 infusioni.

• NHL B-cellule B-cd20-positivo o follicolare CD20-positivo recidiva o refrattario NHL
• Ritrattamento per NHL a cellule B-cellule CD20 positive recidivate o refrattari di basso grado o follicolare
• NHL a cellule B Follicolare CD20 positivo non trattato precedentemente non trattato
• NHL a cellule B CD20 positive a basso grado non progressante dopo chemioterapia CVP di prima linea
• NHL diffusa grande a cellule B.

Dose raccomandata per leucemia linfocitica cronica (CLL)

La dose consigliata è:

• 375 mg/m ² Il giorno prima dell'inizio della chemioterapia FC quindi 500 mg/m ² Il primo giorno di cicli 2-6 (ogni 28 giorni).

Dose raccomandata come componente di zevalin® per il trattamento di NHL

• Se usato come parte del regime terapeutico di Zevalin infuse 250 mg/m ² In conformità con l'inserto del pacchetto Zevalin. Fare riferimento all'inserto del pacchetto Zevalin per informazioni complete sulla prescrizione relativa al regime terapeutico di Zevalin.

Dose raccomandata per l'artrite reumatoide (RA)

• Somministrare Truxima come infusioni endovenose di due-1000 mg separate da 2 settimane.
• I glucocorticoidi somministrati come metilprednisolone 100 mg per via endovenosa o i suoi 30 minuti equivalenti prima di ciascuna infusione si consigliano di ridurre l'incidenza e la gravità delle reazioni correlate all'infusione.
• I corsi successivi dovrebbero essere somministrati ogni 24 settimane o in base alla valutazione clinica ma non prima di ogni 16 settimane.
• Truxima è somministrato in combinazione con il metotrexato.

Dose raccomandata per granulomatosi con poliangiite (GPA) (granulomatosi di Wegener) e poliangiite microscopica (MPA)

Trattamento a induzione di pazienti adulti con GPA/MPA attivo

• Somministrare Truxima come 375 mg/m ² Infusione endovenosa una volta a settimana per 4 settimane per pazienti con GPA o MPA attivo.
• I glucocorticoidi somministrati come metilprednisolone 1000 mg per via endovenosa al giorno per 1-3 giorni seguiti da prednisone orale secondo la pratica clinica. Questo regime dovrebbe iniziare entro 14 giorni prima o con l'inizio di Truxima e può continuare durante e dopo il corso di induzione di 4 settimane del trattamento di Truxima.

Trattamento di follow -up di pazienti adulti con GPA/MPa che hanno raggiunto il controllo della malattia con il trattamento a induzione

• Somministrare Truxima come due infusioni endovenose da 500 mg separate da due settimane seguite da un'infusione endovenosa da 500 mg ogni 6 mesi successivamente in base alla valutazione clinica.
• Se il trattamento a induzione della malattia attiva è stato con un prodotto rituximab, ha iniziato il trattamento di follow -up con Truxima entro 24 settimane dopo l'ultima infusione di induzione con un prodotto rituximab o basato sulla valutazione clinica ma non appena 16 settimane dopo l'ultima infusione di induzione con un prodotto rituximab.
• Se il trattamento a induzione della malattia attiva è stato con altri standard di cure immunosoppressori, ha iniziato il trattamento di follow -up di Truxima entro il periodo di 4 settimane che segue il raggiungimento del controllo delle malattie.

Dose raccomandata per i farmaci premedicati e profilattici

Premedicate con paracetamolo e antistaminico prima di ogni infusione di Truxima. Per i pazienti adulti somministrati Truxima in base alla frequenza di infusione di 90 minuti il ​​componente glucocorticoide del loro regime di chemioterapia dovrebbe essere somministrato prima dell'infusione [vedi Studi clinici ].

Per i pazienti RA GPA e MPA metilprednisolone 100 mg per via endovenosa o il suo equivalente è raccomandato 30 minuti prima di ciascuna infusione.

Fornire il trattamento della profilassi per la polmonite da pneumocystis jirovecii (PCP) e le infezioni da virus dell'herpes per i pazienti con CLL durante il trattamento e fino a 12 mesi dopo il trattamento, a seconda dei casi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

La profilassi del PCP è anche raccomandata per i pazienti con GPA e MPA durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima infusione di Truxima.

Amministrazione e archiviazione

Usa una tecnica asettica appropriata. I prodotti farmaceutici parentali dovrebbero essere ispezionati visivamente per il particolato e lo scolorimento prima della somministrazione. Truxima dovrebbe essere da una soluzione da incolore al giallo pallido da chiaro per opalescente. Non utilizzare la fiala se sono presenti particelle o scolorimento.

Amministrazione

Usa un ago sterile e una siringa per preparare Truxima. Prelevare la quantità necessaria di Truxima e diluire a una concentrazione finale di 1 mg/mL a 4 mg/mL in una sacca di infusione contenente lo 0,9% di cloruro di sodio USP o l'iniezione di destrosio al 5% USP. Invertire delicatamente la borsa per mescolare la soluzione. Non mescolare o diluire con altri farmaci. Scartare qualsiasi porzione inutilizzata lasciata nella fiala.

Magazzinaggio

Le soluzioni di Truxima diluita per l'infusione possono essere immagazzinate refrigerate da 2 ° C a 8 ° C (da 36 ° F a 46 ° F) per 24 ore. Le soluzioni di Truxima diluite per l'infusione hanno dimostrato di essere stabili per altre 24 ore a temperatura ambiente. Tuttavia, poiché le soluzioni di Truxima non contengono soluzioni diluite conservanti devono essere conservate refrigerate (da 2 ° C a 8 ° C). Non sono state osservate incompatibilità tra Truxima e polivinilcloruro o polietilene.

Come fornito

Dosaggio Forms And Strengths

Iniezione

Truxima è una soluzione da incolore al giallo in colore da chiaro a opalescente per l'infusione endovenosa:

• 100 mg/10 ml (10 mg/ml) in una fiala monodose
• 500 mg/50 ml (10 mg/ml) in una fiala monodose

Magazzinaggio And HEling

Truxima L'iniezione (Rituximab-ABBS) è una soluzione sterile da chiare a opalescente incolore al giallo chiaro per l'infusione endovenosa fornita come cartone contenente una fiala monodosaggio da 100 mg/10 ml (10 mg/ml) ((10 mg/ml) ( Ndc 63459-103-10) o un cartone contenente una fiala monodosaggio da 500 mg/50 ml (10 mg/ml) ( Ndc 63459-104-50). Conservare i fiale di Truxima refrigerati da 2 ° C a 8 ° C (da 36 ° F a 46 ° F). Le fiale di Truxima dovrebbero essere protette dalla luce solare diretta. Non congelare o scuotere.

Prodotto da: Celltrion Inc. 20 Academy-Ro 51 Beon-Gil Yeonsu-Gu Incheon 22014 Repubblica di Corea. Revisionato: febbraio 2022

Effetti collaterali per Truxima

Le seguenti reazioni avverse clinicamente significative sono discusse in maggior dettaglio in altre sezioni dell'etichettatura:

• Reazioni correlate all'infusione [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Gravi reazioni mucocutanee [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Riattivazione dell'epatite B con epatite fulminante [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Leucoencefalopatia progressiva multifocale [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Sindrome da lisi del tumore [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Infezioni [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Reazioni avverse cardiovascolari [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Tossicità renale [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Ostruzione e perforazione intestinale [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

Maligni delle cellule B.

I dati descritti di seguito riflettono l'esposizione al rituximab in 3092 pazienti con esposizioni che vanno da una singola infusione fino a 2 anni. Rituximab è stato studiato in prove sia a braccio singolo che controllato (n = 356 e n = 2427). La popolazione includeva 1180 pazienti con linfoma di basso o follicolare 927 pazienti con DLBCL 676 pazienti con CLL e 309 pazienti con un'altra indicazione. La maggior parte dei pazienti NHL ha ricevuto rituximab come infusione di 375 mg/m ² Per infusione somministrata come un singolo agente settimanale per un massimo di 8 dosi in combinazione con la chemioterapia per un massimo di 8 dosi o dopo la chemioterapia per un massimo di 16 dosi. I pazienti CLL hanno ricevuto rituximab 375 mg/m ² come infusione iniziale seguita da 500 mg/m ² per un massimo di 5 dosi in combinazione con fludarabina e ciclofosfamide. Il settantuno per cento dei pazienti con CLL ha ricevuto 6 cicli e il 90% ha ricevuto almeno 3 cicli di terapia a base di rituximab.

Le reazioni avverse più comuni di rituximab (incidenza maggiore o uguale al 25%) osservate negli studi clinici di pazienti con NHL sono state le reazioni relative all'infusione di reazioni di linfopenia infezione da linfopenia e astenia.

Le reazioni avverse più comuni di rituximab (incidenza maggiore o uguale al 25%) osservate negli studi clinici di pazienti con CLL erano: reazioni correlate all'infusione e Neutropenia .

Reazioni correlate all'infusione

Nella maggior parte dei pazienti con reazioni correlate all'infusione di NHL costituite da brividi/rigori di nausea prurito angioedema ipotensione mal di testa onchospasm orticaria eruzione cutanea vomito le vertigini o l'ipertensione si sono verificate durante la prima infusione di rituximab. Le reazioni correlate all'infusione si sono verificate in genere entro 30-120 minuti dall'inizio della prima infusione e si sono risolte con il rallentamento o l'interruzione dell'infusione di rituximab e con cure di supporto (difenidramina acetaminofene e soluzione salina endovenosa). L'incidenza delle reazioni correlate all'infusione è stata più alta durante la prima infusione (77%) e è diminuita con ogni infusione successiva [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. In adult patients with previously untreated follicular NHL or previously untreated Dlbcl who did not experience a Grade 3 or 4 infusion-related reaction in Cycle 1 E received a 90-minute infusion of rituximab at Cycle 2 the incidence of Grade 3-4 infusion-related reactions on the day of or day after the infusion was 1.1% (95% CI [0.3% 2.8%]). For Cycles 2-8 the incidence of Grade 3-4 infusion-related reactions on the day of or day after the 90-minute infusion was 2.8% (95% CI [1.3% 5.0%]) [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Studi clinici ].

Infezioni

Le infezioni gravi (grado 3 o 4 NCI CTCAE, compresa la sepsi, si sono verificate in meno del 5% dei pazienti con NHL negli studi a braccio singolo. L'incidenza complessiva delle infezioni è stata del 31% (batterico 19% virale 10% sconosciuto 6% e 1% fungino) [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

In studi randomizzati controllati in cui il rituximab è stato somministrato a seguito della chemioterapia per il trattamento della NHL follicolare o di basso grado, il tasso di infezione era più elevato tra i pazienti che hanno ricevuto rituximab. Nelle infezioni virali diffuse di linfoma a cellule B si sono verificate più frequentemente in coloro che hanno ricevuto rituximab.

Citopenie e ipogammaglobulinemia

Nei pazienti con NHL in ricezione di citopenie NCI-CTC di grado 3 e 4 di grado 3 e 4 di rituximab sono stati riportati nel 48% dei pazienti. Questi includevano la linfopenia (40%) neutropenia (6%) leucopenia (4%) anemia (3%) e trombocitopenia (2%). La durata mediana della linfopenia era di 14 giorni (intervallo 1-588 giorni) e della neutropenia era di 13 giorni (intervallo 2-116 giorni). Una singola occorrenza di anemia aplastica transitoria (aplasia a cellule rosso puro) e due occorrenze di anemia emolitica a seguito di terapia con rituximab si sono verificate durante gli studi a singolo braccio.

Negli studi sull'esaurimento delle cellule B indotta da rituximab monoterapia si è verificata nel 70% all'80% dei pazienti con NHL. La riduzione dei livelli sierici di IgM e IgG si è verificato nel 14% di questi pazienti.

Negli studi CLL la frequenza della neutropenia prolungata e della neutropenia ad esordio tardivo era maggiore nei pazienti trattati con R-FC rispetto ai pazienti trattati con FC. La neutropenia prolungata è definita come neutropenia di grado 3-4 che non si è risolta tra 24 e 42 giorni dopo l'ultima dose di trattamento dello studio. La neutropenia ad esordio tardivo è definita come neutropenia di grado 3-4 a partire da almeno 42 giorni dopo l'ultima dose di trattamento.

Nei pazienti con CLL precedentemente non trattata la frequenza di neutropenia prolungata era dell'8,5% per i pazienti che hanno ricevuto R-FC (n = 402) e 5,8% per i pazienti che hanno ricevuto FC (n = 398). Nei pazienti che non avevano neutropenia prolungata la frequenza della neutropenia ad esordio tardivo era del 14,8% di 209 pazienti che hanno ricevuto R-FC e 4,3% di 230 pazienti che hanno ricevuto FC.

Per i pazienti con CLL precedentemente trattata la frequenza di neutropenia prolungata era del 24,8% per i pazienti che hanno ricevuto R-FC (n = 274) e 19,1% per i pazienti che hanno ricevuto FC (n = 274). Nei pazienti che non avevano neutropenia prolungata la frequenza della neutropenia ad esordio tardivo era del 38,7% in 160 pazienti che hanno ricevuto R-FC e 13,6% di 147 pazienti che hanno ricevuto FC.

NHL di basso grado recidivante o refrattario

Le reazioni avverse presentate nella Tabella 1 si sono verificate in 356 pazienti con NHL a cellule B CD20 positive o follicolari positive recidivate o refrattari trattate in studi a singolo braccio di rituximab somministrati come singolo agente [vedi Studi clinici ]. Most patients received rituximab 375 mg/m ² settimanalmente per 4 dosi.

Tabella 1: incidenza di reazioni avverse superiori o uguali al 5% dei pazienti con NHL recidivante o refrattario di basso grado o follicolare che riceve rituximab a agente singolo (n = 356)* ^†

In questi studi di rituximab a braccio singolo onchiolite obliterans si è verificato durante e fino a 6 mesi dopo l'infusione di rituximab.

NHL di basso grado o follicolare precedentemente non trattato

Nello studio NHL 4 pazienti nel braccio R-CVP hanno registrato una maggiore incidenza di tossicità infusionale e neutropenia rispetto ai pazienti nel braccio CVP. Le seguenti reazioni avverse si sono verificate più frequentemente (superiori o uguali al 5%) nei pazienti che hanno ricevuto R-CVP rispetto al solo CVP: eruzione cutanea (17%vs. 5%) tosse (15%contro 6%) Flushing (14%vs. 3%) (10%vs. 2%) prurito (10%vs. 1%) neutropenia (8%vs. 3%) (7%). Studi clinici ].

Nello studio NHL 5 La raccolta dettagliata dei dati di sicurezza era limitata a gravi reazioni avverse gradi maggiore o uguale a 2 infezioni e grado maggiore o uguale a 3 reazioni avverse. Nei pazienti che hanno ricevuto rituximab come terapia di mantenimento a singolo agente in seguito alle infezioni da rituximab più chemioterapia sono state riportate più frequentemente rispetto al braccio di osservazione (37% vs. 22%). Le reazioni avverse di grado 3-4 che si verificano con una maggiore incidenza (maggiore o uguale al 2%) nel gruppo Rituximab erano infezioni (4%vs. 1%) e neutropenia (4%vs. inferiore all'1%).

Nello studio NHL 6 le seguenti reazioni avverse sono state riportate più frequentemente (superiori o uguali al 5%) nei pazienti che hanno ricevuto rituximab a seguito di CVP rispetto ai pazienti che non hanno ricevuto ulteriore terapia: fatica (39%vs. 14%) anemia (18%vs. 20%) periferico periferico (30%) (19%Vs. 9%) tossico (18%) periferico periferico (30%). Tossicità epata-biliare (17% vs. 7%) eruzione cutanea e/o prurito (17% vs. 5%) artralgia (12% vs. 3%) e aumento di peso (11% vs. 4%). La neutropenia era l'unica reazione avversa di grado 3 o 4 che si verificava più frequentemente (maggiore o uguale al 2%) nel braccio rituximab rispetto a quelli che non hanno ricevuto ulteriore terapia (4%vs. 1%) [vedi Studi clinici ].

Dlbcl

Negli studi NHL 7 (NCT00003150) e 8 [vedi Studi clinici ] Le seguenti reazioni avverse indipendentemente dalla gravità sono state riportate più frequentemente (maggiore o uguale al 5%) nei pazienti di età superiore o uguale a 60 anni ricevendo R-CHOP rispetto al solo CHOP: Pyrexia (56%vs. 46%) Disturbo polmonare (31%contro 24%) Disturbo cardiaco (29%vs. 21%) e children (13%vs. 4%). La raccolta dettagliata dei dati di sicurezza in questi studi era principalmente limitata alle reazioni avverse di grado 3 e 4 e gravi reazioni avverse. Nello studio NHL 8 una revisione della tossicità cardiaca ha determinato che le aritmie sopraventricolari o la tachicardia hanno rappresentato la maggior parte della differenza nei disturbi cardiaci (NULL,5% per R-CHOP vs. 1,0% per CHOP).

Le seguenti reazioni avverse di grado 3 o 4 si sono verificate più frequentemente tra i pazienti nel braccio RCHOP rispetto a quelli nel braccio di taglio: trombocitopenia (9% vs. 7%) e disturbo polmonare (6% vs. 3%). Altre reazioni avverse di grado 3 o 4 che si verificano più frequentemente tra i pazienti che hanno ricevuto R-CHOP sono stati l'infezione virale (Studio NHL 8) Neutropenia (Studi NHL 8 e 9 (NCT00064116)) e anemia (Studio NHL 9).

CLL

I dati seguenti riflettono l'esposizione al rituximab in combinazione con fludarabina e ciclofosfamide in 676 pazienti con CLL nello studio CLL 1 (NCT00281918) o Studio CLL 2 (NCT00090051) [vedi Studi clinici ]. The age range was 30−83 years E 71% were men. Detailed safety data collection in CLL Study 1 was limited to Grade 3 E 4 adverse reactions E serious adverse reactions.

Le reazioni avverse correlate all'infusione sono state definite da uno dei seguenti eventi avversi che si verificano durante o entro 24 ore dall'inizio dell'infusione: nausea Pyrexia Reflacing ipotensione vomito e dispnea.

Nello studio CLL 1 le seguenti reazioni avverse di grado 3 e 4 si sono verificate più frequentemente nei pazienti trattati con RFC rispetto ai pazienti trattati con FC: reazioni correlate all'infusione (9% nel braccio R-FC) neutropenia (30% vs. 19%) Neutropenia (3%).

Nello studio CLL 2 le seguenti reazioni avverse di grado 3 o 4 si sono verificate più frequentemente nei pazienti con R-FCCREAT rispetto ai pazienti trattati con FC: reazioni correlate all'infusione (7% nel braccio R-FC) neutropenia (49% vs. 44%) Neutropenia (15% di heptate (heptite del 2%) ed (2% vs. <1%). Fifty-nine percent of R-FC-treated patients experienced an infusion-related reaction of any severity.

Artrite reumatoide

I dati presentati di seguito riflettono l'esperienza in 2578 pazienti RA trattati con rituximab in studi controllati e a lungo termine ¹ con un'esposizione totale di 5014 anni.

Tra tutti i pazienti esposti reazioni avverse riportate in maggiore del 10% dei pazienti includono reazioni correlate all'infusione infezione del tratto respiratorio superiore infezione da tratto urinario e onchite.

Negli studi controllati con placebo i pazienti hanno ricevuto 2 x 500 mg o 2 x 1000 mg di infusioni endovenose di rituximab o placebo in combinazione con metotrexato durante un periodo di 24 settimane. Da questi studi sono stati raccolti 938 pazienti trattati con rituximab (2 x 1000 mg) o placebo (vedere la tabella 2). Le reazioni avverse riportate in maggiore o uguale al 5% dei pazienti erano l'infezione del tratto respiratorio superiore di nausea ipertensione articalgia pirexia e prurito (vedere la Tabella 2). I tassi e i tipi di reazioni avverse nei pazienti che hanno ricevuto rituximab 2 x 500 mg erano simili a quelli osservati nei pazienti che hanno ricevuto rituximab 2 x 1000 mg.

¹ Studi aggregati: NCT00074438 NCT00422383 NCT00468546 NCT00299130 NCT00282308 NCT00266227 NCT02693210 NCT02093026 e NCT02097745

Tabella 2*: incidenza di tutte le reazioni avverse ^† Che si verifica in maggiore o uguale al 2% e almeno all'1% maggiore del placebo tra i pazienti con artrite reumatoide in studi clinici fino alla settimana 24 (Pool)

Reazioni correlate all'infusione

Negli studi rituximab RA RA hanno messo in aria studi controllati con placebo il 32% dei pazienti trattati con rituximab ha subito una reazione avversa durante o entro 24 ore dopo la prima infusione rispetto al 23% dei pazienti trattati con placebo che hanno ricevuto la loro prima infusione. L'incidenza di reazioni avverse durante il periodo di 24 ore successive alla seconda rituximab di infusione o placebo è diminuita rispettivamente all'11% e al 13%. Le reazioni acute correlate all'infusione (manifestate da chills febbre rigori di prurito orticaria/eruzione cutanea angoedema starnutino la tosse di irritazione della gola e/o onchospasmo con o senza ipotensione associata o ipertensione) del 27% dei pazienti trainati da rituximab a seguito del loro primo infuso rispetto al 19% di pazienti trattati con placebo. L'incidenza di queste reazioni acute correlate all'infusione a seguito della seconda infusione di rituximab o placebo è diminuita rispettivamente al 9% e all'11%. Le gravi reazioni acute correlate all'infusione sono state sperimentate da meno dell'1% dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento. Le reazioni acute correlate all'infusione hanno richiesto la modifica della dose (arresto del rallentamento o dell'interruzione dell'infusione) nel 10% e il 2% dei pazienti che hanno ricevuto rispettivamente rituximab o placebo dopo il primo corso. La percentuale di pazienti che vivono reazioni acute correlate all'infusione è diminuita con i corsi successivi di rituximab. La somministrazione di glucocorticoidi endovenosi prima delle infusioni di rituximab ha ridotto l'incidenza e la gravità di tali reazioni, tuttavia non vi era alcun chiaro beneficio dalla somministrazione di glucocorticoidi orali per la prevenzione delle reazioni acute correlate all'infusione. I pazienti in studi clinici hanno anche ricevuto antistaminici e paracetamolo prima delle infusioni di rituximab.

Infezioni

Negli studi raggruppati controllati con placebo il 39% dei pazienti nel gruppo Rituximab ha manifestato un'infezione di qualsiasi tipo rispetto al 34% dei pazienti nel gruppo placebo. Le infezioni più comuni erano le infezioni del tratto respiratorio superiore del tratto respiratorio superiore infezioni del tratto urinario onchite e sinusite.

L'incidenza di gravi infezioni è stata del 2% nei pazienti trattati con rituximab e 1% nel gruppo placebo.

Nell'esperienza con rituximab in 2578 pazienti con AR il tasso di infezioni gravi era di 4,31 per 100 anni di pazienti. Le infezioni gravi più comuni (superiori o uguali allo 0,5%) erano la polmonite o le infezioni del tratto respiratorio inferiore e le infezioni del tratto urinario. Le infezioni gravi fatali includevano polmonite sepsi e colite. I tassi di infezione grave sono rimasti stabili nei pazienti che hanno ricevuto corsi successivi. In 185 pazienti RA trattati con rituximab con malattia attiva successiva con un dMard biologico la maggior parte dei quali erano antagonisti del TNF non sembrava aumentare il tasso di grave infezione. Sono state osservate tredici infezioni gravi in ​​186,1 anni di pazienti (NULL,99 per 100 anni di pazienti) prima dell'esposizione e 10 sono state osservate in 182,3 anni di pazienti (NULL,49 per 100 anni di pazienti) dopo l'esposizione.

Reazioni avverse cardiovascolari

Negli studi raggruppati controllati con placebo la percentuale di pazienti con gravi reazioni cardiovascolari era rispettivamente dell'1,7% e dell'1,3% nei gruppi di trattamento rituximab e placebo. Tre decessi cardiovascolari si sono verificati durante il periodo in doppio cieco degli studi di RA, inclusi tutti i regimi di rituximab (3/769 = 0,4%) rispetto a nessuno nel gruppo di trattamento placebo (0/389).

Nell'esperienza con rituximab in 2578 pazienti con AR il tasso di reazioni cardiache gravi era di 1,93 per 100 anni di pazienti. Il tasso di infarto miocardico (MI) è stato di 0,56 per 100 anni (28 eventi in 26 pazienti), il che è coerente con i tassi di IM nella popolazione generale dell'AR. Questi tassi non sono aumentati di oltre tre corsi di rituximab.

Poiché i pazienti con RA hanno un rischio maggiore di eventi cardiovascolari rispetto ai pazienti con la popolazione generale con RA devono essere monitorati durante l'infusione e Truxima dovrebbe essere interrotto in caso di un evento cardiaco grave o potenzialmente letale.

Ipofosfatemia e iperuricemia

Negli studi raggruppati controllati con placebo ipofosfatemia (meno di 2,0 mg/dL) è stata osservata nel 12% (67/540) dei pazienti con rituximab rispetto al 10% (39/398) dei pazienti su placebo. L'ipofosfatemia era più comune nei pazienti che hanno ricevuto corticosteroidi. L'iperuricemia appena avvenuta (maggiore di 10 mg/dl) è stata osservata nell'1,5% (8/540) dei pazienti con rituximab rispetto allo 0,3% (1/398) dei pazienti sul placebo.

Nell'esperienza con il rituximab nei pazienti con AR è stata osservata l'ipofosfatemia appena avvenuta nel 21% (528/2570) di pazienti e l'iperuricemia appena avvenuta è stata osservata nel 2% (56/2570) dei pazienti. La maggior parte dell'ipofosfatemia osservata si è verificata al momento delle infusioni ed era transitoria.

Ritrattamento in pazienti con RA

Nell'esperienza con rituximab nei pazienti con RA 2578 pazienti sono stati esposti a rituximab e hanno ricevuto fino a 10 corsi di rituximab negli studi clinici di AR con 1890 1043 e 425 pazienti che hanno ricevuto almeno due e quattro corsi rispettivamente. La maggior parte dei pazienti che hanno ricevuto corsi aggiuntivi lo hanno fatto 24 settimane o più dopo il corso precedente e nessuno è stato ritirato prima di 16 settimane. I tassi e i tipi di reazioni avverse riportate per i corsi successivi di rituximab erano simili ai tassi e ai tipi visti per un singolo corso di rituximab.

Nello studio RA 2 in cui tutti i pazienti inizialmente hanno ricevuto rituximab il profilo di sicurezza dei pazienti che sono stati ritirati con rituximab era simile a quelli che sono stati ritirati con placebo [vedi Studi clinici E Dosaggio e amministrazione ].

Granulomatosi con poliangiite (GPA) (granulomatosi di Wegener) e poliangiite microscopica (MPA)

Trattamento a induzione di pazienti adulti con GPA/MPA attivo (Studio GPA/MPA 1)

I dati presentati di seguito dallo studio GPA/MPA 1 (NCT00104299) riflettono l'esperienza in 197 pazienti adulti con GPA e MPA attivi trattati con rituximab o ciclofosfamide in un singolo studio controllato che è stato condotto in due fasi: una fase di induttura a remossa attivo a doppio diagramma a 6 mesi: Fase di mantenimento di 12 mesi [CHE CHE COME CHE COME CHE COME CHE COME CHE CHE CHE CHE CHE CHE CHE CHE CHE CHE CHE CHE CHE CHE FASED IN DUE Studi clinici ]. In the 6-month remission induction phase 197 patients with GPA E MPA were rEomized to either rituximab 375 mg/m ² Una volta settimanalmente per 4 settimane più glucocorticoidi o ciclofosfamide orale 2 mg/kg al giorno (regolato per la funzione renale conta dei globuli bianchi E other factors) plus glucocorticoids to induce remission. Once remission was achieved or at the end of the 6 month remission induction period the cyclophosphamide group received azathioprine to maintain remission. The rituximab group did not receive additional therapy to maintain remission. The primary analysis was at the end of the 6 month remission induction period E the safety results for this period are described below.

Le reazioni avverse presentate di seguito nella Tabella 3 erano eventi avversi che si sono verificati ad una velocità maggiore o uguale al 10% nel gruppo Rituximab. Questa tabella riflette l'esperienza in 99 pazienti GPA e MPA trattati con rituximab con un totale di 47,6 anni di osservazione dei pazienti e 98 pazienti GPA e MPa trattati con ciclofosfamide con un totale di 47,0 anni di osservazione. L'infezione è stata la categoria più comune di eventi avversi riportati (47-62%) ed è discussa di seguito.

Tabella 3: incidenza di tutte le reazioni avverse che si verificano maggiore o uguale al 10% dei pazienti trattati con rituximab con GPA e MPA attivi nello studio GPA/MPA 1 fino al mese 6*

Reazioni correlate all'infusione

Le reazioni correlate all'infusione nello studio GPA/MPA sono state definite come qualsiasi evento avverso che si verifica entro 24 ore da un'infusione e considerato correlato all'infusione dagli investigatori. Tra i 99 pazienti trattati con rituximab, il 12% ha sperimentato almeno una reazione correlata all'infusione rispetto all'11% dei 98 pazienti nel gruppo ciclofosfamidico.

Le reazioni correlate all'infusione includevano la sindrome del rilascio di citochine che lavavano l'irritazione e il tremore. Nel gruppo Rituximab la percentuale di pazienti che vivono una reazione correlata all'infusione è stata rispettivamente del 12% 5% 4% e dell'1% dopo il primo secondo terzo e quarto infusioni. I pazienti sono stati pre-medicati con antistaminico e paracetamolo prima di ogni infusione di rituximab ed erano su corticosteroidi orali di fondo che potrebbero aver mitigato o mascherato una reazione correlata all'infusione; Tuttavia, non vi sono prove sufficienti per determinare se la premedicazione diminuisce la frequenza o la gravità delle reazioni correlate all'infusione.

Infezioni

Nello studio GPA/MPA 1 62% (61/99) dei pazienti nel gruppo Rituximab ha sperimentato un'infezione di qualsiasi tipo rispetto al 47% (46/98) pazienti nel gruppo ciclofosfamide entro il mese 6. Le infezioni più comuni nel gruppo Rituximab erano le infezioni del tratto urinario superiore e l'Herpes Zoster.

L'incidenza di gravi infezioni è stata dell'11% nei pazienti trattati con rituximab e il 10% nei pazienti trattati con ciclofosfamide con tassi di circa 25 e 28 per 100 anni rispettivamente. L'infezione grave più comune era la polmonite.

Ipogammaglobulinemia

Ipogammaglobulinemia (IgA IgG or IgM below the lower limit of normal) has been observed in patients with GPA E MPA treated with rituximab in GPA/MPA Study 1. At 6 months in the rituximab group 27% 58% E 51% of patients with normal immunoglobulin levels at baseline had low IgA IgG E IgM levels respectively compared to 25% 50% E 46% in the cyclophosphamide group.

Trattamento di follow -up di pazienti adulti con GPA/MPA che hanno raggiunto il controllo della malattia con il trattamento a induzione (Studio GPA/MPa 2)

Nello studio GPA/MPA 2 (NCT00748644) uno studio clinico controllato in aperto [vedi Studi clinici ] Valutazione dell'efficacia e della sicurezza del rituximab non licenziato contro l'azatioprina come trattamento di follow-up in pazienti adulti con MPA GPA o di vasculite da malattia associato ad ANCA remissato a 57 GPA. Rituximab non licenziato da due settimane il giorno 1 e il giorno 15 seguito da un'infusione endovenosa da 500 mg ogni 6 mesi per 18 mesi.

Il profilo di sicurezza era coerente con il profilo di sicurezza per rituximab in RA e GPA e MPA.

Reazioni correlate all'infusione

Nello studio GPA/MPA 2 7/57 (12%) pazienti nel braccio rituximab non licenziato da licenzi, ha riportato reazioni correlate all'infusione. L'incidenza dei sintomi IRR è stata più alta durante o dopo la prima infusione (9%) e è diminuita con le infusioni successive (meno del 4%). Un paziente aveva due IRR gravi, due IRR hanno portato a una modifica della dose e nessun IRRS era grave fatale o ha portato al ritiro dallo studio.

Infezioni

Nello studio GPA/MPa 2 30/57 (53%) pazienti nel braccio rituximab non licenziato e 33/58 (57%) nel braccio azathioprina segnalavano infezioni. L'incidenza di tutte le infezioni da grado era simile tra le braccia. L'incidenza di gravi infezioni era simile in entrambe le armi (12%). L'infezione grave più comunemente riportata nel gruppo era l'onchite lieve o moderata.

Studio osservazionale a lungo termine con rituximab in pazienti con GPA/MPA (studio GPA/MPA 3)

In uno studio di sicurezza osservazionale a lungo termine (NCT01613599) 97 pazienti con GPA o MPA hanno ricevuto un trattamento con rituximab (media di 8 infusioni [intervallo 1-28]) per un massimo di 4 anni secondo la pratica standard e la discrezione del medico. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto dosi che vanno da 500 mg a 1000 mg circa ogni 6 mesi. Il profilo di sicurezza era coerente con il profilo di sicurezza per rituximab in RA e GPA e MPA.

Immunogenicità

Come per tutte le proteine ​​terapeutiche, c'è un potenziale per l'immunogenicità. Il rilevamento della formazione di anticorpi dipende fortemente dalla sensibilità e dalla specificità del dosaggio. Inoltre, l'incidenza osservata dell'anticorpo (compresa l'anticorpo neutralizzante) in un test può essere influenzata da diversi fattori tra cui la metodologia del test, i tempi di gestione dei campioni dei farmaci concomitanti di raccolta del campione e la malattia sottostante. Per questi motivi il confronto dell'incidenza degli anticorpi negli studi descritti di seguito con l'incidenza di anticorpi in altri studi o con altri prodotti rituximab può essere fuorviante.

L'uso di un anticorpo anti-rituximab del dosaggio ELISA è stato rilevato in 4 su 356 (NULL,1%) pazienti con NHL di basso o follicolare che riceveva rituximab a singolo agente. Tre dei quattro pazienti avevano una risposta clinica obiettiva.

Un totale di 273/2578 (11%) pazienti con RA è risultato positivo per gli anticorpi anti-rituximab in qualsiasi momento dopo aver ricevuto rituximab. La positività dell'anticorpo anti-rituximab non era associata ad un aumento dei tassi di reazioni correlate all'infusione o di altri eventi avversi. Dopo un ulteriore trattamento, le proporzioni dei pazienti con reazioni correlate all'infusione erano simili tra i pazienti anti-rituximab anticorpi positivi e negativi e la maggior parte delle reazioni erano da lievi a moderate. Quattro pazienti anticorpi antirituximab avevano gravi reazioni correlate all'infusione e la relazione temporale tra positività anticorpale anti-rituximab e reazione correlata all'infusione era variabile.

Un totale di 23/99 (23%) pazienti adulti trattati con rituximab con GPA e MPA hanno sviluppato anticorpi anti-rituximab di 18 mesi in Studio GPA/MPA 1. La rilevanza clinica della formazione di anticorpi antirituximab nei pazienti adulti trattati con rituximab non è chiara.

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di rituximab. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

• Ematologico: La sindrome da iperviscosità prolungata di iperviscenie di iperviscenia di iperviscenia prolungata o la sindrome da neutropenia prolungata o la neutropenia prolungata o la macroglobulinemia di Waldenstrom ha prolungato l'ipoglobulinemia di grado 3-4 ad es. AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Cardiaco: Insufficienza cardiaca fatale.
• Eventi immunitari/autoimmuni: uveite neurite ottica vasculite pleurite lupus -Mike Sindrome da artrite poliarticolare sierica e vasculite con eruzione cutanea.
• Infezione: Infezioni virali tra cui aumento progressivo di leucoencefalopatia (PML) nelle infezioni fatali nel linfoma associato all'HIV e una maggiore incidenza di infezioni di grado 3 e 4 [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Neoplasia: Progressione della malattia del sarcoma di Kaposi.
• Pelle: Reazioni mucocutanee gravi Pyoderma Gangrenosum (inclusa la presentazione genitale).
• Gastrointestinale: ostruzione intestinale e perforazione.
• Polmonare: Onchiolite obliterans fatale e malattia polmonare interstiziale fatale.
• Sistema nervoso: Sindrome da encefalopatia reversibile posteriore (Pres) / sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS).

Interazioni farmacologiche per Truxima

Studi di interazione droga formali non sono stati condotti con prodotti rituximab. Nei pazienti con CLL rituximab non ha alterato l'esposizione sistemica a fludarabina o ciclofosfamide. Negli studi clinici sui pazienti con somministrazione concomitante di RA di metotrexato o ciclofosfamide non ha alterato la farmacocinetica del rituximab.

Avvertimenti per Truxima

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

cose da fare a Detroit Michigan

Precauzioni per Truxima

Reazioni correlate all'infusione

Rituximab products can cause severe including fatal infusion-related reactions. Severe reactions typically occurred during the first infusion with time to onset of 30−120 minutes. Rituximab product-induced infusion-related reactions E sequelae include urticaria ipotensione angioedema hypoxia onchospasm pulmonary infiltrates acute Sindrome da distress respiratorio filitazione ventricolare di infarto miocardico cardiogenico shock eventi anafilattoidi o morte.

Pazienti premedicati con antistaminico e paracetamolo prima del dosaggio. Per i pazienti RA GPA e MPA metilprednisolone 100 mg per via endovenosa o il suo equivalente è raccomandato 30 minuti prima di ciascuna infusione. Gestione medica dell'Istituto (ad es. Glucocorticoidi e epinefrina oncodilatatori o ossigeno) per reazioni correlate all'infusione, se necessario. A seconda della gravità della reazione correlata all'infusione e degli interventi richiesti intervenuti temporaneamente o permanentemente interrompono il Truxima. Riprendere l'infusione ad una riduzione minima del 50% del tasso dopo che i sintomi sono stati risolti. Monitorare da vicino i seguenti pazienti: quelli con condizioni cardiache o polmonari preesistenti che hanno avuto precedenti reazioni avverse cardiopolmoni e quelle con un numero elevato di cellule maligne circolanti (maggiore o uguale a 25000/mM ³ ) [Vedere Reazioni avverse cardiovascolari Reazioni avverse ].

Reazioni mucocutanee gravi

Reazioni mucocutanee Alcune con esito fatale possono verificarsi nei pazienti trattati con prodotti rituximab. Queste reazioni includono il pemfigus paraneoplastico della sindrome della sindrome della sindrome da lichenoide dermatite vesiculobulosa e la necrolisi epidermica tossica. L'inizio di queste reazioni è stato variabile e include report con insorgenza il primo giorno di esposizione a rituximab. Interrompere il Truxima nei pazienti che subiscono una grave reazione mucocutanea. Non è stata determinata la sicurezza della re-somministrazione dei prodotti rituximab a pazienti con gravi reazioni mucocutanee.

Riattivazione del virus dell'epatite B (HBV)

La riattivazione del virus dell'epatite B (HBV) in alcuni casi con conseguente insufficienza epatica di epatite fulminante può verificarsi nei pazienti trattati con farmaci classificati come anticorpi citolitici diretti da CD20, inclusi i prodotti rituximab. I casi sono stati riportati in pazienti che sono positivi per l'antigene superficiale dell'epatite B (HBSAG) e anche in pazienti che sono HBSAG negativi ma sono positivi all'anticorpo di epatite B (anti-HBC). La riattivazione si è verificata anche in pazienti che sembrano aver risolto l'infezione da epatite B (cioè anti-HBC negativo HBSAG positivo positivo e di epatite B [anti-HBS] positivo).

La riattivazione di HBV è definita come un aumento AUPT nella replicazione dell'HBV che si manifesta come un rapido aumento dei livelli sierici di DNA di HBV o rilevazione di HBSAG in una persona che era precedentemente HBSAG negativa e anti-HBC positiva. La riattivazione della replicazione dell'HBV è spesso seguita da epatite, cioè un aumento dei livelli di transaminasi. Nei casi gravi aumentano i livelli di bilirubina che l'insufficienza epatica e la morte possono verificarsi.

Schermo tutti i pazienti per l'infezione da HBV misurando HBSAG e Anti-HBC prima di iniziare il trattamento con Truxima. Per i pazienti che mostrano prove di una precedente infezione da epatite B (HBSAG positivo [indipendentemente dallo stato di anticorpi] o HBSAG negativo ma anti-HBC positivo) consultare i medici con esperienza nella gestione dell'epatite B per quanto riguarda il monitoraggio e la considerazione per l'HBV antivirale terapia prima e/o durante il trattamento di Truxima.

Monitorare i pazienti con evidenza di infezione da HBV attuale o precedente per segni clinici e di laboratorio di epatite o riattivazione dell'HBV durante e per diversi mesi dopo la terapia Truxima. La riattivazione di HBV è stata segnalata fino a 24 mesi dopo il completamento della terapia rituximab.

Nei pazienti che sviluppano la riattivazione di HBV mentre su Truxima interrompe immediatamente Truxima e qualsiasi chemioterapia concomitante e istituiscono un trattamento adeguato. Esistono dati insufficienti per quanto riguarda la sicurezza di riprendere il trattamento di Truxima in pazienti che sviluppano la riattivazione dell'HBV. La ripresa del trattamento di Truxima in pazienti la cui riattivazione dell'HBV si risolve dovrebbe essere discussa con medici con esperienza nella gestione dell'HBV.

Leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML)

L'infezione da virus JC con conseguente PML e la morte possono verificarsi nei pazienti trattati con rituximab con neoplasie ematologiche o con malattie autoimmuni. La maggior parte dei pazienti con neoplasie ematologiche con diagnosi di PML ha ricevuto rituximab in combinazione con la chemioterapia o come parte di un trapianto di cellule staminali ematopoietiche. I pazienti con malattie autoimmuni presentavano terapia immunosoppressiva precedente o simultanea. La maggior parte dei casi di PML è stato diagnosticato entro 12 mesi dalla loro ultima infusione di rituximab.

Considera la diagnosi di PML in qualsiasi paziente che presenta manifestazioni neurologiche di nuova insorgenza. La valutazione di PML include ma non si limita alla consultazione con una risonanza magnetica del neurologo e una puntura lombare.

Interrompere Truxima e prendere in considerazione l'interruzione o la riduzione di qualsiasi chemioterapia concomitante o terapia immunosoppressiva nei pazienti che sviluppano PML.

Sindrome da lisi tumorale (TLS)

Insufficienza renale acuta iperkaliemia ipocalcemia iperuricemia o iperfosfatemia dalla lisi tumorale a volte può verificarsi fatale entro 12-24 ore dopo la prima infusione di prodotti rituximab in pazienti con NHL. Un numero elevato di cellule maligne circolanti (maggiore o uguale a 25000/mm ³ ) o un elevato carico tumorale conferisce un maggior rischio di TLS.

Somministrare l'idratazione endovenosa aggressiva e la terapia anti-iperuricemica nei pazienti ad alto rischio di TLS. Le anomalie degli elettroliti corretti monitorano la funzione renale e l'equilibrio dei fluidi e somministrare le cure di supporto, compresa la dialisi come indicato [vedi Tossicità renale ].

Infezioni

Serious incluso il fungino batterico fatale e le infezioni virali nuove o riattivate possono verificarsi durante e dopo il completamento della terapia basata sul prodotto rituximab. In alcuni pazienti sono state riportate infezioni con ipogammaglobulinemia prolungata (definita come ipogammaglobulinemia superiore a 11 mesi dopo l'esposizione al rituximab). Infezioni virali nuove o riattivate incluse citomegalovirus herpes simplex virus parvovirus b19 varicella zoster virus virus del Nilo occidentale e l'epatite B e C. interrompono il Truxima per infezioni gravi e l'istituzione di terapia anti-infettiva appropriata [vedi Reazioni avverse ]. Truxima is not recommended for use in patients with severe active infections.

Reazioni avverse cardiovascolari

Le reazioni avverse cardiache, inclusi l'infarto miocardico di fiillazione ventricolare, possono verificarsi shock cardiogenico nei pazienti che hanno ricevuto prodotti rituximab. Interrompere le infusioni per aritmie cardiache gravi o potenzialmente letali. Eseguire il monitoraggio cardiaco durante e dopo tutte le infusioni di Truxima per i pazienti che sviluppano aritmie clinicamente significative o che hanno una storia di aritmia o angina [vedi Reazioni avverse ].

Tossicità renale

Grave, incluso la tossicità renale fatale, può verificarsi dopo la somministrazione di prodotti rituximab in pazienti con NHL. La tossicità renale si è verificata nei pazienti che sperimentano la sindrome da lisi tumorale e nei pazienti con terapia concomitante di cisplatino somministrata NHL durante gli studi clinici. La combinazione di cisplatino e Truxima non è un regime di trattamento approvato. Monitorare strettamente i segni di insufficienza renale e interrompere il Truxima in pazienti con crescente creatinina sierica o oliguria [vedi Sindrome da lisi tumorale (TLS) ].

Ostruzione e perforazione intestinale

L'ostruzione intestinale del dolore addominale e la perforazione in alcuni casi che portano alla morte possono verificarsi nei pazienti che ricevono prodotti rituximab in combinazione con la chemioterapia. Nei rapporti post -marketing il tempo medio per la perforazione gastrointestinale documentata era di 6 (intervallo 1-77) nei pazienti con NHL. Valutare se si verificano sintomi di ostruzione come dolore addominale o vomito ripetuto.

Immunizzazione

La sicurezza dell'immunizzazione con vaccini virali vivi a seguito di terapia con il prodotto rituximab non è stata studiata e la vaccinazione con vaccini virus vivi non è raccomandata prima o durante il trattamento.

Per i pazienti trattati con i medici di Truxima dovrebbero rivedere lo stato di vaccinazione del paziente e, se possibile, i pazienti dovrebbero essere aggiornati con tutte le immunizzazioni in accordo con le attuali linee guida per l'immunizzazione prima di iniziare Truxima e somministrare vaccini non live almeno 4 settimane prima di un corso di Truxima.

L'effetto del rituximab sulle risposte immunitarie è stato valutato in uno studio controllato randomizzato in pazienti con RA trattati con rituximab e metotrexato (MTX) rispetto ai pazienti trattati con MTX da solo.

Una risposta alla vaccinazione pneumococcica (un antigene indipendente dalle cellule T) misurata da un aumento dei titoli di anticorpi ad almeno 6 di 12 sierotipi era inferiore nei pazienti trattati con rituximab più MTX rispetto ai pazienti trattati con solo MTX (19% contro 61%). Una percentuale più bassa di pazienti nel gruppo Rituximab Plus MTX ha sviluppato livelli rilevabili di anticorpi di emocianina con lettini anti-Keho (un nuovo antigene proteico) dopo la vaccinazione rispetto ai pazienti solo sulla MTX (47% vs. 93%).

Una risposta positiva al vaccino toxoide tetano (un antigene dipendente dalle cellule T con immunità esistente) era simile nei pazienti trattati con rituximab più MTX rispetto ai pazienti solo su MTX (39% vs. 42%). Anche la percentuale di pazienti che mantiene un test cutaneo Candida positivo (per valutare l'ipersensibilità del tipo ritardato) era simile (il 77% dei pazienti con rituximab più MTX vs. 70% dei pazienti solo con MTX).

La maggior parte dei pazienti nel gruppo trattato con rituximab aveva conteggi di cellule B al di sotto del limite inferiore della normale al momento dell'immunizzazione. Le implicazioni cliniche di questi risultati non sono note.

Tossicità emyo-fetale

Sulla base dei dati di rituximab di dati umani può causare danni fetali a causa della linfocitopenia delle cellule B nei neonati esposti in utero. Consiglia alle donne in gravidanza del potenziale rischio per un feto. Consiglia alle femmine del potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante la ricezione di Truxima e per 12 mesi dopo l'ultima dose [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Uso concomitante con altri agenti biologici e DMARD diversi dal metotrexato in RA GPA e MPA

Sono disponibili dati limitati sulla sicurezza dell'uso di agenti biologici o della malattia che modificano i farmaci antireumatici (DMARD) diversi dal metotrexato nei pazienti con AR che presentano deplezione periferica delle cellule B dopo il trattamento con rituximab. Osservare da vicino i pazienti per segni di infezione se vengono utilizzati in concomita gli agenti biologici e/o i DMARD. L'uso di immunosoppressori concomitanti diversi dai corticosteroidi non è stato studiato in pazienti GPA o MPA che presentano l'esaurimento delle cellule B periferiche a seguito di trattamento con prodotti rituximab.

Uso nei pazienti con AR che non hanno avuto una precedente risposta inadeguata agli antagonisti del fattore di necrosi tumorale (TNF)

Mentre l'efficacia del rituximab è stata supportata in quattro studi controllati in pazienti con RA con precedenti risposte inadeguate a DMARD non biologici e in uno studio controllato in pazienti MTXNAïve non è stata stabilita una relazione favorevole a rischio-beneficio in queste popolazioni. L'uso di Truxima nei pazienti con RA che non ha avuto una precedente risposta inadeguata a uno o più antagonisti del TNF non è raccomandato [vedi Studi clinici ].

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Guida ai farmaci ).

Reazioni correlate all'infusione

Informare i pazienti sui segni e sui sintomi delle reazioni correlate all'infusione. Consiglia ai pazienti di contattare immediatamente il proprio operatore sanitario per segnalare i sintomi delle reazioni correlate all'infusione tra cui l'angiedema dell'orticaria angiedema improvviso problemi di evasione della tosse di debolezza palpitazioni o dolore toracico [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Sida Cordifollia

Reazioni mucocutanee gravi/

Consiglia ai pazienti di contattare immediatamente il proprio operatore sanitario per i sintomi di gravi reazioni mucocutanee tra cui piaghe dolorose o ulcere sulle vesciche della bocca che sbucciano eruzione cutanea e pustole [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Riattivazione del virus dell'epatite

Consiglia ai pazienti di contattare immediatamente il proprio operatore sanitario per i sintomi dell'epatite, incluso il peggioramento della fatica o lo scolorimento giallo della pelle o degli occhi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML)

Consiglia ai pazienti di contattare immediatamente il proprio operatore sanitario per segni e sintomi di PML, inclusi nuovi o cambiamenti nei sintomi neurologici come vertigini della confusione o perdita di equilibrio difficoltà a parlare o camminare riducendo la forza o la debolezza da un lato del corpo o i problemi di visione [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Sindrome da lisi tumorale (TLS)

Consiglia ai pazienti di contattare immediatamente il proprio operatore sanitario per segni e sintomi della sindrome da lisi del tumore come diarrea e letargia di vomito di nausea [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Infezioni

Consiglia ai pazienti di contattare immediatamente il proprio operatore sanitario per segni e sintomi di infezioni, inclusi i sintomi del freddo della febbre (ad esempio rinorrea o laringite) sintomi di influenza (ad es. Tosse faticamento di dolori del corpo) orecchie o mal di testa con le infezioni dell'erce orale AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Reazioni avverse cardiovascolari

Consiglio ai pazienti del rischio di reazioni avverse cardiovascolari, tra cui infarto miocardico di fiillazione ventricolare e shock cardiogenico. Consiglia ai pazienti di contattare immediatamente il proprio operatore sanitario per segnalare dolore al torace e battiti cardiaci irregolari [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Tossicità renale

Consiglia ai pazienti del rischio di tossicità renale. Informare i pazienti della necessità di operatori sanitari per monitorare la funzione renale [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Ostruzione e perforazione intestinale

Consiglia ai pazienti di contattare immediatamente il proprio operatore sanitario per segni e sintomi di ostruzione intestinale e perforazione, incluso un forte dolore addominale o vomito ripetuti [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Tossicità emyo-fetale

Consiglia alle donne in gravidanza del potenziale rischio per un feto. Consiglia alle femmine del potenziale riproduttivo di informare il proprio operatore sanitario di una gravidanza nota o sospetta [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Consiglia alle femmine del potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con Truxima e per 12 mesi dopo l'ultima dose [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Lattazione

Consiglia alle donne di non fare Eastfeed durante il trattamento con Truxima e per 6 mesi dopo l'ultima dose [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Non sono stati condotti studi sugli animali a lungo termine per stabilire il potenziale cancerogeno o mutagenico dei prodotti rituximab o per determinare potenziali effetti sulla fertilità nei maschi o nelle femmine.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Sulla base dei dati di rituximab di dati umani possono causare risultati avversi dello sviluppo tra cui la linfocitopenia a cellule B nei neonati esposti in utero [vedi Considerazioni cliniche ]. In animal reproduction studies intravenous administration of rituximab to pregnant cynomolgus monkeys during the period of organogenesis caused lymphoid B-cell depletion in the newborn offspring at doses resulting in 80% of the exposure (based on AUC) of those achieved following a dose of 2 grams in humans. Advise pregnant women of the risk to a fetus.

Gli esiti avversi in gravidanza si verificano indipendentemente dalla salute della madre o dall'uso dei farmaci. Il rischio di background di importanti difetti alla nascita e aborto spontaneo per le popolazioni indicate non è noto. Il rischio di background stimato nella popolazione generale degli Stati Uniti dei principali difetti alla nascita è del 2% -4% e di aborto spontaneo è il 15% -20% delle gravidanze clinicamente riconosciute.

Considerazioni cliniche

Reazioni avverse fetali/neonatali

Osserva neonati e neonati per segni di infezione e gestisci di conseguenza.

Dati

Dati umani

I dati post-marketing indicano che la linfocitopenia a cellule B generalmente della durata di meno di sei mesi può verificarsi nei neonati esposti a rituximab in utero. Il rituximab è stato rilevato post-natale nel siero di neonati esposti in utero.

Dati sugli animali

È stato condotto uno studio di tossicità per lo sviluppo emyo-fetale su scimmie di cinomolgus in gravidanza. Gli animali in gravidanza hanno ricevuto rituximab attraverso la via endovenosa durante la gestazione precoce (periodo di organogenesi; giorni post coitum da 20 a 50). Rituximab è stato somministrato come dosi di caricamento nei giorni post coitum (PC) 20 21 e 22 a 15 37,5 o 75 mg/kg/giorno e poi settimanalmente sui giorni PC 29 36 43 e 50 a 20 50 o 100 mg/kg/settimana. La dose di 100 mg/kg/settimana ha comportato l'80% dell'esposizione (basata su AUC) di quelli ottenuti dopo una dose di 2 grammi nell'uomo. Rituximab attraversa la placenta della scimmia. La prole esposta non ha mostrato effetti teratogeni ma ha ridotto le cellule B del tessuto linfoide.

È stato completato uno studio di tossicità riproduttiva pre-e postnatale successiva nelle scimmie di Cynomolgus per valutare gli effetti dello sviluppo tra cui il recupero delle cellule B e la funzione immunitaria nei neonati esposti al rituximab in utero. Gli animali sono stati trattati con una dose di carico di 0 15 o 75 mg/kg ogni giorno per 3 giorni seguiti da un dosaggio settimanale con dose 0 20 o 100 mg/kg. I sottoinsiemi di femmine in gravidanza sono stati trattati dal giorno 20 del PC fino al giorno postpartum 78 PC Day 76 al PC Day 134 e dal giorno PC 132 attraverso il parto e il giorno postpartum 28. Indipendentemente dai tempi del trattamento hanno ridotto le cellule B e l'immunosoppressione sono state rilevate nella prole degli animali grattugiati rituximab. I conteggi delle cellule B sono tornati a livelli normali e la funzione immunologica è stata ripristinata entro 6 mesi dopo il parto.

Lattazione

Esistono dati limitati sulla presenza di rituximab nel latte umano e sull'effetto sul bambino EastFed e non ci sono dati sull'effetto sulla produzione di latte. Il rituximab viene rilevato nel latte delle scimmie cinomolgus allattante e delle IgG materne sono presenti nel latte orientale umano. È stato anche segnalato che rituximab è escreto a basse concentrazioni nel latte est umano. Dato che il significato clinico di questa scoperta per i bambini non è noto consiglia alle donne di non a Eastfeed durante il trattamento con Truxima e per 6 mesi dopo l'ultima dose a causa del potenziale di gravi reazioni avverse nei bambini EastFed.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Rituximab products can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [Vedere Gravidanza ].

Gravidanza Testing

Verificare lo stato di gravidanza nelle femmine di potenziale riproduttivo prima di iniziare Truxima.

Contraccezione

Femmine

Consiglio alle femmine del potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con Truxima e per 12 mesi dopo l'ultima dose.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia dei prodotti rituximab non sono stati stabiliti in pazienti pediatrici con CLL.

Artrite reumatoide

La sicurezza ed efficace dei prodotti rituximab non sono stati stabiliti in pazienti pediatrici con RA.

Rituximab was not studied in pediatric patients with polyarticular juvenile idiopathic arthritis (PJIA) due to concerns regarding the potential for prolonged immunosuppression as a result of B-cell depletion in the developing juvenile immune system.

Uso geriatrico

NHL diffusa grande a cellule B.

Tra i pazienti con DLBCL valutati in tre studi randomizzati controllati attivo 927 pazienti hanno ricevuto rituximab in combinazione con la chemioterapia. Di questi 396 (43%) erano di età pari o superiore a 65 anni e 123 (13%) erano di età pari o superiore a 75 anni. Non sono state osservate differenze complessive nell'efficacia tra questi pazienti e i pazienti più giovani. Le reazioni avverse cardiache per lo più aritmie sopraventricolari si sono verificate più frequentemente tra i pazienti anziani. Le gravi reazioni avverse polmonari erano anche più comuni tra gli anziani tra cui polmonite e polmonite.

Linfoma non di basso o follicolare non-Hodgkin

I pazienti con NHL follicolare precedentemente non trattati valutati nello studio NHL 5 sono stati randomizzati a rituximab come terapia di mantenimento a agente singolo (n = 505) o osservazione (n = 513) dopo aver raggiunto una risposta al rituximab in combinazione con la chemioterapia. Di questi 123 (24%) pazienti nel braccio rituximab avevano 65 anni o più. Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o nell'efficacia tra questi pazienti e i pazienti più giovani. Altri studi clinici di rituximab in NHL a cellule B CD20 di basso grado o follicolare non includevano un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani.

Leucemia linfocitica cronica

Tra i pazienti con CLL valutati in due studi randomizzati controllati attivo 243 su 676 pazienti trattati con rituximab (36%) avevano 65 anni o più; Di questi 100 pazienti trattati con rituximab (15%) avevano 70 anni o più.

Nelle analisi esplorative definite per età non vi era alcun beneficio osservata dall'aggiunta di rituximab alla fludarabina e alla ciclofosfamide tra i pazienti di età pari o superiore a 70 anni nello studio CLL 1 o nello studio CLL 2; Non vi era inoltre alcun vantaggio osservato dall'aggiunta di rituximab alla fludarabina e alla ciclofosfamide tra i pazienti di età pari o superiore a 65 anni nello studio CLL 2 [vedi Studi clinici ]. Patients 70 years or older received lower dose intensity of fludarabine E cyclophosphamide compared to younger patients regardless of the addition of rituximab. In CLL Study 1 the dose intensity of rituximab was similar in older E younger patients however in CLL Study 2 older patients received a lower dose intensity of rituximab.

L'incidenza di reazioni avverse di grado 3 e 4 era più elevata tra i pazienti che ricevevano R-FC che avevano 70 anni o più rispetto ai pazienti più giovani per la neutropenia [44% contro il 31% (Studio CLL 1); 56% vs. 39% (Studio CLL 2)] neutropenia feile [16% vs. 6% (Studio NHL 10 (NCT00719472))] anemia [5% vs. 2% (Studio CLL 1); 21% vs. 10% (Studio CLL 2)] trombocitopenia [19% vs. 8% (Studio CLL 2)] pancitopenia [7% vs. 2% (Studio CLL 1); 7% vs. 2% (Studio CLL 2)] e infezioni [30% vs. 14% (Studio CLL 2)].

Artrite reumatoide

Tra i 2578 pazienti negli studi globali di RA completati fino ad oggi il 12% aveva 65-75 anni e il 2% aveva 75 anni e più. Le incidenze di reazioni avverse erano simili tra i pazienti più anziani e più giovani. I tassi di gravi reazioni avverse, tra cui gravi maligne di infezioni ed eventi cardiovascolari, erano più alti nei pazienti più anziani.

Granulomatosi con poliangiite (GPA) (granulomatosi di Wegener) e poliangiite microscopica

Dei 99 pazienti GPA e MPA trattati con rituximab nello studio GPA/MPA 1 36 (36%) avevano 65 anni e oltre, mentre 8 (8%) erano 75 anni e oltre. Non sono state osservate differenze complessive nell'efficacia tra pazienti che avevano 65 anni e più giovani. L'incidenza complessiva e il tasso di tutti gli eventi avversi gravi erano più elevati nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Lo studio clinico non includeva un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani.

Nello studio GPA/MPA 2 30 (26%) dei pazienti arruolati avevano almeno 65 anni di cui 12 pazienti erano esposti a rituximab a licenza non statunitensi e 18 erano esposti ad azathioprina. Lo studio clinico non includeva un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani.

Informazioni per overdose per Truxima

Nessuna informazione fornita

Controindicazioni per Truxima

Nessuno.

Farmacologia clinica for Truxima

Meccanismo d'azione

Rituximab-abbs is a monoclonal antibody. Rituximab products target the CD20 antigen expressed on the surface of pre-B E mature B-lymphocytes. Upon binding to CD20 rituximab products mediate B-cell lysis. Possible mechanisms of cell lysis include complement dependent cytotoxicity (CDC) E antibody dependent cell mediated cytotoxicity (ADCC). B cells are believed to play a role in the pathogenesis of artrite reumatoide (RA) E associated chronic synovitis. In this setting B cells may be acting at multiple sites in the autoimmune/inflammatory process including through production of rheumatoid factor (RF) E other autoantibodies antigen presentation T-cell activation E/or proinflammatory cytokine production.

Farmacodinamica

Linfoma non Hodgkin (NHL)

Nella somministrazione di rituximab dei pazienti con NHL ha comportato l'esaurimento delle cellule B circolanti e basate sui tessuti. Tra i 166 pazienti nello studio NHL 1 (NCT000168740) le cellule B circolanti CD19 positive sono state esaurite entro le prime tre settimane con un esaurimento sostenuto fino a 6-9 mesi dopo il trattamento nell'83% dei pazienti. Il recupero delle cellule B è iniziato a circa 6 mesi e i livelli mediani delle cellule B sono tornati alla normalità entro 12 mesi dopo il completamento del trattamento.

Vi sono state riduzioni sostenute e statisticamente significative nei livelli sierici di IgM e IgG osservati da 5 a 11 mesi dopo la somministrazione di Rituximab; Il 14% dei pazienti aveva livelli sierici di IgM e/o IgG al di sotto dell'intervallo normale.

Artrite reumatoide

Nei pazienti con RA il trattamento con rituximab ha indotto l'esaurimento dei linfociti B periferici con la maggior parte dei pazienti che dimostrano l'esaurimento quasi completo (CD19 conta al di sotto del limite inferiore della quantificazione 20 cellule/μL) entro 2 settimane dalla ricezione della prima dose di rituximab. La maggior parte dei pazienti ha mostrato l'esaurimento periferico delle cellule B per almeno 6 mesi. Una piccola percentuale di pazienti (~ 4%) aveva un deplezione periferica periferica prolungata che durava più di 3 anni dopo un singolo corso di trattamento.

I livelli di immunoglobulina sierica totale IgG e IgA sono stati ridotti a 6 mesi con il maggiore cambiamento osservato in IgM. Alla settimana 24 del primo corso del trattamento con rituximab, piccole proporzioni di pazienti hanno registrato una riduzione delle IgM (10%) IgG (NULL,8%) e IgA (NULL,8%) al di sotto del limite inferiore del normale (LLN). Nell'esperienza con rituximab nei pazienti con AR durante il trattamento rituximab ripetuto il 23,3% 5,5% e lo 0,5% dei pazienti hanno avuto una riduzione delle concentrazioni di IgM e IgA al di sotto di LLN in qualsiasi momento dopo aver ricevuto rispettivamente Rituximab. Le conseguenze cliniche delle diminuzioni dei livelli di immunoglobulina nei pazienti con AR trattati con rituximab non sono chiare.

Il trattamento con rituximab in pazienti con AR è stato associato alla riduzione di alcuni marcatori biologici di infiammazione come l'interleuchina-6 (IL-6) C-reattivo proteina (CRP) Proteina amiloide di amiloide (SAA) S100 A8/S100 A9 complesso eterodimero (S100 A8/9) anticitrinata di peperide (anti-CCP) e RF.

Granulomatosi con poliangiite (GPA) (granulomatosi di Wegener) e poliangiite microscopica

Nei pazienti con GPA e MPA nello studio GPA/MPA 1 periferiche di cellule B CD19 impoverite a meno di 10 cellule/μL dopo le prime due infusioni di rituximab e sono rimaste a quel livello nella maggior parte (84%) pazienti fino al mese 6. Al mese 12 La maggioranza dei pazienti (81%) ha mostrato segni di restituzione di B-Cell con la restituzione di B-Cell con la restituzione di B-Cell con i conteggi maggiore/μL. Nel mese 18 la maggior parte dei pazienti (87%) aveva un conteggio superiore a 10 cellule/μL.

Nello studio GPA/MPA 2 in cui i pazienti hanno ricevuto rituximab non licenziati come due 500 mg di infusioni endovenose separate da due settimane seguite da un'infusione endovenosa di 500 mg al mese 6 12 e 18 70% (30 su 43) su 43) su 43) di 3. Al mese 24 tutti i 37 pazienti con cellule B periferiche CD19 di base valutabili e le misurazioni del mese 24 avevano cellule B CD19 più basse rispetto al basale.

Farmacocinetica

Linfoma non Hodgkin (NHL)

Farmacocinetica were characterized in 203 NHL patients receiving 375 mg/m ² Rituximab Weekly da infusione endovenosa per 4 dosi. Il rituximab era rilevabile nel siero dei pazienti da 3 a 6 mesi dopo il completamento del trattamento.

Il profilo farmacocinetico di rituximab quando somministrato come 6 infusioni di 375 mg/m ² In combinazione con 6 cicli di chemioterapia CHOP era simile a quello visto con il solo rituximab.

Sulla base di un'analisi farmacocinetica della popolazione di dati di 298 pazienti NHL che hanno ricevuto rituximab una volta settimanali o una volta ogni tre settimane l'emivita di eliminazione terminale mediana era 22 giorni (intervallo da 6,1 a 52 giorni). I pazienti con conteggi di cellule CD19 più elevati o lesioni tumorali misurabili più grandi al pretrattamento avevano una clearance più elevata. Tuttavia, non è necessaria la regolazione della dose per il pretrattamento CD19 Conte o dimensione della lesione del tumore. L'età e il genere non hanno avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di Rituximab.

Farmacocinetica were characterized in 21 patients with CLL receiving rituximab according to the recommended dose E schedule. The estimated median terminal half-life of rituximab was 32 days (range 14 to 62 days).

Artrite reumatoide

Dopo la somministrazione di 2 dosi di rituximab in pazienti con RA le concentrazioni medie (± s.d.;%Cv) dopo la prima infusione (prima CMAX) e la seconda infusione (secondo CMAX) erano 157 (± 46; 29%) e 183 (± 55; 30%) MCG/ml e 318 (± 86; 27%) e 381 (± 98) Dosi da 500 mg e 2 x 1000 mg rispettivamente.

Sulla base di un'analisi farmacocinetica della popolazione dei dati dei pazienti dell'AR 2005 che hanno ricevuto rituximab, l'autorizzazione stimata del rituximab era di 0,335 L/giorno; Il volume di distribuzione era di 3,1 L e l'emivita di eliminazione terminale media era di 18,0 giorni (intervallo da 5,17 a 77,5 giorni). Il peso e il sesso di età non hanno avuto alcun effetto sulla farmacocinetica del rituximab nei pazienti con AR.

Granulomatosi con poliangiite (GPA) (granulomatosi di Wegener) e poliangiite microscopica

I parametri PK nei pazienti adulti con GPA/MPa ricevono 375 mg/m ² rituximab endovenoso o rituximab non licenziato una volta che settimanali per quattro dosi sono riassunti nella Tabella 4.

Tabella 4: popolazione PK nei pazienti adulti (GPA/MPA Studio 1) con GPA/MPA

L'analisi PK della popolazione negli adulti con GPA e MPA ha mostrato che i pazienti maschi e i pazienti con BSA più elevati o livelli di anticorpi anti-rituximab positivi hanno una clearance maggiore. Tuttavia, non è necessario un ulteriore aggiustamento della dose basato sul genere o lo stato anticorpale anticorpale anticorro.

Popolazioni specifiche

La clearance e il volume di distribuzione di rituximab aumentarono con l'aumentare della superficie corporea (BSA).

Non sono stati condotti studi formali per esaminare gli effetti della compromissione renale o epatica sulla farmacocinetica dei prodotti rituximab.

Studi sull'interazione farmacologica

Studi di interazione droga formali non sono stati condotti con prodotti rituximab.

Studi clinici

NHL B-cellule B-cd20-positivo o follicolare CD20-positivo recidiva o refrattario NHL

La sicurezza e l'efficacia del rituximab in NHL refrattario recidivate CD20 sono state dimostrate in 3 studi a braccio singolo che iscrivono 296 pazienti.

Studio NHL 1

È stato condotto uno studio multicentrico a braccio singolo in aperto in 166 pazienti con NHL a cellule B di bassa qualità o follicolare recidivata o refrattaria che ha ricevuto 375 mg/m ² di rituximab somministrato come un'infusione endovenosa settimanale per 4 dosi. I pazienti con masse tumorali> 10 cm o con> 5000 linfociti/μL nel sangue periferico sono stati esclusi dallo studio.

I risultati sono riassunti nella Tabella 5. Il tempo mediano all'inizio della risposta è stato di 50 giorni.

Segni e sintomi correlati alla malattia (compresi i sintomi di B) si sono risolti nel 64% (25/39) di quei pazienti con tali sintomi all'ingresso dello studio.

Studio NHL 2

In uno studio multicentrico a braccio singolo 37 pazienti con NHL recidivante o refrattario di basso grado ha ricevuto 375 mg/m ² di Rituximab Weekly per 8 dosi. I risultati sono riassunti nella Tabella 5.

Studio NHL 3

In uno studio a braccio singolo multicentrico 60 pazienti hanno ricevuto 375 mg/m ² di Rituximab Weekly per 4 dosi. Tutti i pazienti avevano NHL recidiva o refrattario di basso grado o follicolare e avevano raggiunto una risposta clinica obiettiva al rituximab somministrato 3,8-35,6 mesi (mediana 14,5 mesi) prima del ritiro con rituximab. Di questi 60 pazienti 5 ha ricevuto più di un ulteriore corso di rituximab. I risultati sono riassunti nella Tabella 5.

Malattia voluminosa

Nei dati aggregati dagli studi 1 e 3 39 pazienti con diametro ingombranti (lesione singola> 10 cm) e NHL recidivante o refrattario di basso grado ricevuto rituximab 375 mg/m ² settimanalmente per 4 dosi. Results are summarized in Table 5.

Tabella 5: Riepilogo dei dati di efficacia di rituximab in NHL per programmazione e impostazione clinica

NHL B-cellule CD20 positivo di basso grado o follicolare precedentemente non trattato NHL

La sicurezza e l'efficacia del rituximab in NHL CD20 di basso grado o follicolare precedentemente non trattato sono state dimostrate in 3 studi randomizzati controllati che iscrivono 1662 pazienti.

Studio NHL 4

Un totale di 322 pazienti con NHL follicolare precedentemente non trattata sono stati randomizzati (1: 1) per ricevere fino a otto cicli di 3 settimane di chemioterapia CVP (CVP) o in combinazione con rituximab 375 mg/m ² Il primo giorno di ogni ciclo (R-CVP) in uno studio multicentrico in aperto. La principale misura di esito dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) definita come il tempo dalla randomizzazione alla prima ricaduta o morte della progressione.

Il 25% della popolazione dello studio era> 60 anni di età il 99% aveva una malattia in stadio III o IV e il 50% aveva un punteggio di indice prognostico internazionale (IPI) maggiore o uguale a 2. I risultati per i PF, determinati da una valutazione indipendente della progressione in cieco, sono presentati nella Tabella 6. Le stime dei punti possono essere influenzate dalla presenza di censiori informativi. I risultati della PFS basati sulla valutazione dell'investigatore della progressione erano simili a quelli ottenuti dalla valutazione di revisione indipendente.

Tabella 6: risultati di efficacia nello studio NHL 4

Studio NHL 5

È stato condotto uno studio multicentrico randomizzato (1: 1) multicentrico in 1018 pazienti con NHL follicolare precedentemente non trattata che ha ottenuto una risposta (CR o PR) al rituximab in combinazione con la chemioterapia. I pazienti sono stati randomizzati a rituximab come terapia di mantenimento a agente singolo 375 mg/m ² Ogni 8 settimane per un massimo di 12 dosi o per l'osservazione. Rituximab è stato avviato a 8 settimane dopo il completamento della chemioterapia. La principale misura di esito dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) definita come il tempo dalla randomizzazione nella fase di mantenimento/osservazione alla ricaduta o alla morte di progressione, come determinato dalla revisione indipendente.

Dei pazienti randomizzati, il 40% era maggiore o uguale a 60 anni di età il 70% aveva la malattia in stadio IV il 96% aveva lo stato di prestazione ECOG (PS) 0-1 e il 42% aveva punteggi FLIPI di 3-5. Prima della randomizzazione ai pazienti con terapia di mantenimento avevano ricevuto R-CHOP (75%) R-CVP (22%) o R-FCM (3%); Il 71% ha avuto una risposta completa completa o non confermata e il 28% ha avuto una risposta parziale.

La PFS era più lunga nei pazienti randomizzati a rituximab come terapia di mantenimento a singolo agente (HR: IC 0,54 95%: 0,42 0,70). I risultati della PFS basati sulla valutazione dell'investigatore della progressione erano simili a quelli ottenuti dalla valutazione di revisione indipendente.

Figura 1: diagramma di Kaplan-Meier di IRC valutato PFS nello studio NHL 5

Studio NHL 6

Un totale di 322 pazienti con NHL a cellule B di basso grado precedentemente non trattata che non hanno progredito dopo 6 o 8 cicli di chemioterapia CVP sono stati arruolati in uno studio randomizzato multicentrico a etichetta aperta. I pazienti sono stati randomizzati (1: 1) per ricevere rituximab 375 mg/m ² Infusione endovenosa una volta settimanalmente per 4 dosi ogni 6 mesi per un massimo di 16 dosi o nessun ulteriore intervento terapeutico. La principale misura di esito dello studio era la sopravvivenza libera da progressione definita come il tempo dalla randomizzazione alla ricaduta o alla morte. Il trentasette per cento della popolazione dello studio era maggiore di 60 anni il 99% aveva una malattia in stadio III o IV e il 63% aveva un punteggio IPI maggiore o uguale a 2.

Vi è stata una riduzione del rischio di ricaduta o morte di progressione (stima del rapporto Hazard nell'intervallo da 0,36 a 0,49) per i pazienti randomizzati a rituximab rispetto a quelli che non hanno ricevuto alcun trattamento aggiuntivo.

NHL diffusa grande a cellule B. (Dlbcl)

La sicurezza e l'efficacia del rituximab sono state valutate in tre studi multicentrici randomizzati controllati da etichette aperte con un'iscrizione collettiva di 1854 pazienti. I pazienti con NHL a cellule B diffusi precedentemente non trattati hanno ricevuto rituximab in combinazione con la ciclofosfamide doxorubicina vincristina e il prednisone (CHOP) o altri regimi di chemioterapia a base di antraciclina.

Studio NHL 7

Un totale di 632 pazienti di età superiore o uguale a 60 anni con DLBCL (incluso il linfoma delle cellule B mediastinali primari) sono stati randomizzati in un rapporto 1: 1 al trattamento con chop o R34. I pazienti hanno ricevuto 6 o 8 cicli di taglio ogni ciclo della durata di 21 giorni. Tutti i pazienti nel braccio R-CHOP hanno ricevuto 4 dosi di rituximab 375 mg/m ² Nei giorni −7 e −3 (prima del ciclo 1) e 48-72 ore prima dei cicli 3 e 5. I pazienti che hanno ricevuto 8 cicli di CHOP hanno anche ricevuto rituximab prima del ciclo 7. La principale misura di esito dello studio era la sopravvivenza libera da progressione definita come il tempo dalla randomizzazione alla prima ricaduta o alla morte. I pazienti che rispondono hanno subito una seconda randomizzazione per ricevere rituximab o nessun ulteriore terapia.

Tra tutti i pazienti arruolati il ​​62% aveva confermato centralmente l'istologia DLBCL il 73% aveva la malattia in stadio III -IV il 56% aveva punteggi IPI superiori o uguali al 2 86% aveva lo stato di prestazione ECOG di <2 57% had elevated LDH levels E 30% had two or more extranodal disease sites involved. Efficacy results are presented in Table 7. These results reflect a statistical approach which allows for an evaluation of rituximab administered in the induction setting that excludes any potential impact of rituximab given after the second rEomization.

L'analisi dei risultati dopo la seconda randomizzazione nello studio NHL 7 dimostra che per i pazienti randomizzati a R-CHOP L'esposizione al rituximab aggiuntiva oltre l'induzione non è stata associata a ulteriori miglioramenti nella sopravvivenza libera da progressione o nella sopravvivenza globale.

Studio NHL 8

Un totale di 399 pazienti con DLBCl età superiore o uguale a 60 anni sono stati randomizzati in un rapporto 1: 1 per ricevere CHOP o R-COP. Tutti i pazienti hanno ricevuto fino a otto cicli di 3 settimane di induzione delle chop; I pazienti nel braccio R-CHOP hanno ricevuto rituximab 375 mg/m ² Il primo giorno di ogni ciclo. La principale misura di esito dello studio era la sopravvivenza libera da eventi definita come il tempo dalla randomizzazione al cambiamento di progressione della ricaduta nella terapia o nella morte per qualsiasi causa. Tra tutti i pazienti arruolati l'80% aveva la malattia in stadio III o IV il 60% dei pazienti aveva un IPI adeguato all'età maggiore o uguale al 2 80% aveva punteggi di stato di prestazione ECOG inferiore al 2 66% aveva livelli elevati di LDH e il 52% aveva un coinvolgimento extranodale in almeno due siti. I risultati di efficacia sono presentati nella Tabella 7.

Studio NHL 9

Un totale di 823 pazienti con DLBCL di età compresa tra 18 e 60 anni sono stati randomizzati in un rapporto 1: 1 per ricevere un solo regime di chemioterapia contenente antraciclina o in combinazione con rituximab. La principale misura di esito dello studio era il tempo di fallimento del trattamento definito dal tempo dalla randomizzazione al primo mancato rispetto della malattia progressiva di ottenere una ricaduta di risposta completa o la morte. Tra tutti i pazienti arruolati il ​​28% aveva la malattia in stadio III -IV il 100% aveva punteggi IPI inferiori o uguali all'1 99% aveva lo stato di prestazione ECOG di <2 29% had elevated LDH levels 49% had bulky disease E 34% had extranodal involvement. Efficacy results are presented in Table 7.

Tabella 7: Efficacia Risultati negli studi NHL 7 8 e 9

Nello studio NHL 8 le stime di sopravvivenza globale a 5 anni erano rispettivamente del 58% contro il 46% per R-CHOP e CHOP.

Infusioni di novanta minuti in NHL follicolare precedentemente non trattati

Nello studio NHL 10 un totale di 363 pazienti con NHL follicolare precedentemente non trattato (n = 113) o DLBCL (n = 250) sono stati valutati in uno studio a braccio multicentrico a etichetta aperta per la sicurezza delle infusioni di rituximab di 90 minuti. I pazienti con NHL follicolare hanno ricevuto rituximab 375 mg/m ² più chemioterapia CVP. I pazienti con DLBCL hanno ricevuto rituximab 375 mg/m ² più la chemioterapia per chop. I pazienti con malattie cardiovascolari clinicamente significative sono stati esclusi dallo studio. I pazienti erano idonei per un'infusione di 90 minuti al ciclo 2 se non avevano un evento avverso correlato all'infusione di grado 3-4 con ciclo 1 e avevano una conta dei linfociti circolanti inferiore o uguale a 5000/mm ³ prima del ciclo 2. Tutti i pazienti sono stati premedicati con paracetamolo e un antistaminico e hanno ricevuto la componente glucocorticoide della loro chemioterapia prima dell'infusione di rituximab. La principale misura del risultato era lo sviluppo di reazioni correlate all'infusione di grado 3-4 il giorno del giorno o il giorno dopo l'infusione di 90 minuti al ciclo 2 [vedi Reazioni avverse ].

I pazienti idonei hanno ricevuto il loro ciclo 2 rituximab infusione per 90 minuti come segue: 20% della dose totale data nei primi 30 minuti e il restante 80% della dose totale indicata nei prossimi 60 minuti [vedi Dosaggio e amministrazione ]. Patients who tolerated the 90minute rituximab infusion at Cycle 2 continued to receive subsequent rituximab infusions at the 90-minute infusion rate for the remainder of the treatment regimen (through Cycle 6 or Cycle 8).

L'incidenza delle reazioni correlate all'infusione di grado 3-4 al ciclo 2 era dell'1,1% (IC 95% [0,3% 2,8%]) tra tutti i pazienti 3,5% (IC 95% [1,0% 8,8%]) per quei pazienti trattati con R-CVP e 0,0% (IC 95% [0,0% 1,5%]) per quei pazienti trattati con R-CHOP. Per i cicli 2-8 l'incidenza di reazioni correlate all'infusione di grado 3-4 era del 2,8% (IC 95% [1,3% 5,0%]). Non sono state osservate reazioni acute correlate all'infusione fatale.

Leucemia linfocitica cronica (CLL)

La sicurezza e l'efficacia del rituximab sono state valutate in due studi randomizzati (1: 1) multicentri di etichetta aperta che confrontano FC da solo o in combinazione con rituximab per un massimo di 6 cicli in pazienti con CLL precedentemente non trattato [Studio CLL 1 (n = 817)] o precedentemente trattato CLL [Studio CLL 2 (N = 552)]. I pazienti hanno ricevuto fludarabina 25 mg/m ² /giorno e ciclofosfamide 250 mg/m ² /giorno nei giorni 1 2 e 3 di ogni ciclo con o senza rituximab. In entrambi gli studi il 7% dei pazienti CLL ha ricevuto 6 cicli e il 90% ha ricevuto almeno 3 cicli di terapia a base di rituximab.

Nello studio CLL 1 il 30% dei pazienti era di 65 anni o oltre il 31% era in fase di binet C, il 45% aveva sintomi B superiore al 99%, lo stato delle prestazioni ECOG (PS) 0-1 il 74% era maschio e il 100% era bianco. Nello studio CLL il 2 il 44% dei pazienti era di 65 anni o più il 28% aveva sintomi B l'82% ha ricevuto un precedente farmaco alchilante il 18% ha ricevuto la fludarabina precedente il 100% aveva ECOG PS 0-1 67% era maschio e il 98% era bianco.

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La principale misura di risultato in entrambi gli studi è stata la sopravvivenza libera da progressione (PFS) definita come il tempo dalla randomizzazione alla ricaduta o alla morte di progressione, come determinato dagli investigatori (Studio CLL 1) o da un comitato di revisione indipendente (Studio CLL 2). L'investigatore ha valutato i risultati nello studio CLL 2 di supporto di quelli ottenuti dal Comitato di revisione indipendente. I risultati di efficacia sono presentati nella Tabella 8.

Tabella 8: l'efficacia si traduce negli studi CLL 1 e 2

In entrambi gli studi 243 su 676 pazienti trattati con rituximab (36%) avevano 65 anni o più di età e 100 pazienti trattati con rituximab (15%) avevano 70 anni o più. I risultati delle analisi del sottoinsieme esplorativo nei pazienti anziani sono presentati nella Tabella 9.

Tabella 9: Efficacia Risultati negli studi CLL 1 e 2 nei sottogruppi definiti dall'età*

Artrite reumatoide (RA)

Ridurre i segni e i sintomi: corsi iniziali e di ri-trattamento

L'efficacia e la sicurezza del rituximab sono state valutate in due studi randomizzati controllati da placebo in doppio cieco su pazienti adulti con AR da moderatamente a gravemente attiva che avevano una precedente risposta inadeguata ad almeno un inibitore del TNF. I pazienti avevano 18 anni o più diagnosticati con RA attiva secondo i criteri dell'American College of Rheumatology (ACR) e avevano almeno 8 giunti gonfie e 8 tenerali.

Nello studio RA 1 (NCT00468546) i pazienti sono stati randomizzati a ricevere rituximab 2 x 1000 mg MTX o Placebo MTX per 24 settimane. Ulteriori corsi di rituximab 2 x 1000 mg MTX sono stati somministrati in uno studio di estensione a marcia aperta a una frequenza determinata dalla valutazione clinica ma non appena 16 settimane dopo il precedente corso di rituximab. Oltre ai glucocorticoidi di premedicazione per via endovenosa sono stati somministrati per via orale su un programma di riduzione dal basale al giorno 14. Le proporzioni di pazienti che raggiungono le risposte ACR 20 50 e 70 alla settimana 24 del periodo controllato con placebo sono mostrate nella Tabella 10.

Nello studio RA 2 (NCT00266227) tutti i pazienti hanno ricevuto il primo corso di rituximab 2 x 1000 mg MTX. I pazienti che hanno avuto un'attività di malattia in corso sono stati randomizzati a ricevere un secondo corso di rituximab 2 x 1000 mg MTX o MTX placebo La maggior parte tra le settimane 24-28. Le proporzioni dei pazienti che raggiungono le risposte ACR 20 50 e 70 alla settimana 24 prima del corso di re-trattamento e alla settimana 48 dopo il recupero sono mostrate nella Tabella 10.

Tabella 10: Risposte ACR nello studio RA 1 e RA Studio 2 (percentuale dei pazienti) (popolazione di intenzione di trattamento modificata)

È stato anche notato un miglioramento per tutti i componenti della risposta ACR dopo il trattamento con rituximab, come mostrato nella Tabella 11.

Tabella 11: Componenti della risposta ACR alla settimana 24 in RA Study 1 (popolazione modificata per intenzione di trattamento)

Il corso temporale della risposta ACR 20 per lo studio 1 è mostrato nella Figura 2. Sebbene entrambi i gruppi di trattamento abbiano ricevuto un corso IEF di glucocorticoidi per via endovenosa e orale con conseguenti benefici simili alla settimana 4 risposte ACR 20 superiori sono state osservate per il gruppo Rituximab entro la settimana 8. Una percentuale simile di pazienti ha raggiunto queste risposte durante la settimana 24 dopo un unico corso di trattamento (2 infusioni) con Rituximab. Modelli simili sono stati dimostrati per le risposte ACR 50 e 70.

Figura 2: percentuale dei pazienti che raggiungono la risposta ACR 20 per visita* RA Studio 1 (risposta inadeguata agli antagonisti del TNF)

Risposta radiografica

Nello studio RA 1 il danno articolare strutturale è stato valutato radiograficamente ed espresso come cambiamenti nel punteggio acuto totale modificato dai genanti (TSS) e i suoi componenti il ​​punteggio di erosione (ES) e il punteggio di restringimento dello spazio articolare (JSN). Rituximab MTX ha rallentato la progressione del danno strutturale rispetto a Placebo MTX dopo 1 anno, come mostrato nella Tabella 12.

Tabella 12: variazione radiografica media dal basale a 104 settimane nello studio dell'AR 1

Dopo 2 anni di trattamento con rituximab MTX il 57% dei pazienti non ha avuto progressione di danni strutturali. Durante il primo anno il 60% dei pazienti trattati con rituximab MTX non avevano una progressione definita come una variazione di TSS a partire da zero o meno rispetto al basale rispetto al 46% dei pazienti trattati con Placebo MTX. Nel loro secondo anno di trattamento con rituximab MTX più pazienti non hanno avuto progressione rispetto al primo anno (68% contro 60%) e l'87% dei pazienti trattati con Rituximab MTX che non avevano progressione nel primo anno non avevano progressione nel secondo anno.

Efficacia minore di 500 vs. 1000 mg di corsi di trattamento per risultati radiografici

L'AR Study 3 (NCT00299104) è uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo che ha valutato l'effetto del Placebo MTX rispetto a rituximab 2 x 500 mg MTX e rituximab 2 x 1000 mg corsi di trattamento MTX in MTX-Naïve RA con moderatamente a una malattia attiva. I pazienti hanno ricevuto un primo corso di due infusioni di rituximab o placebo nei giorni 1 e 15. MTX è stato avviato a 7,5 mg/settimana e si è intensificato fino a 20 mg/settimana entro la settimana 8 in tutti e tre i bracci di trattamento. Dopo un minimo di 24 settimane, i pazienti con attività patologica in corso erano idonei a ricevere il re-trattamento con corsi aggiuntivi del loro trattamento assegnato. Dopo un anno di trattamento la percentuale di pazienti che raggiungevano le risposte ACR 20/50/70 erano simili in entrambi i gruppi di dose di rituximab ed erano più alte rispetto al gruppo placebo. Tuttavia, per quanto riguarda i punteggi radiografici, solo il gruppo di trattamento Rituximab 1000 mg ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa del TSS: una variazione di 0,36 unità rispetto a 1,08 unità per il gruppo placebo A riduzione del 67%.

Risposta della funzione fisica

L'AR Study 4 (NCT00299130) è uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo in pazienti con AR adulti con una malattia da moderatamente a gravemente attiva con risposta inadeguata a MTX. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere un corso iniziale di rituximab da 500 mg di rituximab 1000 mg o placebo oltre a MTX di fondo.

La funzione fisica è stata valutata alle settimane 24 e 48 utilizzando l'indice di disabilità del questionario sulla valutazione della salute (HAQ-DI). Dal basale alla settimana 24 Una percentuale maggiore di pazienti trattati con rituximab ha avuto un miglioramento di HAQ-DI di almeno 0,22 (una differenza minimale clinicamente importante) e un miglioramento HAQ-DI MEVE maggiore rispetto al placebo, come mostrato nella Tabella 13. I risultati di HAQ-Di per il gruppo di trattamento Rituximab 500 mg erano simili al gruppo di trattamento Rituximab 1000; Tuttavia, le risposte radiografiche non sono state valutate (vedere la precauzione del dosaggio nella sezione delle risposte radiografiche sopra). Questi miglioramenti sono stati mantenuti a 48 settimane.

Tabella 13: Miglioramento rispetto al basale nell'indice di disabilità del questionario sulla valutazione della salute (HAQ-DI) alla settimana 24 nello studio RA 4

Granulomatosi con poliangiite (GPA) (granulomatosi di Wegener) e poliangiite microscopica (MPA)

Trattamento a induzione di pazienti adulti con malattia attiva (Studio GPA/MPa 1)

Un totale di 197 pazienti adulti con GPA grave attivo e MPA (due forme di vasculitidi associati ANCA) sono stati trattati in uno studio randomizzato in doppio cieco controllato attivo attivo condotto in due fasi-una fase di induzione di remissione di 6 mesi e una fase di mantenimento di remissione di 12 mesi. I pazienti avevano una diagnosi di 15 anni di età o più di GPA (75% dei pazienti) o MPA (24% dei pazienti) secondo i criteri della Conferenza del consenso della Chapel Hill (l'1% dei pazienti aveva un tipo di vasculite sconosciuto). Tutti i pazienti avevano una malattia attiva con un punteggio di attività di vasculite di Birmingham per granulomatosi con poliangiite (BVAS/GPA) maggiore o uguale a 3 e la loro malattia era grave con almeno un oggetto importante sul BVAS/GPA. Novantasei (49%) dei pazienti avevano una nuova malattia e 101 (51%) dei pazienti avevano una malattia recidivante.

I pazienti in entrambi i bracci hanno ricevuto 1000 mg di metilprednisolone per via endovenosa a impulsi al giorno per 1-3 giorni entro 14 giorni prima dell'infusione iniziale. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1: 1 per ricevere rituximab 375 mg/m ² Una volta settimanalmente per 4 settimane o ciclofosfamide orale 2 mg/kg al giorno per 3-6 mesi nella fase di induzione della remissione. I pazienti sono stati pre-medicati con antistaminico e paracetamolo prima dell'infusione di rituximab. Dopo la somministrazione di corticosteroidi per via endovenosa, tutti i pazienti hanno ricevuto prednisone orale (1 mg/kg/giorno non superiore a 80 mg/die) con rastrematura pre-specificata. Una volta raggiunta la remissione o alla fine del periodo di induzione della remissione di 6 mesi, il gruppo di ciclofosfamide ha ricevuto azatioprina per mantenere la remissione. Il gruppo Rituximab non ha ricevuto ulteriore terapia per mantenere la remissione. La principale misura di esito per i pazienti con GPA e MPA è stato il raggiungimento della remissione completa a 6 mesi definiti come BVAS/GPA di 0 e off -glucocorticoidi. Il margine di non inferiorità pre-specificato era una differenza di trattamento del 20%. Come mostrato nella Tabella 14, lo studio ha dimostrato la non inferiorità del rituximab alla ciclofosfamide per la remissione completa a 6 mesi.

Tabella 14: percentuale di pazienti con GPA/MPA che hanno raggiunto la remissione completa a 6 mesi (popolazione intenzione a trattare)

Remissione completa (CR) a 12 e 18 mesi

Nel gruppo Rituximab, il 44% dei pazienti ha raggiunto CR a 6 e 12 mesi e il 38% dei pazienti ha raggiunto CR a 6 12 e 18 mesi. Nei pazienti trattati con ciclofosfamide (seguita da azatioprina per il mantenimento di CR) il 38% dei pazienti ha raggiunto CR a 6 e 12 mesi e il 31% dei pazienti ha raggiunto CR a 6 12 e 18 mesi.

Ritrattamento Of Flares With Rituximab

Sulla base del giudizio degli investigatori, 15 pazienti hanno ricevuto un secondo ciclo di terapia rituximab per il trattamento della recidiva dell'attività della malattia avvenuta tra 8 e 17 mesi dopo il decorso del trattamento di induzione di rituximab.

Trattamento di follow -up di pazienti adulti con GPA/MPA che hanno raggiunto il controllo delle malattie con altri immunosoppressori (Studio GPA/MPA 2)

Un totale di 115 pazienti (86 con GPA 24 con MPA e 5 con vasculite associata ad ANCA limitata renale) nella remissione della malattia sono stati randomizzati a ricevere azatioprina (58 pazienti) o non USUXIMAB licenziato da U.S. (57 pazienti) in questo studio attivo attivo attivo attivo a livello americano. I pazienti idonei avevano 21 anni di età pari o più e avevano una malattia di recente (80%) o recidivante (20%). La maggior parte dei pazienti era positiva ANCA. La remissione della malattia attiva è stata ottenuta utilizzando una combinazione di glucocorticoidi e ciclofosfamide. Entro un massimo di 1 mese dopo gli ultimi pazienti ammissibili alla dose di ciclofosfamide (in base a BVA di 0) sono stati randomizzati in un rapporto 1: 1 per ricevere rituximab o azathioprina non licenziale.

Il rituximab non licenziato non statunitense è stato somministrato come due infusioni endovenose da 500 mg separate da due settimane (il giorno 1 e il giorno 15) seguite da un'infusione endovenosa da 500 mg ogni 6 mesi per 18 mesi. L'azatioprina è stata somministrata per via orale alla dose di 2 mg/kg/giorno per 12 mesi, quindi 1,5 mg/kg/giorno per 6 mesi e infine 1 mg/kg/giorno per 4 mesi; Il trattamento è stato sospeso dopo 22 mesi. Il trattamento con prednisone è stato rastrellato e quindi tenuto a bassa dose (circa 5 mg al giorno) per almeno 18 mesi dopo la randomizzazione. La dose di prednisone si rastrella e la decisione di fermare il trattamento di prednisone dopo il mese 18 sono stati lasciati a discrezione dell'investigatore.

Il follow-up pianificato è stato fino al mese 28 (rispettivamente 10 o 6 mesi dopo l'ultima infusione di rituximab non lievita o dose di azatioprina). L'endpoint primario era il verificarsi di importanti recidive (definita dalla ricomparsa dei segni clinici e/o di laboratorio di attività di vasculite che potrebbero portare a insufficienza o danno degli organi o potrebbero essere letali per la vita) per il mese 28. Entro il mese 28 si è verificata in 3 pazienti (5%) nel gruppo Rituximab e 17%) in 3%. Il tasso di incidenza cumulativo osservato della prima ricaduta maggiore durante i 28 mesi era inferiore nei pazienti con rituximab licentato non statunitense rispetto all'azatioprina (Figura 3).

Figura 3: incidenza cumulativa nel tempo della prima grande ricaduta nei pazienti con GPA/MPA

Informazioni sul paziente per Truxima

Truxima ^®
(Trux-ee'-mah)
(Rituximab-ABBS) Iniezione

Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Truxima?

Truxima can cause serious side effects that can lead to death including:

Le reazioni correlate all'infusione sono effetti collaterali molto comuni del trattamento di Truxima. Reazioni gravi correlate all'infusione possono verificarsi durante l'infusione o entro 24 ore dall'infusione di Truxima. Il tuo operatore sanitario dovrebbe darti medicinali prima dell'infusione di Truxima per ridurre la possibilità di avere una grave reazione correlata all'infusione.

Dì al tuo operatore sanitario o ottieni subito assistenza medica se si ottiene uno di questi sintomi durante o dopo un'infusione di Truxima:

Dì al tuo operatore sanitario o ottieni subito assistenza medica se si ottiene uno di questi sintomi in qualsiasi momento durante il trattamento con Truxima:

Prima di ricevere il trattamento Truxima, il tuo operatore sanitario eseguirà esami del sangue per verificare l'infezione da HBV. Se hai avuto l'epatite B o sei un trasportatore di virus dell'epatite B che riceve Truxima potrebbe causare nuovamente il virus un'infezione attiva. La riattivazione dell'epatite B può causare gravi problemi epatici tra cui insufficienza epatica e morte. Non dovresti ricevere Truxima se hai una malattia epatica dell'epatite B attiva. Il tuo operatore sanitario ti monitorerà per l'infezione da epatite B durante e per diversi mesi dopo aver smesso di ricevere Truxima.

Di 'subito al tuo operatore sanitario se si ottiene peggioramento della stanchezza o ingiallimento della pelle o della parte bianca dei tuoi occhi durante il trattamento con Truxima.

La PML è una rara infezione da Ain grave causata da un virus che può accadere nelle persone che ricevono Truxima. Le persone con sistemi immunitari indeboliti possono ottenere PML. PML può provocare morte o disabilità grave. Non esiste una prevenzione o cura del trattamento per il PML noto.

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Dì subito al tuo operatore sanitario se hai sintomi nuovi o peggiorano o se qualcuno vicino a te nota questi sintomi:

• Reazioni correlate all'infusione.
  • Alveari (vecchi di prurito rosso) o eruzione cutanea
  • prurito
  • gonfiore della gola o del viso per lingua labbra
  • tosse improvvisa
  • mancanza di difficoltà di difficoltà a sfiorare o respirare
  • debolezza
  • vertigini o sentirsi deboli o palpitazioni (sentiti come se il tuo cuore sta correndo o svolazzando)
  • dolore al petto
• Reazioni gravi della pelle e della bocca.
  • Piaghe dolorose o ulcere sulle labbra della pelle o in bocca
  • vesciche
  • pelle peeling
  • eruzione cutanea
  • pustole
• Riattivazione del virus dell'epatite B (HBV).
• Leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML).
  • confusione
  • vertigini o perdita di equilibrio
  • Difficoltà a camminare o parlare
  • ridotta forza o debolezza da un lato del tuo corpo
  • Problemi di visione

Vedere Quali sono i possibili effetti collaterali di Truxima? Per ulteriori informazioni sugli effetti collaterali.

Cos'è Truxima?

Truxima is a prescription medicine used to treat:

• Adulti con linfoma non Hodgkin (NHL): da soli o con altri medicinali chemioterapici.
• Adulti con leucemia linfocitica cronica (CLL): con i medicinali chemioterapici fludarabina e ciclofosfamide.
• Adulti con artrite reumatoide (RA): con un altro medicinale di prescrizione chiamato metotrexato per ridurre i segni e i sintomi della RA attiva da moderata a grave negli adulti dopo il trattamento con almeno un altro medicinale chiamato antagonista del fattore di necrosi tumorale (TNF) e non ha funzionato bene.
• Adulti con granulomatosi con poliangiite (GPA) (granulomatosi di Wegener) e poliangiite microscopica (MPA): con glucocorticoidi per trattare GPA e MPA.

Truxima is not indicated for treatment of children.

Prima di ricevere Truxima, racconta al tuo operatore sanitario su tutte le tue condizioni mediche, anche se tu:

• hanno avuto una grave reazione a Truxima o ad un altro prodotto rituximab
• avere una storia di problemi cardiaci battiti cardiaci irregolari o dolore toracico
• avere problemi polmonari o renali
• avere un'infezione o un sistema immunitario indebolito.
• hanno o hanno avuto infezioni gravi tra cui:
  • Virus dell'epatite B (HBV)
  • Virus dell'epatite C (HCV)
  • Cytomegalovirus (CMV)
  • Herpes simplex virus (HSV)
  • Parvovirus B19
  • Varicella Zoster Virus (vaccino o herpes zoster )
  • Virus del Nilo occidentale
• hanno avuto una recente vaccinazione o dovrebbe ricevere vaccinazioni. Non dovresti ricevere determinati vaccini prima o durante il trattamento con Truxima.
• sono incinta o prevedono di rimanere incinta. Parla con il tuo operatore sanitario dei rischi per il tuo bambino non ancora nato se ricevi Truxima durante la gravidanza.

Femmine who are able to become pregnant:

• • Il tuo operatore sanitario dovrebbe eseguire un test di gravidanza per vedere se sei incinta prima di iniziare Truxima.
  • È necessario utilizzare un controllo delle nascite efficace (contraccezione) durante il trattamento con Truxima e per 12 mesi dopo l'ultima dose di Truxima. Parla con il tuo operatore sanitario di un efficace controllo delle nascite.
  • Di 'subito al tuo operatore sanitario se rimani incinta o pensi di essere incinta durante il trattamento con Truxima.
• sono Eastfeeding o pianificano Eastfeed. Truxima può passare nel tuo latte est. Non fare Eastfeed durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose di Truxima.

Dì al tuo operatore sanitario di tutti i medicinali che prendi, tra cui prescrizione e medicine da banco vitamine e integratori a base di erbe. In particolare, dì al tuo operatore sanitario se prendi o hai preso:

• Un'inibitore del fattore di necrosi tumorale (TNF)
• Una malattia che modifica il farmaco anti-heumatico (DMARD) se non sei sicuro che il tuo medicinale sia elencato sopra chiedi al tuo operatore sanitario.

Come riceverò Truxima?

• Truxima is given by infusion through your central catheter or through a needle placed in a vein (intravenous infusion) in your arm. Talk to your healthcare provider about how you will receive Truxima.
• Il tuo operatore sanitario può prescrivere medicinali prima di ogni infusione di Truxima per ridurre gli effetti collaterali dell'infusione come febbre e brividi. • Il tuo operatore sanitario dovrebbe fare regolarmente esami del sangue per verificare gli effetti collaterali su Truxima.
• Prima di ogni trattamento Truxima, il tuo operatore sanitario o infermiera ti faranno domande sulla tua salute generale. Dì al tuo operatore sanitario o infermiere su eventuali nuovi sintomi.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Truxima?

Truxima can cause serious side effects including:

TLS può avvenire entro 12-24 ore dopo un'infusione di Truxima. Il tuo operatore sanitario può fare esami del sangue per controllarti per TLS.

Il tuo operatore sanitario può darti medicine per aiutare a prevenire TLS. Dì subito al tuo medico se hai uno dei seguenti segni o sintomi o TL:

Le infezioni gravi possono verificarsi durante e dopo il trattamento con Truxima e possono portare alla morte. Truxima può aumentare il rischio di ottenere infezioni e può ridurre la capacità del sistema immunitario di combattere le infezioni. I tipi di infezioni gravi che possono verificarsi con Truxima includono infezioni fungine e virali batteriche. Dopo aver ricevuto Truxima, alcune persone hanno sviluppato bassi livelli di alcuni anticorpi nel sangue per un lungo periodo di tempo (più lungo di 11 mesi). Alcune di queste persone con bassi livelli di anticorpi hanno sviluppato infezioni. Le persone con infezioni gravi non dovrebbero ricevere Truxima. Di 'subito al tuo operatore sanitario se hai sintomi di infezione:

Truxima may cause dolore al petto irregular heartbeats E attacco di cuore . Il tuo operatore sanitario può monitorare il tuo cuore durante e dopo il trattamento con Truxima se si presentano sintomi di problemi cardiaci o hai una storia di problemi cardiaci. Di 'subito al tuo operatore sanitario se hai dolore toracico o battiti cardiaci irregolari durante il trattamento con Truxima.

Soprattutto se stai ricevendo Truxima per NHL. Truxima può causare gravi problemi renali che portano alla morte. Il tuo operatore sanitario dovrebbe fare esami del sangue per verificare quanto funzionano i tuoi reni.

Il blocco o le lacrime nell'intestino possono verificarsi se si riceve Truxima con medicinali chemioterapici. Dì subito al tuo operatore sanitario se hai un forte dolore area di stomaco (addome) o vomito ripetuto durante il trattamento con Truxima.

• Vedere Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Truxima?
• Sindrome da lisi tumorale (TLS). TLS è causato dal rapido eakdown delle cellule tumorali. TLS può farti avere:
  • insufficienza renale e necessità di trattamento dialisi
  • ritmo cardiaco anormale
  • nausea
  • diarrea
  • vomito
  • Mancanza di energia
• Infezioni gravi.
  • febbre
  • sintomi a freddo come il naso che cola o mal di gola che non vanno via
  • sintomi dell'influenza come stanchezza della tosse e dolori del corpo
  • orecchio o mal di testa
  • dolore durante la minzione
  • ferite fredde in bocca o gola
  • tagli graffi o incisioni che sono rosse calde gonfie o dolorose
• Problemi cardiaci.
• Problemi renali
• Problemi intestinali di stomaco e gravi che a volte possono portare alla morte.

Il tuo operatore sanitario fermerà il trattamento con Truxima se hai gravi effetti collaterali gravi o potenzialmente letali. Gli effetti collaterali più comuni di Truxima includono:

• Reazioni correlate all'infusione (vedi Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Truxima? )
• infezioni (possono includere i brividi della febbre)
• Dolori del corpo
• stanchezza
• nausea

Negli adulti con GPA o MPA gli effetti collaterali più comuni di Truxima includono anche:

• Polvi di sangue bianco e rosso basso
• rigonfiamento
• diarrea
• Spasmi muscolari

Altri effetti collaterali con Truxima includono:

• giunti doloranti durante o entro poche ore dalla ricezione di un'infusione
• Infezione del tratto respiratorio superiore più frequente

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali con Truxima. Chiama il medico per consigli medici sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

Informazioni generali sull'uso sicuro ed efficace di Truxima.

Le medicine sono talvolta prescritte a fini diversi da quelli elencati in una guida ai farmaci. Puoi chiedere al tuo farmacista o al fornitore di assistenza sanitaria informazioni su Truxima che è scritto per i fornitori di assistenza sanitaria.

Quali sono gli ingredienti di Truxima?

Ingrediente attivo: rituximab-abbs

Ingredienti inattivi: polisorbato 80 cloruro di sodio tri-sodio citrato diidrato e acqua per l'iniezione USP.

Questa guida ai farmaci è stata approvata dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.