Bullo

AVVERTIMENTO

Reazioni avverse potenzialmente letali

Epatotossicità

Popolazione generale

Insufficienza epatica che si è verificata le vittime nei pazienti che ricevono Valporate e nei suoi derivati. Questi incidenti di solito si sono verificati durante i primi sei mesi di trattamento. L'epatotossicità grave o fatale può essere preceduta da sintomi non specifici come l'anoressia e il vomito di edema facciale della letargia e vomito non specifici. Nei pazienti con epilessia può verificarsi anche una perdita di controllo delle crisi. I pazienti devono essere monitorati da vicino per la comparsa di questi sintomi. I test epatici sierici devono essere eseguiti prima della terapia e successivamente a intervalli frequenti, soprattutto durante i primi sei mesi [vedi avviso e PRECAUZIONI ].

I bambini di età inferiore ai due anni hanno un rischio considerevolmente aumentato di sviluppare epatotossicità fatale, in particolare quelle su più anticonvulsivanti a quelli con disturbi metabolici congeniti quelli con gravi disturbi convulsivi accompagnati dal ritardo mentale e da quelli con malattie cerebrali organiche. Quando Stavzor viene utilizzato in questo gruppo di pazienti, dovrebbe essere usato con estrema cautela e come unico agente. I benefici della terapia dovrebbero essere valutati rispetto ai rischi. L'incidenza dell'epatotossicità fatale diminuisce considerevolmente nei gruppi di pazienti progressivamente più anziani.

Pazienti con malattia mitocondriale

Vi è un aumentato rischio di insufficienza epatica acuta indotta dal valproato e decessi risultanti in pazienti con sindromi neurometaboliche ereditarie causate da mutazioni del DNA dello stavzor di DNA polimerasi γ (Polg) di Mutazioni di Polg. età che è clinicamente sospetta di avere un disturbo mitocondriale [vedi Controindicazioni ]. In patients over two years of age who are clinically suspected of having a hereditary mitochondrial disease STAVZOR should only be used after other anticonvulsants have failed. This older group of patients should be closely monitored during treatment with STAVZOR for the development of acute liver injury with regular clinical assessments E serum liver testing. POLG mutation screening should be performed in accordance with current clinical practice [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Questi incidenti di solito si sono verificati durante i primi 6 mesi di trattamento. L'epatotossicità grave o fatale può essere preceduta da sintomi non specifici come l'anoressia e il vomito di Edema facciale della letargia e vomito. Nei pazienti con epilessia può verificarsi anche una perdita di controllo delle crisi. I pazienti devono essere monitorati da vicino per la comparsa di questi sintomi. I test di funzionalità epatica devono essere eseguiti prima della terapia e successivamente a intervalli frequenti, specialmente durante i primi 6 mesi [vedi avvisi e PRECAUZIONI ].

Rischio fetale

Il valproato può causare gravi malformazioni congenite in particolare difetti del tubo neurale (ad esempio spina bifida). Inoltre, Valproate può causare una riduzione dei punteggi QI in seguito all'esposizione utera. Valproate è quindi controindicato nelle donne in gravidanza trattate per la profilassi dell'emicrania [vedi Controindicazioni ]. Valproato should only be used to treat pregnant women with epilepsy or disturbo bipolare if other medications have failed to control their symptoms or are otherwise unacceptable.

ValProate non deve essere somministrato a una donna di potenziale di gravidanza a meno che il farmaco non sia essenziale per la gestione delle sue condizioni mediche. Ciò è particolarmente importante quando l'uso valproato è considerato per una condizione non di solito associata a lesioni permanenti o morte (ad esempio emicrania). Le donne dovrebbero usare una contraccezione efficace durante l'uso di valproato [vedi avvertimenti e PRECAUZIONI ].

A Guida ai farmaci Descrivere i rischi di valproato è disponibile per i pazienti [vedi Informazioni sul paziente ].

Pancreatite

Casi di pancreatite pericolosa per la vita sono stati riportati sia nei bambini che negli adulti che ricevono valproato. Alcuni dei casi sono stati descritti come emorragici con una rapida progressione dai sintomi iniziali alla morte. I casi sono stati segnalati poco dopo l'uso iniziale e dopo diversi anni di utilizzo. I pazienti e i tutori dovrebbero essere avvertiti che il vomito e/o l'anoressia del dolore addominale possono essere sintomi di pancreatite che richiedono una rapida valutazione medica. Se la pancreatite viene diagnosticata la valproate deve normalmente essere interrotta. Il trattamento alternativo per le condizioni mediche sottostanti dovrebbe essere avviato come indicato clinicamente [vedi avvisi e PRECAUZIONI ].

Descrizione per Stavzor

L'acido valproico è un acido carbossilico designato come acido 2 -propilpentanoico. È anche noto come acido dipropilacetico. L'acido valproico (PKA 4.8) ha un peso molecolare di 144 e si verifica come un liquido incolore con un odore caratteristico. È leggermente solubile in acqua (NULL,3 mg/mL) e molto solubile in solventi organici. L'acido valproico ha la seguente struttura:

Le capsule di rilascio ritardate di stavzor (acido valproico) sono per la somministrazione orale e sono fornite come capsule a forma di ovale arancione in 3 resistenza al dosaggio: 125 mg 250 mg 500 mg di acido valproico.

Ingredienti inattivi

Le capsule di rilascio ritardate di stavzor (acido valproico) contengono anche idrossido di idrossido di idrossido di glicerina glicerina metacrilica copolimero trietil citrato e Fd

Il carbonato di calcio è cattivo per te

Usi per Stavzor

Mania

Stavzor è indicato per il trattamento degli episodi maniacali associati al disturbo bipolare. Un episodio maniacale è un periodo distinto di umore espansivo o irritabile in modo anomalo e persistente. I sintomi tipici della mania comprendono la pressione dell'iperattività motoria vocale ridotta necessità di volo del sonno di idee di grandiosità aggressività e possibile ostilità.

L'efficacia del valproato è stata istituita in studi di 3 settimane con pazienti che soddisfano i criteri DSM-III-R per il disturbo bipolare che sono stati ricoverati in ospedale per mania acuta [vedi Studi clinici ].

La sicurezza e l'efficacia del valproato per l'uso a lungo termine in mania, vale a dire più di 3 settimane non è stata sistematicamente valutata in studi clinici controllati. Pertanto i medici che scelgono di usare Stavzor per lunghi periodi dovrebbero rivalutare continuamente l'utilità a lungo termine del farmaco per il singolo paziente.

Epilessia

Stavzor è indicato come monoterapia e terapia aggiuntiva nel trattamento di pazienti adulti e pazienti pediatrici fino all'età di 10 anni con convulsioni parziali complesse che si verificano in isolamento o in associazione con altri tipi di convulsioni. Stavzor è anche indicato per l'uso come terapia unica e aggiuntiva nel trattamento di convulsioni di assenza semplici e complesse e in modo aggiuntivo in pazienti con più tipi di crisi che includono convulsioni in assenza.

La semplice assenza è definita come un breve esplosione del sensorio o perdita di coscienza accompagnata da alcuni scarichi epilettici generalizzati senza altri segni clinici rilevabili. L'assenza complessa è il termine utilizzato quando sono presenti anche altri segni.

Emicrania

Stavzor è indicato per la profilassi dell'emicrania. Non ci sono prove che Stavzor sia utile nel trattamento acuto dell'emicrania.

Limitazioni importanti

A causa del rischio per il feto di riduzione dei disturbi del neurosviluppo del QI di difetti del tubo neurale e di altre principali malformazioni congenite che possono verificarsi molto presto nella gravidanza Valproate non devono essere usate per trattare le donne con epilessia o disturbo bipolare che sono in gravidanza o che non pianificano di rimanere in gravidanza a meno che altri farmaci non siano riusciti a fornire un controllo dei sintomi adeguati o non sono accettabili. ValProate non deve essere somministrato a una donna di potenziale di gravidanza a meno che altri farmaci non siano riusciti a fornire un controllo dei sintomi adeguato o sono altrimenti inaccettabili [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Utilizzare in popolazioni specifiche E Informazioni sulla consulenza del paziente ].

Per la profilassi dell'emicrania, Stavzor è controindicata nelle donne incinte e nelle donne con un potenziale di gravidanza che non stanno usando una contraccezione efficace [vedi Controindicazioni ].

Dosaggio per Stavzor

Mania

Le capsule di rilascio ritardate di stavzor (acido valproico) vengono somministrate per via orale e devono essere inghiottite intero. La dose iniziale raccomandata è di 750 mg al giorno a dosi divise. La dose dovrebbe essere aumentata il più rapidamente possibile per ottenere la dose terapeutica più bassa che produce l'effetto clinico desiderato o la gamma desiderata di concentrazioni plasmatiche. Negli studi clinici controllati con placebo sui pazienti con mania acuta sono stati dosati a una risposta clinica con una concentrazione plasmatica di depressione tra 50 e 125 mcg/mL. Le concentrazioni massime sono state generalmente raggiunte entro 14 giorni. Il dosaggio massimo consigliato è di 60 mg/kg/die.

Non ci sono prove disponibili da studi controllati per guidare un medico nella gestione a lungo termine di un paziente che migliora durante il trattamento di Stavzor di un episodio maniacale acuto. Mentre è generalmente concordato che il trattamento farmacologico oltre una risposta acuta in mania è auspicabile sia per il mantenimento della risposta iniziale sia per la prevenzione di nuovi episodi maniacali non ci sono dati sistematicamente ottenuti a supporto dei benefici di Stavzor in tale trattamento a più lungo termine. Sebbene non ci siano dati di efficacia che affrontino specificamente il trattamento antimanico a lungo termine con Stavzor, ​​la sicurezza di Stavzor nell'uso a lungo termine è supportata da dati provenienti da revisioni di registrazione che coinvolgono circa 360 pazienti trattati con valproato per oltre 3 mesi.

Epilessia

Le capsule di rilascio ritardate di stavzor (acido valproico) vengono somministrate per via orale e devono essere inghiottite intero. Poiché il dosaggio di Stavzor è titolato ascendenti ascendente di clonazepam diazepam etosuximide lamotrigina tolbutamide fenobarbital carbamazepina e/o fenitoina può essere influenzato [vedi Interazioni farmacologiche ].

Convulsioni parziali complesse

Per adulti e bambini di età pari o superiore a 10 anni.

Monoterapia (terapia iniziale)

Valproate non è stato sistematicamente studiato come terapia iniziale. I pazienti devono iniziare la terapia da 10 a 15 mg/kg/die. Il dosaggio dovrebbe essere aumentato da 5 a 10 mg/kg/settimana per ottenere una risposta clinica ottimale. La risposta clinica normalmente ottimale si ottiene a dosi giornaliere inferiori a 60 mg/kg/giorno. Se non è stata raggiunta una risposta clinica soddisfacente per determinare se si trovano o meno nell'intervallo terapeutico solitamente accettato (da 50 a 100 mcg/mL). Non è possibile formulare raccomandazioni in merito alla sicurezza del valproato per l'uso a dosi superiori a 60 mg/kg/giorno.

La probabilità di trombocitopenia aumenta in modo significativo alle concentrazioni plasmatiche del valproato totale della depressione superiori a 110 mcg/mL nelle femmine e 135 mcg/ml nei maschi. Il vantaggio di un miglioramento del controllo delle crisi con dosi più elevate dovrebbe essere valutato rispetto alla possibilità di una maggiore incidenza di reazioni avverse.

Conversione in monoterapia

I pazienti devono iniziare la terapia da 10 a 15 mg/kg/die. Il dosaggio dovrebbe essere aumentato da 5 a 10 mg/kg/settimana per ottenere una risposta clinica ottimale. La risposta clinica normalmente ottimale si ottiene a dosi giornaliere inferiori a 60 mg/kg/giorno. Se non è stata raggiunta una risposta clinica soddisfacente per determinare se si trovano o meno nell'intervallo terapeutico solitamente accettato (da 50 a 100 mcg/mL). Non è possibile formulare raccomandazioni in merito alla sicurezza del valproato per l'uso a dosi superiori a 60 mg/kg/giorno.

Il dosaggio concomitante antiepilessia (DAE) può normalmente essere ridotto di circa il 25% ogni 2 settimane. Questa riduzione può essere avviata all'inizio della terapia di Stavzor o ritardata da 1 a 2 settimane se è probabile che si verifichino convulsioni con una riduzione. La velocità e la durata del ritiro dell'AED concomitante possono essere altamente variabili e i pazienti devono essere monitorati da vicino durante questo periodo per un aumento della frequenza delle crisi.

Terapia aggiuntiva

Stavzor può essere aggiunto al regime del paziente con un dosaggio da 10 a 15 mg/kg/giorno. Il dosaggio può essere aumentato da 5 a 10 mg/kg/settimana per ottenere una risposta clinica ottimale. La risposta clinica normalmente ottimale si ottiene a dosi giornaliere inferiori a 60 mg/kg/giorno. Se non è stata raggiunta una risposta clinica soddisfacente per determinare se si trovano o meno nell'intervallo terapeutico solitamente accettato (da 50 a 100 mcg/mL). Non è possibile formulare raccomandazioni in merito alla sicurezza del valproato per l'uso a dosi superiori a 60 mg/kg/giorno. Se la dose giornaliera totale supera i 250 mg, dovrebbe essere somministrata in 2-3 dosi.

In uno studio sulla terapia aggiuntiva per convulsioni parziali complesse in cui i pazienti ricevevano carbamazepina o fenitoina oltre al valore di non regolazione del carbamazepina o del dosaggio di fenitoina [vedi Studi clinici ]. However since valproate may interact with these or other concurrently administered AEDs as well as other drugs periodic plasma concentration determinations of concomitant AEDs are recommended during the early course of therapy [see Interazioni farmacologiche ].

Convulsioni di assenza semplice e complessa

La dose iniziale raccomandata è di 15 mg/kg/giorno in aumento a intervalli di 1 settimana da 5 a 10 mg/kg/giorno fino a quando le convulsioni sono controllate o gli effetti collaterali impediscono ulteriori aumenti. Il dosaggio massimo consigliato è di 60 mg/kg/die. Se la dose giornaliera totale supera i 250 mg, dovrebbe essere somministrata in 2-3 dosi.

Una buona correlazione non è stata stabilita tra concentrazioni sieriche di dose giornaliera e effetto terapeutico. Tuttavia, le concentrazioni sieriche di valproato terapeutico per la maggior parte dei pazienti con convulsioni di assenza sono considerate da 50 a 100 mcg/mL. Alcuni pazienti possono essere controllati con concentrazioni sieriche inferiori o più elevate [vedi Farmacologia clinica ].

Poiché il dosaggio di Stavzor viene titolato ascendenti, le concentrazioni ematiche verso l'alto di fenobarbital e/o fenitoina possono essere colpite [vedi Interazioni farmacologiche ].

I farmaci antiepilessici non devono essere bruscamente sospesi nei pazienti in cui il farmaco viene somministrato per prevenire convulsioni importanti a causa della forte possibilità di precipitare lo stato epilettico con l'ipossia e la minaccia alla vita.

Nei pazienti epilettici in precedenza che ricevono terapia di acido valproico, lo stavzor dovrebbe essere iniziato alla stessa dose giornaliera e programma di dosaggio. Dopo che il paziente è stato stabilizzato su Stavzor, ​​un programma di dosaggio di 2 o 3 volte al giorno può essere eletto in pazienti selezionati.

Emicrania

Le capsule di rilascio ritardate di stavzor (acido valproico) vengono somministrate per via orale e devono essere inghiottite intero. La dose di partenza raccomandata è di 250 mg due volte al giorno. Alcuni pazienti possono beneficiare di dosi fino a 1000 mg/die. Negli studi clinici non c'erano prove che dosi più elevate abbiano portato a una maggiore efficacia.

Consigli per il dosaggio generale

Dosarsi nei pazienti anziani

A causa di una diminuzione della clearance non legata del valproato e forse una maggiore sensibilità alla sonnolenza negli anziani, la dose iniziale dovrebbe essere ridotta in questi pazienti. Il dosaggio dovrebbe essere aumentato più lentamente e con un monitoraggio regolare per la sonnolenza della disidratazione di assunzione fluida e nutrizionale e altre reazioni avverse. Le riduzioni della dose o l'interruzione del valproato devono essere considerate in pazienti con riduzione dell'assunzione di alimenti o fluidi e nei pazienti con sonnolenza eccessiva. La dose terapeutica finale dovrebbe essere raggiunta sulla base della tollerabilità e della risposta clinica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].

Reazioni avverse correlate alla dose

La frequenza degli effetti avversi (in particolare enzimi epatici e trombocitopenia) può essere correlata alla dose. La probabilità di trombocitopenia sembra aumentare significativamente a concentrazioni totali di valproato di ≥ 110 mcg/ml (femmine) o ≥ 135 mcg/ml (maschi) [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. The benefit of improved therapeutic effect with higher doses should be weighed against the possibility of a greater incidence of adverse reactions.

G.I. Irritazione

Pazienti che sperimentano G.I. L'irritazione può beneficiare della somministrazione del farmaco con cibo o costruendo lentamente la dose da un livello iniziale a basso.

Dosarsi in pazienti che assumono rufinamide

I pazienti stabilizzati su rufinamide prima di essere prescritto valproato devono iniziare la terapia valproato a bassa dose e titolare a una dose clinicamente efficace [vedi Interazioni farmacologiche ].

Come fornito

Dosaggio Forms And Strengths

• Capsule a forma di ovale di colore arancione da 125 mg con NVN in stampa nera
• Capsule a forma di ovale di colore arancione da 250 mg con NVN1 in stampa nera
• Capsule a forma di ovale di colore arancione da 500 mg con NVN2 in stampa nera

Archiviazione e maneggevolezza

Stavzor (acido valproico) Le capsule di rilascio ritardate sono fornite come:

125-mg Capsule a forma di ovale arancione con NVN in stampa nera: bottiglie di 100 ( Ndc 68968-3125-1)
250 mg Capsule a forma di ovale arancione con NVN1 in stampa nera: bottiglie di 100 ( Ndc 68968-3250-1)
500 mg Capsule a forma di ovale arancione con NVN2 in stampa nera: bottiglie di 100 ( Ndc 68968-3500-1)

Conservare a 25 ° C (77 ° F); Escursioni consentite a 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F) [vedi A temperatura ambiente controllata da USP .

Prodotto per: Bionpharma Inc. 600 Alexander Road Princeton NJ 08540. Prodotto da: Banner Pharmacaps Inc. High Point NC 27265. Revisionato: nov 2021

Effetti collaterali for Bullo

Le seguenti gravi reazioni avverse sono descritte di seguito e altrove nell'etichettatura:

• Fallimento epatico [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Difetti alla nascita [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Diminuzione del QI seguente nell'esposizione all'utero [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Pancreatite [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI
• Encefalopatia iperammonemica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Comportamento suicidario e ideazione [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Sanguinamento e altri disturbi ematopoietici [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Ipotermia [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Reazione del farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (abito)/reazioni di ipersensibilità multiorganica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Sonnolenza negli anziani [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e non possono riflettere i tassi osservati nella pratica.

Mania

L'incidenza di reazioni avverse è stata accertata sulla base di dati combinati di 2 studi clinici controllati con placebo di valproato nel trattamento degli episodi maniacali associati al disturbo bipolare. Le reazioni avverse erano generalmente lievi o moderate di intensità ma a volte erano abbastanza gravi da interrompere il trattamento. Negli studi clinici i tassi di interruzione prematura dovuta all'intolleranza non erano statisticamente diversi tra il valproato placebo e il carbonato di litio. Un totale del 4% 8% e dell'11% dei pazienti ha interrotto la terapia a causa dell'intolleranza nei gruppi di valproato e carbonato di litio placebo.

La tabella 2 riassume quelle reazioni avverse riportate per i pazienti in questi studi in cui il tasso di incidenza nel gruppo trattato con valproato era maggiore del 5% e maggiore dell'incidenza del placebo o in cui l'incidenza nel gruppo trattato con valproato era statisticamente significativamente maggiore del gruppo placebo. Il vomito è stato l'unico evento riportato da significativamente (p ≤ 0,05) più pazienti che hanno ricevuto valproato rispetto al placebo.

Tabella 2: reazioni avverse riportate da> 5% dei pazienti trattati con valproato durante gli studi controllati con placebo sulla mania acuta ^a

Le seguenti reazioni avverse aggiuntive sono state riportate di oltre l'1% ma non più del 5% degli 89 pazienti trattati con valproato in studi clinici controllati:

Corpo nel suo insieme: Reflacini per il dolore toracico e febbre Fever Fever Neck Dolor Neck Rigidità.

Sistema cardiovascolare: Palpitazioni di ipotensione ipertensione Vasodilatazione di tachicardia posturale.

Sistema digestivo: Anoressia incontinenza fecale flatulenza gastroenterite glossite ascesso parodontale.

Sistema emico e linfatico: Ecchimosi.

Disturbi metabolici e nutrizionali: Edema edema periferico.

Sistema muscoloscheletrico: Crampi alla gamba dell'artrosi di Artralgia.

Sistema nervoso: Sogni anormali Agitazione anormale dell'anna Atassia Catatonica Confusione Depressione Diplopia Disartria Allucinazioni Ipertonia Iprouchinesia INSOMNIA PARESTESIA I riflessi aumentano la discinesia tardiva pensando anomalie anomalie vertigini.

Sistema respiratorio: Rinite dispnea.

Skin e appendici: Alopecia discoidus lupus eritematoso secco Furunculosis maculopapolare eruzione seborrea.

Sensi speciali: Ambliopia congiuntivite sordità Occhi asciutti Occhi aurico L'occhio Aufino.

Sistema urogenitale: Dismenorrhea Disuria Incontinenza urinaria.

Epilessia

Sulla base di uno studio controllato con placebo di terapia aggiuntiva per il trattamento di convulsioni parziali complesse, il valproato è stato generalmente ben tollerato con la maggior parte delle reazioni avverse classificate da lieve a moderata di gravità. L'intolleranza è stata la ragione principale della sospensione nei pazienti trattati con valproato (6%) rispetto all'1% dei pazienti trattati con placebo.

La tabella 3 elenca le reazioni avverse emergenti dal trattamento che sono state riportate da ≥ 5% dei pazienti trattati con valproato e per le quali l'incidenza era maggiore rispetto al gruppo placebo nello studio controllato con placebo sulla terapia aggiuntiva per il trattamento di convulsioni parziali complesse. Poiché i pazienti sono stati anche trattati con altri farmaci antiepilessici, nella maggior parte dei casi non è possibile determinare se le seguenti reazioni avverse possono essere attribuite al solo valproato o alla combinazione di valproato e altri farmaci antiepilessici.

Tabella 3: reazioni avverse riportate da ≥ 5% dei pazienti trattati con valproato durante lo studio controllato con il placebo di terapia aggiuntiva per convulsioni parziali complesse

La tabella 4 elenca le reazioni avverse emergenti dal trattamento che sono state riportate da ≥ 5% dei pazienti nel gruppo valproato ad alta dose e per le quali l'incidenza era maggiore rispetto al gruppo a bassa dose in uno studio controllato sul trattamento con monoterapia valproato di sequestri parziali complessi. Poiché i pazienti venivano titolati da un altro farmaco antiepilessico durante la prima parte dello studio, in molti casi non è possibile determinare se le seguenti reazioni avverse possono essere attribuite al solo valproato o alla combinazione di valproato e altri farmaci antiepilessici.

Tabella 4: reazioni avverse riportate da ≥5% dei pazienti nel gruppo ad alte dosi nello studio controllato di monoterapia valproato per convulsioni parziali complesse ^a

Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state riportate di oltre l'1% ma meno del 5% dei 358 pazienti trattati con valproato negli studi controllati di convulsioni parziali complesse:

Corpo nel suo insieme: Dolori alla schiena dolori al petto malessere.

Sistema cardiovascolare: Tachicardia ipertensione palpitazione.

Sistema digestivo: Aumento dell'appetito Flatulenza Ematemesi Erottazione della pancreate dell'ascesso parodontale.

Sistema emico e linfatico: Petechia.

Disturbi metabolici e nutrizionali: SGOT ha aumentato la SGPT è aumentato.

Sistema muscoloscheletrico: Myalgia che contrappone la gamba di Artralgia Crampi Myastenia.

Sistema nervoso: Confusione di ansia Anormale parestesia dell'andatura Ipertonia Incoordination Sogni anormali disturbo della personalità .

Sistema respiratorio: La tosse della sinusite ha aumentato l'epistassi della polmonite.

Skin e appendici: Eruzione cutanea pruritus dry skin.

Sensi speciali: Gusto perversione anormale visione sordità otite media.

Sistema urogenitale: Incontinenza urinaria Vaginite Dismenorrrea Amenorrea Frequenza urinaria.

Emicrania

Basato su 2 studi clinici controllati con placebo e il loro valproato di estensione a lungo termine è stato generalmente ben tollerato con la maggior parte delle reazioni avverse classificate da lieve a moderata di gravità. Dei 202 pazienti esposti al valproato negli studi controllati con placebo il 17% ha interrotto l'intolleranza. Questo viene confrontato con un tasso del 5% per gli 81 pazienti con placebo. Compreso lo studio di estensione a lungo termine, le reazioni avverse riportate come la ragione principale della sospensione di ≥1%di 248 pazienti trattati con valproato erano alopecia (6%) nausea e/o vomito (5%) aumento di peso (2%) (2%) somnolenza (1%) SGOT e/o SGPT (1%) e depressione (1%).

La tabella 5 include quelle reazioni avverse riportate per i pazienti negli studi controllati con placebo in cui il tasso di incidenza nel gruppo trattato con valproato era maggiore del 5% ed era maggiore di quello per i pazienti con placebo.

Tabella 5: reazioni avverse riportate da> 5% dei pazienti trattati con valproato durante gli studi controllati da placebo con una maggiore incidenza rispetto ai pazienti che assumono placebo

Le seguenti reazioni avverse aggiuntive sono state riportate di oltre l'1% ma non più del 5% dei 202 pazienti trattati con valproato negli studi clinici controllati:

Corpo nel suo insieme: Il dolore toracico si raffredda la febbre edema e il malessere.

Sistema cardiovascolare: Vasodilatazione.

Sistema digestivo: Anoressia stipsi dry mouth flatulence gastrointestinal disorder (unspecified) E stomatitis.

Sistema emico e linfatico: Ecchimosi.

Disturbi metabolici e nutrizionali: Edema periferico SGOT Aumento e aumento SGPT.

Sistema muscoloscheletrico: Crampi alle gambe e mialgia.

Sistema nervoso: Sogni anormali Amnesia Confusione Depressione Labilità emotiva Insonnia Nervosismo parestesia Disturbo del linguaggio Pensiero anomalie e vertigini.

Sistema respiratorio: Tosse aumentata la rinite della dispnea e la sinusite.

Skin e appendici: Prurito ed eruzione cutanea.

Sensi speciali: Disturbo dell'orecchio della congiuntivite perversione e acufene.

Sistema urogenitale: Cistite metrorragia ed emorragia vaginale.

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post di approvazione di stavzor (acido valproico) o sodio di divalproex. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Dermatologico: La trama dei capelli cambia il colore dei capelli cambia fotosensibilità eritema multiforme tossico tossico di necrolisi epidermica disturbi unghie e unghie e sindrome di Stevens-Johnson.

Psichiatrico: Sconvolto emotivo psicosi Aggressività Psychomotor Iperattività Disturbo dell'ostilità nell'attenzione Disturbo dell'apprendimento e deterioramento comportamentale.

Neurologico: Convulsion paradossale Parkinsonism

Ci sono state diverse segnalazioni di declino cognitivo acuto o subacuto e cambiamenti comportamentali (apatia o irritabilità) con pseudoatrofia cerebrale sull'imaging associato alla terapia valproato; Sia i cambiamenti cognitivi/comportamentali che la pseudoatrofia cerebrale sono invertiti parzialmente o completamente dopo l'interruzione del valproato.

Sono stati segnalati encefalopatia acuta o subacuta in assenza di livelli elevati di ammoniaca livelli di valproato elevati o cambiamenti di neuroimaging. L'encefalopatia si è invertita parzialmente o completamente dopo l'interruzione della valproato.

Muscoloscheletrico: Le fratture hanno ridotto la densità minerale ossea osteoporosi e debolezza.

Ematologico: Linfocitosi relativa macrocitosi ipofibrinogenemia leucopenia eosinofilia anemia compresa macrocitica con o senza flate carenza di folati di soppressione del midollo osseo pancytopenia anemia agranulocitosi e porfiria acuta intermittente.

Endocrino: Mestruazioni irregolari dell'amenorrea secondaria iperandrogenismo irsutismo elevato a livello di testosterone di allargamento al seno galattorrea ovaio ovaio della ghiandola parotide gonfiore ridotto concentrazioni di carnitina iponatriemia iperglicemia e secrezione di adh inappropriata.

Ci sono state rare segnalazioni della sindrome di Fanconi che si verificano principalmente nei bambini.

Metabolismo e nutrizione: Aumento di peso.

Riproduttivo: L'aspermia azoospermia ha ridotto la conteggio degli spermatozoi ha ridotto l'infertilità maschio della motilità degli spermatozoi e la morfologia anormale degli spermatozoi.

Genitourinario: Enuresi tubulointerstiziale nefrite e infezione del tratto urinario.

Sensi speciali : Perdita dell'udito.

Altro: Reazioni allergiche Anafilassi Delay di sviluppo dello sviluppo Bradicardia e vasculite cutanea.

Interazioni farmacologiche for Bullo

Effetti dei farmaci co-somministrati sulla clearance valproato

I farmaci che influenzano il livello di espressione degli enzimi epatici, in particolare quelli che elevano i livelli di glucuronosiltransferasi (come il ritonavir) possono aumentare la clearance del valproato. Ad esempio la fenitoina carbamazepina e il fenobarbital (o il primidone) possono raddoppiare la clearance del valproato. Pertanto, i pazienti in monoterapia avranno generalmente emivi più lunghe e concentrazioni più elevate rispetto ai pazienti che ricevono politerapia con farmaci antiepilessici.

In farmaci a contrasto che sono inibitori degli isozimi del citocromo P450, ad es. Ci si può aspettare che gli antidepressivi abbiano scarso effetto sulla clearance valproato perché l'ossidazione microsomiale del citocromo P450 è una via metabolica secondaria relativamente minore rispetto alla glucuronidazione e alla beta-ossidazione.

A causa di questi cambiamenti nel monitoraggio della clearance valproato delle concentrazioni di farmaci valproato e concomitanti dovrebbero essere aumentati ogni volta che vengono introdotti o ritirati i farmaci inducenti enzimatici.

L'elenco seguente fornisce informazioni sul potenziale per l'influenza di diversi farmaci comunemente prescritti sulla farmacocinetica valproato. L'elenco non è esaustivo né potrebbe essere poiché le nuove interazioni vengono continuamente segnalate.

Farmaci per i quali è stata osservata un'interazione potenzialmente importante

Aspirina

Uno studio che coinvolge la co-somministrazione dell'aspirina a dosi antipiretiche (da 11 a 16 mg/kg) con valproato a pazienti pediatrici (n = 6) ha rivelato una diminuzione del legame proteico e un'inibizione del metabolismo del valproato. La frazione priva di valproato è stata aumentata di 4 volte in presenza di aspirina rispetto al solo valproato. La via di ossidazione β costituita da acido 2-e-valproico acido 3-ohvalproic e acido valproico 3-cheto è stata ridotta dal 25% dei metaboliti totali escreti su valproato da solo all'8,3% in presenza di aspirina. È necessario osservare cautela se la valproato e l'aspirina devono essere somministrate.

Antibiotici carbapenem

Una riduzione clinicamente significativa della concentrazione sierica di acido valproico è stata riportata in pazienti che ricevono antibiotici carbapenem (ad esempio Ertapenem imipenem meropenem; questo non è un elenco completo) e può comportare la perdita del controllo delle crisi. Il meccanismo di questa interazione non è ben compreso. Le concentrazioni sieriche di acido valproico devono essere monitorate frequentemente dopo aver avviato la terapia carbapenema. La terapia antibatterica o anticonvulsivante alternativa deve essere presa in considerazione se le concentrazioni sieriche di acido valproico diminuiscono significativamente o il controllo delle convulsioni si deteriora [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Contraccettivi ormonali contenenti estrogeni

I contraccettivi ormonali contenenti estrogeni possono aumentare la clearance del valproato che può comportare una ridotta concentrazione di valproato e potenzialmente aumentata la frequenza convulsiva. I prescrittori devono monitorare le concentrazioni sieriche di valproato e la risposta clinica durante l'aggiunta o l'interruzione dei prodotti contenenti estrogeni.

Felbamato

Uno studio che coinvolge la co-somministrazione di 1200 mg/giorno di felbamato con valproato a pazienti con epilessia (n = 10) ha rivelato un aumento della concentrazione media del picco valproato del 35% (da 86 a 115 mcg/ml) rispetto al solo valproato. L'aumento della dose di felbamato a 2400 mg/giorno ha aumentato la concentrazione media del picco valproato a 133 mcg/mL (un altro aumento del 16%). Una diminuzione del dosaggio valproato può essere necessaria quando viene avviata la terapia del felbamato.

Rifampin

Uno studio che coinvolge la somministrazione di una singola dose di valproato (7 mg/kg) 36 ore dopo 5 notti di dosaggio giornaliero con Rifampin (600 mg) ha rivelato un aumento del 40% della clearance orale del valproato. La regolazione del dosaggio valproato può essere necessaria quando viene somministrata con rifampina.

Alcool

Uno studio in vitro che valuta la dissoluzione dell'acido valproico ha mostrato una precedente dissoluzione in presenza di etanolo che in assenza di etanolo. Questo non è stato studiato negli umani. Tuttavia, esiste un potenziale per un TMAX precedente e quindi un CMAX più elevato quando viene somministrato acido valproico con alcol. Si consiglia di cautela se l'acido valproico viene assunto con alcol.

Farmaci per i quali non è stata osservata alcuna interazione o probabile interazione clinicamente non importante

Antiacidi

Uno studio che coinvolge la co -somministrazione di 500 mg di valproato con antiacidi comunemente somministrati (maalox Trisogel e dosi MEQ di Titrac -160) non ha rivelato alcun effetto sull'entità dell'assorbimento del valproato.

Clorpromazina

Uno studio che coinvolge la somministrazione di 100 a 300 mg/die di clorpromazina ai pazienti schizofrenici che già riceveva valproato (200 mg di offerta) ha rivelato un aumento del 15% dei livelli plasmatici di valproato.

Aloperidolo

Uno studio che coinvolge la somministrazione di 6-10 mg/giorno di aloperidolo ai pazienti schizofrenici che già riceveva valproato (200 mg di offerta) non ha rivelato cambiamenti significativi nei livelli plasmatici di valotto valproato.

Cimetidina e ranitidina

La cimetidina e la ranitidina non influiscono sulla clearance del valproato.

Effetti del valproato su altri farmaci

Valproato has been found to be a weak inhibitor of some P450 isozymes epoxide hydrase E glucuronosyltransferases.

L'elenco seguente fornisce informazioni sul potenziale per un'influenza della co-somministrazione valproato sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica di numerosi farmaci comunemente prescritti. L'elenco non è esaustivo poiché le nuove interazioni vengono continuamente segnalate.

Farmaci per i quali è stata osservata un'interazione valproato potenzialmente importante

Amitriptilina/nortriptyline

La somministrazione di una singola dose orale di 50 mg di amitriptilina a 15 volontari normali (10 maschi e 5 femmine) che hanno ricevuto valproato (500 mg di offerta) ha comportato una riduzione del 21% della clearance plasmatica di amitriptiline e una riduzione del 34% della clearance netta della nortriptiline. Sono stati ricevuti rari rapporti post -marketing di uso simultaneo di valproato e amitriptilina che si traducono in un aumento del livello di amitriptilina. L'uso concomitante di valproato e amitriptilina è stato raramente associato alla tossicità. Il monitoraggio dei livelli di amitriptilina dovrebbe essere considerato per i pazienti che assumono valproato in concomitanza con amitriptilina. Si dovrebbe prendere in considerazione per abbassare la dose di amitriptilina/nortriptilina in presenza di valproato.

Carbamazepina/carbamazepina-1011-epossido

I livelli sierici di carbamazepina (CBZ) sono diminuiti del 17% mentre quello della carbamazepina-1011-epossido (CBZ-E) è aumentato del 45% dopo la co-somministrazione di valproato e CBZ a pazienti epilettici.

Clonazepam

L'uso concomitante di acido valproico e clonazepam può indurre lo stato di assenza in pazienti con una storia di convulsioni di tipo di assenza.

Diazepam

Valproato displaces diazepam from its plasma albumin binding sites E inhibits its metabolism. Co-administration of valproate (1500 mg daily) increased the free fraction of diazepam (10 mg) by 90% in healthy volunteers (n=6). Plasma clearance E volume of distribution for free diazepam were reduced by 25% E 20% respectively in the presence of valproate. The elimination half-life of diazepam remained unchanged upon addition of valproate.

Ethosuximide

Valproato inhibits the metabolism of ethosuximide. Administration of a single ethosuximide dose of 500 mg with valproate (800 to 1600 mg/day) to healthy volunteers (n=6) was accompanied by a 25% increase in elimination half-life of ethosuximide E a 15% decrease in its total clearance as compared to ethosuximide alone. Patients receiving valproate E ethosuximide especially along with other anticonvulsants should be monitored for alterations in serum concentrations of both drugs.

Lamotrigina

In uno studio di stato stazionario che coinvolge 10 volontari sani l'emivita di eliminazione della lamotrigina è aumentata da 26 a 70 ore con la co-somministrazione valproato (un aumento del 165%). La dose di lamotrigina deve essere ridotta quando somministrato con valproato. Sono state riportate gravi reazioni cutanee (come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica) con lamotrigina concomitante e la somministrazione di valproato. Vedere Inserto del pacchetto lamotrigina per dettagli sul dosaggio della lamotrigina con somministrazione di valproato concomitante.

Fenobarbital

Valproato was found to inhibit the metabolism of phenobarbital. Co-administration of valproate (250 mg BID for 14 days) with phenobarbital to normal subjects (n=6) resulted in a 50% increase in half-life E a 30% decrease in plasma clearance of phenobarbital (60 mg single-dose). The fraction of phenobarbital dose excreted unchanged increased by 50% in presence of valproate.

Vi sono prove di grave depressione del SNC con o senza aumenti significativi delle concentrazioni sieriche barbituriche o valproato. Tutti i pazienti che ricevono una terapia barbiturica concomitante devono essere attentamente monitorati per la tossicità neurologica. Le concentrazioni sieriche barbituriche dovrebbero essere ottenute se possibile e il dosaggio barbiturico è diminuito se appropriato.

Il primidone che viene metabolizzato in un barbituring può essere coinvolto in un'interazione simile con il valproato.

Phable

Valproato displaces phenytoin from its plasma albumin binding sites E inhibits its hepatic metabolism. Co-administration of valproate (400 mg TID) with phenytoin (250 mg) in normal volunteers (n=7) was associated with a 60% increase in the free fraction of phenytoin. Totale plasma clearance E apparent volume of distribution of phenytoin increased 30% in the presence of valproate. Both the clearance E apparent volume of distribution of free phenytoin were reduced by 25%.

Nei pazienti con epilessia sono stati segnalati convulsioni innovative che si verificano con la combinazione di valproato e fenitoina. Il dosaggio di fenitoina dovrebbe essere regolato come richiesto dalla situazione clinica.

Propofol

L'uso concomitante di valproato e propofol può portare ad un aumento dei livelli ematici di propofol. Ridurre la dose di propofol durante il co-somministrazione con valproato. Monitorare attentamente i pazienti per i segni di aumento della sedazione o della depressione cardiovascolare.

Rufinamide

Sulla base di un'analisi farmacocinetica della popolazione, la clearance di rufinamide è stata ridotta da valproato. Le concentrazioni di rufinamide sono state aumentate <16% to 70% dependent on concentration of valproate (with the larger increases being seen in pediatric patients at high doses or concentrations of valproate). I pazienti stabilizzati su rufinamide prima di essere prescritto valproato devono iniziare la terapia valproato a bassa dose e titolare a una dose clinicamente efficace [vedi Dosaggio e amministrazione ]. Similarly patients on valproate should begin at a rufinamide dose lower than 10 mg/kg per day (pediatric patients) or 400 mg per day (adults).

Tolbutamide

Dagli esperimenti in vitro la frazione non legata della tolbutamide è stata aumentata dal 20% al 50% quando aggiunta ai campioni di plasma prelevati da pazienti trattati con valproato. La rilevanza clinica di questo spostamento è sconosciuta.

Warfarin

In uno studio in vitro Valproate ha aumentato la frazione non legata di warfarin fino al 32,6%. La rilevanza terapeutica di questo è sconosciuta; Tuttavia, i test di coagulazione devono essere monitorati se viene istituita la terapia di acido valproico in pazienti che assumono anticoagulanti.

Zidovudina

In 6 pazienti che erano sieropositivi per l'HIV la clearance della zidovudina (100 mg Q8H) è stata ridotta del 38% dopo la somministrazione di valproato (250 o 500 mg Q8h); L'emivita di Zidovudina non è stata influenzata.

Farmaci per i quali non è stata osservata alcuna interazione o probabile interazione clinicamente non importante

Acetaminofene

Valproato had no effect on any of the pharmacokinetic parameters of acetaminophen when it was concurrently administered to 3 epileptic patients.

Clozapina

Nei pazienti psicotici (n = 11) non è stata osservata alcuna interazione quando il valproato è stato somministrato con clozapina.

Litio

La co-somministrazione di valproate (500 mg di offerta) e carbonato di litio (300 mg di TID) a volontari maschi normali (n = 16) non ha avuto alcun effetto sulla cinetica dello stato stazionario del litio.

Lorazepam

La somministrazione concomitante di valproato (500 mg di offerta) e lorazepam (1 mg di offerta) nei normali volontari maschi (n = 9) è stata accompagnata da una riduzione del 17% della clearance plasmatica di Lorazepam.

Olanzapina

Non è necessaria alcuna regolazione della dose per olanzapina quando l'olanzapina viene somministrata in concomitanza con valproato. La co-somministrazione di valproato (500 mg di offerta) e olanzapina (5 mg) ad adulti sani (n = 10) ha causato una riduzione del 15% di CMAX e una riduzione del 35% dell'AUC di olanzapina.

Steroidi contraccettivi orali

La somministrazione di una singola dose di etinilostradiolo (50 mcg)/levonorgestrel (250 mcg) a 6 donne in terapia Valproate (200 mg) per 2 mesi non ha rivelato alcuna interazione farmacocinetica.

Topiramato

La somministrazione concomitante di acido valproico e topiramato è stata associata all'iperammonemia con e senza encefalopatia [vedi Controindicazioni E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. Concomitant administration of topiramate with acido valproico has also been associated with hypothermia in patients who have tolerated either drug alone. It may be prudent to examine blood ammonia levels in patients in whom the onset of hypothermia has been reported [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Avvertimenti per Stavzor

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Stavzor

Epatotossicità

Informazioni generali sull'epatotossicità

Insufficienza epatica che si è verificata le vittime nei pazienti che ricevono valproato. Questi incidenti di solito si sono verificati durante i primi sei mesi di trattamento. L'epatotossicità grave o fatale può essere preceduta da sintomi non specifici come l'anoressia e il vomito di edema facciale della letargia e vomito non specifici. Nei pazienti con epilessia può verificarsi anche una perdita di controllo delle crisi. I pazienti devono essere monitorati da vicino per la comparsa di questi sintomi. I test di funzionalità epatica sierica devono essere eseguiti prima della terapia e successivamente a intervalli frequenti, specialmente durante i primi sei mesi di terapia valproato. Tuttavia, gli operatori sanitari non dovrebbero fare affidamento totalmente sulla biochimica sierica poiché questi test potrebbero non essere anormali in tutti i casi, ma dovrebbero anche considerare i risultati di un'attenta storia medica provvisoria ed esame fisico.

È necessario osservare cautela durante la somministrazione di prodotti valproato a pazienti con una precedente storia di malattia epatica. I pazienti su bambini anticonvulsivanti multipli quelli con disturbi metabolici congeniti quelli con disturbi convulsivi gravi accompagnati da ritardo mentale e quelli con malattie cerebrali organiche possono essere a rischio particolare. Vedi sotto i pazienti con malattia mitocondriale nota o sospetta.

L'esperienza ha indicato che i bambini di età inferiore ai due anni hanno un rischio considerevolmente aumentato di sviluppare epatotossicità fatale, specialmente quelle con le condizioni di cui sopra. Quando Stavzor viene utilizzato in questo gruppo di pazienti, dovrebbe essere usato con estrema cautela e come unico agente. I benefici della terapia dovrebbero essere valutati rispetto ai rischi. In progressivamente i gruppi di pazienti più anziani l'esperienza nell'epilessia ha indicato che l'incidenza dell'epatotossicità fatale diminuisce considerevolmente.

Pazienti con malattia mitocondriale nota o sospetta

Valproato-induced acute liver failure E liver-related deaths have been reported in patients with hereditary neurometabolic syndromes caused by mutations in the gene for mitochondrial DNA polymerase γ (POLG) (e.g. Alpers-Huttenlocher Syndrome) at a higher rate than those without these syndromes. Most of the reported cases of liver failure in patients with these syndromes have been identified in children E adolescents.

Stavzor è controindicato nei pazienti noti per avere disturbi mitocondriali causati da mutazioni POLG e bambini di età inferiore ai due anni che sono clinicamente sospettati di avere un disturbo mitocondriale [vedi Controindicazioni ]. Valproato-induced acute liver failure E liver-related deaths have been reported in patients with hereditary neurometabolic syndromes caused by mutations in the gene for mitochondrial DNA polymerase γ (POLG) (e.g. Alpers-Huttenlocher Syndrome) at a higher rate than those without these syndromes. Most of the reported cases of liver failure in patients with these syndromes have been identified in children E adolescents.

I disturbi correlati al POLG dovrebbero essere sospettati in pazienti con storia familiare o sintomi suggestivi di un disturbo correlato al polg, incluso ma non limitato all'encefalopatia inspiegabile epilessia di refrattario (mioclonico focale) epilettico di epileghi per la presentazione, epilegica di epileghi per la presentazione, epilegica per la presentazione, epilegica per la presentazione e lo sviluppo di epileghi per la presentazione, con la presentazione, epilessiale per la presentazione di evoro di evolutivo per la presentazione, epilessico per la revisione della revisione della relegazione assonale per la revisione della relezza del sensoryanyanyeatia aura occipitale. I test di mutazione POLG devono essere eseguiti in conformità con l'attuale pratica clinica per la valutazione diagnostica di tali disturbi. Le mutazioni A467T e W748 sono presenti in circa 2/3 di pazienti con disturbi autosomici correlati a POLG.

Nei pazienti di età superiore ai due anni che sono clinicamente sospettati di avere una malattia mitocondriale ereditaria deve essere utilizzata solo dopo che altri anticonvulsiranti hanno fallito. Questo gruppo di pazienti più anziani dovrebbe essere attentamente monitorato durante il trattamento con Stavzor per lo sviluppo di lesioni epatiche acute con valutazioni cliniche regolari e monitoraggio sierico di test epatici.

Il farmaco dovrebbe essere sospeso immediatamente in presenza di una significativa disfunzione epatica sospetta o evidente. In alcuni casi la disfunzione epatica è progredita nonostante l'interruzione del farmaco [vedi Avvertenza in scatola E Controindicazioni ].

Difetti di nascita strutturali

Valproato can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Gravidanza registry data show that maternal valproate use can cause neural tube defects E other structural abnormalities (e.g. craniofacial defects cardiovascular malformations hypospadias limb malformations). The rate of congenital malformations among babies born to mothers using valproate is about four times higher than the rate among babies born to epileptic mothers using other anti-confisca monotherapies. Evidence suggests that folic acid supplementation prior to conception E during the first trimester of pregnancy decreases the risk for congenital neural tube defects in the general population [see Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Diminuzione del QI seguente nell'esposizione utero

Valproato can cause decreased IQ scores following in utero exposure. Published epidemiological studies have indicated that children exposed to valproate in utero have lower cognitive test scores than children exposed in utero to either another antiepileptic drug or to no antiepileptic drugs. The largest of these studies ¹ è uno studio di coorte prospettico condotto negli Stati Uniti e nel Regno Unito che ha scoperto che i bambini con esposizione prenatale al valproato (n = 62) avevano punteggi di QI più bassi all'età di 6 anni (97 [95% C.I. 94-101] rispetto ai bambini con esposizione prenatale all'altro farmaco antiepilettico valutato valutato: Lamotrigine (108 [95% €] Carbamazepina (105 [95% C.I. 102 € 108]) e fenitoina (108 [95% C.I. 104 € 112]). Non è noto quando durante la gravidanza si verificano effetti cognitivi nei bambini esposti al valproato. Poiché le donne in questo studio sono state esposte a farmaci antiepilettici durante la gravidanza se il rischio di riduzione del QI era correlato a un determinato periodo di tempo durante la gravidanza non poteva essere valutato.

Sebbene tutti gli studi disponibili abbiano limitazioni metodologiche, il peso delle prove supporta la conclusione che l'esposizione al valproato nell'utero provoca una riduzione del QI nei bambini.

Negli studi sugli animali la prole con l'esposizione prenatale al valproato ha avuto malformazioni simili a quelle osservate nell'uomo e hanno dimostrato deficit neurocomportamentali [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Valproato use is contraindicated during pregnancy in women being treated for prophylaxis of migraine mal di testas. Women with epilepsy or disturbo bipolare che sono in gravidanza o che prevedono di rimanere incinta non devono essere trattati con valproato a meno che altri trattamenti non siano riusciti a fornire un controllo dei sintomi adeguato o non sono altrimenti inaccettabili. In tali donne i benefici del trattamento con valproato durante la gravidanza possono ancora superare i rischi.

Usa in donne con potenziale di gravidanza

A causa del rischio per il feto di ridotti disturbi da sviluppo del neurosviluppo del QI e maggiori malformazioni congenite (compresi i difetti del tubo neurale) che possono verificarsi molto presto in gravidanza, non deve essere somministrato a una donna di potenziale di gravidanza a meno che altri farmaci non abbiano fornito un controllo dei sintomi adeguati o non sono altrimenti inaccettabili. Ciò è particolarmente importante quando l'uso valproato è considerato per una condizione non di solito associata a lesioni permanenti o morte come la profilassi dell'emicrania [vedi Controindicazioni ]. Women should use effective contraception while using valproate.

Le donne di potenziale di gravidanza dovrebbero essere consigliate regolarmente in merito ai rischi relativi e ai benefici dell'uso valproato durante la gravidanza. Ciò è particolarmente importante per le donne che pianificano una gravidanza e per le ragazze all'inizio della pubertà; Le opzioni terapeutiche alternative dovrebbero essere prese in considerazione per questi pazienti [vedi Avvertenza in scatola E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Per prevenire le convulsioni importanti, il valoate non dovrebbe essere interrotto bruscamente in quanto ciò può precipitare lo stato epilettico con la conseguente ipossia materna e fetale e minaccia alla vita.

Le prove suggeriscono che l'integrazione di acido folico prima del concepimento e durante il primo trimestre di gravidanza riduce il rischio di difetti congeniti del tubo neurale nella popolazione generale. Non è noto se il rischio di difetti del tubo neurale o una riduzione del QI nella progenie delle donne che ricevono valproato sia ridotto dalla supplementazione di acido folico. L'integrazione di acido folico dietetico sia prima del concepimento che durante la gravidanza dovrebbe essere abitualmente raccomandata per i pazienti che ricevono valproato.

Pancreatite

Casi di pancreatite pericolosa per la vita sono stati riportati sia nei bambini che negli adulti che ricevono valproato. Alcuni dei casi sono stati descritti come emorragici con rapida progressione dai sintomi iniziali alla morte. Alcuni casi si sono verificati poco dopo l'uso iniziale e dopo diversi anni di utilizzo. Il tasso basato sui casi riportati supera quello previsto nella popolazione generale e ci sono stati casi in cui la pancreatite si è ripresa dopo la ricarica con valproato. Negli studi clinici c'erano 2 casi di pancreatite senza eziologia alternativa in 2416 pazienti che rappresentavano 1044 esperienze di anni. I pazienti e i tutori dovrebbero essere avvertiti che il vomito e/o l'anoressia del dolore addominale possono essere sintomi di pancreatite che richiedono una rapida valutazione medica. Se la pancreatite viene diagnosticata, Stavzor deve normalmente essere interrotto. Il trattamento alternativo per le condizioni mediche sottostanti dovrebbe essere avviato come clinicamente indicato [vedi Avvertenza in scatola ].

Disturbi del ciclo dell'urea

Stavzor è controindicato nei pazienti con disturbi del ciclo dell'urea noti (UCD).

L'encefalopatia iperammonemica a volte fatale è stata segnalata dopo l'inizio della terapia valproato in pazienti con UCD Un gruppo di anomalie genetiche non comuni, in particolare carenza di transcarbamilasi di ornitina. Prima dell'inizio della valutazione della terapia di Stavzor per l'UCD deve essere considerata nei seguenti pazienti: 1) quelli con una storia di encefalopatia inspiegabile o encefalopatia coma associata a un carico di proteine ​​una gravidanza o un postpartum incefalopatia mentale inspiegabile non temporanea inspiegabile mentale inspiegabile mentale inspiegabile; 2) quelli con vomito ciclico e letargia episodica di estrema irritabilità Atassia a bassa azoto di urea nel sangue (BUN) o evitamento delle proteine; 3) quelli con una storia familiare di UCD o una storia familiare di morti infantili inspiegabili (in particolare maschi); 4) quelli con altri segni o sintomi di UCD. I pazienti che sviluppano sintomi di encefalopatia iperammonemica inspiegabile durante la ricezione di terapia valproato devono ricevere un trattamento rapido (inclusa l'interruzione della terapia valproato) ed essere valutati per UCD sottostante [vedi Controindicazioni E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Comportamento suicida e ideazione

I farmaci antiepilettici (DAE) incluso Stavzor aumentano il rischio di pensieri o comportamenti suicidari nei pazienti che assumono questi farmaci per qualsiasi indicazione. I pazienti trattati con qualsiasi DAE per qualsiasi indicazione devono essere monitorati per l'emergere o il peggioramento dei pensieri o del comportamento suicidari della depressione e/o eventuali cambiamenti insoliti nell'umore o nel comportamento.

Analisi aggregate di 199 studi clinici controllati con placebo (terapia mono-e aggiuntiva) di 11 diversi DAE hanno mostrato che i pazienti randomizzati in uno dei DA avevano circa il doppio del rischio (rischio relativo adeguato 1,8 IC 95%: 1,2 2,7) di pensiero o comportamento suicida rispetto ai pazienti randomizzati al placebo. In questi studi che avevano una durata del trattamento mediano di 12 settimane il tasso di incidenza stimato di comportamento suicidario o ideazione tra 27863 pazienti trattati con AED era dello 0,43% rispetto allo 0,24% tra 16029 pazienti trattati con placebo che rappresentavano un aumento di circa un caso di pensiero o comportamento suicidario per ogni 530 pazienti curati. Ci sono stati quattro suicidi nei pazienti trattati con farmaci negli studi e nessuno nei pazienti trattati con placebo, ma il numero è troppo piccolo per consentire qualsiasi conclusione sull'effetto farmaco sul suicidio.

L'aumento del rischio di pensieri o comportamenti suicidari con DAE è stato osservato già una settimana dopo aver avviato il trattamento farmacologico con DAE e persistito per la durata del trattamento valutato. Poiché la maggior parte degli studi inclusi nell'analisi non si estendeva oltre le 24 settimane, non è stato possibile valutare il rischio di pensieri o comportamenti suicidari oltre 24 settimane.

Il rischio di pensieri o comportamenti suicidari era generalmente coerente tra i farmaci nei dati analizzati. La scoperta di un aumentato rischio con DAE di diversi meccanismi d'azione e attraverso una serie di indicazioni suggerisce che il rischio si applica a tutti i DAE utilizzati per qualsiasi indicazione. Il rischio non variava sostanzialmente di età (5-100 anni) negli studi clinici analizzati. La tabella 1 mostra il rischio assoluto e relativo per indicazione per tutti i DAE valutati.

Tabella 1: rischio per indicazione per i farmaci antiepilettici nell'analisi aggregata

Il rischio relativo di pensieri o comportamenti suicidari era più elevato negli studi clinici per l'epilessia rispetto agli studi clinici per le condizioni psichiatriche o di altro tipo, ma le differenze di rischio assoluto erano simili per l'epilessia e le indicazioni psichiatriche.

Chiunque stia prendendo in considerazione la prescrizione di Stavzor o qualsiasi altro DAE deve bilanciare il rischio di pensieri o comportamenti suicidari con il rischio di malattie non trattate. L'epilessia e molte altre malattie per le quali sono prescritti i DAE sono essi stessi associati alla morbilità e alla mortalità e ad un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi. Se durante il trattamento emergano pensieri e comportamenti suicidari, il prescrittore deve considerare se l'emergere di questi sintomi in un determinato paziente possa essere correlato alla malattia da trattare.

Sanguinamento e altri disturbi ematopoietici

Valproato is associated with dose-related thrombocytopenia. In a clinical trial of valproate as monotherapy in patients with epilepsy 34/126 patients (27%) receiving approximately 50 mg/kg/day on average had at least one value of platelets ≤ 75 x 10 ⁹ /L. Circa la metà di questi pazienti ha avuto il trattamento interrotto con il ritorno della conta piastrinica alla normalità. Nei pazienti rimanenti contate piastriniche normalizzate con un trattamento continuo. In questo studio la probabilità di trombocitopenia sembrava aumentare significativamente a concentrazioni totali di valproato di ≥ 110 mcg/mL (femmine) o ≥ 135 mcg/ml (maschi). Il beneficio terapeutico che può accompagnare le dosi più elevate dovrebbe quindi essere valutato contro la possibilità di una maggiore incidenza di effetti avversi. L'uso valproato è stato anche associato a diminuzioni in altre linee cellulari e mielodisplasia.

A causa delle segnalazioni di inibizione delle citopenie della fase secondaria dell'aggregazione piastrinica e dei parametri di coagulazione anormale (ad es. Le carenze del fattore di coagulazione a basso fibrinogeno hanno acquisito la malattia di Von Willebrand) di misurazioni del numero emocollo completo e dei test di coagulazione completi sono raccomandati prima di iniziare la terapia e a intervalli periodici. Si raccomanda che i pazienti che ricevono Stavzor siano monitorati per la conta emocolosa e i parametri di coagulazione prima della chirurgia pianificata e durante la gravidanza [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ]. Evidence of hemorrhage bruising or a disorder of hemostasis/coagulation is an indication for reduction of the dosage or withdrawal of therapy.

Iperammonemia

Iperammonemia has been reported in association with valproate therapy E may be present despite normal liver function tests. In patients who develop unexplained lethargy E vomito or changes in mental status hyperammonemic encephalopathy should be considered E an ammonia level should be measured. Iperammonemia should also be considered in patients who present with hypothermia [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Se l'ammoniaca è aumentata la terapia valproato deve essere sospesa. Dovrebbero essere avviati interventi appropriati per il trattamento dell'iperammonemia e tali pazienti dovrebbero sottoporsi a indagini per i disturbi del ciclo dell'urea sottostanti [vedi Controindicazioni E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Gli aumenti asintomatici dell'ammoniaca sono più comuni e se presenti richiedono un attento monitoraggio dei livelli di ammoniaca plasmatica. Se l'elevazione persiste l'interruzione della terapia valproato.

Iperammonemia And Encephalopathy Associated With Concomitant Topiramato Use

La somministrazione concomitante di topiramato e acido valproico è stata associata a iperammonemia con o senza encefalopatia nei pazienti che hanno tollerato uno dei due farmaci da solo. I sintomi clinici dell'encefalopatia iperammonemica spesso includono alterazioni acute nel livello di coscienza e/o funzione cognitiva con letargia o vomito. L'ipotermia può anche essere una manifestazione di iperammonemia [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Nella maggior parte dei casi sintomi e segni diminuiti con l'interruzione di entrambi i farmaci. Questa reazione avversa non è dovuta a un'interazione farmacocinetica. I pazienti con errori innati di metabolismo o una ridotta attività mitocondriale epatica possono essere ad un rischio maggiore di iperammonemia con o senza encefalopatia. Sebbene non abbia studiato un'interazione di topiramato e acido valproico può esacerbare i difetti esistenti o le carenze di smaschera nelle persone sensibili. Nei pazienti che sviluppano vomito di letargia inspiegabile o cambiamenti nell'encefalopatia iperammonemica sullo stato mentale dovrebbero essere considerati Controindicazioni E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Ipotermia

Ipotermia defined as an unintentional drop in body core temperature to <35° C (95° F) has been reported in association with valproate therapy both in conjunction with E in the absence of hyperammonemia. This adverse reaction can also occur in patients using concomitant topiramate with valproate after starting topiramate treatment or after increasing the daily dose of topiramate [see Interazioni farmacologiche ]. Consideration should be given to stopping valproate in patients who develop hypothermia which may be manifested by a variety of clinical abnormalities including lethargy confusione coma E significant alterations in other major organ systems such as the cardiovascular E respiratory systems. Clinical management E assessment should include examination of blood ammonia levels.

Reazione del farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (vestito)/reazioni di ipersensibilità multiorganica

La reazione del farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (abito) noto anche come ipersensibilità multiorganica è stata riportata in pazienti che assumono valproato. L'abito può essere fatale o pericoloso per la vita. L'abito in genere, sebbene non si presenta esclusivamente con linfoadenopatia erutta eruzione febbre e/o gonfiore facciale in associazione con altro coinvolgimento del sistema di organi come la nefrite da nefrite da epatite anomalia ematologica miocardite o miosite a volte assomigliando a un'infezione virale acuta. L'eosinofilia è spesso presente. Poiché questo disturbo è variabile nella sua espressione, possono essere coinvolti altri sistemi di organi non indicati. È importante notare che le prime manifestazioni di ipersensibilità come febbre o linfoadenopatia possono essere presenti anche se non è evidente l'eruzione cutanea. Se tali segni o sintomi sono presenti, il paziente deve essere valutato immediatamente. Il valproato deve essere sospeso e non essere ripreso se non è possibile stabilire un'eziologia alternativa per i segni o i sintomi.

Interazione con antibiotici carbapenem

Gli antibiotici carbapenem (ad esempio Ertapenem imipenem meropenem; questo non è un elenco completo) possono ridurre le concentrazioni sieriche di acido valproico a livelli subterapeutici con conseguente perdita di controllo delle crisi. Le concentrazioni sieriche di acido valproico devono essere monitorate frequentemente dopo aver avviato la terapia carbapenema. La terapia antibatterica o anticonvulsivante alternativa deve essere presa in considerazione se le concentrazioni sieriche di acido valproico diminuiscono significativamente o il controllo delle convulsioni si deteriora [vedi Interazioni farmacologiche ].

Sonnolenza In The Anziano

In uno studio multicentrico in doppio cieco di valproato nei pazienti anziani con demenza (età media = 83 anni) sono state aumentate di 125 mg/giorno a una dose bersaglio di 20 mg/kg/giorno. Una percentuale significativamente più elevata di pazienti valproato aveva una sonnolenza rispetto al placebo e sebbene non statisticamente significativo vi fosse una percentuale più elevata di pazienti con disidratazione. Anche le discontinuazioni per la sonnolenza erano significativamente più alte rispetto al placebo. In alcuni pazienti con sonnolenza (circa la metà) è stato associato l'assunzione nutrizionale ridotta e la perdita di peso. C'era una tendenza per i pazienti che hanno sperimentato questi eventi per avere una concentrazione di albumina basale inferiore e un gioco valido -valido e un panino più alto. Nei pazienti anziani, il dosaggio dovrebbe essere aumentato più lentamente e con un monitoraggio regolare per la sonnolenza della disidratazione dell'assunzione di liquidi e nutrizionali e altre reazioni avverse. Le riduzioni della dose o l'interruzione del valproato devono essere considerate in pazienti con riduzione dell'assunzione di alimenti o fluidi e nei pazienti con sonnolenza eccessiva [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Monitoraggio: concentrazione plasmatica farmacologica

Poiché l'acido valproico può interagire con farmaci somministrati contemporaneamente che sono in grado di indurre a induzione enzimatica le determinazioni di concentrazione plasmatica periodica dei farmaci valproato e concomitanti sono raccomandate durante il primo decorso della terapia [vedi Interazioni farmacologiche ].

Effetto sui test della funzione chetone e tiroide

Valproato is partially eliminated in the urine as a keto-metabolite which may lead to a false interpretation of the urine ketone test.

Sono stati segnalati segnalazioni di test di funzionalità tiroidea alterati associati al valproato. Il significato clinico di questi è sconosciuto.

Effetto sulla replicazione dei virus HIV e CMV

Esistono studi in vitro che suggeriscono che Valproate stimola la replicazione dei virus HIV e CMV in determinate condizioni sperimentali. La conseguenza clinica se presente non è nota. Inoltre, la rilevanza di questi risultati in vitro è incerta per i pazienti che ricevono terapia antiretrovirale al massimo soppressivo. Tuttavia, questi dati dovrebbero essere tenuti a mente quando si interpretano i risultati dal monitoraggio regolare della carico virale nei pazienti con infezione da HIV che ricevono valproato o quando si seguono clinicamente i pazienti con infezione da CMV.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Guida ai farmaci ).

Epatotossicità

Avvertire i pazienti e i tutori che la nausea vomito dolore addominale anoressia diarrea astenia e/o ittero Può essere sintomi di epatotossicità e quindi richiedere ulteriori valutazioni mediche prontamente [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Pancreatite

Avvertire i pazienti e i tutori che il dolore addominale nausea vomito e/o anoressia può essere sintomi di pancreatite e quindi richiedere ulteriori valutazioni mediche [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Difetti alla nascita e riduzione del QI

Informare le donne e le donne in gravidanza di potenziale di gravidanza (comprese le ragazze che iniziano l'inizio della pubertà) che l'uso del valproato durante la gravidanza aumenta il rischio di difetti alla nascita ridotti il ​​QI e i disturbi dello sviluppo neurologico nei bambini che erano esposti in utero. Consiglia alle donne di utilizzare una contraccezione efficace durante l'utilizzo di valproato. Se appropriato consigli a questi pazienti le opzioni terapeutiche alternative. Ciò è particolarmente importante quando l'uso di valproato è considerato per una condizione non di solito associata a lesioni o morte permanenti (ad es. Profilassi dell'emicrania) [vedi Controindicazioni AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Registro di gravidanza

Consiglia alle donne del potenziale di gravidanza di discutere la pianificazione della gravidanza con il proprio medico e di contattare immediatamente il proprio medico se pensano di essere incinta.

Incoraggia le donne che stanno prendendo Stavzor ad iscriversi al registro di gravidanza antiepilettico nordamericano (NAAED) se rimangono incinte. Questo registro sta raccogliendo informazioni sulla sicurezza dei farmaci antiepilettici durante la gravidanza. Per arruolare i pazienti può chiamare il numero verde 1-888-233-2334 o visitare il sito Web https://www.aedpregnancyregistry.org/ [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Pensiero e comportamento suicidi

Consiglio ai pazienti che i loro caregiver e le famiglie che i DAE, inclusi Stavzor, ​​possono aumentare il rischio di pensieri e comportamenti suicidari e dovrebbero essere consigliati della necessità di essere vigili per l'emergere o il peggioramento dei sintomi della depressione eventuali cambiamenti insoliti nell'umore o nell'emergere o dell'emergere di comportamenti di pensieri suicidi o pensieri sull'autolesionismo. Istruire i pazienti caregiver e le famiglie di segnalare immediatamente comportamenti di preoccupazione ai fornitori di assistenza sanitaria [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Iperammonemia

Informare i pazienti dei segni e dei sintomi associati all'encefalopatia iperammonemica e si dice di informare il prescrittore se si verificano uno di questi sintomi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Depressione del SNC

Poiché i prodotti valproato possono produrre depressione del SNC soprattutto se combinati con un altro depressivo del SNC (ad esempio alcol) consiglia ai pazienti di non impegnarsi in attività pericolose come la guida di un'automobile o gestire macchinari pericolosi fino a quando non è noto che non diventano sonnolenti dal farmaco.

Reazioni di ipersensibilità multicorganica

Istruire i pazienti che una febbre associata a un altro coinvolgimento del sistema di organi (linfoadenopatia erutta ecc.) Potrebbe essere correlata al farmaco e dovrebbe essere segnalata immediatamente al medico [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Carcinogenesi

Valproato was administered orally to rats E mice at doses of 80 E 170 mg/kg/day (less than the maximum recommended human dose on a mg/m² basis) for 2 years. The primary findings were an increase in the incidence of subcutaneous fibrosarcomas in high-dose male rats receiving valproate E a dose-related trend for benign pulmonary adenomas in male mice receiving valproate. The significance of these findings for humans is unknown.

Mutagenesi

Valproato was not mutagenic in an in vitro bacterial assay (Ames test) did not produce dominante Effetti letali nei topi e non ha aumentato la frequenza di aberrazione cromosomica in uno studio citogenetico in vivo nei ratti. In uno studio sono stati riportati maggiori frequenze dello scambio di cromatidi gemelli (SCE) in uno studio sui bambini epilettici che assumono valproato, ma questa associazione non è stata osservata in un altro studio condotto negli adulti. Vi sono alcune prove che un aumento delle frequenze SCE possa essere associata all'epilessia. Il significato biologico di un aumento della frequenza SCE non è noto.

Compromissione della fertilità

Gli studi di tossicità cronica di valproato nei ratti e nei cani adulti giovanili e adulti hanno dimostrato una ridotta spermatogenesi e atrofia testicolare a dosi orali di 400 mg/kg/giorno o maggiore nei ratti (circa 1,4 di giorno in più (circa 1,4 monolocali. Mg/m² di base). Gli studi sulla fertilità nei ratti non hanno mostrato alcun effetto sulla fertilità a dosi orali di valproato fino a 350 mg/kg/giorno (approssimativamente uguale al MRHD su base mg/m²) per 60 giorni. L'effetto del valproato sullo sviluppo testicolare e sulla produzione di spermatozoi e la fertilità nell'uomo non è noto.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza Exposure Registry

Esiste un registro di esposizione alla gravidanza che monitora gli esiti di gravidanza nelle donne esposte a farmaci antiepilettici (DAE) tra cui Stavzor durante la gravidanza. Incoraggia le donne che stanno prendendo Stavzor durante la gravidanza per iscriversi al registro di gravidanza antiepilettico nordamericano (NAAED) chiamando il numero verde 1-888-233-2334 o visitando il sito web https://www.aedpregnancyregistry.org/. Questo deve essere fatto dalla paziente stessa.

Riepilogo del rischio

Per l'uso nella profilassi dell'emicrania Valproate è controindicata nelle donne incinte e nelle donne con un potenziale di gravidanza che non usano una contraccezione efficace [vedi Controindicazioni ].

Per l'uso nell'epilessia o nel disturbo bipolare Valproate non deve essere usato per trattare le donne in gravidanza o che prevedono di rimanere incinta a meno che altri farmaci non siano riusciti a fornire un controllo dei sintomi adeguato o non sono altrimenti inaccettabili [vedi Avvertenza in scatola E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. Women with epilepsy who become pregnant while taking valproate should not discontinue valproate abruptly as this can precipitate status epilepticus with resulting maternal E fetal hypoxia E threat to life.

L'uso del valproato materno durante la gravidanza per qualsiasi indicazione aumenta il rischio di malformazioni congenite, in particolare difetti del tubo neurale tra cui la spina bifida ma anche le malformazioni che coinvolgono altri sistemi corporei (ad esempio difetti craniofacciali, comprese le malvifere orali di malformazioni cardiovascolari di ipospadiazioni). Questo rischio dipende dalla dose; Tuttavia, non è possibile stabilire una dose di soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio. Nell'esposizione all'utero al valproato può anche comportare la perdita di audizione o la perdita dell'udito. La politerapia valproato con altri DAE è stata associata ad una maggiore frequenza di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia AED. Il rischio di maggiori anomalie strutturali è maggiore durante il primo trimestre; Tuttavia, possono verificarsi altri gravi effetti sullo sviluppo con l'uso di valproato durante la gravidanza. Il tasso di malformazioni congenite tra i bambini nati da madri epilettiche che hanno usato il valproato durante la gravidanza è stato dimostrato di essere circa quattro volte superiore al tasso tra i bambini nati da madri epilettiche che hanno usato altre monoterapie anti-sequestro [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Dati (umano) ].

Studi epidemiologici hanno indicato che i bambini esposti al valproato in utero hanno punteggi QI più bassi e un rischio più elevato di disturbi da sviluppo neurosal AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Dati (umano) ].

Uno studio osservazionale ha suggerito che l'esposizione ai prodotti valproato durante la gravidanza aumenta il rischio di disturbi dello spettro autistico [vedi Dati (umano) ].

L'inalatore di aria pro ha steroidi

Negli studi sugli animali la somministrazione di valproato durante la gravidanza ha provocato malformazioni strutturali fetali simili a quelle osservate nell'uomo e nei deficit neurocomportamentali nella prole a dosi clinicamente rilevanti [vedi Dati (animale) ].

Ci sono state segnalazioni di ipoglicemia Nei neonati e nei casi fatali di insufficienza epatica nei neonati a seguito dell'uso materno di valproato durante la gravidanza.

Le donne in gravidanza che assumono valproato possono sviluppare insufficienza epatica o anomalie di coagulazione tra cui la trombocitopenia ipofibrinogenemia e/o la diminuzione in altri fattori di coagulazione che possono causare complicanze emorragiche nel neonato [vedi morte AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

I test diagnostici prenatali disponibili per rilevare il tubo neurale e altri difetti dovrebbero essere offerti alle donne in gravidanza usando valproato.

Le prove suggeriscono che l'integrazione di acido folico prima del concepimento e durante il primo trimestre di gravidanza riduce il rischio di difetti congeniti del tubo neurale nella popolazione generale. Non è noto se il rischio di difetti del tubo neurale o una riduzione del QI nella progenie delle donne che ricevono valproato sia ridotto dalla supplementazione di acido folico. L'integrazione di acido folico dietetico sia prima del concepimento che durante la gravidanza dovrebbe essere abitualmente raccomandata per i pazienti che usano valproato [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di perdita di difetti alla nascita o altri risultati avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto in gravidanza clinicamente riconosciuta è rispettivamente dal 2 al 4% e dal 15 al 20%.

Considerazioni cliniche

Rischio materno e/o embrione/o fetale associato alla malattia

Per prevenire le difficoltà delle convulsioni, le donne con epilessia non dovrebbero interrompere bruscamente la valvole in quanto ciò può precipitare lo stato epilettico con la conseguente ipossia materna e fetale e la minaccia alla vita. Anche convulsioni minori possono rappresentare un po 'di pericolo per l'embrione o il feto in via di sviluppo [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. However discontinuation of the drug may be considered prior to E during pregnancy in individual cases if the confisca disorder severity E frequency do not pose a serious threat to the patient.

Reazioni avverse materne

Le donne in gravidanza che assumono valproato possono sviluppare anomalie di coagulazione tra cui la trombocitopenia ipofibrinogenemia e/o la diminuzione in altri fattori di coagulazione che possono provocare complicanze emorragiche nel neonato, compresa la morte [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. If valproate is used in pregnancy the clotting parameters should be monitored carefully in the mother. If abnormal in the mother then these parameters should also be monitored in the neonate.

I pazienti che assumono valproato possono sviluppare insufficienza epatica [vedi Avvertenza in scatola E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. Fatal cases of hepatic failure in infants exposed to valproate in utero have also been reported following maternal use of valproate during pregnancy.

L'ipoglicemia è stata segnalata nei neonati le cui madri hanno preso valproato durante la gravidanza.

Dati

Umano

Difetti del tubo neurale e altre anomalie strutturali

Esiste un ampio corpus di prove che dimostrano che l'esposizione al valproato nell'utero aumenta il rischio di difetti del tubo neurale e altre anomalie strutturali. Sulla base dei dati pubblicati dalla rete di prevenzione dei difetti nazionali di CDC, il rischio di spina bifida nella popolazione generale è di circa lo 0,06 e lo 0,07% (6-7 in 10000 nascite) rispetto al rischio che segue l'esposizione al valproato utero stimato in circa 1-2% (100 a 200 in 10000 nascite).

Il registro di gravidanza NAAED ha riportato un importante tasso di malformazione del 9-11% nella progenie delle donne esposte a una media di 1000 mg/giorno di monoterapia valproato durante la gravidanza. Questi dati mostrano un rischio aumentato fino a cinque volte per qualsiasi grave malformazione a seguito di esposizione al valproato in utero rispetto al rischio a seguito dell'esposizione in utero ad altri DAE presi come monoterapia. Le principali malformazioni congenite includevano i casi di difetti del tubo neurale malformazioni cardiovascolari difetti cranifacciali (ad esempio schisi orali craniosinostosi) ipospadias malformazioni degli arti (ad es. Polydattico del club di club) e altre malfatti di gravità che coinvolgono altri sistemi organi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Effetto su QI e effetti di sviluppo neurologico

Studi epidemiologici pubblicati hanno indicato che i bambini esposti a valproato in utero hanno punteggi QI più bassi rispetto ai bambini esposti a un altro DAE in utero o a nessun AED in utero. Il più grande di questi studi ¹ è uno studio di coorte prospettico condotto negli Stati Uniti e nel Regno Unito che ha scoperto che i bambini con esposizione prenatale al valproato (n = 62) avevano punteggi di QI più bassi all'età di 6 anni (97 [95% C.I. 94-101] rispetto ai bambini con esposizione prenatale all'altro farmaco antiepilettico valutato in monoterapia valutata: Lamotrigine (108 [95% €] Carbamazepina (105 [95% C.I. 102 € 108]) e fenitoina (108 [95% C.I. 104 € 112]). Non è noto quando durante la gravidanza si verificano effetti cognitivi nei bambini esposti al valproato. Poiché le donne in questo studio sono state esposte ai DAE durante la gravidanza se il rischio di riduzione del QI era correlato a un determinato periodo di tempo durante la gravidanza non è stato valutato [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Sebbene gli studi disponibili abbiano limitazioni metodologiche, il peso delle prove supporti un'associazione causale tra esposizione al valproato nell'utero e successivi effetti avversi sul neurologico, inclusi aumenti dei disturbi dello spettro autistico e il deficit di attenzione/disturbo da iperattività (ADHD). Uno studio osservazionale ha suggerito che l'esposizione ai prodotti valproato durante la gravidanza aumenta il rischio di disturbi dello spettro autistico. In questo studio i bambini nati da madri che avevano usato prodotti valproato durante la gravidanza avevano 2,9 volte il rischio (intervallo di confidenza al 95% [CI]: 1,7-4,9) dello sviluppo di disturbi dello spettro autistico rispetto ai bambini nati da madri non esposte a prodotti valproato durante la gravidanza. I rischi assoluti per i disturbi dello spettro autistico erano del 4,4% (IC 95%: 2,6% -7,5%) nei bambini esposti al valproato e 1,5% (IC 95%: 1,5% -1,6%) nei bambini non esposti a prodotti valproato. Un altro studio osservazionale ha scoperto che i bambini che erano esposti a valproato in utero avevano un aumentato rischio di ADHD (HR aggiustato 1,48; IC 95% 1,09-2,00) rispetto ai bambini non esposti. Poiché questi studi sono stati di natura osservazionale di natura relativa a un'associazione causale tra l'esposizione all'utero valproato e un aumentato rischio di disturbo dello spettro autistico e l'ADHD non può essere considerato definitivo.

Altro

Ci sono casi pubblicati di fatale insufficienza epatica nella progenie delle donne che hanno usato Valproate durante la gravidanza.

Animale

Negli studi sulla tossicità dello sviluppo condotti nei ratti di topi conigli e le scimmie hanno aumentato i tassi di anomalie strutturali fetali di ritardo della crescita intrauterina e si sono verificati la morte embrione-fetica a seguito della somministrazione di valproato agli animali in gravidanza durante l'organogenesi a dosi clinicamente rilevanti (calcolata su una superficie corporea [MG/M²]). Malformazioni indotte dal valproato di più sistemi di organi inclusi difetti cardiaci e urogenitali scheletrici. Nei topi oltre ad altre malformazioni difetti del tubo neurale fetale sono stati segnalati dopo la somministrazione di valproato durante i periodi critici di organogenesi e la risposta teratogena correlata al picco dei livelli di farmaco materno. Anomalie comportamentali (inclusi i deficit di locomotori cognitivi e di interazione sociale) e cambiamenti istopatologici cerebrali sono state riportate anche nei topi e nella prole del ratto esposti prenatali a dosi di valproato clinicamente rilevanti.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Valproato is excreted in human milk. Dati in the published literature describe the presence of valproate in human milk (range: 0.4 mcg/mL to 3.9 mcg/mL) corresponding to 1% to 10% of maternal serum levels. Valproato serum concentrations collected from breastfed infants aged 3 days postnatal to 12 weeks following delivery ranged from 0.7 mcg/mL to 4 mcg/mL which were 1% to 6% of maternal serum valproate levels. A published study in children up to six years of age did not report adverse developmental or cognitive effects following exposure to valproate via breast milk [see Dati (umano) ].

Non ci sono dati per valutare gli effetti di Stavzor sulla produzione o sull'escrezione del latte.

Considerazioni cliniche

I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di Stavzor e a potenziali effetti avversi sul bambino allattato al seno da Stavzor o dalla condizione materna sottostante.

Monitorare il bambino allattato al seno per segni di danno al fegato tra cui l'ittero e lividi o sanguinamenti insoliti. Ci sono state segnalazioni di insufficienza epatica e anomalie di coagulazione nella progenie delle donne che hanno usato il valproato durante la gravidanza [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Dati

Umano

In uno studio pubblicato il latte materno e i campioni di sangue materno sono stati ottenuti da 11 pazienti con epilessia che assumono valproato a dosi che vanno da 300 mg/giorno a 2400 mg/giorno nei giorni post -natali da 3 a 6. In 4 pazienti che stavano assumendo il latte materno valido a 4,2 mc -/ml) di cui il latte materno ha contenuto solo la concentrazione di valProato media di 1,8 mcg/ml (intervallo di 1,1 mc/ml) di cui il latte materno ha contenuto solo la concentrazione di valProato media di 1,8 mcg/ml (intervallo di 1,1 mc/ml) di cui il latte materno ha contenuto solo il mcg di mcg di mcg) Concentrazione plasmatica materna (intervallo: dal 2,7% al 7,4%). In tutti i pazienti (7 dei quali stavano prendendo altri DAE in concomitanza) risultati simili sono stati ottenuti per la concentrazione di latte materno (NULL,8 mcg/ml di intervallo: 0,4 mcg/ml a 3,9 mcg/mL) e rapporto plasmatico materno (intervallo 5,1%: da 1,3% al 9,6%).

Uno studio pubblicato su 6 coppie di infanti madri che allattano al seno misuravano i livelli di valproato sierico durante il trattamento materno per il disturbo bipolare (750 mg/die o 1000 mg/die). Nessuna delle madri ha ricevuto valproato durante la gravidanza e i bambini hanno avuto un'età compresa tra 4 settimane a 19 settimane al momento della valutazione. I livelli sierici infantili variavano da 0,7 mcg/mL a 1,5 mcg/mL. Con livelli di valproato sierico materno vicino o all'interno dell'esposizione al bambino della gamma terapeutica era dello 0,9% al 2,3% dei livelli materni. Analogamente in 2 casi pubblicati con dosi materne di 500 mg/die o 750 mg/die durante l'allattamento dei bambini di età compresa tra 3 mesi e 1 mese di esposizione infantile era rispettivamente dell'1,5% e del 6% di quella della madre.

Uno studio multicentrico osservazionale prospettico ha valutato gli effetti neuroosviluinali a lungo termine dell'uso di DAE sui bambini. Le donne in gravidanza che ricevevano monoterapia per epilessia sono state arruolate con le valutazioni dei loro figli a 3 anni e 6 anni. Le madri hanno continuato la terapia AED durante il periodo di allattamento al seno. Gli IQ adeguati misurati a 3 anni per i bambini allattati al seno e non allarte erano rispettivamente 93 (n = 11) e 90 (n = 24). A 6 anni i punteggi per i bambini allattati al seno e non alimentati erano rispettivamente 106 (n = 11) e 94 (n = 25) (p = 0,04).

Per altri settori cognitivi valutati a 6 anni non sono stati osservati effetti cognitivi avversi della continua esposizione a un DAE (incluso valproato) tramite latte materno.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Contraccezione

Le donne del potenziale di gravidanza dovrebbero usare una contraccezione efficace durante l'assunzione di valproato [vedi Avvertenza in scatola AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Interazioni farmacologiche E Utilizzare in popolazioni specifiche ]. This is especially important when valproate use is considered for a condition not usually associated with permanent injury or death such as prophylaxis of migraine mal di testas [see Controindicazioni ].

Infertilità

Ci sono state segnalazioni di male infertility coincident with valproate therapy [see Reazioni avverse ].

Negli studi sugli animali La somministrazione orale di valproato a dosi clinicamente rilevanti ha comportato effetti riproduttivi avversi nei maschi [vedi Tossicologia non clinica ].

Uso pediatrico

L'esperienza ha indicato che i pazienti pediatrici di età inferiore ai 2 anni hanno un rischio considerevolmente aumentato di sviluppare epatotossicità fatale, specialmente quelle con le condizioni di cui sopra [vedi Avvertenza in scatola E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. When acido valproico is used in this patient group it should be used with extreme caution E as a sole agent. The benefits of therapy should be weighed against the risks. Above the age of 2 years experience in epilepsy has indicated that the incidence of fatal hepatotoxicity decreases considerably in progressively older patient groups.

I bambini più piccoli, in particolare quelli che ricevono farmaci che inducono gli enzimi, richiederanno maggiori dosi di mantenimento per ottenere concentrazioni di acido valproico totali e non legate mirate.

La variabilità della frazione libera limita l'utilità clinica del monitoraggio delle concentrazioni totali di acido valproico sierico. L'interpretazione delle concentrazioni di acido valproico nei bambini dovrebbe includere la considerazione di fattori che influenzano il metabolismo epatico e il legame delle proteine.

Valproato has not been established to be safe E effective for the treatment of partial confiscas in children under the age of 10 years.

Studi clinici pediatrici

Valproato was studied in seven pediatric clinical trials.

Uno studio in doppio cieco controllato con placebo ha valutato l'efficacia del valproato per il trattamento della mania in 150 pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni 76 dei quali erano in valore. L'efficacia non è stata stabilita.

Uno studio in doppio cieco controllato con placebo ha valutato l'efficacia del valproato per il trattamento dell'emicrania in 304 pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni 231 dei quali erano in valore. L'efficacia non è stata stabilita. Sulla base dei risultati di questo studio non si prevede che Valproate sarebbe efficace nei pazienti con emicrania di età inferiore ai 12 anni.

I restanti cinque studi erano studi sulla sicurezza a lungo termine. Sono stati condotti due studi pediatrici di sei mesi per valutare la sicurezza a lungo termine del valproato per l'indicazione della mania (292 pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni). Sono stati condotti due studi pediatrici dodici mesi per valutare la sicurezza a lungo termine del valproato per l'indicazione dell'emicrania (353 pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni). È stato condotto uno studio di dodici mesi per valutare la sicurezza del valproato nell'indicazione di convulsioni parziali (169 pazienti di età compresa tra 3 e 10 anni).

La sicurezza e la tollerabilità del valproato nei pazienti pediatrici hanno dimostrato di essere paragonabili a quelli negli adulti [vedi Reazioni avverse ].

Tossicologia degli animali giovanili

Negli studi di valproato negli animali immaturi effetti tossici non osservati negli animali adulti includevano la displasia retinica nei ratti trattati durante il periodo neonatale (dal giorno postnatale 4) e la nefrotossicità nei ratti trattati durante i periodi neonatali e giovanili (dai giorni postnatale 14). La dose senza effetto per questi risultati era inferiore alla massima dose umana raccomandata su base mg/m².

Uso geriatrico

Nessun paziente di età superiore ai 65 anni è stato arruolato in studi clinici prospettici in doppio cieco sulla mania associati a malattie bipolari. In uno studio di revisione del caso su 583 pazienti, 72 pazienti (12%) avevano più di 65 anni. Una percentuale più elevata di pazienti di età superiore ai 65 anni ha riportato sonnolenza e tremore per infezione da lesioni accidentali.

L'interruzione del valproato era occasionalmente associato agli ultimi 2 eventi. Non è chiaro se questi eventi indicano un rischio aggiuntivo o se derivano da una malattia medica preesistente e dall'uso concomitante di farmaci tra questi pazienti.

Uno studio sui pazienti anziani con demenza ha rivelato sonnolenza e interruzione di farmaci per la sonnolenza [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. The starting dose should be reduced in these patients E dosage reductions or discontinuation should be considered in patients with excessive somnolence [see Dosaggio e amministrazione ].

Non sono disponibili informazioni insufficienti per discernere la sicurezza e l'efficacia dell'acido valproico per la profilassi delle emicranie in pazienti con più di 65 anni. La capacità dei pazienti anziani (fascia d'età: da 68 a 89 anni) di eliminare il valproato è stata ridotta rispetto agli adulti giovani (fascia d'età: 22 a 26) [vedi Farmacologia clinica ].

Riferimenti

1. Meador KJ Baker GA Browning N et al. Esposizione al farmaco antiepilettico fetale e risultati cognitivi all'età di 6 anni (studio NEAD): uno studio osservazionale prospettico. Lancet Neurology 2013; 12 (3): 244-252.

Informazioni per overdose per Stavzor

Il sovradosaggio con valproato può provocare coma profondo e ipernatriemia del blocco cardiaco di sonnolenza. Sono stati segnalati morti; Tuttavia, i pazienti si sono ripresi da livelli di valproato fino a 2120 mcg/mL. In situazioni di overdose la frazione di farmaco non legata alla proteina è elevata e l'emodialisi o l'emodialisi tandem più l'emoperfusione può comportare una significativa rimozione del farmaco. Il beneficio del lavaggio gastrico o dell'emesi varierà con il tempo dall'ingestione. Le misure di supporto generale dovrebbero essere applicate con particolare attenzione al mantenimento di un'adeguata produzione urinaria.

È stato riportato che il naloxone invertisce gli effetti depressivi del SNC del sovradosagio valproato. Poiché il naloxone potrebbe teoricamente invertire anche gli effetti antiepilettici del valproato, dovrebbe essere usato con cautela nei pazienti con epilessia.

Controindicazioni per Stavzor

• Stavzor non deve essere somministrato a pazienti con malattia epatica o significativa disfunzione epatica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Stavzor è controindicato nei pazienti noti per avere disturbi mitocondriali causati da mutazioni nella DNA polimerasi γ mitocondriale (POLG; ad es.
• Sindrome di Alpers-Huttenlocher) e bambini di età inferiore ai due anni sospettati di avere un disturbo correlato al POLG [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Stavzor è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota al farmaco [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Stavzor è controindicato nei pazienti con disturbi del ciclo di urea noti [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Per l'uso nella profilassi dell'emicrania: Stavzor è controindicato nelle donne incinte e nelle donne con un potenziale fertile che non usano una contraccezione efficace [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Farmacologia clinica for Bullo

Meccanismo d'azione

L'acido valproico si dissocia allo ione valproato nel tratto gastrointestinale. I meccanismi con cui Valproate esercita i suoi effetti terapeutici non sono stati stabiliti. È stato suggerito che la sua attività nell'epilessia è correlata all'aumento delle concentrazioni cerebrali di acido gamma-aminobutirrico (GABA).

Farmacodinamica

La relazione tra concentrazione plasmatica e risposta clinica non è ben documentata. Un fattore che contribuisce è il legame proteico dipendente dalla concentrazione non lineare del valproato che colpisce la clearance del farmaco. Pertanto il monitoraggio del valproato sierico totale non può fornire un indice affidabile della specie bioattiva valproato.

Ad esempio, poiché il legame plasmatico della proteina del valproato dipende dalla concentrazione, la frazione libera aumenta da circa il 10% a 40 mcg/mL al 18,5% a 130 mcg/mL. Le frazioni libere più alte del previsto si verificano negli anziani nei pazienti iperlipidemici e nei pazienti con malattie epatiche e renali.

Epilessia

L'intervallo terapeutico nell'epilessia è comunemente considerato da 50 a 100 mcg/ml di valproato totale sebbene alcuni pazienti possano essere controllati con concentrazioni plasmatiche inferiori o più elevate.

Mania

Negli studi clinici controllati con placebo sui pazienti con mania acuta sono stati dosati alla risposta clinica con concentrazioni plasmatiche della depressione tra 50 e 125 mcg/ml [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Farmacocinetica

Assorbimento/biodisponibilità

Uno studio di crossover randomizzato a dosi monodose ha confrontato le capsule di resistenza Stavzor da 500 mg con compresse a rilascio ritardato di depakote da 500 mg. Questi studi hanno dimostrato che i 2 prodotti avevano profili di concentrazione plasmatica simili in condizioni a digiuno in termini di acido valproico sebbene il TMAX mediano si sia verificato in precedenza con Stavzor (NULL,0 ore contro 3,5 ore). La co-somministrazione con alimenti ha aumentato il TMAX di Stavzor (NULL,0 ore senza cibo e circa 4,8 ore con cibo) e ha comportato una riduzione del 23% di CMAX di acido valproico sebbene non vi sia stato alcun cambiamento nell'esposizione sistemica (AUC).

Sebbene il tasso di assorbimento ionico valproato possa variare con le condizioni di utilizzo (ad esempio digiuno o postprandiale), queste differenze dovrebbero essere di minore importanza clinica nelle condizioni di stato stazionario ottenuto nell'uso cronico nel trattamento dell'epilessia. Tuttavia, è possibile che le differenze tra i vari prodotti valproato in TMAX e CMAX possano essere importanti all'inizio del trattamento. Ad esempio negli studi a dose singola l'effetto dell'alimentazione ha avuto un'influenza sul tasso di assorbimento della capsula (aumento di TMAX da 2,3 a 6,1 ore).

Mentre il tasso di assorbimento dal G.I. Il tratto e la fluttuazione delle concentrazioni plasmatiche valproato variano con il regime di dosaggio L'efficacia del valproato come anticonvulsivante in uso cronico è improbabile che sia interessato. L'esperienza che impiega regimi di dosaggio da una volta al giorno a 4 volte al giorno, nonché studi sui modelli di epilessia dei primati che coinvolgono l'infusione a tasso costante indicano che la biodisponibilità sistemica quotidiana totale (estensione dell'assorbimento) è il determinante principale del controllo delle sequestri e che le differenze nei rapporti del picco di plasma al numero di concentrazioni di tretà sono insiplicate da uno spazio clinico pratico. Non è noto se il tasso di assorbimento influenza l'efficacia del valproato come agente antimanico o antimigraina. La co-somministrazione di prodotti a valvole orale con alimenti non dovrebbe causare problemi clinici nella gestione dei pazienti con epilessia [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Uno studio in vitro che valuta la dissoluzione dell'acido valproico ha mostrato una precedente dissoluzione in presenza di etanolo che in assenza di etanolo. Questo non è stato studiato negli umani. Tuttavia, esiste un potenziale per un TMAX precedente e quindi un CMAX più elevato quando viene somministrato acido valproico con alcol.

Qualsiasi cambiamento nella somministrazione di dosaggio o l'aggiunta o l'interruzione dei farmaci concomitanti dovrebbe essere normalmente accompagnato da un attento monitoraggio dello stato clinico e delle concentrazioni plasmatiche valproato.

Distribuzione

Legame proteico

Il legame plasmatico della proteina del valproato dipende dalla concentrazione e la frazione libera aumenta da circa il 10% a 40 mcg/mL al 18,5% a 130 mcg/mL. Il legame proteico del valproato è ridotto negli anziani nei pazienti con malattie epatiche croniche in pazienti con compromissione renale e in presenza di altri farmaci (ad esempio aspirina). Al contrario, il valproato può spostare alcuni farmaci legati alle proteine ​​(ad es. Fenitoina carbamazepina warfarin e tolbutamide) [vedi Interazioni farmacologiche Per informazioni più dettagliate sulle interazioni farmacocinetiche di valproato con altri farmaci].

Distribuzione del SNC

Valproato concentrations in cerebrospinal fluid (CSF) approximate unbound concentrations in plasma (about 10% of total concentration).

Metabolismo

Valproato is metabolized almost entirely by the liver. In adult patients on monotherapy 30 to 50% of an administered dose appears in urine as a glucuronide conjugate. Mitochondrial β-oxidation is the other major metabolic pathway typically accounting for over 40% of the dose. Usually less than 15 to 20% of the dose is eliminated by other oxidative mechanisms. Less than 3% of an administered dose is excreted unchanged in urine.

La relazione tra dose e concentrazione totale di valproato è non lineare; La concentrazione non aumenta proporzionalmente con la dose ma aumenta piuttosto in misura minore a causa del legame di proteina plasmatica saturabile. La cinetica del farmaco non legato è lineare.

Eliminazione

La clearance del plasma medio e il volume di distribuzione per valproato totale sono rispettivamente 0,56 L/ora/1,73 m² e 11 L/1,73 m². Il gioco medio al plasma e il volume di distribuzione per valproato libero sono 4,6 L/ora/1,73 m² e 92 L/1,73 m². L'emivita terminale media per la monoterapia valproato variava da 9 a 16 ore dopo regimi di dosaggio orale da 250 a 1000 mg.

Le stime citate si applicano principalmente ai pazienti che non assumono farmaci che influenzano i sistemi di enzimi metabolizzanti epatici. Ad esempio, i pazienti che assumono farmaci antiepilettici che inducono gli enzimi (fenitoina di carbamazepina e fenobarbitale) si cancelleranno più rapidamente. A causa di questi cambiamenti nel monitoraggio della clearance valproato delle concentrazioni antiepilettiche dovrebbero essere intensificati ogni volta che vengono introdotti o ritirati gli antiepilettici concomitanti.

Popolazioni speciali

Effetto dell'età

• Neonati
  I bambini nei primi 2 mesi di vita hanno una capacità notevolmente ridotta di eliminare il valproato rispetto ai bambini più grandi e agli adulti. Ciò è il risultato di una ridotta clearance (forse a causa del ritardo nello sviluppo di glucuronosiltransferasi e altri sistemi enzimatici coinvolti nell'eliminazione del valproato), nonché un aumento del volume di distribuzione (in parte a causa della riduzione del legame della proteina plasmatica). Ad esempio in uno studio l'emivita nei bambini di età inferiore a 10 giorni variava da 10 a 67 ore rispetto a un intervallo da 7 a 13 ore in bambini più di 2 mesi.
• Bambini
  I pazienti pediatrici (cioè tra 3 mesi e 10 anni) hanno un gioco più elevato del 50% espressi in peso (cioè ml/min/kg) rispetto agli adulti. In età superiore a 10 anni i bambini hanno parametri farmacocinetici che si avvicinano a quelli degli adulti.
• Anziano
  La capacità dei pazienti anziani (fascia d'età: da 68 a 89 anni) di eliminare il valproato si è dimostrata ridotta rispetto agli adulti più giovani (fascia d'età: da 22 a 26 anni). L'autorizzazione intrinseca è ridotta del 39%; La frazione libera è aumentata del 44%. Di conseguenza il dosaggio iniziale dovrebbe essere ridotto negli anziani [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Effetto del genere

Non ci sono differenze nella superficie della superficie corporea adattata a clearance su maschi e femmine (rispettivamente 4,8 ± 0,17 e 4,7 ± 0,07 L/ora per 1,73 m²).

Effetto della razza

Gli effetti della razza sulla cinetica del valproato non sono stati studiati.

Effetto della malattia

• Malattia epatica
  La malattia epatica compromette la capacità di eliminare il valproato. In uno studio la clearance del valproato libero è stata ridotta del 50% in 7 pazienti con cirrosi e del 16% in 4 pazienti con epatite acuta rispetto a 6 soggetti sani. In quello studio l'emivita di valproato è stata aumentata da 12 a 18 ore. La malattia epatica è anche associata a una riduzione delle concentrazioni di albumina e a più grandi frazioni non legate (aumento da 2 a 2,6 volte) di valproato. Di conseguenza il monitoraggio delle concentrazioni totali può essere fuorviante poiché le concentrazioni libere possono essere sostanzialmente elevate nei pazienti con malattia epatica, mentre le concentrazioni totali possono sembrare normali [vedi Avvertenza in scatola Controindicazioni E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Malattia renale
  Una leggera riduzione (27%) nella clearance illimitata del valproato è stata riportata in pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina <10 mL/minute); however hemodialysis typically reduces valproate concentrations by about 20%. Therefore no dosage adjustment appears to be necessary in patients with renal failure. Protein binding in these patients is substantially reduced; thus monitoring total concentrations may be misleading.

Livelli plasmatici ed effetto clinico

La relazione tra concentrazione plasmatica e risposta clinica non è ben documentata. Un fattore che contribuisce è il legame proteico dipendente dalla concentrazione non lineare del valproato che colpisce la clearance del farmaco. Pertanto il monitoraggio del valproato sierico totale non può fornire un indice affidabile della specie bioattiva valproato.

Ad esempio, poiché il legame plasmatico della proteina del valproato dipende dalla concentrazione, la frazione libera aumenta da circa il 10% a 40 mcg/mL al 18,5% a 130 mcg/mL. Le frazioni libere più alte del previsto si verificano negli anziani nei pazienti iperlipidemici e nei pazienti con malattie epatiche e renali.

Epilessia

L'intervallo terapeutico nell'epilessia è comunemente considerato da 50 a 100 mcg/ml di valproato totale sebbene alcuni pazienti possano essere controllati con concentrazioni plasmatiche inferiori o più elevate.

Mania

Negli studi clinici controllati con placebo sui pazienti con mania acuta sono stati dosati alla risposta clinica con concentrazioni plasmatiche della depressione tra 50 e 125 mcg/ml [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Studi clinici

Mania

L'efficacia del valproato per il trattamento della mania acuta è stata dimostrata in due studi di gruppo paralleli controllati con placebo di 3 settimane.

Studio 1

Il primo studio ha arruolato i pazienti adulti che hanno soddisfatto i criteri DSM-III-R per il disturbo bipolare e che sono stati ricoverati in ospedale per mania acuta. Inoltre, avevano una storia di mancata risposta o meno a tollerare il precedente trattamento con carbonato di litio. Valproate è stato avviato ad una dose di TID da 250 mg e regolato per ottenere concentrazioni sieriche di valproato in un intervallo da 50 a 100 mcg/mL entro il giorno 7. Le dosi di valproato medie per i completatori in questo studio erano 1118 1525 e 2402 mg/giorno rispettivamente ai giorni 7 14 e 21. I pazienti sono stati valutati sulla scala di valutazione della Young Mania (YMRS; punteggio varia da 0 a 60) una breve scala di valutazione psichiatrica (BPRS-A) aumentata e la scala di valutazione globale (gas). I punteggi di base e il cambiamento dal basale nell'analisi dell'endpoint della settimana 3 (Larmebservation-Carried-Forward [Locf]) erano le seguenti:

Tabella 6: Studio 1

Valproato was statistically significantly superior to placebo on all three measures of outcome.

Studio 2

Il secondo studio ha arruolato i pazienti adulti che hanno soddisfatto i criteri diagnostici di ricerca per il disturbo maniacale e che sono stati ricoverati in ospedale per la mania acuta. Valproate è stato avviato ad una dose di TID da 250 mg e regolato in un intervallo di dose da 750 a 2500 mg/die per ottenere concentrazioni sieriche di valproato in un intervallo da 40 a 150 mcg/mL. Le dosi medie di valproato per i completatori in questo studio erano 1116 1683 e 2006 mg/giorno ai giorni 7 14 e 21 rispettivamente. Lo studio 2 includeva anche un gruppo di litio per il quale le dosi di litio per i completatori erano 1312 1869 e 1984 mg/giorno ai giorni 7 14 e 21 rispettivamente. I pazienti sono stati valutati sulla scala di valutazione maniacale (MRS; il punteggio varia da 11 a 63) e le misure di esito primario erano il punteggio totale MRS e i punteggi per 2 sottoscale della MRS, ovvero la scala della sindrome maniacata (MSS) e la scala del comportamento e dell'ideazione (BIS). I punteggi di base e il cambiamento dalla linea di base nell'analisi endpoint della settimana 3 (LOCF) sono stati i seguenti:

Tabella 7: Studio 2

Valproato was statistically significantly superior to placebo on all three measures of outcome. An exploratory analysis for age E gender effects on outcome did not suggest any differential responsiveness on the basis of age or gender.

Un confronto tra la percentuale di pazienti che mostrano una riduzione ≥ 30% del punteggio dei sintomi dal basale in ciascun gruppo di trattamento separato dallo studio è mostrato nella Figura 1.

Figura 1: percentuale di pazienti che raggiungono una riduzione del punteggio dei sintomi dal basale

Epilessia

L'efficacia del valproato nella riduzione dell'incidenza di convulsioni parziali complesse (CPS) che si verificano in isolamento o in associazione con altri tipi di crisi è stata stabilita in 2 studi controllati.

In uno studio multiclinico controllato con placebo che impiega un design aggiuntivo (terapia aggiuntiva) 144 pazienti che hanno continuato a soffrire di 8 o più CP per 8 settimane durante un periodo di monoterapia di 8 settimane con dosi di carbamazepina o fenileina o fenileina sufficienti o fenileina o fenileina sufficienti o fenileina o fenileina sufficienti o fenileina o fenileina sufficienti o fenilein o fenilein sufficienti. I pazienti randomizzati dovevano essere seguiti per un totale di 16 settimane. La tabella seguente presenta i risultati.

Tabella 8: Studio di terapia aggiuntiva Incidenza mediana di CPS per 8 settimane

La Figura 2 presenta la proporzione di pazienti (asse x) la cui percentuale di riduzione dal basale in tassi di crisi parziale complessa era almeno tanto quanto quella indicata sull'asse Y nello studio di terapia aggiuntiva. Una riduzione percentuale positiva indica un miglioramento (cioè una diminuzione della frequenza convulsiva) mentre una riduzione percentuale negativa indica il peggioramento. Pertanto, in una visualizzazione di questo tipo la curva per un trattamento efficace viene spostata a sinistra della curva per il placebo. Questa figura mostra che la percentuale di pazienti che raggiungono un particolare livello di miglioramento era costantemente più elevata per il valproato che per il placebo. Ad esempio, il 45% dei pazienti trattati con valproato aveva una riduzione ≥ 50% del tasso di crisi parziale complessa rispetto al 23% dei pazienti trattati con placebo.

Figura 2

Il secondo studio ha valutato la capacità di ValProate di ridurre l'incidenza di CPS quando somministrato come unico AED. Lo studio ha confrontato l'incidenza di CPS tra i pazienti randomizzati a un braccio di trattamento ad alto o basso dosaggio. I pazienti qualificati per l'ingresso nella fase di confronto randomizzati di questo studio solo se 1) hanno continuato a sperimentare 2 o più CPS per 4 settimane durante un lungo periodo di monoterapia da 8 a 12 settimane con dosi adeguate di un DAE (cioè fenitoina carbamazepina fenobarbitale o primidone) e 2) hanno fatto un transizione di successo su un intervallo di 2 settimane per vagare. I pazienti che entravano nella fase randomizzata sono stati quindi portati alla dose target assegnata gradualmente rastremata dalla loro concomitante AED e seguiti per un intervallo fino a 22 settimane. Meno del 50% dei pazienti randomizzati tuttavia ha completato lo studio. Nei pazienti convertiti in monoterapia valproato le concentrazioni medie totali valproato durante la monoterapia erano rispettivamente 71 e 123 mcg/mL nei gruppi a basso dosaggio e ad alte dosi.

La tabella seguente presenta i risultati per tutti i pazienti randomizzati che avevano almeno una valutazione post-randomizzazione.

Tabella 9: Studio monoterapico Incidenza mediana di CPS per 8 settimane

La Figura 3 presenta la proporzione di pazienti (asse x) la cui percentuale di riduzione dal basale in tassi di crisi parziale complessa era almeno tanto quanto quella indicata sull'asse Y nello studio di monoterapia. Una riduzione percentuale positiva indica un miglioramento (cioè una diminuzione della frequenza convulsiva) mentre una riduzione percentuale negativa indica il peggioramento. Pertanto, in una visualizzazione di questo tipo la curva per un trattamento più efficace viene spostata a sinistra della curva per un trattamento meno efficace. Questa figura mostra che la percentuale di pazienti che raggiungeva un particolare livello di riduzione era costantemente più elevata per valproato ad alta dose rispetto alla valproato a bassa dose. Ad esempio, quando si passa dalla monoterapia con fenitoina fenitoina di carbamazepina o monoterapia di primidone alla monoterapia valproato ad alto dosaggio, il 63% dei pazienti non ha avuto alcun cambiamento o una riduzione dei tassi di crisi parziale complessa rispetto al 54% dei pazienti che hanno ricevuto valproato a basso dosaggio.

Figura 3

Emicrania

I risultati di 2 studi clinici randomizzati in doppio cieco randomizzati multipli hanno stabilito l'efficacia del valproato nel trattamento profilattico dell'emicrania.

Entrambi gli studi hanno impiegato progetti essenzialmente identici e hanno reclutato pazienti con una storia di emicrania con o senza aura (di almeno 6 mesi di durata) che hanno avuto almeno 2 mal di testa al mese durante i 3 mesi precedenti l'iscrizione. I pazienti con mal di testa a grappolo sono stati esclusi. Le donne di potenziale di gravidanza sono state escluse interamente da uno studio, ma sono state autorizzate nell'altro se si ritenevano praticare un metodo efficace di contraccezione.

In ogni studio in seguito a un periodo di base a placebo a cielo singolo di 4 settimane, i pazienti sono stati randomizzati in condizioni di doppia cieco a valproato o placebo per una fase di trattamento di 12 settimane composta da un periodo di titolazione della dose di 4 settimane seguita da un periodo di mantenimento di 8 settimane. L'esito del trattamento è stato valutato sulla base delle velocità di emicrania di 4 settimane durante la fase di trattamento.

Nel primo studio un totale di 107 pazienti (24 m 83 F) di età compresa tra 26 e 73 sono stati randomizzati 2: 1 valproato a placebo. Novanta pazienti hanno completato il periodo di mantenimento di 8 settimane. La titolazione della dose di droga con compresse da 250 mg è stata individualizzata a discrezione dell'investigatore. Le regolazioni sono state guidate da livelli di valproato sierico totale/simulato per mantenere lo studio cieco. Nei pazienti con dosi di valproato variavano da 500 a 2500 mg al giorno. Dosi superiori a 500 mg sono state somministrate in 3 dosi divise (TID). La dose media durante la fase di trattamento è stata di 1087 mg/giorno con conseguente livello medio di valproato totale di 72,5 mcg/mL con un intervallo da 31 a 133 mcg/ml.

La velocità media di emicrania di 4 settimane durante la fase di trattamento era 5,7 nel gruppo placebo rispetto a 3,5 nel gruppo valproato (vedere la Figura 4). Questi tassi erano significativamente diversi.

Nel secondo studio un totale di 176 pazienti (19 maschi e 157 femmine) di età compresa tra 17 e 76 anni sono stati randomizzati equamente a uno dei tre gruppi di dose di valproato (500 1000 o 1500 mg/die) o placebo. I trattamenti sono stati somministrati in 2 dosi divise (BID). Centotrentasette pazienti hanno completato il periodo di mantenimento di 8 settimane. L'efficacia doveva essere determinata da un confronto tra la frequenza di emicrania di 4 settimane nel gruppo combinato 1000/1500 mg/giorno e gruppo placebo.

La dose iniziale era di 250 mg al giorno. Il regime è stato avanzato di 250 mg ogni 4 giorni (8 giorni per il gruppo 500 mg/giorno) fino a raggiungere la dose randomizzata. I livelli di valproato totale della vasca media durante la fase di trattamento erano 39,6 62,5 e 72,5 mcg/ml nei gruppi ValProate 500 1000 e 1500 mg/giorno rispettivamente.

Le velocità medie di emicrania di 4 settimane durante la fase di trattamento adeguate per le differenze nei tassi di base erano 4,5 nel gruppo placebo rispetto a 3,3 3.0 e 3,3 nei gruppi Valproate 500 1000 e 1500 mg/giorno rispettivamente in base ai risultati intenti-tratti (vedi Figura 4). Le velocità di emicrania nel gruppo combinato ValProate 1000/1500 mg erano significativamente inferiori rispetto al gruppo placebo.

Figura 4: tassi medi di emicrania di 4 settimane

Informazioni sul paziente per Stavzor

Stavor®
(Stav-zor)
(acido valproico) Capsule di rilascio ritardato

Leggi questa guida ai farmaci prima di iniziare a prendere Stavzor e ogni volta che ricevi una ricarica. Potrebbero esserci nuove informazioni. Queste informazioni non prendono il posto di parlare con il proprio operatore sanitario sulla condizione medica o sul trattamento.

Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Stavzor?

Non smettere di prendere Stavzor senza prima parlare con il tuo operatore sanitario.

L'arresto di Stavzor improvvisamente può causare seri problemi.

Stavzor può causare gravi effetti collaterali tra cui:

1. Danni epatici gravi che possono causare la morte soprattutto nei bambini di età inferiore ai 2 anni. È più probabile che il rischio di ottenere questo grave danno epatico si verifichi entro i primi 6 mesi di trattamento.

Chiama subito il tuo medico se si ottiene uno dei seguenti sintomi:

• nausea or vomito that does not go away
• perdita di appetito
• dolore sul lato destro dello stomaco (addome)
• urina scura
• gonfiore del tuo viso
• Ingialcare la pelle o i bianchi dei tuoi occhi

In alcuni casi il danno epatico può continuare nonostante abbia fermato il farmaco.

2. Stavzor può danneggiare il tuo bambino non ancora nato.

• Se prendi Stavzor durante la gravidanza per qualsiasi condizione medica, il tuo bambino è a rischio di gravi difetti alla nascita. I difetti alla nascita più comuni con Stavzor colpiscono il cervello e il midollo spinale e sono chiamati difetti di spina bifida o tubo neurale. Questi difetti si verificano in 1-2 su 2 su 100 bambini nati da madri che usano questa medicina durante la gravidanza. Questi difetti possono iniziare nel primo mese anche prima di sapere che sei incinta. Altri difetti alla nascita che colpiscono le strutture delle gambe delle braccia della testa del cuore e l'apertura in cui esce anche l'urina (uretra) sul fondo del pene. Può anche verificarsi una riduzione della perdita dell'udito o dell'udito.
• I difetti alla nascita possono verificarsi anche nei bambini nati da donne che non assumono medicine e non hanno altri fattori di rischio.
• Prendere integratori di acido folico prima di rimanere incinta e durante la gravidanza precoce può ridurre la possibilità di avere un bambino con un difetto del tubo neurale.
• Se prendi Stavzor durante la gravidanza per qualsiasi condizione medica, il bambino è a rischio di avere un QI più basso e può essere a rischio di sviluppare autismo o disturbo da deficit di attenzione/iperattività.
• Potrebbero esserci altri medicinali per curare le tue condizioni che hanno una più bassa possibilità di causare difetti alla nascita ridotti al QI o altri disturbi nel bambino.
• Le donne incinte non devono prendere Stavzor per prevenire l'emicrania.
• Tutte le donne in età fertile (comprese le ragazze dall'inizio della pubertà) dovrebbero parlare con il proprio operatore sanitario sull'uso di altri possibili trattamenti anziché Stavzor. Se viene presa la decisione di utilizzare Stavzor, ​​è necessario utilizzare un controllo delle nascite efficace (contraccezione).
• Di 'subito al tuo operatore sanitario se rimani incinta mentre prendi Stavzor. Tu e il tuo operatore sanitario dovreste decidere se continuerete a prendere Stavzor mentre siete incinta.
• Registro di gravidanza: Se rimani incinta mentre prendi Stavzor, ​​parla con il tuo operatore sanitario sulla registrazione con il registro della gravidanza antiepilettica nordamericana. Puoi iscriverti a questo registro chiamando il numero verde 1-888-233-2334 o visitando il sito Web https://www.aedpregnancyregistry.org/. Lo scopo di questo registro è di raccogliere informazioni sulla sicurezza dei farmaci antiepilettici durante la gravidanza.

3. Infiammazione del tuo pancreas che può causare la morte.

Chiama subito il tuo operatore sanitario se hai uno di questi sintomi:

• grave dolori di stomaco che potresti anche sentire nella tua schiena
• nausea or vomito that does not go away

4. Come altri farmaci antiepilettici, Stavzor può causare pensieri o azioni suicidarie in un numero molto piccolo di persone di circa 1 su 500.

Chiama subito un operatore sanitario se hai uno di questi sintomi soprattutto se sono nuovi peggio o ti preoccupano:

• Pensieri sul suicidio o la morte
• tentativi di suicidarsi
• depressione nuova o peggiore
• ansia nuova o peggiore
• sentirsi agitato o irrequieto
• attacchi di panico
• difficoltà a dormire (insomnia)
• irritabilità nuova o peggiore
• agire aggressivo essere arrabbiato o violento
• agire su impulsi pericolosi
• Un estremo aumento dell'attività e parlare (mania)
• Altri cambiamenti insoliti nel comportamento o nell'umore

Come posso guardare per i primi sintomi di pensieri e azioni suicidari?

• Presta attenzione a eventuali cambiamenti in particolare improvvisi cambiamenti nei comportamenti dell'umore o ai sentimenti.
• Conserva tutte le visite di follow-up con il tuo medico come previsto.

Chiama il tuo operatore sanitario tra le visite secondo necessità, specialmente se sei preoccupato per i sintomi.

Non fermare Stavzor senza prima parlare con un operatore sanitario. L'arresto di Stavzor improvvisamente può causare seri problemi. Stopping a confisca medicine suddenly in a patient who has epilepsy can cause confiscas that will not stop (status epilepticus).

I pensieri o le azioni suicidi possono essere causati da cose diverse dai medicinali. Se hai pensieri o azioni suicidarie, il tuo operatore sanitario può verificare altre cause.

Cos'è Stavzor?

Stavzor è un medicinale di prescrizione usata:

• Per trattare gli episodi maniacali associati al disturbo bipolare
• da solo o con altre medicine da trattare:
  • convulsioni parziali complesse in adulti e bambini di età pari o superiore a 10 anni
  • convulsioni di assenza semplice e complessa con o senza altri tipi di attacco
• Per prevenire l'emicrania

Chi non dovrebbe prendere Stavzor?

citrato di potassio per dosaggio di calcoli renali

Non prendere Stavzor se tu:

• avere problemi epatici
• avere o pensare di avere un problema epatico genetico causato da un disturbo mitocondriale (ad esempio sindrome di Alpers-Huttenlocher)
• sono allergici all'acido valproico divalproex sodico sodico valproato o uno qualsiasi degli ingredienti di Stavzor. Vedi la fine di questo opuscolo per un elenco completo di ingredienti a Stavzor.
• avere un problema genetico chiamato disturbo ciclo dell'urea
• stanno prendendo Stavzor per prevenire l'emicrania e sono in gravidanza o possono rimanere incinta perché non si sta usando un controllo delle nascite efficace (contraccezione)

Cosa dovrei dire al mio operatore sanitario prima di prendere Stavzor?

Prima di prendere Stavzor dillo al tuo medico se tu:

• Bevi alcol
• sono incinta o allattamento al seno. Stavzor può passare nel latte materno. Parla con il tuo operatore sanitario del modo migliore per nutrire il tuo bambino se prendi Stavzor.
• avere o avere o avere problemi dell'umore della depressione o pensieri o comportamenti suicidari
• avere altre condizioni mediche

Di 'al tuo operatore sanitario di tutte le medicine che prendi tra cui medicinali da prescrizione e non prescrizione integratori a base di erbe vitamine che prendi per un breve periodo di tempo. Prendere Stavzor con alcuni altri medicinali può causare effetti collaterali o influenzare il modo in cui funzionano. Non avviare o fermare altre medicine senza parlare con il proprio medico.

Conosci le medicine che prendi. Tienilo un elenco e mostralo al tuo medico e al tuo farmacista ogni volta che ottieni un nuovo medicinale.

Come dovrei prendere Stavzor?

• Prendi Stavzor esattamente come ti dice il tuo operatore sanitario. Il tuo operatore sanitario ti dirà quanto Stavzor prendere e quando prenderlo.
• Il tuo operatore sanitario può cambiare la tua dose.
• Non cambiare la tua dose di Stavzor senza parlare con il tuo operatore sanitario.
• Non smettere di prendere Stavzor senza prima parlare con il tuo operatore sanitario. L'arresto di Stavzor improvvisamente può causare seri problemi.
• Deglutire stavzor intero. Non schiacciare la masticazione o rompere Stavzor. Di 'al tuo operatore sanitario se non puoi ingoiare Stavzor intero. Potresti aver bisogno di una medicina diversa.
• Se prendi troppo Stavzor, ​​chiama subito il tuo fornitore di assistenza sanitaria o il centro di controllo del veleno locale.

Cosa dovrei evitare mentre prendi Stavzor?

• Stavzor può farti dormire o stuzzicare. Non bere alcolici o assumere altre droghe che ti rendono assonnato o stordito mentre prendi Stavzor fino a quando non parli con il tuo medico. Prendere Stavzor con alcol o droghe che causano sonnolenza o vertigini può peggiorare la sonnolenza o le vertigini.
• Non guidare a funzionare macchinari pesanti o fare altre attività pericolose fino a quando non sai come Stavzor ti colpisce. Stavzor può rallentare il tuo pensiero e le capacità motorie.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Stavzor?

Guarda quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Stavzor?.

Stavzor può causare altri gravi effetti collaterali tra cui:

• Problemi di sanguinamento: macchie rosse o viola sulla pelle che si lividi e gonfiore nelle articolazioni a causa del sanguinamento o del sanguinamento dalla bocca o dal naso.
• Alti livelli di ammoniaca nel sangue: Sentirsi stanchi di vomito cambia nello stato mentale.
• Bassa temperatura corporea (ipotermia): Abbassa la temperatura corporea a meno di 95 ° F sentendo stanca coma di confusione.
• Reazioni allergiche (ipersensibilità): febbre eruzione cutanea orticaria sores in your mouth blistering E peeling of your skin swelling of your lymph nodes gonfiore del tuo viso eyes lips tongue or throat trouble swallowing or breathing.
• Sonnolenza o sonnolenza negli anziani. Questa estrema sonnolenza può farti mangiare o bere meno di quanto faresti normalmente. Di 'al tuo medico se non sei in grado di mangiare o bere come fai normalmente. Il medico può iniziare a una dose inferiore di Stavzor.

Chiama subito il tuo medico se hai uno qualsiasi dei sintomi sopra elencati.

Gli effetti collaterali comuni di Stavzor includono:

• nausea
• mal di testa
• sonnolenza
• vomito
• debolezza
• tremore
• vertigini
• dolori di stomaco
• vista annebbiata
• doppia visione
• diarrea
• aumento dell'appetito
• aumento di peso
• perdita di capelli
• perdita di appetito
• Problemi con camminata o coordinamento

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Stavzor. Per ulteriori informazioni chiedi al proprio medico o farmacista. Di 'al tuo operatore sanitario se hai qualche effetto collaterale che ti disturba o che non scompare.

Chiama il medico per consigli medici sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

Come dovrei conservare Stavzor?

• Conservare Stavzor da 59 ° F a 86 ° F (da 15 ° C a 30 ° C)

Mantieni Stavzor e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.

Informazioni generali su Stavzor

Le medicine sono talvolta prescritte a fini diversi da quelli elencati in una guida ai farmaci. Non utilizzare Stavzor per una condizione per la quale non è stata prescritta. Non dare Stavzor ad altre persone anche se hanno gli stessi sintomi che hai. Potrebbe danneggiare loro.

Questa guida ai farmaci sintetizza le informazioni più importanti su Stavzor. Se desideri più informazioni, parla con il tuo medico. Puoi chiedere al tuo farmacista o operatore sanitario informazioni su Stavzor che è scritto per gli operatori sanitari .

Per ulteriori informazioni, chiamare 1-888-235-bion o 1-888-235-2466

Quali sono gli ingredienti di Stavzor?

Ingrediente attivo: acido valproico

Ingrediente inattivo: Ammonio idrossido gelatina glicerina glicerina metacrilica copolimero trietil citrato acqua e Fd

Questa guida ai farmaci è stata approvata dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.