Tagrisso

Descrizione per Tagrisso

Osimertinib è un inibitore della chinasi per uso orale. La formula molecolare per il mesilato di osimertinib è C ₂₈ H ₃₃ N ₇ O ₂ • Ch ₄ O ₃ S e il peso molecolare è 596 g/mol. Il nome chimico è n- (2- {2- dimetilaminoetil-metilammino} -4-metossi-5-{[4- (1-metilindolo-3-il) pirimidina-2-yl] amino} fenil) prop-2-enammide mesilalato. Osimertinib ha la seguente formula strutturale (come mesilato di osimertinib):

Le compresse di Tagrisso contengono 40 o 80 mg di osimertinib equivalenti a 47,7 e 95,4 mg di mesilato di osimertinib rispettivamente. Gli ingredienti inattivi nel nucleo compressore sono microcristallini mannitolo cellulosa a basso contenuto di idrossipropil cellulosa e stearil fumarato di sodio. Il rivestimento compresso è costituito da anidride in titanio polivinilico macrogol 3350 ossido ferrico di ossido giallo ossido giallo rosso e ossido ferrico nero.

Usi per Tagrisso

Trattamento adiuvante del carcinoma polmonare non a piccole cellule positivo a mutazione EGFR (NSCLC)

Tagrisdo è indicato come terapia adiuvante dopo resezione tumorale in pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) i cui tumori hanno un recettore di crescita epidermica (EGFR) Exone 19 Eletion o Exone 21 L858R Mutazioni rilevate da un test approvato da FDA [vedi vedi Dosaggio e amministrazione ].

NSCLC positivo per mutazione EGFR non resecabile (stadio III) localmente avanzato

Tagrisdo è indicato per il trattamento di pazienti adulti con NSCLC non resecabile (stadio III) localmente avanzato la cui malattia non è progredita durante o a seguito di una terapia di chemioradiazione a base di platino concorrente o sequenziale e i cui tumori hanno delezioni EGFR Exon 19 o Exon 21 L858R Dosaggio e amministrazione ].

Trattamento di prima linea di NSCLC metastatico positivo alla mutazione EGFR

Tagrisdo è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con NSCLC metastatico i cui tumori hanno delezioni EGFR Exone 19 o mutazioni dell'esone 21 L858R rilevate da un test approvato dalla FDA [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Trattamento di prima linea di NSCLC localmente avanzato o metastatico positivo per la mutazione EGFR

Tagrisso in combinazione con la chemioterapia a base di pemetrex e a base di platino è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con NSCLC localmente avanzato o metastatico i cui tumori hanno egfr Exone 19 Delezioni o esone 21 L858R mutazioni rilevate da un test approvato da FDA [vedi Dosaggio e amministrazione ].

NSCLC metastatico mutazione positivo in mutazione T790M precedentemente trattata

Tagrisdo è indicato per il trattamento di pazienti adulti con NSCLC mutazione Mutazione EGFR metastatico T790M come rilevato da un test approvato dalla FDA la cui malattia è progredita su o dopo la terapia con inibitore della tirosina chinasi EGFR (TKI) [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Dosaggio per Tagrisso

Valutazione e test raccomandati prima di iniziare Tagrisdo

Monoterapia Tagrisso

• Prima di iniziare la monoterapia di Tagrisso in pazienti con fattori di rischio cardiaco conducono il monitoraggio cardiaco inclusa la valutazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• Prima di iniziare Tagrisdo eseguono emocromo completo con differenziale [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Tagrisso in combinazione con chemioterapia pemetrexed e a base di platino

• Prima di iniziare il Tagrisso in combinazione con la chemioterapia a base di pemetrex e platino conduce il monitoraggio cardiaco in tutti i pazienti, compresa la valutazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• Prima di iniziare Tagrisdo eseguono emocromo completo con differenziale [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Selezione del paziente

La tabella 1 di seguito presenta i criteri di selezione del paziente per il trattamento con Tagrisso.

Tabella 1: selezione del paziente
Seleziona i pazienti per il trattamento con Tagrisdo in base alla presenza di una mutazione rilevata da un test approvato dalla FDA.

Dosaggio e amministrazione consigliati

Dosaggio consigliato

La tabella 2 fornisce il dosaggio raccomandato di Tagrisdo per indicazione.

Tabella 2: dosaggio consigliato di Tagrisso

Amministrazione

Somministrare tagrisso 80 mg compresse per via orale una volta al giorno con o senza cibo. Le compresse possono essere disperse in acqua per i pazienti che hanno difficoltà a deglutire o per la somministrazione di tubi nasogastrici [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Dose persa

Se una dose di Tagrisso non è mancato non compensare la dose mancata e prendere la dose successiva come previsto.

Amministrazione To Patients Who Have Difficulty Swallowing Solids

Dissionare la compressa di Tagrisdo in 60 ml (2 once) solo di acqua non carbonata. Mescolare fino a quando il tablet non viene disperso in piccoli pezzi (il tablet non si dissolverà completamente) e deglutisce immediatamente. Non schiacciare il calore o l'ecografia durante la preparazione. Risciacquare il contenitore con 120 ml a 240 ml (da 4 a 8 once) di acqua e bere immediatamente.

Se è richiesta la somministrazione tramite tubo nasogastrico, disperdere la compressa Tagrisso come sopra in 15 ml di acqua non a carbonio e quindi utilizzare altri 15 ml di acqua per trasferire eventuali residui nella siringa.

Il liquido da 30 ml risultante deve essere somministrato secondo le istruzioni del tubo nasogastrico con adeguati lavaggi dell'acqua (circa 30 mL). Ripeti questo passaggio fino a quando non sono rimasti pezzi nella siringa. Ciò contribuirà a garantire che venga data la dose completa prescritta del Tagrisso. La dispersione e i residui devono essere somministrati entro 30 minuti dall'aggiunta delle compresse all'acqua.

Dosaggio Modifications for Reazione avversas

Le riduzioni della dose raccomandate per le reazioni avverse sono fornite nella Tabella 3.

Tabella 3: modifiche al dosaggio consigliate per Tagrisso

Dosaggio Modifications For Combination Therapy

Quando Tagrisdo viene somministrato in combinazione con la chemioterapia a base di pemetrex e a base di platino modifica la dose di uno qualsiasi dei trattamenti per la gestione delle reazioni avverse, a seconda dei casi. Per le istruzioni di modifica della dose di Tagrisso vedere la tabella 3. Trattenere la dose o interrompere in modo permanente il cisplatino o il carboplatino pemetrexed in base alle rispettive informazioni di prescrizione.

Interazioni farmacologiche

Forti induttori del CYP3A4

Evita l'uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 con Tagrisso. Se l'uso simultaneo è inevitabile, aumentare il dosaggio di Tagrisso a 160 mg al giorno quando si somministra con un forte induttore del CYP3A. Riprendi Tagrisso a 80 mg 3 settimane dopo l'interruzione dell'induttore del CYP3A4 forte [vedi Interazioni farmacologiche E Farmacologia clinica ].

Come fornito

Dosaggio Forms And Strengths

Compresse da 80 mg : compressa beige ovale e biconvex contrassegnata con AZ 80 su un lato e semplice sul retro.

Compresse da 40 mg : Tablet rotondo e biconvex beige contrassegnato da AZ 40 su un lato e semplice sul retro.

Archiviazione e maneggevolezza

Compresse da 80 mg : compressa beige ovale e biconvex contrassegnata con AZ 80 su un lato e semplice sul retro e sono disponibili in bottiglie di 30 ( Ndc 0310-1350-30).

Compresse da 40 mg : Tablet rotondo e biconvex beige contrassegnato da AZ 40 su un lato e semplice sul retro e sono disponibili in bottiglie di 30 ( Ndc 0310-1349-30).

Conservare le bottiglie di Tagrisso a 25 ° C (77 ° F). Escursioni consentite a 15-30 ° C (59-86 ° F) [vedi A temperatura ambiente controllata da USP ].

Distribuito da: Astrazeneca Pharmaceuticals LP Wilmington de 19850. Revisionato: settembre 2024

Effetti collaterali for Tagrisso

Le seguenti reazioni avverse sono discusse in maggior dettaglio in altre sezioni dell'etichettatura:

Che tipo di insulina è lispro

• Malattia polmonare interstiziale/polmonite [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Prolungamento dell'intervallo di QTC [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Cardiomiopatia [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Cheratite [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Sindrome di Eritema multiforme Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Vasculite cutanea [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Anemia aplastica [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

I dati nella sezione avvertimenti e precauzioni riflettono l'esposizione a Tagrisdo in 1813 pazienti con NSCLC positivo alla mutazione EGFR che ha ricevuto la monoterapia di Tagrisso alla dose raccomandata di 80 mg oralmente una volta al giorno di progressione della malattia o di tossici a manodica; Aura3 (n = 279)] [vedi Studi clinici ] Due prove a braccio singolo [Aura Extension (n = 201) {NCT01802632} e Aura2 (n = 210)] {NCT02094261} e uno studio di ricerca dose Aura1 (n = 173). Tra i 1813 pazienti che hanno ricevuto la monoterapia di Tagrisso l'82% sono stati esposti per 6 mesi o più e il 67% sono stati esposti per oltre un anno. In questa popolazione di sicurezza aggregata le reazioni avverse più comuni in ≥20%di 1813 pazienti che hanno ricevuto la monoterapia di Tagrisso erano diarrea (47%) eruzione cutanea (46%) dolore muscoloscheletrico (38%) tossicità per unghia (34%) secco (32%) stomatite (24%) e affaticamento (21%). Le anomalie di laboratorio più comuni in ≥20%di 1813 pazienti che hanno ricevuto la monoterapia di Tagrisso erano la leucopenia (65%) linfopenia (64%) trombocitopenia (53%) anemia (52%) e neutropenia (36%). Oltre ai 1813 pazienti alcune sottosezioni negli avvertimenti e nelle precauzioni descrivono le reazioni avverse osservate con l'esposizione alla monoterapia di Tagrisso (80 mg oralmente una volta al giorno fino alla progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile) a seguito di terapia di chemioradiazione a base di platino (n = 143) nello studio di Laura.

I dati descritti di seguito riflettono l'esposizione a Tagrisso (80 mg al giorno) in 337 pazienti con NSCLC resecabile positivo per mutazione EGFR-43 pazienti con Mutazione EGFR positiva localmente avanzata a livello avanzato (stadio III) e 833 pazienti con EGFR LOURA-PRUSSIMED in cinque adauA (ADAURA (ADAURA (ADAURA-ADAUR di EGFR a EGFR a livello di controllo randomizzato [ADAURA (ADAURA (ADAURA-ADAUR e 833) (n = 143) flaura (n = 279) flaura2 (braccio monoterapico; n = 275) e aura3 (n = 279)]. I dati riflettono anche l'esposizione a Tagrisso alla dose raccomandata di 80 mg al giorno somministrata in combinazione con chemioterapia a base di pemetrex e platino in 276 pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico positivo alla mutazione EGFR in uno studio controllato randomizzato [flaura2 (n = 276)]. I pazienti con anamnesi di farmaci per malattie polmonari interstiziali hanno indotto la malattia interstiziale o la pneumonite da radiazioni che richiedevano un trattamento steroideo aritmia grave o intervallo QTC basale maggiore di 470 msec sull'elettrocardiogramma sono stati esclusi dall'iscrizione a questi studi.

Trattamento adiuvante di NSCLC positivo alla mutazione EGFR-Monoterapia

La sicurezza di Tagrisso è stata valutata in Adaura uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo per il trattamento adiuvante di pazienti con EGFR Exone 19 Delezioni o esone 21 L858R Mutationpositive NSCLC che avevano una resezione tumorale completa con o senza precedente chemioterapia adiuvante. Al momento dell'analisi DFS la durata mediana dell'esposizione al Tagrisso era di 22,5 mesi.

Sono state riportate gravi reazioni avverse nel 16% dei pazienti trattati con Tagrisso. La reazione avversa grave più comune (≥1%) era la polmonite (NULL,5%). Le reazioni avverse che hanno portato a riduzioni della dose si sono verificate nel 9% dei pazienti trattati con Tagrisso. Le reazioni avverse più frequenti che hanno portato a riduzioni della dose o interruzioni sono state la diarrea (NULL,5%) stomatite (NULL,9%) tossicità per unghie (NULL,8%) ed eruzione cutanea (NULL,8%). Le reazioni avverse che hanno portato alla sospensione permanente si sono verificate nell'11% dei pazienti trattati con Tagrisso. Le reazioni avverse più frequenti che hanno portato alla sospensione del Tagrisso sono state la malattia polmonare interstiziale (NULL,7%) ed eruzione cutanea (NULL,2%).

Le tabelle 4 e 5 riassumono reazioni avverse comuni e anomalie di laboratorio che si sono verificate ad Adaura.

Tabella 4: reazioni avverse che si verificano in ≥10% dei pazienti che hanno ricevuto Tagrisdo in Adauraββ

Reazioni avverse clinicamente rilevanti in Adaura in <10% of patients receiving TAGRISSO were alopecia (6%) epistaxis (6%) interstitial lung disease (3%) palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome (1.8%) skin hyperpigmentation (1.8%) urticaria (1.5%) keratitis (0.6%) QTc interval prolongation (0.6%) and erythema multiforme (0.3%). QTc interval prolongation represents the incidence of patients who had a QTcF prolongation> 500 msec.

Tabella 5: anomalie di laboratorio peggiorando dal basale nel ≥20% dei pazienti ad Adaura

Anomalie di laboratorio ad Adaura che si sono verificate in <20% of patients receiving Tagrisso was increased blood creatinine (10%).

NSCLC positivo per mutazione EGFR non resecabile (stadio III) localmente avanzato

La sicurezza di Tagrisso è stata valutata in Laura uno studio randomizzato in doppio cieco (2: 1) controllato con placebo condotto in 216 pazienti con EGFR Exone 19 Delezioni o esone 21 L858R Mutazione LOGAZIONE POSSIBILE ANSIESABILE (stadio III) NSCLC che non avevano progredito durante o segue Tra i pazienti che hanno ricevuto Tagrisso l'81% sono stati esposti per 6 mesi o più e il 74% sono stati esposti per un anno o più.

Sono state riportate gravi reazioni avverse nel 38% dei pazienti trattati con Tagrisdo. Le reazioni avverse gravi più comuni (≥1%) includevano la polmonite ILD/polmonite (13%) (6%) e la gastroenterite (NULL,4%). Le reazioni avverse fatali si sono verificate nell'1,4%dei pazienti che hanno ricevuto Tagrisso a causa di polmonite (NULL,7%) e ILD/polmonite (NULL,7%).

L'interruzione permanente di Tagrisso a causa di una reazione avversa si è verificata nel 13% dei pazienti. Le reazioni avverse con conseguente interruzione permanente di Tagrisso in> 1 paziente erano ILD/polmonite (7%) e polmonite (NULL,4%).

Dosaggio interruptions of Tagrisso due to an adverse reaction occurred in 56% of patients. The adverse reactions requiring dosage interruption in ≥2% of patients were ILD/Pneumonite (35%) polmonite (6%) COVID 19 (4.2%) neutropenia (2.1%) E QTc interval prolongation (2.1%).

Le riduzioni della dose di Tagrisso a causa di una reazione avversa si sono verificate nell'8% dei pazienti.

Le reazioni avverse più comuni tra cui anomalie di laboratorio che peggiorano dal basale sono state la linfopenia leucopenia ild/polmonite trombocitopenia neutropenia cutanea di diarrea tossicità muscoloscheletrica tosse e covid-19.

Le tabelle 6 e 7 riassumono reazioni avverse comuni e anomalie di laboratorio che si sono verificate a Laura.

Tabella 6: reazioni avverse in ≥10% dei pazienti che hanno ricevuto Tagrisso a Laura*

Reazioni avverse clinicamente rilevanti in Laura in <10% of patients receiving TAGRISSO were dyspnea (8%) urinary tract infection (8%) alopecia (1.4%) urticaria (1.4%) epistaxis (0.7%) keratitis (0.7%) and QTc interval prolongation (0.7%). QTc interval prolongation represents the incidence of patients who had a QTc prolongation> 500 msec.

Tabella 7: Anomalie di laboratorio peggiorando dal basale nel ≥20% dei pazienti a Laura

Un'anomalia di laboratorio clinicamente rilevante a Laura che si è verificata in <20% of patients receiving Tagrisso was increased blood creatinine (19%).

Cancro polmonare metastatico non a piccole cellule metastatico non trattato non trattato-Monoterapia

La sicurezza di Tagrisso è stata valutata in Flaura uno studio multicentrico a doppio cieco internazionale randomizzato (1: 1) controllato attivo condotto in 556 pazienti con EGFR Exone 19 di delezione o esone 21 L858R Mutazione positivo-positivo o non resettabile o metastatico NSCLC che non avevano ricevuto il precedente trattamento sistemico per la malattia avanzata. La durata mediana dell'esposizione al Tagrisso è stata di 16,2 mesi.

Sono state riportate gravi reazioni avverse nel 4% dei pazienti trattati con Tagrisso; Le reazioni avverse gravi più comuni (≥1%) sono state la polmonite (NULL,9%) ILD/polmonite (NULL,1%) ed embolia polmonare (NULL,8%). Le riduzioni della dose si sono verificate nel 2,9% dei pazienti trattati con Tagrisso. Le reazioni avverse più frequenti che hanno portato a riduzioni della dose o interruzioni sono state il prolungamento dell'intervallo QT, come valutato dalla diarrea ECG (NULL,3%) (NULL,5%) e alla linfopenia (NULL,1%). Le reazioni avverse che hanno portato alla sospensione permanente si sono verificate nel 13% dei pazienti trattati con Tagrisso. La reazione avversa più frequente che ha portato alla sospensione del Tagrisso è stata l'ILD/polmonite (NULL,9%).

Le tabelle 8 e 9 riassumono reazioni avverse comuni e anomalie di laboratorio che si sono verificate in Flaura.

Tabella 8: reazioni avverse che si verificano in ≥10% dei pazienti che hanno ricevuto Tagrisdo in flaura*

Reazioni avverse clinicamente rilevanti in flaura in <10% of patients receiving TAGRISSO were alopecia (7%) epistaxis (6%) interstitial lung disease (3.9%) urticaria (2.2%) palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome (1.4%) QTc interval prolongation (1.1%) keratitis (0.4%) and skin hyperpigmentation (0.4%). QTc interval prolongation represents the incidence of patients who had a QTcF prolongation> 500 msec.

Tabella 9: anomalie di laboratorio peggiorando dal basale nel ≥20% dei pazienti in flaura

Un'anomalia di laboratorio clinicamente rilevante in flaura che si è verificata in <20% of patients receiving Tagrisso was increased blood creatinine (9%).

Mutazione EGFR precedentemente non trattata positiva localmente avanzata o metastatica non a piccole cellule Cancro polmonare-Tagrisso in combinazione con chemioterapia a base di pemetrexed e platino

La sicurezza di Tagrisso in combinazione con la chemioterapia a base di pemetrexed e a base di platino è stata valutata in Flaura2 una sperimentazione multicentrica internazionale di etichetta aperta (1: 1) controllata attiva

Reazioni avverse gravi sono state riportate nel 38% dei pazienti trattati con Tagrisdo in combinazione con chemioterapia a base di pemetrexed e a base di platino; Le reazioni avverse gravi più frequentemente riportate (≥2%) nel braccio di combinazione erano anemia (NULL,3%) Covid-19 (NULL,5%) polmonite (NULL,5%) neutropenia febbrile (NULL,2%) trombocitopenia (NULL,2%) ed embolia polmonare (NULL,2%). Reazioni avverse fatali si sono verificate nel 7%dei pazienti che hanno ricevuto Tagrisso in combinazione con chemioterapia pemetrexed e platinumbased tra cui l'embolia polmonare (NULL,1%) polmonite (NULL,1%) e cardiomiopatia (NULL,1%).

Dosaggio interruptions of Tagrisso when given with pemetrexed E platinum-based chemioterapia due to an adverse reaction occurred in 44% of patients. Adverse reactions which required dosage interruption in ≥ 2% of patients included anemia (4.7%) neutropenia (4.3%) diarrea (3.6%) febrile neutropenia (3.3%) E thrombocytopenia (2.9%).

L'interruzione permanente di Tagrisso se somministrato in combinazione con chemioterapia pemetrexed e platinumbased a causa di una reazione avversa si è verificata nell'11% dei pazienti. Le reazioni avverse che hanno provocato l'interruzione permanente di Tagrisdo in ≥1%dei pazienti includevano la polmonite ILD/polmonite (NULL,9%) (NULL,4%) e una ridotta frazione di eiezione (NULL,1%).

Le reazioni avverse che hanno portato alla riduzione della dose di Tagrisso si sono verificate nel 10% dei pazienti trattati con Tagrisso in combinazione con chemioterapia a base di pemetrexed e a base di platino. Le reazioni avverse più frequentemente riportate che portano alla riduzione della dose di Tagrisso nel braccio di combinazione in ≥1%dei pazienti erano diarrea (NULL,1%) e eruzione cutanea (NULL,1%).

Le reazioni avverse più comuni, tra cui anomalie di laboratorio che peggiorano dal basale sono state la leucopenia trombocitopenia neutropenia cutanea diarrea stomatite tossicità da unghie per unghie aumentata la creatinina nel sangue.

Le tabelle 10 e 11 riassumono reazioni avverse comuni e anomalie di laboratorio che si sono verificate in Flaura2.

Tabella 10: reazioni avverse che si verificano in ≥10% dei pazienti che hanno ricevuto Tagrisdo in flaura2*

Reazioni avverse clinicamente rilevanti in flaura2 in <10% of patients receiving TAGRISSO in combination with pemetrexed and platinum-based chemotherapy were alopecia (9%) epistaxis (7%) palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome (5%) interstitial lung disease (3.3%) skin hyperpigmentation (2.5%) QTc interval prolongation (1.8%) erythema multiforme (1.4%) urticaria (1.4%) and keratitis (0.7%). QTc interval prolongation represents the incidence of patients who had a QTcF prolongation> 500 msec.

Tabella 11: Anomalie di laboratorio che peggiorano dal basale nel ≥20% dei pazienti in flaura2*†

EGFR precedentemente trattato T790M Mutazione positivo al polmone non a piccole cellule positive-Monoterapia

La sicurezza di Tagrisso è stata valutata in Aura3 uno studio controllato randomizzato a marchio a livello internazionale multicentrico (2: 1) condotto in 419 pazienti con NSCLC mutazione EGFR non resecabile o metastatico T790M che avevano una malattia progressiva dopo il trattamento con TKI EGFR di prima linea. Un totale di 279 pazienti ha ricevuto Tagrisso 80 mg per via orale una volta al giorno fino a quando l'intolleranza alla progressione della malattia terapeutica o la determinazione dello investigatore che il paziente non beneficiava più del trattamento. Un totale di 136 pazienti ha ricevuto pemetrexed più carboplatino o cisplatino ogni tre settimane per un massimo di 6 cicli; I pazienti senza progressione della malattia dopo 4 cicli di chemioterapia potrebbero continuare a mantenimento pemetrexed fino alla progressione della malattia tossicità inaccettabile o alla determinazione dello investigatore che il paziente non beneficiava più del trattamento. La frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) è stata valutata allo screening e ogni 12 settimane. La durata mediana del trattamento è stata di 8,1 mesi per i pazienti trattati con Tagrisso e 4,2 mesi per i pazienti trattati con chemioterapia. Le caratteristiche della popolazione di prova erano: età media di 62 anni di età inferiore a 65 (58%) femmine (64%) asiatiche (65%) mai fumatori (68%) ed ECOG PS 0 o 1 (100%).

Reazioni avverse gravi sono state riportate nel 18% dei pazienti trattati con Tagrisso e 26% nel gruppo chemioterapia. Nessuna singola reazione avversa grave è stata riportata nel 2% o più pazienti trattati con Tagrisso. Un paziente (NULL,4%) trattato con Tagrisso ha sperimentato una reazione avversa fatale (ILD/polmonite).

Le riduzioni della dose si sono verificate nel 2,9% dei pazienti trattati con Tagrisso. Le reazioni avverse più frequenti che hanno portato a riduzioni della dose o interruzioni sono state il prolungamento dell'intervallo QT, come valutato da ECG (NULL,8%) neutropenia (NULL,1%) e diarrea (NULL,1%). Le reazioni avverse con conseguente interruzione permanente di Tagrisso si sono verificate nel 7% dei pazienti trattati con Tagrisso. La reazione avversa più frequente che ha portato alla sospensione del Tagrisso è stata l'ILD/polmonite (3%).

Le tabelle 12 e 13 riassumono reazioni avverse comuni e anomalie di laboratorio che si sono verificate nei pazienti trattati con Tagrisso in Aura3.

Tabella 12: reazioni avverse che si verificano in ≥10% dei pazienti che hanno ricevuto Tagrisdo in Aura3*

Reazioni avverse clinicamente rilevanti in Aura3 in <10% of patients receiving TAGRISSO were epistaxis (5%) interstitial lung disease (3.9%) alopecia (3.6%) urticaria (2.9%) palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome (1.8%) QTc interval prolongation (1.4%) keratitis (1.1%) erythema multiforme (0.7%) and skin hyperpigmentation (0.4%). QTc interval prolongation represents the incidence of patients who had a QTcF prolongation> 500 msec.

Tabella 13: Anomalie di laboratorio che peggiorano dal basale nel ≥20% dei pazienti in Aura3

Anomalie di laboratorio clinicamente rilevanti nell'Aura3 che si sono verificate in <20% of patients receiving Tagrisso included increased blood creatinine (7%).

Altre prove cliniche Esperienza

È stata segnalata la seguente reazione avversa dopo la somministrazione di Tagrisso: aumento della creatina fosfocinasi nel sangue.

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Tagrisso. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

• Pelle e tessuto sottocutaneo: Eritema multiforme maggiore (EMM) Sindrome di Stevens-Johnson Sindrome (SJS) Necrolisi epidermica tossica (TEN) vasculite cutanea eritema dischromicum perstani.
• Disturbi del sistema di sangue e linfatici: Anemia aplastica

Interazioni farmacologiche for Tagrisso

Effetto di altri farmaci su osimertinib

Forti induttori del CYP3A

Il co-somministrazione di Tagrisso con un forte induttore del CYP3A4 ha ridotto l'esposizione di osimertinib rispetto alla somministrazione di Tagrisdo da solo [vedi Farmacologia clinica ]. Decreased osimertinib exposure may lead to reduced efficacy.

Evita la co-amministrazione di Tagrisso con forti induttori del CYP3A. Aumentare il dosaggio di Tagrisso durante la co-somministrazione con un forte induttore CYP3A4 se l'uso simultaneo è inevitabile [vedi Dosaggio e amministrazione ]. No dose adjustments are required when Tagrisso is used with moderate E/or weak CYP3A inducers.

Effetto di osimertinib su altri farmaci

Il co-somministrazione di Tagrisso con un substrato di proteina (BCRP) o p-glicoproteina (P-gp) resistente al cancro al seno ha aumentato l'esposizione del substrato rispetto alla somministrazione da solo [vedi Farmacologia clinica ]. Increased BCRP or P-gp substrate exposure may increase the risk of exposurerelated toxicity.

Monitorare le reazioni avverse del substrato BCRP o P-GP se non diversamente indicato nella sua etichettatura approvata quando è stato somministrato con Tagrisso.

Farmaci che prolungano l'intervallo QTC

Non è noto l'effetto del co-somministrazione di prodotti medicinali noti per prolungare l'intervallo QTC con Tagrisso. Quando fattibile evitare la somministrazione concomitante di farmaci noti per prolungare l'intervallo QTC con il rischio noto di torsades de pointes. Se non fattibile per evitare la somministrazione concomitante di tali farmaci condurre un monitoraggio periodico dell'ECG [vedi Avvertimenti e precauzioni E Farmacologia clinica ].

Avvertimenti per Tagrisso

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Tagrisso

Malattia polmonare interstiziale/polmonite

La malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite si è verificata nel 4% dei pazienti trattati con Tagrisso 1813; Lo 0,4% dei casi era fatale.

Nello studio Flaura2 ILD/polmonite si è verificato nel 3,3% dei 276 pazienti che hanno ricevuto Tagrisso in combinazione con chemioterapia a base di pemetrexed e a base di platino; Lo 0,4% dei casi era fatale.

Trattenere Tagrisso e indagare prontamente per l'ILD nei pazienti che presentano un peggioramento dei sintomi respiratori che possono essere indicativi di ILD (ad esempio la tosse e la febbre della dispnea). Interrompere permanentemente Tagrisdo se l'ILD/polmonite è confermato [vedi Dosaggio e amministrazione E Reazioni avverse ].

Prolungamento dell'intervallo di QTC

Il prolungamento dell'intervallo QT (QTC) corretto dalla frequenza cardiaca si verifica nei pazienti trattati con Tagrisso. Dei 1813 pazienti trattati con monoterapia Tagrisso negli studi clinici, l'1,1% ha un QTC> 500 msec e il 4,3% dei pazienti ha avuto un aumento rispetto al QTC basale> 60 msec [vedi Farmacologia clinica ].

Dei 276 pazienti trattati con Tagrisso in combinazione con chemioterapia a base di pemetrexed e a base di platino nello studio Flaura2 L'1,8% ha riscontrato un QTC> 500 msec e il 10,5% dei pazienti ha avuto un aumento rispetto al QTC basale> 60 msec.

Non sono state segnalate aritmie correlate al QTC.

Gli studi clinici di Tagrisso non hanno arruolato i pazienti con QTC basale di> 470 msec. Condurre un monitoraggio periodico con ECG ed elettroliti in pazienti con sindrome di QTC congenita Long QTC anomalie di elettroliti cardiaci congestizia o coloro che assumono farmaci noti per prolungare l'intervallo QTC. Interrompere permanentemente il Tagrisdo nei pazienti che sviluppano il prolungamento dell'intervallo di QTC con segni/sintomi di aritmia potenzialmente letale [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Cardiomiopatia

Attraverso gli studi clinici la cardiomiopatia (definita come insufficienza cardiaca cardiaca di insufficienza cardiaca cardiaca edema polmonare o una ridotta frazione di eiezione) si è verificata nel 3,8% dei pazienti con TagrissoTreated 1813; Lo 0,1% dei casi di cardiomiopatia era fatale.

Nello studio Flaura2 la cardiomiopatia si è verificata nel 9% dei 276 pazienti che hanno ricevuto Tagrisso in combinazione con chemioterapia a base di pemetrexed e a base di platino; L'1,1% dei casi di cardiomiopatia era fatale.

Un calo della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥10 punti percentuali dal basale e a meno del 50% di LVEF si è verificato nel 4,2% di 1557 pazienti con basale e almeno una valutazione di follow-up LVEF. Nello studio Adaura, l'1,5% (5/325) dei pazienti trattati con Tagrisso ha sperimentato LVEF diminuisce maggiore o uguale a 10 punti percentuali e un calo a meno del 50%. Nello studio Flaura2 l'8% (21/262) dei pazienti trattati con Tagrisdo in combinazione con chemioterapia pemetrexed e platinumbased che avevano basale e almeno una valutazione LVEF di follow-up ha sperimentato LVEF diminuisce maggiore o uguale a 10 punti percentuali e un calo a meno del 50%.

Per i pazienti che riceveranno la monoterapia Tagrisso conducono il monitoraggio cardiaco, compresa la valutazione di LVEF al basale e durante il trattamento in pazienti con fattori di rischio cardiaco.

Per i pazienti che riceveranno Tagrisso in combinazione con la chemioterapia a base di pemetrexed e a base di platino conducono il monitoraggio cardiaco compresa la valutazione di LVEF al basale e durante il trattamento in tutti i pazienti.

Valutare LVEF nei pazienti che sviluppano segni o sintomi cardiaci rilevanti durante il trattamento. Per insufficienza cardiaca congestizia sintomatica interrompere permanentemente Tagrisdo [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Cheratite

Cheratite was reported in 0.6% of 1813 patients treated with Monoterapia Tagrisso in clinical trials. Promptly refer patients with signs E symptoms suggestive of keratitis (such as eye inflammation lacrimation sensibilità alla luce blurred vision eye pain E/or red eye) to an ophthalmologist.

Eritema Multiforme maggiore Sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica

Casi post-marketing coerenti con l'eritema multiforme maggiore (EMM) Sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (dieci) sono stati riportati in pazienti che hanno ricevuto Tagrisso [vedi Post -marketing ]. Withhold Tagrisso if EMM SJS or TEN is suspected E permanently discontinue if confirmed.

Vasculite cutanea

Post -marketing cases of cutaneous vasculitis including leukocytoclastic vasculitis urticarial vasculitis E IgA vasculitis have been reported in patients receiving Tagrisso [see Post -marketing ]. Withhold Tagrisso if cutaneous vasculitis is suspected evaluate for systemic involvement E consider dermatology consultation. If no other etiology can be identified consider permanent discontinuation of Tagrisso based on severity.

Anemia aplastica

Anemia aplastica has been reported in patients treated with Tagrisso in clinical trials (0.06% of 1813) E postmarketing [see Post -marketing ]. Some cases had a fatal outcome. Inform patients of the signs E symptoms of aplastic anemia including but not limited to new or persistent fevers bruising bleeding E pallor. If aplastic anemia is suspected withhold Tagrisso E obtain a hematology consultation. If aplastic anemia is confirmed permanently discontinue Tagrisso [see Dosaggio e amministrazione ].

Esegui emocromo completo con differenziale prima di iniziare periodicamente Tagrisdo durante il trattamento e più frequentemente se indicato.

Tossicità dell'embrione-fetale

Sulla base dei dati degli studi sugli animali e del suo meccanismo d'azione, Tagrisso può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta. Negli studi sulla riproduzione degli animali l'OSIMERTINIB ha causato la perdita fetale post-impianto quando somministrato durante lo sviluppo precoce a un'esposizione alla dose 1,5 volte l'esposizione alla dose clinica raccomandata. Quando i maschi venivano trattati prima dell'accoppiamento con femmine non trattate, si è verificato un aumento della perdita embrionale preimpianto alle esposizioni al plasma di circa 0,5 volte quelle osservate alla dose raccomandata di 80 mg una volta al giorno. Verificare lo stato di gravidanza delle femmine di potenziale riproduttivo prima di iniziare Tagrisso. Consiglia alle donne in gravidanza del potenziale rischio per un feto. Consigliare le femmine del potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con Tagrisso e per 6 settimane dopo la dose finale. Consiglia ai maschi con partner femminili di potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace per 4 mesi dopo la dose finale [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Informazioni sul paziente ).

Malattia polmonare interstiziale/polmonite

• Informare i pazienti dei rischi di ILD grave o fatale inclusa la polmonite. Consiglia ai pazienti di contattare immediatamente il proprio operatore sanitario per segnalare i sintomi respiratori nuovi o peggiori [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Prolungamento dell'intervallo di QTC

• Informare i pazienti di sintomi che possono essere indicativi di un significativo prolungamento del QTC, inclusi vertigini e sincope. Consiglia ai pazienti di segnalare questi sintomi e di informare il proprio medico sull'uso di qualsiasi farmaco per la pressione cardiaca o del sangue [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Cardiomiopatia

• Informare i pazienti che Tagrisso può causare cardiomiopatia. Consiglia ai pazienti di segnalare immediatamente eventuali segni o sintomi di insufficienza cardiaca al proprio operatore sanitario [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Cheratite

• Consiglia ai pazienti di contattare immediatamente il proprio operatore sanitario se sviluppano sintomi oculari (sensibilità alla luce della lacrimazione della lacrimazione degli occhi per l'occhio rosso o cambiamenti nella visione) [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Eritema Multiforme maggiore Sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica

• Informare i pazienti di segni e sintomi che possono essere indicativi di EMM SJS o dieci. Consiglia ai pazienti di contattare immediatamente il proprio operatore sanitario se sviluppano lesioni target o gravi vesciche o peeling della pelle. [Vedere Avvertimenti e precauzioni ].

Vasculite cutanea

• Informare i pazienti di segni e sintomi che possono essere indicativi di vasculite cutanea. Consiglia ai pazienti di contattare immediatamente il proprio operatore sanitario se sviluppano più papule rosse non bianche sulle gambe o in glute Avvertimenti e precauzioni ].

Anemia aplastica

• Informare i pazienti di segni e sintomi di anemia aplastica, inclusi ma non limitati a febbri nuove o persistenti che lividi la stanchezza o la debolezza dell'infezione da pallore sanguinante. Consiglia ai pazienti di contattare immediatamente il proprio operatore sanitario se si sviluppano segni e sintomi che suggeriscono l'anemia aplastica [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Tossicità dell'embrione-fetale

• Consiglia alle donne in gravidanza e alle femmine del potenziale riproduttivo del potenziale rischio per un feto. Consiglia alle femmine di informare il proprio operatore sanitario se rimangono incinte o se si sospetta la gravidanza durante l'assunzione di Tagrisso [vedi Avvertimenti e precauzioni E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

• Consiglia alle femmine del potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con Tagrisdo e per 6 settimane dopo la dose finale [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].
• Consiglia ai maschi di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 4 mesi dopo la dose finale di Tagrisso [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Lattazione

• Consiglia alle donne di non allattare al seno durante il trattamento con Tagrisso e per 2 settimane dopo la dose finale [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Una cancerogenicità di 2 anni è stata condotta in ratti maschi e femmine a dosi orali di Osimertinib di 1 3 e 10 mg/kg/giorno. Osimertinib ha aumentato le incidenze di emangioma e combinato emangioma/emangiosarcoma nel linfonodo mesenterico e nel corpo intero a 10 mg/kg/giorno (NULL,2 volte l'esposizione umana basata su AUC alla dose clinica di 80 mg una volta al giorno). La somministrazione di osimertinib a topi transgenici di Rash2 maschile e femminile mediante gavage orale per 26 settimane non ha comportato una maggiore incidenza di neoplasie a dosi fino a 10 mg/kg/giorno.

Quali dosi entrano l'idrocodone

Osimertinib non induceva mutazioni nel test della mutazione inversa batterica (AMES) e non era genotossico nelle cellule di linfoma di topo o nel saggio di micronucleo in vivo in vivo.

Sulla base di studi sugli animali la fertilità maschile può essere compromessa dal trattamento con Tagrisso. Sono stati presenti cambiamenti degenerativi nei testicoli di ratti e cani esposti a osimertinib per 1 mese o più con evidenza di reversibilità nel ratto. Dopo la somministrazione di osimertinib ai ratti per circa 10 settimane alla dose di 40 mg/kg alle esposizioni 0,5 volte l'AUC osservato alla dose clinica raccomandata di 80 mg una volta al giorno si è verificata una riduzione della fertilità maschile dimostrata da una maggiore perdita di impianto di impianto nelle femmine non trattate accoppiate ai maschi curati.

Sulla base di studi su animali, la fertilità femminile può essere compromessa dal trattamento con Tagrisso. Negli studi di tossicità dose ripetuta l'evidenza istologica della degenerazione della lutea corpora anestrus nelle ovaie e il diradamento epiteliale nell'utero e nella vagina sono stati osservati nei ratti esposti a osimertinib per 1 mese o più alle esposizioni 0,3 volte l'AUC l'AUC ha osservato la dose clinica raccomandata di 80 mg una volta ogni giorno. I risultati nelle ovaie viste dopo 1 mese di dosaggio hanno mostrato prove di reversibilità. In uno studio di fertilità femminile nella somministrazione di ratti di osimertinib da 2 settimane prima dell'accoppiamento fino al giorno 8 di gestazione alla dose di 20 mg/kg/giorno (circa 1,5 volte il CMAX alla dose raccomandata di 80 mg una volta al giorno) non ha avuto effetti sul ciclismo estraneo o sul numero di femmine che ha ottenuto gravidanza ma ha causato la morte embrionali. Questi risultati hanno mostrato prove di reversibilità quando le femmine sono state accoppiate 1 mese dopo l'interruzione del trattamento.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Basato sui dati degli studi sugli animali e sul suo meccanismo d'azione [vedi Farmacologia clinica ] Tagrisso può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta. Non ci sono dati disponibili sull'uso di Tagrisso nelle donne in gravidanza. La somministrazione di osimertinib ai ratti in gravidanza è stata associata all'embriletalità e alla riduzione della crescita fetale alle esposizioni plasmatiche 1,5 volte l'esposizione alla dose clinica raccomandata (vedi Dati ). Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente dal 2% al 4% e dal 15% al ​​20%.

Dati

Dati sugli animali

Se somministrato a ratti in gravidanza prima dell'impianto embrionale attraverso la fine dell'organogenesi (Gesti di gestazione 2-20) alla dose di 20 mg/kg/giorno che ha prodotto esposizioni plasmatiche di circa 1,5 volte l'esposizione clinica Osimertinib ha causato la perdita post-impianto e la morte precoce. Quando somministrati ai ratti in gravidanza dall'impianto attraverso la chiusura del palato duro (Gesti di gestazione da 6 a 16) a dosi di 1 mg/kg/giorno e superiore (NULL,1 volte l'AUC osservato alla dose clinica raccomandata di 80 mg una volta al giorno) un aumento equivoco del tasso di malinformazioni fetali e variazioni è stata osservata nelle litri trattati con le cattenti trattate a causa di concorsi di conclusione. Se somministrato a dosi in gravidanza a dosi di 30 mg/kg/die durante l'organogenesi attraverso l'allattamento il 6 Osimertinib ha causato un aumento della perdita totale dei rifiuti e della morte postnatale. Alla dose di 20 mg/kg/giorno la somministrazione di osimertinib durante lo stesso periodo ha comportato un aumento della morte postnatale e una leggera riduzione del peso medio del cucciolo alla nascita che è aumentata di grandezza tra i giorni di lattazione 4 e 6.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati sulla presenza di osimertinib o dei suoi metaboliti attivi nel latte umano gli effetti di osimertinib sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte. La somministrazione ai ratti durante la gestazione e l'allattamento precoce è stata associata a effetti avversi tra cui tassi di crescita ridotti e morte neonatale [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ]. Because of the potential for serious adverse reactions in breastfed infants from osimertinib advise women not to breastfeed during treatment with Tagrisso E for 2 weeks after the final dose.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Sulla base dei dati sugli animali, Tagrisso può causare malformazioni la letalità dell'embrione e la morte postnatale a dosi con conseguenti esposizioni 1,5 volte o meno l'esposizione umana alla dose clinica di 80 mg al giorno [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Gravidanza Testing

Verificare lo stato di gravidanza delle femmine di potenziale riproduttivo prima di iniziare Tagrisso.

Contraccezione

Femmine

Consiglia alle femmine del potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con Tagrisdo e per 6 settimane dopo la dose finale [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Maschi

Consiglia ai pazienti di sesso maschile con partner femminili di potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante e per 4 mesi dopo la dose finale di Tagrisso [vedi Tossicologia non clinica ].

Infertilità

Sulla base di studi sugli animali, Tagrisso può compromettere la fertilità nelle femmine e nei maschi di potenziale riproduttivo. Gli effetti sulla fertilità femminile hanno mostrato una tendenza alla reversibilità. Non è noto se gli effetti sulla fertilità maschile siano reversibili [vedi Tossicologia non clinica ].

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia del Tagrisso nei pazienti pediatrici non sono stati stabiliti.

Uso geriatrico

Monoterapia

Dei 1813 pazienti con EGFR Exone 19 delezione o esone 21 L858R NSCLC positivo alla mutazione che sono stati trattati con monoterapia di Tagrisso 770 pazienti erano ≥65 anni e 207 pazienti avevano ≥75 anni [vedi Reazioni avverse ]. Exploratory analysis suggests a higher incidence of Grade 3 or higher adverse reactions (43% vs 33%) E more frequent dosage modifications for adverse reactions (34% vs 23%) in patients 65 years or older as compared to those younger than 65 years. No overall differences in safety or effectiveness were observed between patients 65 years or older E younger patients.

Tagrisso in combinazione con chemioterapia pemetrexed e a base di platino

Dei 276 pazienti con EGFR Exone 19 Delezione o esone 21 L858R mutazione positiva positiva localmente o metastatica NSCLC trattata con Tagrisdo in combinazione con la chemioterapia a base di pemetrexed e a base di platino 104 anni erano ≥65 anni e 23 pazienti avevano ≥75 anni di età [vedi Reazioni avverse ]. Exploratory analysis suggests a higher incidence of Grade 3 or higher adverse reactions (68% vs 61%) E more frequent dosage modifications for adverse reactions (55% vs 43%) in patients 65 years or older as compared to those younger than 65 years. Clinical studies of Tagrisso in combinazione con chemioterapia pemetrexed e a base di platino did not include sufficient numbers of patients age 65 E over to determine whether they respond differently from younger patients.

Compromissione renale

Non è raccomandato alcun regolazione della dose nei pazienti con clearance della creatinina (CLCR) 15 - 89 ml/min, come stimato da Cockcroft -Gault. Non vi è alcuna dose raccomandata di Tagrisso per i pazienti con malattia renale allo stadio terminale (CLCR <15 mL/min) [see Farmacologia clinica ].

Compromissione epatica

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (Child-Pugh A e B o bilirubina totale ≤ Uln e AST> Uln o bilirubina totale da 1 a 3 volte Uln e qualsiasi AST). Non esiste una dose raccomandata per il Tagrisso per i pazienti con grave compromissione epatica (bilirubina totale tra 3 e 10 volte ULN e qualsiasi AST) [vedi Farmacologia clinica ].

Informazioni per overdose per Tagrisso

Nessuna informazione fornita

Controindicazioni per Tagrisso

Nessuno.

Farmacologia clinica for Tagrisso

Meccanismo d'azione

L'osimertinib è un inibitore della chinasi del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) che si lega irreversibilmente a alcune forme mutanti di EGFR (T790M L858R e delezioni dell'esone 19) a concentrazioni più basse di circa 9 volte rispetto a un tipo selvaggio. Due metaboliti farmacologicamente attivi (AZ7550 e AZ5104 che circolano a circa il 10% del genitore) con profili inibitori simili a osimertinib sono stati identificati nel plasma dopo la somministrazione orale di osimertinib. AZ7550 ha mostrato una potenza simile a osimertinib mentre AZ5104 ha mostrato una maggiore potenza contro la delezione dell'esone 19 e i mutanti T790M (circa 8 volte) e l'EGFR di tipo selvaggio (circa 15 volte). Osimertinib in vitro ha anche inibito l'attività di HER2 HER3 HER4 ACK1 e BLK a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Nelle cellule coltivate e modelli di impianti tumorali di animali, Osimertinib ha mostrato attività anti-tumore contro le linee NSCLC che ospitano mutazioni EGFR (T790M/L858R L858R T790M/Exon 19 Delezione e delezione dell'esone 19) e ad un'amplifica di EgFR di livello selvaggio. Osimertinib ha distribuito al cervello in più specie animali (ratto di scimmia e topo) con rapporti AUC cerebrali a plasma di circa 2 dopo il dosaggio orale. Questi dati sono coerenti con le osservazioni della regressione del tumore e l'aumento della sopravvivenza negli animali trattati con controllo Osimertinib-contro il controllo in un modello di xenotrapianto di topo intracranico mutante-EGFR pre-clinico (PC9; Exon 19 Eletion).

Farmacodinamica

Sulla base di un'analisi delle relazioni di risposta all'esposizione della dose nell'intervallo di dose di 20 mg (NULL,25 volte la dose raccomandata) a 240 mg (3 volte la dose raccomandata) non è stata identificata una relazione apparente tra l'esposizione di Osimertinib e la durata del tasso di risposta complessivo della risposta e la sopravvivenza libera da progressione; Tuttavia, c'erano dati limitati disponibili alla dose da 20 mg. Nella stessa intervallo di dose, un aumento dell'esposizione ha portato ad una maggiore probabilità di reazioni avverse specificamente diarrea e ILD.

Elettrofisiologia cardiaca

Il potenziale di prolungamento dell'intervallo QTC di osimertinib è stato valutato in 210 pazienti che hanno ricevuto Tagrisso 80 mg al giorno in Aura2. Un'analisi della tendenza centrale dei dati QTCF allo stato stazionario ha dimostrato che la variazione media massima dal basale era di 16,2 msec (limite superiore dell'intervallo di confidenza al 90% (CI) 17,6 msec). Un'analisi farmacocinetica/farmacodinamica in Aura2 ha suggerito un prolungamento dell'intervallo QTC dipendente dalla concentrazione di 14 msec (limite superiore di IC al 90% a due lati: 16 msec) alla dose di tagrisso 80 mg.

Farmacocinetica

L'area sotto la curva del tempo di concentrazione plasmatica (AUC) e la massima concentrazione plasmatica (CMAX) di osimertinib ha aumentato la dose proporzionalmente superiore a 20-240 mg di intervallo di dose (cioè da 0,25 a 3 volte il dosaggio raccomandato) dopo la somministrazione orale e ha mostrato farmacokinetica lineare (PK). La somministrazione di Tagrisso per via orale una volta al giorno ha comportato un accumulo di circa 3 volte con esposizioni allo stato stazionario ottenuto dopo 15 giorni di dosaggio. A stato stazionario il rapporto CMAX a Cmin (concentrazione minima) era di 1,6 volte.

La farmacocinetica nei pazienti trattati con osimertinib in combinazione con chemioterapia pemetrexed e platinumbased è simile a quelli dei pazienti trattati con monoterapia con osimertinib.

Assorbimento

Il tempo mediano per CMAX di Osimertinib era di 6 ore (intervallo 3-24 ore).

Dopo la somministrazione di una compressa Tagrisso da 20 mg con un pasto ricco di grassi ad alto contenuto di grassi (contenente circa 58 grammi di grassi e 1000 calorie) il CMAX e l'AUC di osimertinib erano paragonabili a quello in condizioni di digiuno.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione su stazionario (VSS/F) di osimertinib era 918 L. Il legame proteico plasmatico di osimertinib era del 95%. Studi di imaging cerebrale PET in volontari sani e in pazienti con metastasi cerebrali mostrano che l'osimertinib è distribuito al cervello dopo l'iniezione endovenosa di una micro dose di osimertinib marcato con 11 ° C.

Eliminazione

Le concentrazioni plasmatiche di osimertinib sono diminuite con il tempo e una emivita media stimata della popolazione di osimertinib era di 48 ore e la clearance orale (CL/F) era di 14,3 (L/H).

Metabolismo

I principali percorsi metabolici di osimertinib erano l'ossidazione (prevalentemente CYP3A) e il dealkilazione in vitro. Due metaboliti farmacologicamente attivi (AZ7550 e AZ5104) sono stati identificati nel plasma dopo la somministrazione orale di Tagrisso. L'esposizione media geometrica (AUC) di ciascun metabolita (AZ5104 e AZ7550) era di circa il 10% dell'esposizione di osimertinib a stato stazionario.

Escrezione

viaggio in germania per l'oktoberfest

Osimertinib viene principalmente eliminato nelle feci (68%) e in misura minore nelle urine (14%). Osimertinib invariato rappresentava circa il 2% dell'eliminazione.

Popolazioni specifiche

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di osimertinib in base all'etnia sessuale di età la linea di albumina di base del peso corporeo di terapia status di fumo funzione renale (clearance della creatinina (CLCR) ≥15 ml/min da cockcroft-gault) o danno epatico tra 1 e 3 AST). La farmacocinetica di osimertinib nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (CLCR <15 mL/min) or severe hepatic impairment (total bilirubin 3 to 10 times ULN E any AST) are unknown [see Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Studi sull'interazione farmacologica

Effetto di altri farmaci sul Tagrisso negli studi clinici farmacocinetici forti induttori del CYP3A

L'AUC a stato stazionario di osimertinib è stato ridotto del 78% nei pazienti quando somministrato con rifampina (600 mg al giorno per 21 giorni) [vedi Interazioni farmacologiche ]. Strong CYP3A Inhibitors: Co-administering Tagrisso with 200 mg itraconazole twice daily (a strong CYP3A4 inhibitor) had no clinically significant effect on the exposure of osimertinib (AUC increased by 24% E Cmax decreased by 20%).

Agenti di riduzione dell'acido gastrico

L'esposizione di osimertinib non è stata influenzata dalla somministrazione simultanea di una singola compressa Tagrisso da 80 mg a seguito di 40 mg di somministrazione di omeprazolo per 5 giorni.

Effetto di osimertinib su altri farmaci In Clinical Pharmacokinetic Studies

Substrati BCRP: Tagrisso di co-amministrazione con rosuvastatina (un substrato BCRP) ha aumentato la rosuvastatina AUC del 35% e CMAX del 72% [vedi Interazioni farmacologiche ].

Substrati P-gp

La co-somministrazione di Tagrisso con fexofenadina (un substrato P-gp) ha aumentato la fexofenadina AUC e CMAX del 56% e del 76% dopo una singola dose e 27% e 25% rispettivamente allo stato stazionario.

Substrati CYP3A4

La co-somministrazione di Tagrisso con simvastatina (un substrato CYP3A4) non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sull'esposizione della simvastatina.

Studi in vitro

Percorsi metabolici del CYP450

Osimertinib non inibisce il CYP1A2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 e 2E1. Gli enzimi CYP1A2 indotti da osimertinib.

Sistemi di trasportatore

Osimertinib è un substrato di p-glicoproteina e BCRP e non è un substrato di OATP1B1 e OATP1B3. Osimertinib è un inibitore di BCRP e non inibisce OAT1 OAT3 OATP1B1 OATP1B3 Mate1 Mate2K e OCT2.

Tossicologia animale e/o farmacologia

Amministrazione of osimertinib resulted in histological findings of lens fiber degeneration in the 2-year rat carcinogenicity study at ≥3 mg/kg/day (exposures 0.2 times the human exposure based on AUC). These findings were consistent with the ophthalmoscopic observation of lens opacities which were first noted from week 52 E showed a gradual increase in incidence E severity with increased duration of dosing.

Studi clinici

Trattamento adiuvante del carcinoma polmonare non a piccole cellule positivo in mutazione EGFR (NSCLC)

The efficacy of TAGRISSO was demonstrated in a randomized double-blind placebo-controlled trial (ADAURA [NCT02511106]) for the adjuvant treatment of patients with EGFR exon 19 deletions or exon 21 L858R mutation-positive NSCLC who had complete tumor resection with or without prior adjuvant chemotherapy. I pazienti idonei con tumori resecabili (stadio IB â € IIIa secondo la Commissione congiunta americana per il cancro [AJCC] 7a edizione) erano tenuti a avere un'istologia prevalentemente non squamosa e le delezioni EGFR Exone 19 o l'esone 21 L858R mutazioni identificate in modo prospettico dal tessuto tumorale in un laboratorio centrale da parte del test di mutazione Egfr. I pazienti con malattie cardiache non controllate clinicamente significative di ILD/polmonite o che hanno ricevuto il trattamento con qualsiasi inibitore della chinasi EGFR non erano ammissibili allo studio.

I pazienti sono stati randomizzati (1: 1) a ricevere Tagrisso 80 mg per via orale una volta al giorno o placebo dopo il recupero da un intervento chirurgico e la chemioterapia adiuvante standard se somministrato. I pazienti che non hanno ricevuto la chemioterapia adiuvante sono stati randomizzati entro 10 settimane e i pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia adiuvante sono stati randomizzati entro 26 settimane dopo l'intervento chirurgico. La randomizzazione è stata stratificata per tipo di mutazione (delezioni esone 19 o mutazioni Exone 21 L858R) (asiatica o altre razze) e stadiazione PTNM (Ib o II o IIIA) secondo AJCC 7th Edition. Il trattamento è stato somministrato per 3 anni o fino alla ricorrenza della malattia o nella tossicità inaccettabile.

La principale misura di esito dell'efficacia era la sopravvivenza libera da malattia (DFS definita come riduzione del rischio di recidiva o morte) nei pazienti con NSCLC in stadio II â € IIIa determinata dalla valutazione degli investigatori. Ulteriori misure di esito dell'efficacia includevano DFS nella popolazione complessiva (pazienti con stadio IB â € IIIA NSCLC) e sopravvivenza globale (OS) nei pazienti con NSCLC in stadio II â € IIIA e nella popolazione complessiva.

Un totale di 682 pazienti sono stati randomizzati a Tagrisso (n = 339) o placebo (n = 343). L'era mediana era di 63 anni (range 30-86 anni); Il 70% era femmina; Il 64% era asiatico e il 72% non era mai fumatori. Lo stato di prestazione dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) di base era 0 (64%) o 1 (36%); Il 31% aveva stadio IB 35% II e 34% IIIA. Per quanto riguarda lo stato di mutazione dell'EGFR il 55% erano eliminazioni dell'esone 19 e il 45% erano mutazioni dell'esone 21 L858R. La maggior parte (60%) dei pazienti ha ricevuto la chemioterapia adiuvante prima della randomizzazione (27% IB; 70% II 79% IIIA).

Adaura ha dimostrato una differenza statisticamente significativa nei DFS per i pazienti trattati con Tagrisso rispetto ai pazienti trattati con placebo. L'analisi finale dell'OS ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell'OS per i pazienti trattati con Tagrisdo rispetto ai pazienti trattati con placebo. Il sistema operativo mediano non è stato raggiunto in nessuno dei due braccio. Nella popolazione complessiva (IB-IIIa) il tempo di follow-up mediano era di 61,5 mesi in entrambi i bracci di trattamento. I risultati dell'efficacia di Adaura sono riassunti rispettivamente nella Tabella 14 e nelle figure 1 e 2.

Tabella 14: Efficacia si traduce in Adaura secondo la valutazione degli investigatori

Figura 1: Curve Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da malattia (popolazione complessiva) mediante valutazione degli investigatori in Adaura

Figura 2: Curve Kaplan-Meier di sopravvivenza globale (popolazione complessiva) ad Adaura

In un'analisi esplorativa dei siti di recidiva la percentuale di pazienti con coinvolgimento del SNC al momento della recidiva della malattia era di 5 pazienti (NULL,5%) sul braccio di Tagrisso e 34 pazienti (10%) sul braccio placebo.

Mutazione EGFR non resecabile localmente avanzata (stadio III) NSCLC positivo

L'efficacia di Tagrisso è stata valutata nello studio Laura [NCT03521154] Uno studio a doppio cieco randomizzato controllato con placebo su pazienti adulti con stadio III non resecabile localmente avanzato con Egfr Exone 19 Delezioni o esone 21 Mutazioni L858R la cui malattia non era progredita durante o seguendo la terapia di chemioradiazione a base di platino definitiva. I pazienti ammissibili sono stati randomizzati entro 42 giorni prima dello studio di randomizzazione e avevano uno stato di prestazione dell'OMS di 0 o 1. Prima dello studio INCROLLMENT I pazienti hanno ricevuto la terapia con la chemioradiazione simultanea (CCRT) o la terapia di chemioradiazione sequenziale (SCRT) in cui almeno 2 cicli ogni 3 settimane o 5 dosi settimanali a base di platino settimanali in platino chemioterapia E definitive radiation were to be completed ≤6 weeks prior to rEomization. The study excluded patients who had progressive disease during or following definitive chemoradiation therapy E patients with Grade ≥2 pneumonitis after chemoradiation therapy or any ILD prior to chemoradiation therapy. Patient tumor tissue samples were required to have an Egfr exon 19 deletion or exon 21 L858R mutation as identified by the cobas® Egfr Mutation Test v2 in a central laboratory or by an FDAapproved test at a CLIA certified- or accredited laboratory.

I pazienti sono stati randomizzati (2: 1) a ricevere Tagrisso 80 mg per via orale una volta al giorno o placebo fino alla progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile. La randomizzazione è stata stratificata dalla stadiazione tumorale della strategia di chemioradiazione precedente (CCRT vs SCRT) prima della chemioradiazione (IIIA vs IIIB/IIIC) e della regione (Cina contro il resto del mondo). Post Progressione a tutti i pazienti è stato offerto Tagrisso a marchio aperto se, secondo l'opinione del trattamento sanitario, vi era un beneficio clinico previsto. Le valutazioni del tumore venivano eseguite ogni 8 settimane fino alla settimana 48 e poi ogni 12 settimane.

La principale misura di risultato di efficacia è stata la sopravvivenza libera da progressione (PFS), come valutato da Blinded Independent Central Review (BICR). Ulteriori misure di esito di efficacia includevano PFS OS e SNC.

Un totale di 216 pazienti sono stati randomizzati (2: 1) a Tagrisso (n = 143) o placebo (n = 73). Le caratteristiche della popolazione dello studio erano: età media 63 anni (intervallo 36-84 anni); 13% ≥75 anni; 61% femmina; 82% asiatico 14% bianco 1,4% indiano americano o in Alaska nativo e il 2,3% aveva registrato una razza come altro; Il 6% era ispanico o latino; E il 70% non è mai stato fumatori. Lo stato di performance di base OMS era 0 (51%) o 1 (49%); Il 35% dei pazienti aveva in stadio IIIA il 49% dei pazienti aveva lo stadio IIIB e il 16% dei pazienti aveva NSCLC in stadio IIIC; Il 4% aveva squamoso e il 96% aveva istologia non squamosa; Il 54% aveva delezioni di Exon 19 e il 45% aveva mutazioni dell'esone 21 L858R. Prima della randomizzazione, l'89% dei pazienti ha ricevuto CCRT e l'11% dei pazienti ha ricevuto SCRT. Tutti i pazienti hanno ricevuto chemioterapia a base di platino (chemioterapia a base di carboplatino 55% e chemioterapia a base di cisplatino al 44%). La dose totale mediana di radiazioni era di 60 Gy per i pazienti in entrambi i bracci.

Laura ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS per i pazienti randomizzati a Tagrisdo rispetto al placebo. I risultati di efficacia di Laura sono riassunti nella Tabella 15 e la curva Kaplan-Meier per PFS è mostrata nella Figura 3. Mentre i risultati del sistema operativo erano immaturi all'analisi attuale con il 36% dei decessi pre-specificati per l'analisi finale non è stata osservata alcuna tendenza a un danno.

Tabella 15: risultati di efficacia in Laura

Figura 3: Curve di Kaplan-Meier di PFS come valutato da BICR a Laura

Tutti i pazienti sono stati sottoposti a scansioni cerebrali di risonanza magnetica (MRI) al basale e ad ogni follow-up durante lo studio. In un'analisi esplorativa dei siti di recidiva la percentuale di pazienti con nuove lesioni del SNC al momento della progressione della malattia era 17/143 pazienti (12%) sul braccio Tagrisso e 26/73 pazienti (36%) sul braccio placebo.

NSCLC metastatico positivo per mutazione positiva EGFR precedentemente non trattata

Flaura â € tagrisso monoterapia

The efficacy of TAGRISSO was demonstrated in a randomized multicenter double-blind activecontrolled trial (FLAURA [NCT02296125]) in patients with EGFR exon 19 deletions or exon 21 L858R mutation-positive metastatic NSCLC who had not received previous systemic treatment for metastatic disease. I pazienti dovevano avere una malattia misurabile per RECIST V1.1 A Stato delle prestazioni dell'OMS di 0-1 e EGFR Exone 19 Delezioni o esone 21 L858R mutazione in tumore identificato in modo prospettico dal test di mutazione EGFR CoBAS® in un laboratorio centrale o da un dosaggio investigativo in un laboratorio clia-certificato o accreditato. I pazienti con metastasi del SNC non richiedono steroidi e con stato neurologico stabile per almeno due settimane dopo il completamento della chirurgia definitiva o radioterapia erano ammissibili. I pazienti sono stati valutati a discrezione dell'investigatore per le metastasi del SNC se avevano una storia o sospetta metastasi del SNC all'ingresso dello studio.

I pazienti sono stati randomizzati (1: 1) a ricevere Tagrisso 80 mg per via orale una volta al giorno o per ricevere gefitinib 250 mg per via orale una volta al giorno o erlotinib 150 mg per via orale una volta al giorno fino alla progressione della malattia o nella tossicità inaccettabile. La randomizzazione è stata stratificata per tipo di mutazione EGFR (delezioni esone 19 o mutazione dell'esone 21 L858R) e etnia (asiatica o altre razze). Ai pazienti randomizzati al braccio di controllo è stato offerto Tagrisso al momento della progressione della malattia se i campioni di tumore sono risultati positivi per la mutazione EGFR T790M. La principale misura di risultato di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) come valutato dallo investigatore. Ulteriori misure di esito dell'efficacia includevano il sistema operativo e il tasso di risposta complessivo (ORR).

Un totale di 556 pazienti sono stati randomizzati a Tagrisso (n = 279) o al controllo (gefitinib n = 183; erlotinib n = 94). L'era mediana era di 64 anni (intervallo 26-93 anni); Il 54% era <65 years of age; 63% were female; 62% were Asian E 64% were never smokers. Baseline WHO performance status was 0 (41%) or 1 (59%); 5% had Stage IIIb E 95% had Stage IV; E 7% received prior systemic cytotoxic chemioterapia as neoadjuvant or adjuvant therapy. With regard to Egfr tumor testing 63% were exon 19 deletions E 37% were exon 21 L858R; 5 patients ( <1%) also had a concomitant de novo T790M mutation. Egfr mutation status was confirmed centrally using the cobas® Egfr Mutation Test in 90% of patients. At the time of the final data cut-off of those rEomized to Tagrisso E to investigator’s choice erlotinib or gefitinib arm 133 (48%) E 180 (65%) patients had received at least one subsequent treatment respectively. Out of the 180 patients rEomized to erlotinib or gefitinib who received subsequent treatment 85 (47%) patients received Tagrisso as first subsequent therapy.

Flaura ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS per i pazienti randomizzati a Tagrisdo rispetto a erlotinib o gefitinib (vedere la Tabella 16 e la Figura 4). L'analisi finale della sopravvivenza globale ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale nei pazienti randomizzati a Tagrisso rispetto a erlotinib o gefitinib (vedi Tabella 17 e Figura 5).

Tabella 16: Efficacia risulta in Flaura secondo la valutazione degli investigatori

Figura 4: Curve di Kaplan-Meier di PFS mediante valutazione degli investigatori in Flaura

In un'analisi di supporto della PFS secondo il PFS mediano della revisione centrale centrale (BICR) in cieco era di 17,7 mesi nel braccio Tagrisso rispetto a 9,7 mesi nel braccio del comparatore TKI EGFR (HR = 0,45; IC 95%: 0,36 0,57).

Figura 5: Curve di sopravvivenza complessiva di Kaplan-Meier in Flaura

Dei 556 pazienti 200 pazienti (36%) avevano scansioni cerebrali basali riviste da BICR; Ciò includeva 106 pazienti nel braccio di Tagrisso e 94 pazienti nella scelta dello investigatore del braccio TKI EGFR. Di questi 200 pazienti 41 presentavano lesioni misurabili del SNC per RECIST V1.1. I risultati delle analisi esplorative pre-specificate del SNC ORR e della durata della risposta (DOR) da parte di BICR nel sottogruppo di pazienti con lesioni del SNC misurabili al basale sono riassunti nella Tabella 17.

Tabella 17: SNC ORR e DOR di BICR in pazienti con lesioni del SNC misurabili al basale a Flaura

Mutazione EGFR precedentemente non trattata positiva localmente avanzata o metastatica NSCLC

Flaura2 â € tagrisso in combinazione con chemioterapia a base di pemetrex e platino

L'efficacia di Tagrisso in combinazione con la chemioterapia a base di pemetrexd e a base di platino è stata dimostrata in uno studio randomizzato di etichette open multicentrici (Flaura2 [NCT04035486]) in pazienti con elaborazione EGFR 19 Exone 19 Exon 21 L858R Mutazione positiva e meditata mediatica che non avevano ricevuto una malattia di smissioni avanzate. I pazienti dovevano avere una malattia misurabile per RECIST V1.1 A Stato delle prestazioni dell'OMS di 0-1 e EGFR Exone 19 Delezioni o Mutazioni dell'esone 21 L858R identificate dal test di mutazione EGFR CoBAS® V2 eseguita prospetticamente nei campioni di tessuto in un laboratorio centrale o da un test locale eseguito in un laboratorio clia-certificato o accreditato.

I pazienti sono stati randomizzati (1: 1) a uno dei seguenti bracci di trattamento:

• Tagrisso (80 mg) orally once daily with pemetrexed (500 mg/m²) E investigator’s choice of cisplatin (75 mg/m²) or carboplatin (AUC5) administered intravenously on Day 1 of 21-day cycles for 4 cycles followed by Tagrisso (80 mg) orally once daily E pemetrexed (500 mg/m²) administered intravenously every 3 weeks
• Tagrisso (80 mg) orally once daily

La randomizzazione è stata stratificata per razza (altre razze cinesi/asiatiche tranne razze cinesi/asiatiche o altre razze) che lo stato delle prestazioni (0 o 1) e metodo per il test dei tessuti (centrale o locale). I pazienti hanno ricevuto la terapia di studio fino all'intolleranza alla terapia o allo studio ha determinato che il paziente non ha più avuto un beneficio clinico.

La sopravvivenza libera da progressione valutata dal ricercatore per RECIST 1.1 è stata la misura del risultato di efficacia primaria. La sopravvivenza globale è stata una misura chiave del risultato secondario. Ulteriori misure di esito dell'efficacia includevano ORR e DOR.

Un totale di 557 pazienti sono stati randomizzati a Tagrisso in combinazione con chemioterapia a base di pemetrex e a base di platino (n = 279) o monoterapia Tagrisso (n = 278). L'era mediana era di 61 anni (intervallo 26-85 anni); Il 39% era ≥65 anni e l'8% aveva ≥75 anni di età; Il 61% era femmina; Il 64% era asiatico e il 66% non era mai fumatori. Baseline Who PS era 0 (37%) o 1 (63%); Il 4% era avanzato localmente e il 96% aveva NSCLC metastatico; e l'1,8% ha ricevuto una precedente chemioterapia citotossica sistemica come terapia neoadiuvante o adiuvante. Per quanto riguarda il test del tumore EGFR che il 61% dei tumori aveva delezioni dell'esone 19 e il 38% aveva mutazioni di Exone 21 L858R; Lo 0,7% dei pazienti presentava tumori con delezioni esone 19 e esone 21 L858R. Lo stato di mutazione EGFR è stato confermato centralmente utilizzando il test di mutazione EGFR COBAS® V2 nel 96% dei pazienti.

Flaura2 ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo delle PF per i pazienti randomizzati a Tagrisdo in combinazione con chemioterapia a base di pemetrexed e platino rispetto alla monoterapia di Tagrisso (vedere Tabella 18 e Figura 6). Mentre i risultati del sistema operativo sono stati immaturi nell'analisi attuale con il 45% dei decessi pre-specificati per l'analisi finale non è stata osservata alcuna tendenza verso un danno.

Tabella 18: Efficacia Risultati in Flaura2 secondo la valutazione degli investigatori

Figura 6: Curve di Kaplan-Meier di PFS mediante valutazione degli investigatori in Flaura2

Tutti i pazienti presentavano scansioni cerebrali di base disponibili da BICR usando RECIST modificato; 78/557 (14%) pazienti avevano lesioni misurabili del SNC. I risultati delle analisi esplorative pre-specificate del SNC ORR e DOR di BICR sono riassunti nella Tabella 19.

Tabella 19: Analisi esplorativa â € Efficacia del SNC da parte di BICR in pazienti con metastasi del SNC su una scansione cerebrale di base in Flaura2

NSCLC metastatico mutazione positivo in mutazione T790M precedentemente trattata

L'efficacia di Tagrisdo è stata dimostrata in uno studio randomizzato controllato attivo attivo emergente multicentrico in pazienti con NSCLC positivo a mutazione T790M metastatica che era progredito in una precedente terapia sistemica tra cui un EGFR TKI (Aura3) [NCT02151981]. Tutti i pazienti dovevano avere NSCLC positivo alla mutazione T790M EGFR identificata dal test di mutazione EGFR CoBAS® eseguito in laboratorio centrale prima della randomizzazione.

Un totale di 419 pazienti sono stati randomizzati 2: 1 per ricevere la chemioterapia del doppietto a base di platino (n = 279) o a base di platino (n = 140). La randomizzazione è stata stratificata dall'etnia (asiatico vs altre razze). I pazienti nel braccio di Tagrisso hanno ricevuto Tagrisso 80 mg per via orale una volta al giorno fino a quando l'intolleranza alla progressione della malattia terapeutica o la determinazione dello investigatore che il paziente non beneficiava più del trattamento. I pazienti nel braccio di chemioterapia hanno ricevuto 500 mrig di 500 m² pemetrexed con carboplatino AUC5 o 500 m² pemetrexed con cisplatino 75 mrig/m² il giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni per un massimo di 6 cicli. I pazienti la cui malattia non era progredita dopo quattro cicli di chemioterapia a base di platino avrebbero potuto ricevere la terapia di mantenimento pemetrexed (500 m² pemetrexed il giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni).

La principale misura di esito dell'efficacia era la PFS in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST V1.1) mediante valutazione degli investigatori. Ulteriori misure di esito dell'efficacia includevano ORR DOR e OS. I pazienti randomizzati al braccio chemioterapia che avevano una progressione radiologica secondo sia l'investigatore che il BICR è stato permesso di incrociarsi per ricevere cure con Tagrisso.

Le caratteristiche demografiche e delle malattie basali della popolazione complessiva della sperimentazione erano: 62 anni di età media (intervallo: 20-90 anni) ≥75 anni (15%) femmina (64%) bianca (32%) asiatica (65%) mai fumatore (68%) dello stato di prestazione 0 o 1 (100%). Il cinquantaquattro per cento (54%) dei pazienti aveva metastasi viscerali extra-toraciche, tra cui il 34% con le metastasi del sistema nervoso centrale (CNS) (incluso l'11% con metastasi CNS misurabili) e il 23% con metastasi epatiche. Il quarantadue percento (42%) dei pazienti presentava una malattia ossea metastatica.

Nell'Aura3 si è verificato un miglioramento statisticamente significativo nella PFS nei pazienti randomizzati a Tagrisso rispetto alla chemioterapia (vedere la Tabella 20 e la Figura 7). Non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa tra i bracci di trattamento all'analisi del sistema operativo finale. Al momento dell'analisi del sistema operativa finale, 99 pazienti (71%) randomizzati alla chemioterapia erano passati al trattamento con Tagrisso.

Tabella 20: Risultati di efficacia secondo la valutazione degli investigatori in Aura3

Figura 7: Curve di Kaplan-Meier di PFS mediante valutazione degli investigatori in Aura3

In un'analisi di supporto del PFS secondo la PFS mediana BICR era di 11 mesi nel braccio Tagrisso rispetto a 4,2 mesi nel braccio chemioterapia (HR 0,28; IC al 95%: 0,20 0,38).

Dei 419 pazienti 205 (49%) avevano scansioni cerebrali basali riviste da BICR; Ciò includeva 134 (48%) pazienti nel braccio Tagrisso e 71 (51%) pazienti nel braccio chemioterapia. La valutazione dell'efficacia del SNC da parte di Recist V1.1 è stata eseguita nel sottogruppo di pazienti 46/419 (11%) identificati da BICR per avere lesioni misurabili del SNC su una scansione cerebrale di base. I risultati sono riassunti nella Tabella 21.

Tabella 21: SNC ORR e DOR di BICR in pazienti con lesioni del SNC misurabili al basale in Aura3

Informazioni sul paziente per Tagrisso

Tagrisso®
(TUH-GRISS-OH)
(Osimertinib) compresse

Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Tagrisso?

Tagrisso may cause serious side effects including:

• Problemi polmonari. Tagrisso may cause severe problemi polmonari that may lead to death. Symptoms may be similar to those symptoms from lung cancer. Tell your healthcare provider right away if you have any new or worsening lung symptoms including trouble breathing fiato corto tosse or fever.
• Problemi cardiaci tra cui insufficienza cardiaca. Tagrisso may cause heart problems that may lead to death. Your healthcare provider should check your heart function before you start taking Tagrisso E during treatment as needed. Tell your healthcare provider right away if you have any of the following signs E symptoms of a heart problem: feeling like your heart is pounding or racing fiato corto swelling of your ankles E feet dizziness feeling lightheaded or feeling faint.
• Problemi con gli occhi. Tagrisso may cause eye problems. Tell your healthcare provider right away if you have symptoms of eye problems which may include watery eyes sensitivity to light eye pain eye redness or Cambiamenti della visione. Your healthcare provider may send you to see an eye specialist (ophthalmologist) if you get eye problems with Tagrisso.
• Problemi della pelle. Tagrisso may cause skin problems. Tell your healthcare provider right away if you develop skin reactions that look like rings (target lesions) severe blistering or peeling of the skin.
• Infiammazione dei vasi sanguigni nella pelle. Tagrisso may cause blood vessel problems in your skin. Tell your healthcare provider right away if you develop purple spots or redness of the skin that does not fade in color when pressed (non-blanching) on your lower arms lower legs or buttocks or large orticaria on the main part of your body (trunk) that do not go away within 24 hours E look bruised.
• Problemi del midollo di sangue e osseo. Tagrisso may cause a condition where your bone marrow cannot make enough new blood cells (aplastic anemia) E which may lead to death. Your healthcare provider will monitor your blood cell counts before you start E during treatment with Tagrisso. Tell your healthcare provider right away if you develop any signs or symptoms of blood E bone marrow problems including:
  • una nuova febbre o febbre che non scompare (temperatura 100,4 ° F o superiore)
  • Facile lividi o sanguinanti that will not stop
  • pelle insolitamente pallida
  • infezione
  • stanchezza
  • debolezza

Vedere Quali sono i possibili effetti collaterali di Tagrisso? Per ulteriori informazioni sugli effetti collaterali.

Cos'è Tagrisso?

Tagrisso is a prescription medicine used to treat adults with Cancro polmonare non a piccole cellule (NSCLC) that has certain abnormal epidermal growth factor receptor (Egfr) gene(s):

• Per aiutare a prevenire il ritorno del cancro ai polmoni dopo che il tumore è stato rimosso dalla chirurgia o
• Quando il cancro al polmone si è diffuso nei tessuti vicini (localmente avanzati) che non è in grado di essere rimosso (non resecabile) mediante un intervento chirurgico e ha risposto o stabilizzato dopo la chemioterapia e il trattamento delle radiazioni o
• Come primo trattamento quando il cancro al polmone si è diffuso ad altre parti del corpo (metastatico) o
• In combinazione con la chemioterapia a base di pemetrex e a base di platino come primo trattamento quando il cancro al polmone si è diffuso ai tessuti vicini (a livello locale) o ad altre parti del corpo (metastatico).
• Quando il carcinoma polmonare si è diffuso in altre parti del corpo (metastatico) e hai avuto un trattamento precedente con un medicinale di Tyrosine chinase (TKI) EGFR che non funzionava o non funziona più.

Il tuo operatore sanitario eseguirà un test per assicurarsi che Tagrisso sia giusto per te.

Non è noto se Tagrisso è sicuro ed efficace nei bambini.

Prima di prendere Tagrisso racconta al tuo operatore sanitario su tutte le tue condizioni mediche, incluso se tu:

Avere problemi polmonari o respiratori diversi dal cancro al polmone.

Avere problemi cardiaci tra cui una condizione chiamata sindrome QTC lunga.

Avere problemi con gli elettroliti come il calcio di potassio di sodio o il magnesio.

avere una storia di problemi agli occhi.

sono incinta o prevedono di rimanere incinta. Tagrisso può danneggiare il tuo bambino non ancora nato. Di 'subito al tuo operatore sanitario se rimani incinta durante il trattamento con Tagrisso o pensi di essere incinta.

• Femmine Chi è in grado di rimanere incinta dovrebbe avere un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con Tagrisdo. È necessario utilizzare un controllo delle nascite efficace (contraccezione) durante il trattamento con Tagrisso e per 6 settimane dopo l'ultima dose di Tagrisso.
• Maschi che hanno partner femminili in grado di rimanere incinta dovrebbero usare un controllo delle nascite efficace durante il trattamento con Tagrisso e per 4 mesi dopo l'ultima dose di Tagrisso.

stanno allattando o pianificano di allattare. Non è noto se Tagrisso passa nel latte materno. Non allattare al seno durante il trattamento con Tagrisso e per 2 settimane dopo l'ultima dose di Tagrisso. Parla con il tuo operatore sanitario del modo migliore per nutrire il tuo bambino durante questo periodo.

dose triaminica

Dì al tuo operatore sanitario di tutti i medicinali che prendi tra cui prescrizione e medicine da banco vitamine o integratori a base di erbe. Soprattutto dì al tuo operatore sanitario se prendi un cuore o una medicina della pressione sanguigna.

Come dovrei prendere Tagrisso?

• Prendi Tagrisso esattamente come il tuo operatore sanitario ti dice di prenderlo.
• Il tuo operatore sanitario può cambiare temporaneamente la dose di arrestare o interrompere permanentemente il trattamento con Tagrisdo se si hanno effetti collaterali.
• Prendi Tagrisso 1 ora ogni giorno.
• Puoi portare Tagrisso con o senza cibo.
• Se perdi una dose di Tagrisso non compensare la dose persa. Prendi la tua prossima dose al momento regolare.

Se non è possibile deglutire le compresse Tagrisdo intere:

• • Posizionare la dose di Tagrisso in un contenitore che contiene 60 ml (2 once) di acqua. Non utilizzare acqua gassata o altri liquidi.
  • Mescolare la compressa Tagrisso e l'acqua fino a quando il tablet Tagrisso non è in piccoli pezzi (la compressa non si dissolverà completamente). Non schiacciare il calore o utilizzare gli ultrasuoni per preparare la miscela.
  • Bevi subito la miscela di tagrisso e acqua.
  • Aggiungi 120 ml a 240 ml (da 4 a 8 once) di acqua nel contenitore e bevi per assicurarti di assumere la tua dose completa di Tagrisso.
• Se hai un tubo nasogastrico (NG):
  • Seguire le stesse istruzioni per miscelare le compresse di Tagrisdo in un contenitore che contiene 15 ml di acqua. Non utilizzare acqua gassata o altri liquidi.
  • Mescolare le compresse di Tagrisso e l'acqua fino a quando le compresse Tagrisso non sono in piccoli pezzi (le compresse non si dissolveranno completamente). Non schiacciare il calore o utilizzare gli ultrasuoni per preparare la miscela.
  • Aggiungi altri 15 ml di acqua nel contenitore per assicurarsi che non rimangono pezzi di tavoletta Tagrisso.
  • Dare la miscela di tavoletta Tagrisso e acqua utilizzando le istruzioni del produttore del tubo NG entro 30 minuti.
  • Aggiungi altri 30 ml di acqua nella siringa e dai l'acqua e qualsiasi Tagrisso rimanente attraverso il tubo NG per assicurarsi che sia somministrato tutto il medicinale. Ripeti questo passaggio fino a quando non sono rimasti pezzi nella siringa. Ciò contribuirà a garantire che venga data la dose completa prescritta del Tagrisso.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Tagrisso?

Tagrisso may cause serious side effects:

• Vedere Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Tagrisso?

Gli effetti collaterali più comuni di Tagrisso quando vengono somministrati da soli includono:

• Conti dei globuli bianchi bassi
• conta piastriniche basse
• Conti dei globuli rossi bassi (anemia)
• diarrea
• eruzione cutanea
• osso muscolare o dolori articolari
• Cambiamenti delle unghie tra cui: Redness Dolletness Pain Infiammazione Separazione per fragilità dal letto unghie e spargimento di unghie
• pelle secca piaghe da bocca
• stanchezza

Gli effetti collaterali più comuni di Tagrisdo se somministrati da soli dopo il trattamento con chemioterapia a base di platino e trattamento con radiazioni includono:

• Conti dei globuli bianchi bassi
• problemi polmonari
• conta piastriniche basse
• eruzione cutanea
• diarrea
• Cambiamenti delle unghie tra cui: Redness Dolletness Pain Infiammazione Separazione per fragilità dal letto unghie e spargimento di unghie
• tosse
• COVID 19

Gli effetti collaterali più comuni di Tagrisdo in combinazione con chemioterapia a base di pemetrex e platino includono:

• Conti dei globuli bianchi bassi
• conta piastriniche basse
• eruzione cutanea
• diarrea
• piaghe da bocca
• Cambiamenti delle unghie tra cui: Redness Dolletness Pain Infiammazione Separazione per fragilità dal letto unghie e spargimento di unghie
• pelle secca
• Aumento di una sostanza nel sangue chiamato creatinina

Di 'al tuo operatore sanitario se hai qualche effetto collaterale che ti disturba o che non scompare.

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Tagrisso. Per ulteriori informazioni chiedi al proprio medico o farmacista.

Chiama il medico per consigli medici sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

Come dovrei archiviare Tagrisso?

• Conservare il Tagrisso a temperatura ambiente compresa tra 68 ° F e 77 ° F (da 20 ° C a 25 ° C).
• Getta in modo sicuro la medicina obsoleta o che non hai più bisogno.

Mantieni Tagrisso e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.

Informazioni generali sull'uso sicuro ed efficace di Tagrisso.

Le medicine sono talvolta prescritte a fini diversi da quelli elencati in un volantino delle informazioni del paziente. Non usare Tagrisso per una condizione per la quale non è stato prescritto. Non dare Tagrisso ad altre persone anche se hanno gli stessi sintomi che hai. Potrebbe danneggiare loro. Puoi chiedere al tuo farmacista o al fornitore di assistenza sanitaria informazioni su Tagrisso che è scritto per gli operatori sanitari.

Quali sono gli ingredienti di Tagrisso?

Ingrediente attivo: osimertinib

Ingredienti inattivi: cellulosa microcristallina di manniitolo a basso contenuto di idrossipropil cellulosa e stearil fumarato di sodio. Il rivestimento di compresse contiene: alcool polivinilico di biossido di titanio macrogol 3350 Talco ossido ferrico ossido giallo ossido ferrico rosso e ossido ferrico nero.

Queste informazioni sui pazienti sono state approvate dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.