Reumatrex

AVVERTIMENTO

Il metotrexato dovrebbe essere usato solo dai medici le cui conoscenze ed esperienza includono l'uso della terapia antimetabolita a causa della possibilità di reazioni tossiche gravi (che possono essere fatali):

Il metotrexato deve essere usato solo nelle malattie neoplastiche minacciate dalla vita o nei pazienti con psoriasi o artrite reumatoide con grave malattia che disabilita recalcitrante che non è adeguatamente sensibile ad altre forme di terapia.

Sono stati segnalati decessi con l'uso di metotrexato nel trattamento della psoriasi di malignità e dell'artrite reumatoide. I pazienti devono essere attentamente monitorati per le tossicità polmonari e reni del midollo osseo. (Vedere PRECAUZIONI .

I pazienti devono essere informati dal loro medico dei rischi coinvolti ed essere sotto il medico durante la terapia.

1. È stato segnalato che il metotrexato provoca morte fetale e/o anomalie congenite. Pertanto, non è raccomandato per le donne del potenziale di gravidanza a meno che non vi siano chiare prove mediche che ci si può aspettare che i benefici superassero i rischi considerati. Le donne in gravidanza con psoriasi o artrite reumatoide non devono ricevere metotrexato. (Vedere Controindicazioni .
2. L'eliminazione del metotrexato è ridotta nei pazienti con ascite renale alterata o effusioni pleuriche. Tali pazienti richiedono un monitoraggio particolarmente attento per la tossicità e richiedono una riduzione della dose o in alcuni casi l'interruzione della somministrazione di metotrexato.
3. La soppressione del midollo osseo inaspettatamente grave (a volte fatale) anemia aplastica e tossicità gastrointestinale sono state riportate con concomitante somministrazione di metotrexato (di solito in dosaggio elevato) insieme ad alcuni farmaci anti-infiammatori non steroidei (NSAIDS). (Vedere PRECAUZIONI: Interazioni farmacologiche .
4. Il metotrexato provoca fibrosi dell'epatotossicità e cirrosi, ma generalmente solo dopo un uso prolungato. Si osserva spesso elevazioni di enzimi epatici acutamente. Questi sono generalmente transitori e asintomatici e non sembrano predittivi della successiva malattia epatica. La biopsia epatica dopo un uso prolungato mostra spesso cambiamenti istologici e fibrosi e cirrosi; Queste ultime lesioni non possono essere precedute da sintomi o test anormali di funzionalità epatica nella popolazione della psoriasi. Per questo motivo sono generalmente raccomandate biopsie epatiche periodiche per i pazienti psoriatici che sono sottoposti a trattamento a lungo termine. Le anomalie persistenti nei test di funzionalità epatica possono precedere l'aspetto della fibrosi o della cirrosi nella popolazione di artrite reumatoide. (Vedere PRECAUZIONI Tossicità del sistema di organi Epatico .
5. La malattia polmonare indotta da metotrexato è una lesione potenzialmente pericolosa che può verificarsi acutamente in qualsiasi momento durante la terapia e che è stata segnalata a dosi fino a 7,5 mg/settimana. Non è sempre completamente reversibile. I sintomi polmonari (in particolare una tosse non produttiva secca) possono richiedere l'interruzione del trattamento e un'attenta indagine.
6. La diarrea e la stomatite ulcerosa richiedono l'interruzione della terapia; Altrimenti possono verificarsi enterite emorragica e morte per perforazione intestinale.
7. I linfomi maligni che possono regredire in seguito al ritiro del metotrexato possono verificarsi in pazienti che ricevono metotrexato a basso dosaggio e quindi potrebbero non richiedere un trattamento citotossico. Interrompere prima il metho trexate e se il linfoma non regredisce un trattamento appropriato.
8. Come altri farmaci citotossici, il metotrexato può indurre la sindrome della lisi del tumore in pazienti con tumori in rapida crescita. Misure di supporto e farmacologiche adeguate possono prevenire o alleviare questa complicazione.
9. Sono state riportate gravi reazioni cutanee fatali a seguito di dosi singoli o multiple di metotrexato. Le reazioni si sono verificate entro giorni dalla somministrazione di metotrexato endovenoso intramuscolare orale o intratecale. È stato riportato il recupero con l'interruzione della terapia. (Vedere PRECAUZIONI Tossicità del sistema di organi Pelle .
10. Le infezioni opportunistiche potenzialmente fatali, in particolare la polmonite da pneumocystis carinii, possono verificarsi con terapia con metotrexato.
11. Il metotrexato somministrato in concomitanza con la radioterapia può aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi.

Descrizione per reumatrex

Il metotrexato (precedentemente ametopterina) è un antimetabolite usato nel trattamento di alcune malattie neoplastiche grave psoriasi e artrite reumatoide adulta.

Methotrexato chimicamente è n- [4-[[((24 diamino-6-pteridinil) metil] metilammino] benzoil] -l-glutammico. La formula strutturale è:

Peso molecolare: 454,45 ₂₀ H ₂₂ N ₈ O ₅

Le compresse di methotrexato USP per somministrazione orale sono disponibili in un sistema di imballaggio designato come tavolette Rheumatrex® Methotrexato Tablet USP Pack per terapia con un programma di dosaggio settimanale di 5 mg 7,5 mg 10 mg 12,5 mg 15 mg 17,5 mg e 20 mg. Le compresse di metotrexato USP contengono una quantità di metotrexato di sodio equivalente a 2,5 mg di metotrexato e i seguenti ingredienti inattivi: l'amido di stearato di lattosio in magnesio e pregelatinizzato.

DOSAGGIO DI ADDERALL XR per la carta degli adulti

Usi per reumatrex

Malattie neoplastiche

Il metotrexato è indicato nel trattamento del coriocarcinoma gestazionale di coriioadenoma destres e nella talpa igriforme.

Il metotrexato viene utilizzato nella terapia di mantenimento in combinazione con altri agenti chemioterapici.

Il metotrexato è usato da solo o in combinazione con altri agenti antitumorali nel trattamento dei tumori epidermoidi del carcinoma mammario dei fungoidi della Micosi avanzata della testa e del collo (linfoma a cellule T cutanee) e il carcinoma polmonare in particolare le cellule squamose e i piccoli tipi di cellule. Il metotrexato è anche usato in combinazione con altri agenti chemioterapici nel trattamento dei linfomi non Hodgkin in stadio avanzato.

Psoriasi

Il metotrexato è indicato nel controllo sintomatico della grave psoriasi che disabilita recalcitrante che non è adeguatamente sensibile ad altre forme di terapia ma solo quando la diagnosi è stata stabilita come dalla biopsia e/o dopo la consultazione dermatologica . È importante garantire che un bagliore di psoriasi non sia dovuto a una malattia concomitante non diagnosticata che colpisce le risposte immunitarie.

Artrite reumatoide compresa l'artrite reumatoide giovanile del corso poliarticolare

Il metotrexato è indicato nella gestione di adulti selezionati con grave artrite reumatoide attiva (criteri ACR) o bambini con attivo attivo poliarticolare giursale l'artrite reumatoide che ha avuto una risposta terapeutica insufficiente a nsaid a nsaid).

I FANS di aspirina e/o gli steroidi a bassa dose possono essere continuati sebbene la possibilità di aumentare la tossicità con l'uso concomitante di FANS, compresi i salicilati, non è stata completamente esplorata. (Vedere PRECAUZIONI: Interazioni farmacologiche . Steroids may be reduced gradually in patients who respond to methotrexate. Combined use of methotrexate with gold penicillamine hydroxychloroquine sulfasalazine or cytotoxic agents has not been studied E may increase the incidence of adverse effects. Rest E physiotherapy as indicated should be continued.

Dosaggio per reumatrex

Malattie neoplastiche

La somministrazione orale in forma di compresse è spesso preferita quando vengono somministrate dosi basse poiché l'assorbimento è rapido ed è ottenuto livelli sierici efficaci.

Coriocarcinoma e malattie trofoblastiche simili

Il metotrexato viene somministrato per via orale o intramuscolare in dosi da 15 a 30 mg al giorno per un percorso di cinque giorni. Tali corsi vengono generalmente ripetuti per 3-5 volte quanto richiesto con periodi di riposo di una o più settimane interposte tra i corsi fino a quando non si placano qualsiasi sintomo tossico manifestato. L'efficacia della terapia è normalmente valutata mediante analisi quantitativa 24 ore sulla gonadotropina corionica urinaria (HCG) che dovrebbe tornare alla normale o inferiore a 50 UI/24 ore di solito dopo il terzo o quarto corso e di solito seguite da una risoluzione completa di lesioni misurabili in 4-6 settimane. Di solito si raccomanda da uno a due corsi di metotrexato dopo la normalizzazione dell'HCG. Prima di ogni corso del farmaco un'attenta valutazione clinica è essenziale. La terapia di combinazione ciclica del metotrexato con altri farmaci antitumorali è stata riportata utile.

Poiché la talpa igriforme può precedere il coriocarcinoma profilattico chemioterapia con il metotrexato è stato raccomandato.

Il corioadenoma distrutti è considerato una forma invasiva di talpa igruttiva. Il metotrexato viene somministrato in questi stati patologici in dosi simili a quelle raccomandate per il coriocarcinoma.

Leucemia

La leucemia linfoblastica acuta nei pazienti pediatrici e nei giovani adolescenti è la chemioterapia oggi. Nei giovani adulti e nei pazienti più anziani la remissione clinica è più difficile da ottenere e la ricaduta precoce è più comune. Il metotrexato da solo o in combinazione con steroidi è stato inizialmente utilizzato per l'induzione della remissione nelle leucemie linfoblastiche acute. Più recentemente la terapia corticosteroidi in combinazione con altri farmaci antileukemici o in combinazioni cicliche con metotrexato incluso è sembrata produrre remissioni rapide ed efficaci. Se utilizzato per il metotrexato di induzione in dosi di 3,3 mg/m² in combinazione con 60 mg/m² di prednisone somministrato quotidianamente le remissioni prodotte nel 50% dei pazienti trattati di solito entro un periodo da 4 a 6 settimane. Il metotrexato in combinazione con altri agenti sembra essere il farmaco preferito per garantire il mantenimento delle remissioni indotte dal farmaco. Quando si ottiene la remissione e la terapia di mantenimento clinica di miglioramento clinico generale viene avviata come segue: il metotrexato viene somministrato 2 volte settimanali sia in bocca o intramuscolare in dosi settimanali totali di 30 mg/m². È stato anche somministrato in dosi di 2,5 mg/kg per via endovenosa ogni 14 giorni. Se e quando si verifica la ricaduta si verifica di solito la remissione può essere nuovamente ottenuta ripetendo il regime di induzione iniziale.

Una varietà di regimi di chemioterapia combinati sono stati utilizzati sia per la terapia di induzione che di mantenimento nella leucemia linfoblastica acuta. Il medico dovrebbe avere familiarità con i nuovi progressi nella terapia antileucemica.

Linfomi

Nelle fasi tumorali di Burkitt il metotrexato I-II ha prodotto remissioni prolungate in alcuni casi. Il dosaggio consigliato è da 10 a 25 mg/giorno per via orale per 4-8 giorni. Nella fase III il metotrexato è comunemente somministrato in concomitanza con altri agenti antitumorali. Il trattamento in tutte le fasi di solito consiste in diversi corsi di droga interposti con periodi di riposo di 7-10 giorni. I linfosarcomi nello stadio III possono rispondere alla terapia farmacologica combinata con metotrexato somministrato in dosi da 0,625 a 2,5 mg/kg al giorno.

Mycosis fungoides (linfoma a cellule T cutanee)

La terapia con metotrexato come singolo agente sembra produrre risposte cliniche fino al 50% dei pazienti trattati. Il dosaggio nelle prime fasi è usualmente da 5 a 50 mg una volta alla settimana. La riduzione della dose o la cessazione è guidata dalla risposta del paziente e dal monitoraggio ematologico. Il metotrexato è stato anche somministrato due volte a settimana in dosi che vanno da 15 a 37,5 mg in pazienti che hanno risposto male alla terapia settimanale.

Psoriasi Rheumatoid Arthritis E Juvenile Rheumatoid Arthritis

Artrite reumatoide adulta

Avvio consigliati di programmi di dosaggio

1. Dosi orali singole di 7,5 mg una volta alla settimana.
2. Dosaggi orali divisioni di 2,5 mg a intervalli di 12 ore per 3 dosi somministrate come un corso una volta alla settimana

Artrite reumatoide giovanile poliarticolare

La dose di partenza raccomandata è di 10 mg/m² fornita una volta alla settimana.

Per l'AR adulto o i dosaggi JRA in corso poliarticolare possono essere regolarmente regolati per ottenere una risposta ottimale. L'esperienza limitata mostra un aumento significativo dell'incidenza e della gravità di gravi reazioni tossiche, in particolare la soppressione del midollo osseo a dosi superiori a 20 mg/settimana negli adulti. Sebbene ci sia esperienza con dosi fino a 30 mg/m²/settimana nei bambini, ci sono troppo pochi dati pubblicati per valutare come dosi superiori a 20 mg/m²/settimana potrebbero influire sul rischio di una grave tossicità nei bambini. L'esperienza suggerisce tuttavia che i bambini che ricevono da 20 a 30 mg/m²/settimana (da 0,65 a 1,0 mg/kg/settimana) possono avere un migliore assorbimento e un minor numero di effetti collaterali gastrointestinali se il metotrexato viene somministrato intramuscolare o sottocutanea.

La risposta terapeutica di solito inizia entro 3-6 settimane e il paziente può continuare a migliorare per altre 12 settimane o più.

La durata ottimale della terapia è sconosciuta. Dati limitati disponibili da studi a lungo termine sugli adulti indicano che il miglioramento clinico iniziale viene mantenuto per almeno due anni con terapia continua. Quando il metotrexato viene interrotto l'artrite di solito peggiora entro 3-6 settimane.

Il paziente deve essere pienamente informato dei rischi coinvolti e dovrebbe essere sotto la costante supervisione del medico. (Vedere Informazioni sul paziente . Assessment of hematologic hepatic renal E pulmonary function should be made by history physical examination E laboratory tests before beginning periodically during E before reinstituting methotrexate therapy. (Vedere PRECAUZIONI . Appropriate steps should be taken to avoid conception during methotrexate therapy. (Vedere PRECAUZIONI E Controindicazioni .

La terapia settimanale può essere istituita con le compresse di dose USP da 2,5 mg di Rheumatrex® Methotrexato di 2,5 mg che sono progettati per fornire dosi su una gamma da 5 mg a 20 mg somministrate come una singola dose settimanale. I pacchetti di dose non sono raccomandati per la somministrazione di metotrexato in dosi settimanali superiori a 20 mg. Tutti gli orari devono essere continuamente adattati al singolo paziente. Una dose di test iniziale può essere somministrata prima del programma di dosaggio regolare per rilevare qualsiasi estrema sensibilità agli effetti avversi. (Vedere Reazioni avverse . Maximal myelosuppression usually occurs in seven to ten days.

Psoriasi : Programmi di dose di avvio consigliati

1. Programma settimanale di dose IM o IV singolo o IV : Da 10 a 25 mg a settimana fino a quando non viene raggiunta una risposta adeguata.
2. Programma di dose orale diviso : 2,5 mg a intervalli di 12 ore per tre dosi.

Dosaggios in each schedule may be gradually adjusted to achieve optimal clinical response; 30 mg/week should not ordinarily be exceeded.

Una volta ottenuta una risposta clinica ottimale, ogni programma di dosaggio dovrebbe essere ridotta alla quantità più bassa possibile di farmaco e al periodo di riposo più lungo possibile.

L'uso del metotrexato può consentire il ritorno alla terapia topica convenzionale che dovrebbe essere incoraggiata.

Gestione e smaltimento

Dovrebbero essere prese in considerazione le procedure per la corretta gestione e lo smaltimento dei farmaci antitumorali. Sono state pubblicate diverse linee guida su questo argomento. ^1-5 Non esiste un accordo generale sul fatto che tutte le procedure raccomandate nelle linee guida sono necessarie o appropriate.

Come fornito

Orale

Descrizione

Le compresse di metotrexato USP contengono una quantità di sodio di metotrexato equivalente a 2,5 mg di metotrexato e sono compresse gialle convesse rotonde segnate a metà su un lato inciso con m sopra il punteggio e 1 sotto.

Compresse di methotrexato Rheumatrex® Pacchi dose USP 2,5 mg - (ogni compressa equivalente a 2,5 mg di metotrexato)

Ndc 67253-580-42-compresse di dose USP Rheumatrex® Methotrexate-4 carte ciascuna contenente due compresse da 2,5 mg, ad esempio 5 mg a settimana.

Ndc 67253-580-43-compresse di dose USP Rheumatrex® Methotrexate-4 carte ciascuna contenente tre compresse da 2,5 mg, ovvero 7,5 mg a settimana.

Ndc 67253-580-44-compresse di dose USP Rheumatrex® Methotrexate-4 carte ciascuna contenente quattro compresse da 2,5 mg, ad esempio 10 mg a settimana.

Ndc 67253-580-45-compresse di dose USP Rheumatrex® Methotrexate-4 carte ciascuna contenente cinque compresse da 2,5 mg, ovvero 12,5 mg a settimana.

Ndc 67253-580-46-compresse di dose USP Rheumatrex® Methotrexate-4 carte ciascuna contenente sei compresse da 2,5 mg, ad esempio 15 mg a settimana.

Ndc 67253-580-47-compresse di dose USP Rheumatrex® Methotrexate-4 carte ciascuna contenente sette compresse da 2,5 mg, ovvero 17,5 mg a settimana.

Ndc 67253-580-48-compresse di dose USP Rheumatrex® Methotrexate-4 carte ciascuna contenente otto compresse da 2,5 mg, ad esempio 20 mg a settimana.

Quante volte puoi prendere Motrin

Conservare a 20 ° -25 ° C (68 ° -77 ° F) [vedi A temperatura ambiente controllata da USP ]. Proteggere dalla luce.

Riferimenti

1. Controllo dell'esposizione professionale a farmaci pericolosi (linee guida sulla pratica del lavoro OSHA). Am J Health Syst Pharm 1996: 53: 1669-1685.

2. Commissione nazionale per lo studio sull'esposizione citotossica - Raccomandazioni per la gestione degli agenti citotossici. Disponibile presso la Commissione di studio nazionale del presidente di Louis P. Jeffrey SC D sulla esposizione citotossica Massachusetts College of Pharmacy and Allied Health Sciences 179 Longwood Avenue Boston Massachusetts 02115.

3. Clinical Oncological Society of Australia: linee guida e raccomandazioni per la gestione sicura degli agenti antineoplastici. Med J Australia 1983; 1: 426-428.

4. Jones RB et al. Gestione sicura degli agenti chemioterapici: un rapporto del Monte Sinai Medical Center. CA - A Cancer Journal per clinici sett/ottobre 1983; 258-263.

5. Bollettino di assistenza tecnica della Società americana dell'ospedale sulla gestione di farmaci citotossici e pericolosi. Am J Hosp Pharm 1990; 47: 1033-1049.

Prodotto per: Dava Pharmaceuticals Inc. Fort Lee NJ 07024 USA. Di: Excella GmbH Feucht Germania. Rev. 09/10

Effetti collaterali for Rheumatrex

In generale, l'incidenza e la gravità degli effetti collaterali acuti sono correlate alla dose e alla frequenza di somministrazione. Le reazioni più gravi sono discusse sopra nella tossicità del sistema di organi nella sezione Precauzioni. Tale sezione dovrebbe anche essere consultata quando si cerca informazioni sulle reazioni avverse con il metotrexato.

Le reazioni avverse più frequentemente riportate includono stomatite ulcerosa leucopenia nausea e disagio addominale. Altri effetti avversi frequentemente segnalati sono maledetti brividi di fatica e vertigini della febbre e una riduzione della resistenza alle infezioni. Altre reazioni avverse che sono state riportate con metotrexato sono elencate di seguito dal sistema di organi. Nell'ambito di oncologia il trattamento concomitante e la malattia sottostante rendono difficile l'attribuzione specifica di una reazione al metotrexato.

Sistema alimentare: gingivite faringite stomatite anoressia nausea vomito di diarreea ematemesi melena ulcerazione gastrointestinale e pancreatite da enterite sanguinante.

Disturbi del sistema di sangue e linfatici: Ematopoiesi soppressa causando anemia anemia anemia pancytopenia leucopenia Neutropenia E/or thrombocytopenia lymphadenopathy E lymphoproliferative disorders (including reversible). L'ipogammaglobulinemia è stata segnalata raramente.

Cardiovascolare: Pericardite Pericardite Ipotensione per effusione pericardica ed eventi tromboembolici (compresa la trombosi arteriosa trombosi cerebrale Verura profonda trombosi retinica tromboflebitis ed embolo polmonare).

Sistema nervoso centrale: mal di testas drowsiness blurred vision transient blindness speech impairment including dysarthria E aphasia hemiparesis paresis E convulsions have also occurred following administration of methotrexate. Following low doses there have been occasional reports of transient subtle cognitive dysfunction mood alteration unusual cranial sensations leukoencephalopathy or encephalopathy.

Epatobiliare: Disturbi Epatotossicità Epatite acuta Fibrosi cronica e cirrosi diminuiscono nelle elevazioni sieriche di enzimi epatici dell'albumina.

Infezione: Ci sono stati casi clinici di infezioni opportunistiche a volte fatali in pazienti che hanno ricevuto terapia con metotrexato per malattie neoplastiche e non neoplastiche. La polmonite da pneumocystis carinii era l'infezione opportunistica più comune. Sono stati inoltre segnalati di infezioni da polmonite sepsis nocardiosi istoplasmosi criptococcosi herpes zoster H. simplex epatite e divulgata H. simplex.

Sistema muscoloscheletrico: frattura da stress.

Oftalmico: Congiuntivite gravi cambiamenti visivi dell'eziologia sconosciuta.

Sistema polmonare: fibrosi respiratoria insufficienza respiratoria pneumonite; Sono stati segnalati decessi e occasionalmente si sono verificati occasionalmente occasionalmente si sono verificati una malattia polmonare ostruttiva interstiziale cronica.

Pelle: Eritematose eruzioni eritematose prurito orticaria fotosensibilità Cambiamenti pigmentari alopecia eccososi telangiectasia acne furunculosis eritema multiforme di necrolisi epidermica epidermica di necrolisi stevens-johnson Sindrosi della necrosi cutanea e dermatite esfoliativa.

Sistema urogenitale: nefropatia grave o insufficienza renale Azotemia cistite ematuria; oogenesi difettosa o spermatogenesi transitoria transitoria di oligospermia Disfunzione mestruale Scarico vaginale e ginecomastia; Infertilità Aborto di difetti fetali.

Altre reazioni più rare relative o attribuite all'uso di metotrexato come nodulosi vasculite artralgia/micidia perdita di libido/ impotenza Diabete Osteoporosi improvvisa morte della morte reversibile sindrome del tumore reversibile della sindrome del tumore necrosi e osteonecrosi. Sono state riportate reazioni anafilattoidi.

Reazioni avverse negli studi sull'artrite reumatoide in doppio cieco

Le incidenze approssimative di metotrexato attribuite (cioè sottratta a placebo) reazioni avverse in studi in doppio cieco da 12 a 18 settimane di pazienti (n = 128) con l'artrite reumatoide trattata con metotrexato di impulsi orali a basso dosaggio (da 7,5 a 15 mg/settimana). Praticamente tutti questi pazienti erano in concomitanti farmaci antinfiammatori non steroidei e alcuni stavano anche assumendo bassi dosaggi di corticosteroidi. L'istologia epatica non è stata esaminata in questi studi a breve termine. (Vedere PRECAUZIONI .

Incidenza maggiore del 10%: Elevate funzionalità epatica test del 15% di nausea/vomito del 10%.

Incidenza dal 3% al 10%: Stomatite trombocitopenia (conta piastrinica inferiore a 100000/mm³).

Incidenza dall'1% al 3%: Rash/pruritus/dermatite diarrea alopecia leucopenia (WBC inferiore a 3000/mm³) vertigini pancitopenia.

Altri due studi controllati di pazienti (n = 680) con artrite reumatoide su 7,5 mg - 15 mg/settimana dosi orali hanno mostrato un'incidenza di polmonite interstiziale dell'1%. (Vedere PRECAUZIONI .

Altre reazioni meno comuni includevano una riduzione del mal di testa ematocrit di mal di testa anoressia anoressia Artralgias che tosse la disuria Disuria Eye Discust Epistassis Infezione da febbre che suda l'acufene e lo scarico vaginale.

Reazioni avverse nella psoriasi

Non ci sono recenti studi controllati da placebo in pazienti con psoriasi. Esistono due rapporti sulla letteratura (Roenigk 1969 e Nyfors 1978) che descrivono grandi serie (n = 204 248) dei pazienti con psoriasi trattati con metotrexato. I dosaggi variavano fino a 25 mg a settimana e il trattamento è stato somministrato per un massimo di quattro anni. Con l'eccezione della fotosensibilità dell'alopecia e della combustione delle lesioni cutanee (ogni dal 3% al 10%), i tassi di reazione avversi in questi rapporti erano molto simili a quelli negli studi sull'artrite reumatoide. Possono apparire erosioni di placca raramente dolorose.

Reazioni avverse negli studi JRA

Le incidenze approssimative delle reazioni avverse riportate in pazienti pediatrici con JRA trattati con dosi settimanali orali di metotrexato (da 5 a 20 mg/m²/settimana o da 0,1 a 0,65 mg/kg/kg/settimana) erano anche a carichi di carticoschire (alcuni hanno ricevuto una droga di carticoschire) che hanno ricevuto una operazione di testerni non trasmessi e alcuni hanno ottenuto un dosaggio di carticoschire) per i prevedi. 14%; reazioni gastrointestinali (ad es. Nausea vomito diarrea) 11%; stomatite 2%; Leucopenia 2%; mal di testa 1,2%; Alopecia 0,5%; vertigini 0,2%; ed eruzione cutanea dello 0,2%. Sebbene vi sia esperienza con un dosaggio fino a 30 mg/m²/settimana in JRA, i dati pubblicati per dosi superiori a 20 mg/m²/settimana sono troppo limitati per fornire stime affidabili delle velocità di reazione avversa.

Interazioni farmacologiche for Rheumatrex

È stato riportato che la somministrazione concomitante di alcuni FANS con terapia con metotrexato ad alta dose eleva e prolunga i livelli sierici di metotrexato con conseguente decesso di tossicità ematologica e gastrointestinale grave.

È necessario utilizzare cautela quando i FANS e i salicilati vengono somministrati in concomitanza con dosi più basse di metotrexato. È stato riferito che questi farmaci riducono la secrezione tubolare del metotrexato in un modello animale e possono migliorare la sua tossicità.

Nonostante i potenziali studi di interazioni sul metotrexato nei pazienti con artrite reumatoide hanno generalmente incluso l'uso concomitante di regimi di dosaggio costanti di FANS senza problemi apparenti. Dovrebbe essere apprezzato tuttavia che le dosi utilizzate nell'artrite reumatoide (da 7,5 a 20 mg/settimana) sono leggermente inferiori a quelle usate nella psoriasi e che dosi più grandi potrebbero portare a tossicità inaspettata.

Il metotrexato è parzialmente legato all'albumina sierica e la tossicità può essere aumentata a causa dello spostamento da parte di alcuni farmaci come i salicilati fenilbutazone fenitoina e i sulfonamidi. Il trasporto tubulare renale è anche ridotto di probenecide; L'uso del metotrexato con questo farmaco deve essere attentamente monitorato.

Orale antibiotics such as tetracycline chloramphenicol E nonabsorbable broad spectrum antibiotics may decrease intestinal absorption of methotrexate or interfere with the enterohepatic circulation by inhibiting bowel flora E suppressing metabolism of the drug by bacteria.

Le penicilline possono ridurre la clearance renale del metotrexato; Conmexato sono state osservate aumentate concentrazioni sieriche di metotrexato con concomitante tossicità ematologica e gastrointestinale. L'uso del metotrexato con le penicilline deve essere attentamente monitorato.

Il potenziale per una maggiore epatotossicità quando il metotrexato viene somministrato con altri agenti epatotossici non è stato valutato. Tuttavia, in questi casi è stata segnalata epatotossicità. Pertanto, i pazienti che ricevono terapia concomitante con metotrexato e altri potenziali epatotossine (ad es. Retinoidi azatioprina sulfasalazina) dovrebbero essere attentamente monitorati per un possibile aumentato rischio di epatotossicità.

Il metotrexato può ridurre la clearance della teofillina; I livelli di teofillina devono essere monitorati quando utilizzati contemporaneamente al metotrexato.

Alcuni effetti collaterali come le piaghe della bocca possono essere ridotti dall'integrazione di folati con metotrexato.

È stato segnalato raramente trimetoprim/sulfa-metossazolo per aumentare la soppressione del midollo osseo nei pazienti che ricevono metotrexato probabilmente con un effetto antifolato additivo.

Avvertimenti per reumatrex

Vedere Avvertenze in scatola .

Le formulazioni di metotrexato e diluenti contenenti conservanti non devono essere utilizzati per terapia di metotrexato intratecale o ad alta dose.

Precauzioni per reumatrex

Generale

Il metotrexato ha il potenziale per una grave tossicità. (Vedere Avvertenze in scatola . Toxic effects may be related in frequency E severity to dose or frequency of administration but have been seen at all doses. Because they can occur at any time during therapy it is necessary to follow patients on methotrexate closely. Most adverse reactions are reversible if detected early. When such reactions do occur the drug should be reduced in dosage or discontinued E appropriate corrective measures should be taken. If necessary this could include the use of leucovorin calcium E/or acute intermittent hemodialysis with a high-flux dialyzer. (Vedere Sovradosaggio . If methotrexate therapy is reinstituted it should be carried out with caution with adequate consideration of further need for the drug E with increased alertness as to possible recurrence of toxicity.

La farmacologia clinica del metotrexato non è stata ben studiata negli individui più anziani. A causa della ridotta funzione epatica e renale, nonché a una riduzione dei negozi di folati in questa popolazione, dovrebbero essere prese in considerazione dosi relativamente basse e questi pazienti dovrebbero essere attentamente monitorati per i primi segni di tossicità.

Test di laboratorio

I pazienti sottoposti a terapia con metotrexato devono essere attentamente monitorati in modo da rilevare tempestivamente gli effetti tossici. La valutazione di base dovrebbe includere a Emocromo completo con conteggi differenziali e piastrinici degli enzimi epatici test renali e una radiografia del torace. Durante la terapia dell'artrite reumatoide e il monitoraggio della psoriasi di questi parametri si consiglia: l'ematologia almeno la funzione renale mensile e la funzione epatica ogni 1-2 mesi. Un monitoraggio più frequente è generalmente indicato durante la terapia antineoplastica. Durante le dosi iniziali o mutevoli o durante i periodi di aumento del rischio di elevati livelli ematici di metotrexato (ad es. Disidratazione) può anche essere indicato un monitoraggio più frequente.

Le anomalie del test epatico transitorio si osservano frequentemente dopo la somministrazione di metotrexato e di solito non sono causa di modifica della terapia con metotrexato. Le anomalie del test epatico persistenti e/o la depressione dell'albumina sierica possono essere indicatori di grave tossicità epatica e richiedere una valutazione. (Vedere PRECAUZIONI Tossicità del sistema di organi Epatico .

Una relazione tra test anormali di funzionalità epatica e fibrosi o cirrosi del fegato non è stata stabilita per i pazienti con psoriasi. Le anomalie persistenti nei test di funzionalità epatica possono precedere l'aspetto della fibrosi o della cirrosi nella popolazione di artrite reumatoide.

I test di funzionalità polmonare possono essere utili se si sospetta la malattia polmonare indotta da metotrexato, specialmente se sono disponibili misurazioni basali.

Carcinogenesi mutagenesi e compromissione della fertilità

Non esistono dati umani controllati per quanto riguarda il rischio di neoplasia con metotrexato. Il metotrexato è stato valutato in una serie di studi sugli animali per il potenziale cancerogeno con risultati inconcludenti. Sebbene ci siano prove che il metotrexato provoca un danno cromosomico alle cellule somatiche animali e alle cellule del midollo osseo umano, il significato clinico rimane incerto. Il linfoma non Hodgkin e altri tumori sono stati riportati in pazienti che hanno ricevuto metotrexato orale a basso dosaggio. Tuttavia ci sono stati casi di linfoma maligno derivante durante il trattamento con metotrexato orale a basso dosaggio che sono regrediti completamente dopo il ritiro del metotrexato senza richiedere un trattamento attivo anti-linfoma. I benefici dovrebbero essere valutati rispetto ai potenziali rischi prima di usare il solo metotrexato o in combinazione con altri farmaci, specialmente nei pazienti pediatrici o ai giovani adulti. Il metotrexato provoca l'aborto embritossicità e i difetti fetali nell'uomo. È stato anche riferito per causare compromissione dell'oligospermia della fertilità e della disfunzione mestruale nell'uomo durante e per un breve periodo dopo la cessazione della terapia.

Gravidanza

Psoriasi E rheumatoid artrite: Methotrexate is in Gravidanza Category X. Vedere Controindicazioni .

Madri infermieristiche

Vedere Controindicazioni .

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici sono state stabilite solo nella chemioterapia del cancro e nell'artrite reumatoide giovanile di corsie poliarticolari.

Studi clinici pubblicati che valutano l'uso del metotrexato nei bambini e negli adolescenti (cioè pazienti di età compresa tra 2 e 16 anni) con JRA hanno dimostrato una sicurezza paragonabile a quella osservata negli adulti con artrite reumatoide. (Vedere Farmacologia clinica Reazioni avverse E Dosaggio e amministrazione .

Uso geriatrico

Gli studi clinici sul metotrexato non includevano un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano dovrebbe essere cauta che riflette la maggiore frequenza di riduzione della funzione epatica e renale ridotta i negozi di folati con la malattia concomitante o altri farmaci (cioè che interferiscono con la funzione renale metotrexato o metabolismo dei folati) in questa popolazione (vedi PRECAUZIONI: Interazioni farmacologiche ). Poiché il declino della funzione renale può essere associato ad aumenti degli eventi avversi e le misurazioni sieriche della creatinina possono essere considerate eccessivamente di stimare la funzione renale negli anziani metodi più accurati (cioè la clearance della creatina). I livelli sierici di metotrexato possono anche essere utili. I pazienti anziani devono essere attentamente monitorati per i primi segni di midollo osseo epatico e tossicità renale. In situazioni di uso cronico alcune tossicità possono essere ridotte dall'integrazione di folati. L'esperienza post-marketing suggerisce che l'evento della trombocitopenia e della polmonite della soppressione del midollo osseo possono aumentare con l'età. Vedere Avvertenze in scatola E Reazioni avverse .

Tossicità del sistema di organi

Gastrointestinale

Se si verificano diarrea o stomatite di vomito, che può provocare la disidratazione metotrexato deve essere sospeso fino a quando non si verifica il recupero. Il metotrexato deve essere usato con estrema cautela in presenza di ulcera peptica o colite ulcerosa.

Ematologico

Il metotrexato può sopprimere l'ematopoiesi e causare anemia anemia aplastica pancytopenia leucopenia neutropenia e/o trombocitopenia. Nei pazienti con malignità e compromissione ematopoietica preesistente, il farmaco dovrebbe essere usato con cautela se non del tutto. In studi clinici controllati nell'artrite reumatoide (n = 128) leucopenia (WBC <3000/mm³) was seen in 2 patients thrombocytopenia (platelets < 100000/mm³) in 6 patients E pancytopenia in 2 patients.

Nella psoriasi e nell'artrite reumatoide metotrexato deve essere arrestata immediatamente se si verifica un calo significativo della conta del sangue. Nel trattamento delle malattie neoplastiche il metotrexato dovrebbe essere continuato solo se il potenziale beneficio merita il rischio di una grave mielosoppressione. I pazienti con granulocitopenia profonda e la febbre devono essere valutati immediatamente e di solito richiedono terapia antibiotica a spettro parenterale.

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Epatico

Il metotrexato ha il potenziale per l'epatotossicità acuta (transaminasi elevate) e cronica (fibrosi e cirrosi). La tossicità cronica è potenzialmente fatale; In genere si è verificato dopo un uso prolungato (generalmente due anni o più) e dopo una dose totale di almeno 1,5 grammi. Negli studi sui pazienti psoriatici l'epatotossicità sembrava essere una funzione della dose cumulativa totale e sembrava essere migliorata dall'alcolismo obesità Diabete e età avanzata. Un tasso di incidenza accurato non è stato determinato; Il tasso di progressione e reversibilità delle lesioni non è noto. Particolare cautela è indicata in presenza di danni epatici preesistenti o funzionalità epatica compromessa.

Nei test di funzionalità epatica della psoriasi, incluso l'albumina sierica, dovrebbero essere eseguiti periodicamente prima del dosaggio, ma spesso sono normali di fronte allo sviluppo di fibrosi o cirrosi. Queste lesioni possono essere rilevabili solo dalla biopsia. La raccomandazione abituale è quella di ottenere una biopsia epatica a 1) pretterapia o poco dopo l'inizio della terapia (2-4 mesi) 2) una dose cumulativa totale di 1,5 grammi e 3) dopo ogni ulteriore 1,0 a 1,5 grammi. La fibrosi moderata o qualsiasi cirrosi normalmente porta alla sospensione del farmaco; La fibrosi lieve suggerisce normalmente una biopsia ripetuta in 6 mesi. Risultati istologici più lievi come il cambiamento di grasso e l'infiammazione del portale di basso grado sono una pretterapia relativamente comune. Sebbene questi lievi cambiamenti non siano di solito un motivo per evitare o interrompere la terapia del metotrexato, il farmaco dovrebbe essere usato con cautela.

Nell'età dell'artrite reumatoide al primo utilizzo del metotrexato e la durata della terapia sono stati riportati come fattori di rischio per l'epatotossicità; Altri fattori di rischio simili a quelli osservati nella psoriasi possono essere presenti nell'artrite reumatoide ma finora non sono stati confermati. Le anomalie persistenti nei test di funzionalità epatica possono precedere l'aspetto della fibrosi o della cirrosi in questa popolazione. Esiste un'esperienza combinata segnalata in 217 pazienti con artrite reumatoide con biopsie epatiche sia prima che durante il trattamento (dopo una dose cumulativa di almeno 1,5 g) e in 714 pazienti con biopsia solo durante il trattamento. Esistono 64 (7%) casi di fibrosi e 1 (NULL,1%) caso di cirrosi. Dei 64 casi di fibrosi 60 sono stati considerati lievi. La macchia di reticulina è più sensibile alla fibrosi precoce e il suo uso può aumentare queste cifre. Non è noto se un uso ancora più lungo aumenterà questi rischi.

I test di funzionalità epatica devono essere eseguiti al basale e a intervalli di 4-8 settimane nei pazienti che ricevono metotrexato per l'artrite reumatoide. La biopsia epatica di pretrattamento deve essere eseguita per i pazienti con una storia di consumo eccessivo di alcol per alcol persistentemente anormale valori di test del fegato basale o infezione da epatite cronica B o C. Durante la terapia, la biopsia epatica dovrebbe essere eseguita se esistono persistenti anomalie del test di funzionalità epatica o c'è una diminuzione dell'albumina sierica al di sotto dell'intervallo normale (nell'impostazione di artrite reumatoide ben controllata).

Se i risultati di una biopsia epatica mostrano lievi cambiamenti (i gradi di roenigk I IIIa) possono essere continuati e il paziente monitorato secondo le raccomandazioni sopra elencate. Il metotrexato deve essere sospeso in qualsiasi paziente che mostra test epatici persistentemente anormali e rifiuta la biopsia epatica o in qualsiasi paziente la cui biopsia epatica mostra cambiamenti da moderati a gravi (Roenigk Grado IIIB o IV).

Infezione o stati immunologici

Il metotrexato deve essere usato con estrema cautela in presenza di infezione attiva ed è generalmente controindicato nei pazienti con evidenza palese o laboratorio di sindromi da immunodeficienza. L'immunizzazione può essere inefficace se somministrata durante la terapia con metotrexato. L'immunizzazione con vaccini virus vivi non è generalmente raccomandata. Sono stati segnalati segnalazioni di infezioni della vaccinia diffusa dopo l'immunizzazione del vaiolo nei pazienti che hanno ricevuto terapia con metotrexato.

L'ipogammaglobulinemia è stata segnalata raramente.

Le infezioni opportunistiche potenzialmente fatali, in particolare la polmonite da pneumocystis carinii, possono verificarsi con terapia con metotrexato. Quando un paziente presenta sintomi polmonari, è necessario prendere in considerazione la possibilità di polmonite da pneumocystis carinii.

Polmonare

Polmonare symptoms (especially a dry nonproductive cough) or a nonspecific pneumonitis occurring during methotrexate therapy may be indicative of a potentially dangerous lesion E require interruption of treatment E careful investigation. Although clinically variable the typical patient with methotrexate induced lung disease presents with fever cough dyspnea hypoxemia E an infiltrate on chest Xray; infection (including pneumonia) needs to be excluded. This lesion can occur at all dosages.

Renale

Il metotrexato può causare danni renali che possono causare insufficienza renale acuta . La nefrotossicità è dovuta principalmente alle precipitazioni del metotrexato e del 7-idrossimetotrexato nei tubuli renali. Una stretta attenzione alla funzione renale, compresa l'adeguata alcalinizzazione delle urine di idratazione e la misurazione dei livelli sierici di metotrexato e creatinina, sono essenziali per la somministrazione sicura.

Pelle

Reazioni dermatologiche occasionalmente fatali, inclusa la necrolisi epidermica tossica Stevens-Johnson Sindrome esfoliativa di dermatite della cuoio, sono state riportate nella necrosi cutanea e nell'eritema multiforme in bambini e adulti in pochi giorni dall'amministrazione intramuscolare endovenosa orale o intratecale. Le reazioni sono state osservate dopo dosi di metotrexato a bassa o più bassa o più bassa o multipla di metotrexato in pazienti con malattie neoplastiche e non neoplastiche.

Altre precauzioni

Il metotrexato deve essere usato con estrema cautela in presenza di debilità.

Il metotrexato esce lentamente dai compartimenti di terzo spazio (ad es. Effusioni pleuriche o ascite). Ciò si traduce in un'emivita plasmatica terminale prolungata e una tossicità inaspettata. Nei pazienti con accumuli significativi del terzo spazio è consigliabile evacuare il fluido prima del trattamento e monitorare i livelli di metotrexato plasmatico.

Le lesioni della psoriasi possono essere aggravate dall'esposizione concomitante alle radiazioni ultraviolette. La dermatite da radiazioni e le scottature solari possono essere richiamate mediante l'uso di metotrexato.

Overdose Information for Rheumatrex

La leucovorin è indicata per ridurre la tossicità e contrastare l'effetto di sovradosaggi somministrati inavvertitamente del metotrexato. La somministrazione di leucovorin dovrebbe iniziare il più prontamente possibile. Man mano che l'intervallo di tempo tra la somministrazione di metotrexato e l'inizio della leucovorina aumenta l'efficacia della leucovorina nella contrazione della tossicità diminuisce. Il monitoraggio della concentrazione sierica di metotrexato è essenziale per determinare la dose e la durata ottimali del trattamento con leucovorin.

In caso di massiccia idratazione di sovradosaggio e alcalinizzazione urinaria può essere necessaria per prevenire la precipitazione del metotrexato e/o dei suoi metaboliti nei tubuli renali. In generale, né emodialisi né dialisi peritoneale hanno dimostrato di migliorare l'eliminazione del metotrexato. Tuttavia, è stata segnalata un'efficace eliminazione del metotrexato con emodialisi intermittente acuta usando un dializzatore ad alto flusso (Wall Sm et al: Am J Kidney Dis 28 (6): 846-854 1996).

Nell'esperienza post -marketing il sovradosaggio di metotrexato si è generalmente verificato con la somministrazione orale e intratecale sebbene sia stato riportato anche un overdose per via endovenosa e intramuscolare.

Le segnalazioni di overdose orale indicano spesso la somministrazione giornaliera accidentale anziché settimanali (dosi single o divise). I sintomi comunemente riportati a seguito di overdose orale includono quei sintomi e segni riportati a dosi farmacologiche in particolare la reazione ematologica e gastrointestinale. Ad esempio la leucopenia trombocitopenia anemia pancitopenia ossea di soppressione della mucosite stomatite ulcerazione orale nausea che vomina il sanguinamento gastrointestinale gastrointestinale. In alcuni casi non sono stati segnalati sintomi. Sono stati segnalati segnalazioni di morte dopo il sovradosaggio. In questi casi sono stati segnalati eventi come sepsi o insufficienza renale di shock settico e anemia aplastica.

Controindicazioni for Rheumatrex

Il metotrexato può causare morte fetale o effetti teratogeni quando somministrato a una donna incinta. Il metotrexato è controindicato nelle donne in gravidanza con psoriasi o artrite reumatoide e dovrebbe essere usato nel trattamento delle malattie neoplastiche solo quando il potenziale beneficio supera il rischio per il feto. Le donne del potenziale di gravidanza non dovrebbero essere avviate con il metotrexato fino a quando la gravidanza non sarà esclusa e dovrebbe essere pienamente consigliata sul grave rischio per il feto (vedi PRECAUZIONI ) se dovessero rimanere incinta durante il trattamento. La gravidanza dovrebbe essere evitata se uno dei due partner sta ricevendo metotrexato; durante e per un minimo di tre mesi dopo la terapia per i pazienti maschi e durante e per almeno un ciclo ovolatorio dopo la terapia per le pazienti femmine. (Vedere Avvertenze in scatola .

A causa del potenziale di gravi reazioni avverse dal metotrexato nei neonati al seno, è controindicato nelle madri infermieristiche.

I pazienti con psoriasi o artrite reumatoide con malattia epatica alcolica alcolismo o altre malattie epatiche croniche non devono ricevere metotrexato.

I pazienti con psoriasi o artrite reumatoide che hanno prove palesi o di laboratorio delle sindromi da immunodeficienza non devono ricevere metotrexato.

I pazienti con psoriasi o artrite reumatoide che hanno discrasia ematica preesistenti come l'ipoplasia del midollo osseo leucopenia trombocitopenia o anemia significativa non dovrebbero ricevere metotrexato.

I pazienti con un'ipersensibilità nota al metotrexato non devono ricevere il farmaco.

Farmacologia clinica for Rheumatrex

Il metotrexato inibisce l'acido diidrofolico reduttasi. I diidrofolati devono essere ridotti a tetraidrofolati da questo enzima prima che possano essere utilizzati come vettori di gruppi a un carbonio nella sintesi di nucleotidi purine e timidilato. Pertanto il metotrexato interferisce con la riparazione della sintesi del DNA e la replicazione cellulare. I tessuti attivamente proliferanti come le cellule maligne del midollo osseo delle cellule fetali buccali e della mucosa intestinale e le cellule della vescica urinaria sono generalmente più sensibili a questo effetto del metotrexato. Quando la proliferazione cellulare nei tessuti maligni è maggiore rispetto alla maggior parte dei tessuti normali, il metotrexato può compromettere la crescita maligna senza danni irreversibili ai tessuti normali.

Il meccanismo d'azione nell'artrite reumatoide è sconosciuto; Può influire sulla funzione immunitaria. Due rapporti descrivono in vitro L'inibizione del metotrexato dell'assorbimento del precursore del DNA da parte delle cellule mononucleate stimolate e un altro descrive nella correzione parziale di poliartrite animale mediante metotrexato di iporesponsività delle cellule della milza e soppresso la produzione di IL 2. Altri laboratori non sono stati in grado di dimostrare effetti simili. Il chiarimento dell'effetto del metotrexato sull'attività immunitaria e la sua relazione con l'immunopatogenesi reumatoide attendono ulteriori studi.

Nei pazienti con artrite reumatoide, gli effetti del metotrexato sul gonfiore articolare e la tenerezza possono essere visti già da 3 a 6 settimane. Sebbene il metotrexato migliora chiaramente i sintomi dell'infiammazione (rigidità del dolore del dolore) non vi è alcuna evidenza che inducano la remissione dell'artrite reumatoide né è stato dimostrato un effetto benefico sulle erosioni ossee e su altri cambiamenti radiologici che si traducono in difficoltà di uso funzionale dell'articolazione.

La maggior parte degli studi sul metotrexato nei pazienti con artrite reumatoide sono relativamente a breve termine (da 3 a 6 mesi). I dati limitati di studi a lungo termine indicano che un miglioramento clinico iniziale viene mantenuto per almeno due anni con terapia continua.

Nella psoriasi il tasso di produzione di cellule epiteliali nella pelle è notevolmente aumentato rispetto alla pelle normale. Questo differenziale nei tassi di proliferazione è la base per l'uso del metotrexato per controllare il processo psoriasico.

In uno studio a doppio cieco controllato a 6 mesi di 127 pazienti pediatrici con artrite reumatoide giovanile (JRA) (età media di 10,1 anni; fascia d'età da 2,5 a 18 anni Durata media di una malattia clinica non-steroidale. Rispetto al placebo misurato dalla valutazione globale del medico o da un composito paziente (riduzione del 25% del punteggio di sevire articolare più miglioramento delle valutazioni globali dei genitori e del medico dell'attività della malattia.) Oltre i due terzi dei pazienti in questo studio poliarticolare JRA e la risposta numerosa è stata osservata in questo sottogruppo trattato con 10 m² di MG/WK. La stragrande maggioranza dei restanti pazienti aveva JRA sistemico. Tutti i pazienti non rispondono ai FANS; Circa One -One, utilizzavano corticosteroidi a bassa dose. Il metotrexato settimanale alla dose di 5 mg/m² non è stato significativamente più efficace del placebo in questa prova.

Farmacocinetica

Assorbimento

Negli adulti l'assorbimento orale sembra dipendente dalla dose. I livelli sierici di picco sono raggiunti entro una o due ore. A dosi di 30 mg/m² o meno metotrexato è generalmente ben assorbito con una biodisponibilità media di circa il 60%. L'assorbimento di dosi superiori a 80 mg/m² è significativamente meno probabilmente dovuto a un effetto di saturazione.

Nei pazienti pediatrici leucemici l'assorbimento orale del metotrexato sembra essere dipendente dalla dose ed è stato riportato che varia ampiamente (dal 23% al 95%). È stata riportata una differenza di venti volte tra i livelli di picco più alti e più bassi (CMAX: da 0,11 a 2,3 micromolari dopo una dose di 20 mg/m²). Una significativa variabilità interindividuale è stata anche osservata in tempo alla concentrazione di picco (TMAX: da 0,67 a 4 ore dopo una dose di 15 mg/m²) e frazione di dose assorbita. È stato riportato che l'assorbimento di dosi superiori a 40 mg/m² è significativamente inferiore a quello delle dosi più basse. Il cibo ha dimostrato di ritardare l'assorbimento e ridurre la concentrazione di picco. Il metotrexato è generalmente completamente assorbito dalle vie di iniezione parenterale. Dopo le concentrazioni sieriche di picco di iniezione intramuscolare si verificano in 30-60 minuti. Come nei pazienti pediatrici leucemici, è stata riportata un'ampia variabilità interindividuale nelle concentrazioni plasmatiche di metotrexato in pazienti pediatrici con JRA. Dopo la somministrazione orale di metotrexato in dosi da 6,4 a 11,2 mg/m²/settimana in pazienti pediatrici con concentrazioni sieriche medie JRA erano 0,59 micromolari (intervallo da 0,03 a 1,40) a 1 ora 0,44 micromolare (intervallo da 0,01 a 1,00) a 2 ore e 0,29 micromolari (intervallo da 0,06 a 0,58) a 3 ore. Nei pazienti pediatrici che hanno ricevuto metotrexato per leucemia linfocitica acuta (da 6,3 a 30 mg/m²) o per JRA (da 3,75 a 26,2 mg/m²) è stata segnalata la mezza-vita terminale vanno da 0,7 a 5,8 ore o 0,9 a 2,3 ore rispettivamente.

Distribuzione

Dopo la somministrazione endovenosa il volume iniziale di distribuzione è di circa 0,18 L/kg (18% del peso corporeo) e il volume di distribuzione stazionario è di circa 0,4 a 0,8 L/kg (dal 40% all'80% del peso corporeo). Il metotrexato compete con folati ridotti per il trasporto attivo attraverso le membrane cellulari mediante un singolo processo di trasporto attivo mediato da vettore. A concentrazioni sieriche superiori a 100 la diffusione passiva micromolare diventa una via principale attraverso la quale si possono ottenere concentrazioni intracellulari efficaci. Il metotrexato nel siero è circa il 50% di proteine. Studi di laboratorio dimostrano che può essere sfollato dall'albumina plasmatica da vari composti tra cui i sulfonamidi salicilati tetracicline cloramfenicolo e fenitoina.

Il metotrexato non penetra nella barriera del liquido del sangue-cerebrospinale in quantità terapeutiche quando somministrato per via orale o parenterale. Alte concentrazioni di CSF del farmaco possono essere raggiunte dalla somministrazione intratecale.

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Nei cani le concentrazioni di fluidi sinoviali dopo il dosaggio orale erano più elevate nelle articolazioni infiammate rispetto alle articolazioni non infiammate. Sebbene i salicilati non interferissero con questa penetrazione precedente il trattamento di prednisone ha ridotto la penetrazione in articolazioni infiammate al livello delle articolazioni normali.

Metabolismo

Dopo l'assorbimento il metotrexato subisce il metabolismo epatico e intracellulare in forme poliglutate che possono essere convertite in metotrexato dagli enzimi idrolasi. Questi poligrumati agiscono come inibitori della diidrofolata reduttasi e della timidilato sintetasi. Piccole quantità di poliglumati di metotrexato possono rimanere nei tessuti per periodi prolungati. La ritenzione e l'azione del farmaco prolungata di questi metaboliti attivi variano tra diversi tessuti e tumori delle cellule. Una piccola quantità di metabolismo al 7-idrossimetotrexato può verificarsi a dosi comunemente prescritte. L'accumulo di questo metabolita può diventare significativo alle alte dosi utilizzate nel sarcoma osteogenico. La solubilità acquosa del 7-idrossimetotrexato è da 3 a 5 volte più in basso rispetto al composto genitore. Il metotrexato è parzialmente metabolizzato dalla flora intestinale dopo la somministrazione orale.

Metà vita

L'emivita terminale riportata per il metotrexato è di circa tre o dieci ore per i pazienti che ricevono un trattamento per la psoriasi o l'artrite reumatoide o la terapia antineoplastica a bassa dose (meno di 30 mg/m²). Per i pazienti che ricevono alte dosi di metotrexato l'emivita terminale è di otto a 15 ore.

Escrezione

Renale excretion is the primary route of elimination E is dependent upon dosage E route of administration. With IV administration 80% to 90% of the administered dose is excreted unchanged in the urine within 24 hours. There is limited biliary excretion amounting to 10% or less of the administered dose. Enterohepatic recirculation of methotrexate has been proposed.

Renale excretion occurs by glomerular filtration E active tubular secretion. Nonlinear elimination due to saturation of renal tubular reabsorption has been observed in psoriatic patients at doses between 7.5 E 30 mg. Impaired renal function as well as concurrent use of drugs such as weak organic acids that also undergo tubular secretion can markedly increase methotrexate serum levels. Excellent correlation has been reported between methotrexate clearance E endogenous creatinine clearance.

I tassi di autorizzazione del metotrexato variano ampiamente e sono generalmente diminuiti a dosi più elevate. La clearance ritardata del farmaco è stata identificata come uno dei principali fattori responsabili della tossicità del metotrexato. È stato ipotizzato che la tossicità del metotrexato per i tessuti normali dipende più dalla durata dell'esposizione al farmaco piuttosto che dal livello di picco raggiunto. Quando un paziente ha ritardato l'eliminazione del farmaco a causa della funzione renale compromessa, un terzo versamento dello spazio o altri provoca concentrazioni sieriche di metotrexato può rimanere elevata per periodi prolungati.

Il potenziale di tossicità da regimi ad alte dose o escrezione ritardata viene ridotto dalla somministrazione di calcio di leucovorin durante la fase finale dell'eliminazione del plasma di metotrexato. Il monitoraggio farmacocinetico delle concentrazioni sieriche di metotrexato può aiutare a identificare quei pazienti ad alto rischio di tossicità del metotrexato e aiuto nell'adeguata adeguamento del dosaggio della leucovorina. Le linee guida per il monitoraggio dei livelli sierici di metotrexato e per l'adeguamento del dosaggio della leucovorina per ridurre il rischio di tossicità del metotrexato sono fornite di seguito in dosaggio e somministrazione.

Il metotrexato è stato rilevato nel latte materno umano. Il rapporto di concentrazione di latte materno più alto raggiunto è stato 0,08: 1.

Informazioni sul paziente per reumatrex

I pazienti devono essere informati dei primi segni e dei sintomi della tossicità della necessità di vedere prontamente il proprio medico in caso di verifica e la necessità di un seguito ravvicinato, compresi i test di laboratorio periodici per monitorare la tossicità.

Sia il medico che il farmacista dovrebbero sottolineare al paziente che la dose raccomandata viene assunta settimanalmente nell'artrite reumatoide e nella psoriasi e che l'uso quotidiano e sbagliato della dose raccomandata ha portato a tossicità fatale. I pazienti devono essere incoraggiati a leggere il foglio delle istruzioni del paziente all'interno del pacchetto di dose. Le prescrizioni non devono essere scritte o riempite su base PRN.

I pazienti devono essere informati del potenziale beneficio e del rischio nell'uso del metotrexato. Il rischio di effetti sulla riproduzione dovrebbe essere discusso con i pazienti maschi e femmine che assumono metotrexato.