Non attraente

AVVERTIMENTO

Reazioni di infusione di cardiomiopatia Tossicità embrionale e tossicità polmonare

Cardiomiopatia

La somministrazione di prodotti trastuzumab può comportare insufficienza cardiaca sub-clinica e clinica. L'incidenza e la gravità erano più alte nei pazienti che ricevevano trastuzumab con regimi di chemioterapia contenenti antraciclina.

Valuta la funzione ventricolare sinistra in tutti i pazienti prima e durante il trattamento con ontruzant. Interrompere il trattamento su ontruzant nei pazienti che ricevono terapia adiuvante e trattengono ontruzant in pazienti con malattia metastatica per una riduzione clinicamente significativa della funzione ventricolare sinistra [vedi Dosaggio e amministrazione E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Reazioni di infusione; Tossicità polmonare

La somministrazione di prodotti trastuzumab può comportare reazioni di infusione gravi e fatali e tossicità polmonare. I sintomi di solito si verificano durante o entro 24 ore dalla somministrazione. Interrupt Ontruzant infusion for dyspnea or clinically significant hypotension. Monitorare i pazienti fino a quando i sintomi si risolvono completamente. Discontinue Ontruzant for anaphylaxis angioedema interstitial pneumonitis or acute respiratory distress syndrome [see WARNINGS AND PRECAUZIONI ].

Tossicità dell'embrione-fetale

L'esposizione ai prodotti di trastuzumab durante la gravidanza può causare sequenze di oligoidramnios e oligoidramnios che si manifestano come anomalie scheletriche di ipoplasia polmonare e morte neonatale. Consigliare i pazienti di questi rischi e la necessità di una contraccezione efficace [vedi avvisi e PRECAUZIONI E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Descrizione per ontruzant

Ontruzant (trastuzumab-dttt) è un humanized IgG1 kappa monoclonal antibody that selectively binds with high affinity to the extracellular domain of the human epidermal growth factor receptor 2 protNOn HER2. Trastuzumab-dttb is produced by recombinant DNA technology in a mammalian cell (Chinese Hamster Ovary) culture.

Ontruzant (trastuzumab-dttb) per iniezione è una polvere liofilizzata da bianco a giallo pale giallo giallo pallido con un aspetto simile a una torta per la somministrazione endovenosa.

Ogni fiala monodosaggio di ontruzant offre 150 mg di trastuzumab-dttb 136,2 mg αα-travalosio diidrato 3,4 mg l-istidina hcl monoidrato 2,2 mg l-istidina e 0,6 mg di polinsorbato 20. Riconoscimento con 7,4 ml di acqua sterile per l'iniezione (swfi) una soluzione di lievita Trastuzumab-DTTB che offre 7,15 ml (150 mg di trastuzumab-dtttb) ad un pH di circa 6.

Usi per ontruzant

Cancro al seno adiuvante

Ontruzant è indicato negli adulti per il trattamento adiuvante di HER2 che sovraesprime il nodo positivo o nodo negativo (ER/PR negativo o con una caratteristica ad alto rischio [vedi Studi clinici ]) tumore al seno

• Come parte di un regime di trattamento costituito da doxorubicina ciclofosfamide e paclitaxel o docetaxel
• Come parte di un regime di trattamento con docetaxel e carboplatino
• come un singolo agente a seguito di terapia a base di antraciclina multi-modalità.

Seleziona i pazienti per la terapia in base a una diagnostica compagna approvata dalla FDA per un prodotto trastuzumab [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Cancro al seno metastatico

Ontruzant è indicato negli adulti:

• In combinazione con paclitaxel per il trattamento di prima linea del carcinoma mammario metastatico che sovraesprime HER2
• Come singolo agente per il trattamento del carcinoma mammario che sovraesprime HER2 in pazienti che hanno ricevuto uno o più chemioterapia regimi per la malattia metastatica.

Seleziona i pazienti per la terapia in base a una diagnostica compagna approvata dalla FDA per un prodotto trastuzumab [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Cancro gastrico metastatico

Ontruzant è indicato negli adulti in combinazione con cisplatino e capecitabina o 5-fluorouracile per il trattamento di pazienti con anticoncettimento di adenocarcinoma gastrico metastatico o gastroesofageo che non ha ricevuto un trattamento precedente per la malattia metastatica.

Seleziona i pazienti per la terapia in base a una diagnostica compagna approvata dalla FDA per un prodotto trastuzumab [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Dosaggio per ontruzant

Valutazione e test prima di iniziare Ontruzant

Valutare la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) prima dell'inizio di ontruzant e a intervalli regolari durante il trattamento. [Vedere Avvertenza in scatola Dosaggio e amministrazione AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Verificare lo stato di gravidanza delle femmine di potenziale riproduttivo prima dell'inizio di ontruzant [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Selezione del paziente

Seleziona i pazienti in base alla sovraespressione della proteina HER2 o all'amplificazione del gene HER2 nei campioni tumorali [vedi Indicazioni e utilizzo E Studi clinici ]. Assessment of HER2 protNOn overexpression E HER2 gene amplification should be performed using FDA-approved tests specific for breast or gastric cancers by laboratories with demonstrated proficiency. Information on the FDA-approved tests for the detection of HER2 protNOn overexpression E HER2 gene amplification is available at: https://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

La valutazione della sovraespressione della proteina HER2 e dell'amplificazione del gene HER2 nel carcinoma gastrico metastatico deve essere eseguita utilizzando test approvati dalla FDA specificamente per i tumori gastrici a causa delle differenze negli istopatologia gastrica rispetto al seno, compresa la colorazione della membrana incompleta e la colorazione eterogenea più frequente di HER2 osservata nei cancelli gastrici.

Le prestazioni del test improprie, incluso l'uso di mancata utilità dei tessuti fissi in modo non ottimale di utilizzare la deviazione dei reagenti specificati da specifiche istruzioni del dosaggio e il mancato includere controlli appropriati per la convalida del dosaggio può portare a risultati inaffidabili.

Dosaggio consigliato

• Ontruzant è solo per infusione endovenosa. Non somministrare come spinta e bolo per via endovenosa.
• Ontruzant ha diverse istruzioni di dosaggio e amministrazione rispetto ai prodotti del trastuzumab sottocutaneo.
• Non mescolare ontruzant con altri farmaci.
• Non sostituire Ontruzant (trastuzumab-dtttb) con o con Ado-trastuzumab emtansine o fam-trastuzumab deruxtecan.

Trattamento adiuvante del cancro al seno

Somministrare secondo una delle seguenti dosi e programmi per un totale di 52 settimane di terapia onruzant: durante e seguendo paclitaxel docetaxel o docetaxel e carboplatina:

• Dose iniziale di 4 mg/kg come infusione endovenosa per oltre 90 minuti, quindi a 2 mg/kg come infusione endovenosa oltre 30 minuti a settimana durante la chemioterapia per le prime 12 settimane (paclitaxel o docetaxel) o 18 settimane (docetaxel e carboplatino).
• Una settimana dopo l'ultima dose settimanale di ontruzant somministrano ontruzant a 6 mg/kg come infusione endovenosa oltre 30-90 minuti ogni tre settimane.

Come singolo agente entro tre settimane dal completamento dei regimi di chemioterapia a base di antraciclina multi-modalità:

• Dose iniziale a 8 mg/kg come infusione per via endovenosa per 90 minuti
• Dosi successive a 6 mg/kg come infusione endovenosa oltre 30-90 minuti ogni tre settimane
• Non è raccomandato l'estensione del trattamento adiuvante oltre un anno [vedi Reazioni avverse ].

Cancro al seno metastatico

• Somministrare Ontruzant da solo o in combinazione con Paclitaxel a una dose iniziale di 4 mg/kg come infusione endovenosa di 90 minuti seguita da successive dosi settimanali di 2 mg/kg come infusioni endovenose di 30 minuti fino alla progressione della malattia.

Cancro gastrico metastatico

• Somministrare ontruzant ad una dose iniziale di 8 mg/kg come infusione endovenosa di 90 minuti seguita da dosi successive di 6 mg/kg come infusione endovenosa oltre 30-90 minuti ogni tre settimane fino alla progressione della malattia.

Considerazioni sul dosaggio importanti

Dose persa

Se il paziente ha perso una dose di ontruzant di una settimana o meno, la solita dose di manutenzione (programma settimanale: 2 mg/kg; una volta ogni tre settimane programma: 6 mg/kg) dovrebbe essere somministrata il prima possibile. Non aspettare fino al prossimo ciclo pianificato. Le successive dosi di manutenzione di Ontruzant devono essere somministrate 7 giorni o 21 giorni dopo, secondo i programmi settimanali o una volta ogni tre settimane.

Se il paziente ha perso una dose di ontruzant di più di una settimana, una dose di ricarica di ontruzant dovrebbe essere somministrata per circa 90 minuti (programma settimanale: 4 mg/kg; una volta ogni tre settimane programma: 8 mg/kg) il prima possibile. Le successive dosi di manutenzione di Ontruzant (programma settimanale: 2 mg/kg; programma di tre settimane 6 mg/kg) dovrebbero essere amministrate 7 giorni o 21 giorni dopo, in base ai programmi settimanali o una volta ogni tre settimane.

Dosaggio Modifications For Reazioni avverse

Reazioni di infusione

[Vedere Avvertenza in scatola AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

• Diminuire il tasso di infusione per reazioni di infusione lievi o moderate
• Interrompere l'infusione in pazienti con dispnea o clinicamente significativo ipotensione
• Interrompere le reazioni di infusione gravi o potenzialmente letali.

Cardiomiopatia

[Vedere Avvertenza in scatola AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Valutare la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) prima dell'inizio di ontruzant e a intervalli regolari durante il trattamento. Trattenere il dosaggio di Ontruzant per almeno 4 settimane per una delle seguenti:

• ≥ 16% diminuzione assoluta di LVEF dai valori di pre-trattamento
• LVEF al di sotto dei limiti istituzionali della riduzione assoluta normale e ≥ 10% di LVEF dai valori di pretrattamento.

Ontruzant può essere ripreso se entro 4-8 settimane il LVEF ritorna a limiti normali e la diminuzione assoluta dal basale è ≤15%.

Interrompere permanentemente il declino LVEF (> 8 settimane) permanentemente o per la sospensione del dosaggio di onruzant in più di 3 occasioni per la cardiomiopatia.

Istruzioni di preparazione

Per prevenire errori di farmaci è importante verificare le etichette della fiala per garantire che il farmaco venga preparato e somministrato sia ontruzant (trastuzumab-dttb) e non ado-trastuzumab emtansine o fam-trastuzumab deruxtecan.

420 mg di fiala a dosi multipla

Ricostituzione

Ricostituire ogni fladiamento da 420 mg di ontruzant con 20 ml di acqua batteriostatica per iniezione (BWFI) USP contenente 1,1% di alcool benzilico come conservante per produrre una soluzione a dose multipla contenente 21 mg/ml Trastuzumab-DTTB che si prepara a 20 ml (420 mg di trastuzuma-dtb). Nei pazienti con ipersensibilità nota all'alcool benzilico ricostituito con 20 ml di acqua sterile per iniezione (SWFI) senza conservante per produrre una soluzione di uso una tantum.

Utilizzare una tecnica asettica appropriata quando si esegue le seguenti fasi di ricostituzione:

• L'uso di una siringa sterile inietta lentamente i 20 ml di diluente nella fiala contenente la polvere liofilizzata di ontruzant che ha un aspetto simile a una torta. Il flusso di diluente dovrebbe essere diretto alla torta. La fiala ricostituita produce una soluzione per l'uso a dosi multipla contenente 21 mg/ml di trastuzumab-dttb.
• Fai girare delicatamente la fiala per aiutare la ricostituzione. Non agitare.
• Un leggero foaming del prodotto può essere presente al momento della ricostituzione. Lasciare che la fiala sia indisturbata per circa 5 minuti.
• I prodotti farmaceutici parenterali devono essere ispezionati visivamente per il particolato e lo scolorimento prima della somministrazione ogni volta che la soluzione e il permesso del contenitore. Ispezionare visivamente per particolati e scolorimento. La soluzione dovrebbe essere priva di particelle visibili chiare a leggermente opalescenti e incolore a giallo pallido.
• Conservare l'ontruzant ricostituito in frigorifero da 2 ° a 8 ° C (da 36 ° a 46 ° F); Scartare Ontruzant inutilizzato dopo 28 giorni. Se Ontruzant viene ricostituito con SWFI senza conservamente l'uso e scartare qualsiasi porzione inutilizzata. Non congelare.

Diluizione

• Determinare la dose (mg) di ontruzant [vedi Dosaggio e amministrazione ].
• Calcola il volume della soluzione onruzant ricostituita da 21 mg/ml necessaria per ritirare questo importo dalla fiala e aggiungerlo a una sacca di infusione contenente 250 ml di iniezione di cloruro di sodio 0,9% USP. Non utilizzare la soluzione di destrosio (5%).
• Invertire delicatamente la borsa per mescolare la soluzione.
• La soluzione di ontruzant per l'infusione diluita in polivinilcloruro o sacchetti di polietilene contenente lo 0,9% di iniezione di cloruro di sodio USP deve essere immagazzinata da 2 ° a 8 ° C (da 36 ° a 46 ° F) per non più di 24 ore prima dell'uso. Questo tempo di archiviazione è aggiuntivo al tempo consentito per le fiale ricostituite. Non congelare.

150 mg di fiala monodose

Ricostituzione

Ricostituire ogni 150 mg di fiala di ontruzant con 7,4 ml di acqua sterile per iniezione (SWFI) (non fornita) per produrre una soluzione a dose singola contenente 21 mg/mL Trastuzumabâdttb che fornisce 7,15 ml (150 mg di Trasttuzumab-DTTB).

Utilizzare una tecnica asettica appropriata quando si esegue le seguenti fasi di ricostituzione:

• L'uso di una siringa sterile inietta lentamente 7,4 ml di SWFI (non fornita) nella fiala contenente la polvere liofilizzata di ontruzant che ha un aspetto simile a una torta. Il flusso di diluente dovrebbe essere diretto alla torta. La fiala ricostituita produce una soluzione contenente 21 mg/ml di Trastuzumab-DTTB.
• Twiring delicatamente e invertire la fiala per aiutare la ricostituzione. Non agitare.
• Un leggero foaming del prodotto può essere presente al momento della ricostituzione. Lasciare che la fiala sia indisturbata per circa 5 minuti.
• I prodotti farmaceutici parenterali devono essere ispezionati visivamente per il particolato e lo scolorimento prima della somministrazione ogni volta che la soluzione e il permesso del contenitore. Ispezionare visivamente per particolati e scolorimento. La soluzione dovrebbe essere priva di particelle visibili chiare a leggermente opalescenti e incolore a giallo pallido.
• Utilizzare la soluzione Ontruzant immediatamente dopo la ricostituzione con SWFI in quanto non contiene alcun conservante ed è destinata solo all'uso una tantum. Se non utilizzato, conservare immediatamente la soluzione onruzant ricostituita per un massimo di 24 ore a 2 ° a 8 ° C (da 36 ° a 46 ° F); Scartare qualsiasi ontruzant inutilizzato dopo 24 ore. Non congelare.

Diluizione

• Determinare la dose (mg) di ontruzant [vedi Dosaggio e amministrazione ].
• Calcola il volume della soluzione onruzant ricostituita da 21 mg/ml necessaria
• Prelevare questo importo dalla fiala e aggiungerlo a una sacca di infusione contenente 250 ml di iniezione di cloruro di sodio 0,9% USP. Non utilizzare la soluzione di destrosio (5%).
• Invertire delicatamente la borsa per mescolare la soluzione.
• La soluzione di ontruzant per l'infusione diluita in polivinilcloruro o sacchetti di polietilene contenente lo 0,9% di iniezione di cloruro di sodio USP deve essere immagazzinata da 2 ° a 8 ° C (da 36 ° a 46 ° F) per non più di 24 ore prima dell'uso. Scartare dopo 24 ore. Questo tempo di archiviazione è aggiuntivo al tempo consentito per le fiale ricostituite. Non congelare.

Come fornito

Dosaggio Forms And Strengths

• Per iniezione: 150 mg di ontruzant come polvere liofilizzata da bianco a giallo giallo pallido in una fiala monodose.
• Per iniezione: 420 mg di ontruzant come polvere liofilizzata da bianco a giallo giallo pallido in una fiala a dosi multipla.

Archiviazione e maneggevolezza

420 mg di fiala a dosi multipla

Ontruzant (trastuzumab-dtttb) per iniezione 420 mg/fiala viene fornito in una fiala a dose multipla come polvere sterile liofilizzata da bianco a giallo pallido sotto vuoto. Ogni cartone contiene una fiala a dose multipla di ontruzant e una fiala (20 ml) di acqua batteriostatica per l'iniezione (BWFI) USP contenente alcool benzilico dell'1,1% come conservante.

Ndc 78206-148-01.

150 mg di fiala monodose

Ontruzant (trastuzumab-dtttb) per iniezione 150 mg/fiala viene fornito in una fiala monodosaggio come polvere sterile liofilizzata da bianco a giallo pallido sotto vuoto. Ogni cartone contiene una fiala monodose di ontruzant.

Ndc 78206-147-01.

Conservare le fiale di ontruzant in frigorifero da 2 ° a 8 ° C (da 36 ° a 46 ° F) fino al tempo di ricostituzione.

Prodotto da: Samsung Bioepis Co. Ltd. 76 Songdogyoyuk-ro Yeonsu-gu Incheon 21987 Repubblica di Corea. Prodotto per: Organon LLC Un sussidio di Organon

Effetti collaterali per Ontruzant

Le seguenti reazioni avverse sono discusse in maggior dettaglio in altre sezioni dell'etichetta:

• Cardiomiopatia [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Reazioni di infusione [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Tossicità dell'embrione-fetale [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Tossicità polmonare [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Esacerbazione della chemioterapia Neutropenia [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Le reazioni avverse più comuni nei pazienti che ricevono prodotti di trastuzumab nell'impostazione del carcinoma mammario adiuvante e metastatico sono le reazioni di infusione di vomito di nausea febbre di diarrea infezioni da diarrea aumentate per la tosse fatica di fatica di dispnea neutropenia anemia e mialgia. Le reazioni avverse che richiedono l'interruzione o l'interruzione del trattamento del prodotto trastuzumab includono un significativo declino della CHF nella funzione cardiaca ventricolare sinistra reazioni di infusione grave e tossicità polmonare [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Nell'impostazione del carcinoma gastrico metastatico, le reazioni avverse più comuni (≥ 10%) che sono state aumentate (differenza ≥ 5%) nel braccio di trastuzumab rispetto al braccio da sola chemioterapia sono stati la neutropenia diarrea anemia anemia e la perdita di detenzione del tratto superiore delle infezioni respiratorie della fessa della fessa di febbre di febbre. Le reazioni avverse più comuni che hanno comportato l'interruzione del trattamento sul braccio contenente trastuzumab in assenza di progressione della malattia sono state la diarrea di infezione e la neutropenia febbrile.

Cancro al seno adiuvante

Le informazioni seguenti riflettono l'esposizione alla terapia di trastuzumab di un anno attraverso tre studi randomizzati di etichette aperte NSABP B31 NCCTG N9831 e Hera con (n = 3678) o senza (n = 3363) trastuzumab nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario.

Hera

La tabella 3 riflette l'esposizione a trastuzumab in 1678 pazienti a Hera; La durata del trattamento mediano è stata di 51 settimane e il numero mediano di infusioni era 18 [vedi Studi clinici ].

Tabella 3: reazioni avverse (≥1%) in Hera (tutti i gradi) ^a

noto come acido alfa-linolenico

Reazioni avverse clinicamente rilevanti in <1% of patients who recNOved trastuzumab in Hera included hypersensitivity (0.6%) cardiac failure (0.5%) cardiac disorder (0.3%) interstitial pneumonitis (0.2%) pulmonary hypertension (0.2%) ventricular disorder (0.2%) autoimmune thyroiditis (0.3%) E sudden death (0.06%).

Trattamento adiuvante del carcinoma mammario con trastuzumab oltre un anno

Non è raccomandato l'estensione del trattamento adiuvante oltre un anno [vedi Dosaggio e amministrazione ]. In Hera a comparison of trastuzumab administered once every 3 weeks for two years versus one year was performed. The rate of asymptomatic cardiac dysfunction was increased in the 2-year trastuzumab compared to the 1-year trastuzumab treatment arm (8.1% versus 4.6% respectively). More patients experienced at least one adverse reaction of Grade 3 or higher in the 2-year trastuzumab treatment arm (20.4%) compared with the one-year trastuzumab treatment arm (NULL,3%).

NSABP B31 e NCCTG N9831

I dati di sicurezza di NSABP B31 e NCCTG N9831 sono stati ottenuti da 3655 pazienti di cui 2000 hanno ricevuto trastuzumab; La durata del trattamento mediano è stata di 51 settimane [vedi Studi clinici ].

In NSABPB31 sono stati raccolti solo gli eventi di grado 2 di grado 2 di grado 2 di grado 2 e la dispnea di grado 2-5 di grado 2-5 sono stati raccolti durante e per un massimo di 3 mesi dopo il trattamento specificato dal protocollo. Le seguenti reazioni avverse non cardiache di grado 2 a 5 si sono verificate con un'incidenza di almeno il 2% maggiore tra i pazienti che hanno ricevuto trastuzumab più chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia: fatica (NULL,5% vs. 22,4%) infezione (NULL,0% contro 12,8%) Fampe calde (NULL,1% vs. 15,0%) anemia (NULL,3% vs. 6,7%) dispnea (NULL,8% vs. 4,6%) eruzione cutanea/desquamazione (NULL,9% vs. 7,6%) Leucopenia (NULL,5% vs. 8,4%) Neutropenia (NULL,4% vs. 4,3%) Maldione (NULL,2% vs. 3,8% (NULL,5%) DEFLO vs. 2,7%) e insonnia (NULL,3%vs. 1,5%). La maggior parte di questi eventi era di grado 2 di gravità.

In NCCTG N9831 La raccolta dei dati era limitata alle seguenti reazioni avverse relative al trattamento attribuite dallo investigatore: NCI-CTC di grado 4 e 5 tossicità ematologica da 3 a 5 tossicità non ematatologiche di grado 1 a 5 tossici di grado 1 a 5 tossici di grado 1 a 5 tossici di grado 1 a 5 tossici di grado 1 a 5 taxifie. e/o trattamento trastuzumab. Le seguenti reazioni avverse non cardiache di grado 2 a 5 si sono verificate con un'incidenza di almeno il 2% maggiore tra i pazienti che hanno ricevuto trastuzumab più chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia: artralgia (NULL,2% contro 9,1%) variazioni delle unghie (NULL,5% vs. 6,8%) Dispnea (NULL,4% vs. 0,2%) e diarrha (NULL,2%). La maggior parte di questi eventi era di grado 2 di gravità.

Bcirg006

I dati di sicurezza di BCIRG006 riflettono l'esposizione al trastuzumab come parte di un regime di trattamento adiuvante di 2124 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di trattamento dello studio [Ac-Th: n = 1068; TCH: n = 1056]. La durata complessiva del trattamento mediano è stata di 54 settimane sia nelle braccia AC-Th e TCH. Il numero mediano di infusioni era 26 nel braccio AC-Th e 30 nel braccio TCH, comprese le infusioni settimanali durante la fase di chemioterapia e ogni tre settimane di dosaggio nel periodo di monoterapia [vedi Studi clinici ]. In Bcirg006 the toxicity profile was similar to that reported in NSABP B31 NCCTG N9831 E Hera with the exception of a Bassoer incidence of CHF in the Tch arm.

Cancro al seno metastatico Studies

La sicurezza del trastuzumab è stata valutata in uno studio randomizzato in aperto (H0648G) della chemioterapia con (n = 235) o senza (n = 234) trastuzumab per via endovenosa in pazienti con carcinoma mammario metastatico e in uno studio a singolo braccio (H0649G); in pazienti con carcinoma mammario metastatico (n = 222) [vedi Studi clinici ]. Patients recNOved 4 mg/kg initial dose of trastuzumab folBassoed by 2 mg/kg weekly. In H0648g 58% of patients recNOved trastuzumab for ≥ 6 months E 9% recNOved trastuzumab for ≥ 12 months respectively. In H0649G 31% of patients recNOved trastuzumab for ≥ 6 months E 16% recNOved trastuzumab for ≥ 12 months respectively. Table 4 shows the adverse reactions (≥ 5%) in patients from H0648g E H0649G.

Tabella 4: reazioni avverse³ (5%) nei bracci trastuzumab in H0648G e H0649G

Cancro gastrico metastatico

La sicurezza del trastuzumab è stata valutata in pazienti con precedentemente non trattata per adenocarcinoma gastrico o gastroesofageo metastatico in uno studio multicentrico a marchio aperto (TOGA) [vedi Studi clinici ]. Patients were rEomized (1:1) to recNOve trastuzumab in combination with cisplatin E a fluoropyrimidine (Fc+H) (n=294) or chemioterapia alone (Fc) (n=290) Patients in the trastuzumab plus chemioterapia arm recNOved trastuzumab 8 mg/kg administered on Day 1 (prior to chemioterapia) folBassoed by 6 mg/kg every 21 days until disease progression. Cisplatin was administered at 80 mg/m² on Day 1 E the fluoropyrimidine was administered as NOther capecitabine 1000 mg/m² orally twice a day on Days 1 to 14 or 5-fluorouracil 800 mg/m²/day as a continuous intravenous infusion Days 1 through 5. Chemotherapy was administered for six 21-day cycles. Median duration of trastuzumab treatment was 21 weeks E the median number of trastuzumab infusions administered was NOght.

Tabella 5: reazioni avverse (tutti i gradi ≥ 5% o grado 3-4 ≥ 1% tra i bracci) in TOGA

Le seguenti sottosezioni forniscono ulteriori dettagli sulle reazioni avverse osservate negli studi clinici sul carcinoma mammario adiuvante carcinoma mammario metastatico carcinoma gastrico metastatico o esperienza post-marketing.

Cardiomiopatia

La misurazione seriale della funzione cardiaca (LVEF) è stata ottenuta negli studi clinici nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario. In Hera la durata mediana del follow-up è stata di 12,6 mesi (NULL,4 mesi nel braccio di osservazione; 12,6 mesi nel braccio trastuzumab a 1 anno); e in NSABP B31 e NCCTG N9831 7,9 anni nel braccio AC-T 8,3 anni nel braccio AC-Th. Dopo l'inizio della terapia di trastuzumab, l'incidenza della disfunzione miocardica di limitazione della dose di nuovo ad esordio era più elevata tra i pazienti che ricevono trastuzumab e paclitaxel rispetto a quelli che ricevono paclitaxel da soli in NSABP 61 e NCCTG N9831 e nei pazienti che ricevono un anno di trastuzuma monoterpia rispetto a un'osservazione in era-tabella (vede. 2). L'incidenza della disfunzione cardiaca di nuova insorgenza misurata da LVEF è rimasta simile rispetto all'analisi eseguita con un follow-up mediano di 2,0 anni nel braccio AC-Th. Questa analisi ha mostrato prove di reversibilità della disfunzione ventricolare sinistra con il 64,5% dei pazienti che hanno avuto CHF sintomatici nel gruppo AC-Th essendo asintomatico all'ultimo follow-up e al 90,3% con un recupero LVEF completo o parziale.

Tabella 6: disfunzione miocardica (di LVEF) in NSABP B31 NCCTG N9831 Hera e BCIRG006 ^a

Figura 1: NSABP B31 e NCCTG N9831: incidenza cumulativa del tempo al primo declino LVEF di ≥ 10 punti percentuali dal basale e fino al 50% con la morte come evento di rischio concorrente

Figura 2: Hera: incidenza cumulativa del tempo al primo declino LVEF di ≥ 10 punti percentuali dal basale e fino al 50% con la morte come evento di rischio concorrente

Figura 3: BCIRG006: incidenza cumulativa del tempo al primo declino LVEF di ≥ 10 punti percentuali dal basale e fino al 50% con la morte come evento a rischio concorrente

L'incidenza dell'insufficienza cardiaca congestizia tra i pazienti negli studi metastatici per il carcinoma mammario è stata classificata per la gravità usando il sistema di classificazione dell'associazione cardiaca di New York (I-IV in cui IV è il livello più grave di insufficienza cardiaca) (vedere la Tabella 2). Negli studi metastatici per il carcinoma mammario la probabilità di disfunzione cardiaca era più alta nei pazienti che hanno ricevuto trastuzumab contemporaneamente con antracicline.

Nella TOGA il 5,0% dei pazienti nel braccio della chemioterapia Trastuzumab Plus rispetto all'1,1% dei pazienti nella sola chemioterapia aveva un valore LVEF inferiore al 50% con una riduzione assoluta ≥ 10% di LVEF dai valori di pretrattamento.

Reazioni di infusione

Durante la prima infusione con trastuzumab i sintomi più comunemente riportati sono stati i brividi e la febbre che si verifica in circa il 40% dei pazienti in studi clinici. I sintomi sono stati trattati con paracetamolo difenidramina e meperidina (con o senza riduzione del tasso di infusione di trastuzumab); È stata richiesta l'interruzione permanente di trastuzumab per reazioni di infusione <1% of patients. Other signs E/or symptoms may include nausea vomiting pain (in some cases at tumor sites) rigors mal di testa dizziness dyspnea ipotensione elevated blood pressure eruzione cutanea E asthenia. Infusion reactions occurred in 21% E 35% of patients E were severe in 1.4% E 9% of patients on second or subsequent trastuzumab infusions administered as monotherapy or in combination with chemioterapia respectively. In the post-marketing setting severe infusion reactions including hypersensitivity anaphylaxis E angioedema have been reported.

Anemia

In studi clinici controllati randomizzati l'incidenza complessiva di anemia (30% vs. 21% [H0648G]) di NCI-CTC selezionata di grado 2 a 5 anemia (NULL,3% vs. 6,7% [NSABPB31]) e di anemia che richiedono trasfusioni (NULL,1% vs. pazienti [NCCTG N9831) Coloro che ricevono da soli la chemioterapia. A seguito della somministrazione di trastuzumab come singolo agente (H0649G) l'incidenza dell'anemia di grado 3 NCI-CTC era <1%. In ToGA (metastatic gastric cancer) on the trastuzumab containing arm as compared to the chemioterapia alone arm the overall incidence of anemia was 28% compared to 21% E of NCI-CTC Grade 3/4 anemia was 12.2% compared to 10.3%.

Neutropenia

In randomized controlled clinical trials in the adjuvant setting the incidence of selected NCI-CTC Grade 4 to 5 neutropenia (1.7% vs. 0.8% [NCCTG N9831]) and of selected Grade 2 to 5 neutropenia (6.4% vs. 4.3% [NSABPB31]) were increased in patients receiving trastuzumab and chemotherapy compared with those receiving chemotherapy alone. In uno studio randomizzato controllato in pazienti con carcinoma mammario metastatico, le incidenze di neutropenia NCI-CTC di grado 3/4 (32% vs. 22%) e di neutropenia febbrile (23% vs. 17%) sono state aumentate anche nei pazienti randomizzati alla trastuzumab in combinazione con la chemioterapia mielosprimente rispetto alla sola chemioterapia. In TOGA (carcinoma gastrico metastatico) sul braccio contenente trastuzumab rispetto al solo braccio chemioterapia l'incidenza della neutropenia NCI-CTC di grado 3/4 era del 36,8% rispetto al 28,9%; Neutropenia febbrile 5,1% rispetto al 2,8%.

Infezione

Le incidenze complessive di infezione (46% vs. 30% [H0648G]) di NCI-CTC selezionata di grado 2 a 5 Infezione/Neutropenia febbrile (NULL,3% vs. 13,4% [NSABPB31]) e di infezione selezionata a 5 infezioni/neutropenia febbrile (NULL,9% vs. 1.4%) [NCCTG N9831)) e di insufficienza selezionata da 3 a 5 infezioni/neutropenia febbrile (NULL,9% in più Trastuzumab e chemioterapia rispetto a quelli che ricevono solo la chemioterapia. Il sito più comune di infezioni nell'impostazione adiuvante prevedeva la pelle del tratto respiratorio superiore e il tratto urinario.

In BCIRG006 l'incidenza complessiva di infezione era maggiore con l'aggiunta di trastuzumab ad AC-T ma non a TCH [44% (AC-TH) 37% (TCH) 38% (AC-T)]. Le incidenze dell'infezione da grado 3 a 4 NCI-CTC erano simili [25% (AC-TH) 21% (TCH) 23% (AC-T)] attraverso i tre bracci.

In uno studio randomizzato controllato nel trattamento del carcinoma mammario metastatico, l'incidenza segnalata di neutropenia febbrile era più alta (23% contro 17%) nei pazienti che ricevevano trastuzumab in combinazione con la chemioterapia mielosoppressiva rispetto alla sola chemioterapia.

Tossicità polmonare

Cancro al seno adiuvante

Tra le donne che hanno ricevuto terapia adiuvante per carcinoma mammario l'incidenza di tossicità polmonare NCI-CTC selezionata (NULL,3% vs. 5,4% [NSABPB31]) e di NCI-CTC selezionati NCI-CTC di grado 3-5 SUCIPIO IN SUSTINE IN SUSTINE SUCCESSI Trastuzumab e chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia. La tossicità polmonare più comune era la dispnea (NCI-CTC di grado 2 a 5: 11,8% vs. 4,6% [NSABPB31]; NCI-CTC Grado 2 a 5: 2,4% vs. 0,2% [NCCTG N9831]). La polmonite/infiltrati polmonari si sono verificati nello 0,7% dei pazienti che hanno ricevuto trastuzumab rispetto allo 0,3% di quelli che hanno ricevuto da sola chemioterapia. L'insufficienza respiratoria fatale si è verificata in 3 pazienti che hanno ricevuto trastuzumab uno come componente dell'insufficienza del sistema multi-organico rispetto a 1 paziente che ha ricevuto la sola chemioterapia.

In Hera c'erano 4 casi di polmonite interstiziale nel braccio di trattamento del trastuzumab di un anno rispetto a nessuno nel braccio di osservazione con una durata mediana di follow-up di 12,6 mesi.

Cancro al seno metastatico

Tra le donne che hanno ricevuto trastuzumab per il trattamento del carcinoma mammario metastatico è stata aumentata anche l'incidenza della tossicità polmonare. Eventi avversi polmonari sono stati riportati nell'esperienza post-marketing come parte del complesso dei sintomi delle reazioni di infusione. Gli eventi polmonari includono l'edema polmonare pleurico non cardiogenico e la sindrome da distress respiratorio acuto e sindrome da distress respiratorio acuto non cardiogenico non cardiogenico e sindrome di distress respiratorio acuto. Per una descrizione dettagliata vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI .

Trombosi/embolia

In 4 studi clinici controllati randomizzati l'incidenza di eventi avversi trombotici era più elevata nei pazienti che ricevevano trastuzumab e chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia in tre studi (NULL,6% vs. 1,5% [NSABPB31] 2,5% e 3,7% contro 2,2% [BCIRG006] e 2,1% vs. 0% [H0648g].

Diarrea

Tra le donne che ricevono terapia adiuvante per il carcinoma mammario l'incidenza di diarrea NCI-CTC di grado 2 a 5 (NULL,7% vs. 5,4% [NSABPB31]) e di NCI-CTC Grado 3 a 5 diarrea (1%; TRASTUA; TRASTUA; TRASTUA; TRASTUSA UN ANNUN anni; TRASTUA; TRASTUS UN ANNUN anni; TRASTUA; TRASTUS UNA DELL'ANNO; a 12,6 mesi di durata mediana del follow-up]) erano più elevati nei pazienti che ricevevano trastuzumab rispetto ai controlli. In BCIRG006 l'incidenza di diarrea di grado 3 a 4 era più elevata [5,7% AC-TH 5,5% TCH vs. 3,0% AC-T] e di grado 1 a 4 era più elevata [51% AC-TH 63% TCH vs. 43% AC-T] tra le donne che ricevevano trastuzumab. Dei pazienti che hanno ricevuto trastuzumab come singolo agente per il trattamento del carcinoma mammario metastatico, il 25% ha sperimentato diarrea. È stata osservata una maggiore incidenza di diarrea in pazienti che hanno ricevuto trastuzumab in combinazione con chemioterapia per il trattamento del carcinoma mammario metastatico.

Tossicità renale

In TOGA (carcinoma gastrico metastatico) sul braccio contenente trastuzumab rispetto al braccio da solo chemioterapia, l'incidenza della compromissione renale era del 18% rispetto al 14,5%. L'insufficienza renale grave (grado 3/4) era del 2,7% sul braccio contenente trastuzumab rispetto all'1,7% solo sul braccio chemioterapia. L'interruzione del trattamento per l'insufficienza/fallimento renale è stata del 2% sul braccio contenente trastuzumab e allo 0,3% sul braccio solo della chemioterapia.

Nell'impostazione post-marketing rari casi di sindrome nefrotica con evidenza patologica di glomerulopatia. Il tempo di insorgenza variava da 4 mesi a circa 18 mesi dall'inizio della terapia di Trastuzumab. I risultati patologici includevano glomerulonefrite focale glomerulosclerosi focale e glomerulonefrite fibrillare. Le complicazioni includevano il sovraccarico di volume e l'insufficienza cardiaca congestizia.

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione dei prodotti Trastuzumab. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

• Reazione di infusione [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Sequenza di oligoidramnios o oligoidramnios tra cui anomalie scheletriche di ipoplasia polmonare e morte neonatale [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Glomerulopatia [vedi Reazioni avverse ]
• Trombocitopenia immunitaria
• Sindrome da lisi tumorale (TLS): sono stati riportati casi di possibili TL in pazienti trattati con prodotti trastuzumab. I pazienti con un onere tumorale significativo (ad esempio metastasi ingombranti) possono essere a rischio più elevato. I pazienti potrebbero presentare iperuricemia iperfosfatemia e insufficienza renale acuta che possono rappresentare possibili TLS. I fornitori dovrebbero considerare ulteriori monitoraggio e/o trattamento come indicato clinicamente.

Interazioni farmacologiche per ontruzant

Antracicline

I pazienti che ricevono antraciclina dopo aver interrotto i prodotti di trastuzumab possono essere ad aumentato rischio di disfunzione cardiaca a causa del lungo periodo di lavaggio stimato dei prodotti Trastuzumab [vedi Farmacologia clinica ]. If possible avoid anthracycline-based therapy for up to 7 months after stopping trastuzumab products. If anthracyclines are used closely monitor the patient’s cardiac function.

Avvertimenti per ontruzant

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per ontruzant

Cardiomiopatia

Trastuzumab products can cause left ventricular cardiac dysfunction arrhythmias hypertension disabling cardiac failure cardiomyopathy E cardiac death [Vedere Avvertenza in scatola : Cardiomiopatia ]. Trastuzumab products can also cause asymptomatic decline in left ventricular EJection fraction (Lvef).

Vi è un aumento di 4-6 volte nell'incidenza della disfunzione miocardica sintomatica tra i pazienti che hanno ricevuto prodotti di trastuzumab come singolo agente o in terapia di combinazione rispetto a quelli che non ricevono prodotti trastuzumab. La più alta incidenza assoluta si verifica quando un prodotto trastuzumab viene somministrato con un'antraciclina.

Trattenere Ontruzant per una riduzione assoluta ≥ 16% di LVEF dai valori pre-trattamento o un valore LVEF al di sotto dei limiti istituzionali di riduzione assoluta normale e ≥ 10% di LVEF dai valori di pretrattamento [vedi Dosaggio e amministrazione ]. The safety of continuation or resumption of trastuzumab products in patients with trastuzumab product-induced left ventricular cardiac dysfunction has not been studied.

I pazienti che ricevono antraciclina dopo aver interrotto i prodotti trastuzumab possono anche essere ad aumentato rischio di disfunzione cardiaca [vedi Interazioni farmacologiche E Farmacologia clinica ].

Cardiaco Monitoring

Condurre una valutazione cardiaca approfondita, compresa l'esame fisico della storia e la determinazione di LVEF mediante ecocardiogramma o scansione MUGA. Si consiglia il seguente programma:

• Misurazione LVEF di base immediatamente prima dell'inizio di Ontruzant
• Lvef measurements every 3 months during E upon completion of Ontruzant
• Ripetere la misurazione LVEF a intervalli di 4 settimane se ontruzant viene trattenuto per una significativa disfunzione cardiaca ventricolare sinistra [vedi Dosaggio e amministrazione ]
• Lvef measurements every 6 months for at least 2 years folBassoing completion of Ontruzant as a component of adjuvant therapy.

In NSABPB31 il 15% (158/1031) dei pazienti ha interrotto il trastuzumab a causa di prove cliniche della disfunzione miocardica o un significativo declino della LVEF dopo una durata mediana di follow-up di 8,7 anni nell'AC-Th (antraciclina ciclofosfamide paclitaxel e trastuzumab). In HERA (trattamento trastuzumab di un anno) il numero di pazienti che hanno interrotto il trastuzumab a causa della tossicità cardiaca a 12,6 mesi di durata mediana del follow-up era del 2,6% (44/1678). In BCIRG006 un totale del 2,9% (31/1056) dei pazienti nel TCH (docetaxel carboplatino trastuzumab) (NULL,5% durante la fase di chemioterapia e 1,4% durante la fase monoterapia) e il 5,7% (61/1068) dei pazienti nel braccio AC (NULL,5% durante la fase di chemioterapia e il 4% durante la fase di dischi) e la fase monoterapia) alla tossicità cardiaca.

Tra 64 pazienti che hanno ricevuto chemioterapia adiuvante (NSABP B31 e NCCTG N9831) che hanno sviluppato insufficienza cardiaca congestizia, un paziente è morto di cardiomiopatia, un paziente è morto improvvisamente senza eziologia documentata e 33 pazienti hanno ricevuto farmaci cardiaci all'ultimo follow-up. Circa il 24% dei pazienti sopravvissuti ha avuto un recupero a un LVEF normale (definito come ≥ 50%) e nessun sintomo sulla gestione medica continua al momento dell'ultimo follow-up. L'incidenza dell'insufficienza cardiaca congestizia (CHF) è presentata nella Tabella 1. Non è stata studiata la sicurezza della continuazione o la ripresa dei prodotti trastuzumab in pazienti con disfunzione cardiaca ventricolare sinistra indotta dal prodotto trastuzumab.

Tabella 1: Incidenza dell'insufficienza cardiaca congestizia negli studi adiuvanti per il cancro al seno

In Hera (trattamento trastuzumab di un anno) a una durata mediana di 8 anni l'incidenza di CHF grave (NYHA III

Tabella 2: incidenza di disfunzione cardiaca ^a negli studi metastatici per il cancro al seno

In BCIRG006 L'incidenza di ischemia/infarto cardiaca di grado 3/4 NCI-CTC era più elevata nei regimi contenenti trastuzumab (AC-TH: 0,3% (3/1068) e TCH: 0,2% (2/1056)) rispetto a nessuno in AC-T.

Reazioni di infusione

Le reazioni di infusione sono costituite da un complesso di sintomi caratterizzato da febbre e brividi e a volte includevano il dolore di vomito di nausea (in alcuni casi in siti tumorali) Le vertigini del mal di testa eruzione dell'ipotensione e astenia [vedi Reazioni avverse ].

Nei rapporti post-marketing sono state riportate reazioni di infusione gravi e fatali. Le reazioni gravi che includono l'anafilassi del broncospasmo anafilassi ipossia e la grave ipotensione sono state generalmente riportate durante o immediatamente dopo l'infusione iniziale. Tuttavia, l'insorgenza e il corso clinico erano variabili, incluso il progressivo peggioramento del miglioramento iniziale seguito da deterioramento clinico o eventi post-infusione ritardati con rapido deterioramento clinico. Per eventi fatali la morte si è verificata entro pochi o giorni dopo una grave reazione di infusione.

Interrompere l'infusione di onruzant in tutti i pazienti che manifestano la dispnea ipotensione clinicamente significativa e l'intervento della terapia medica somministrata (che può includere broncodilatatori di difenidramina e ossigeno). I pazienti devono essere valutati e attentamente monitorati fino alla completa risoluzione di segni e sintomi. La discontinua permanente dovrebbe essere fortemente considerata in tutti i pazienti con reazioni di infusione gravi.

Non ci sono dati relativi al metodo più appropriato di identificazione dei pazienti che possono essere ritirati in sicurezza con i prodotti trastuzumab dopo aver sperimentato una grave reazione di infusione. Prima della ripresa dell'infusione di trastuzumab, la maggior parte dei pazienti che ha avuto una grave reazione di infusione sono stati pre-medicati con antistaminici e/o corticosteroidi. Mentre alcuni pazienti tolleravano le infusioni di trastuzumab, altri avevano reazioni ricorrenti di infusione nonostante le pre-medicinali.

Tossicità dell'embrione-fetale

Trastuzumab products can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. In post-marketing reports use of trastuzumab during pregnancy resulted in cases of oligohydramnios E oligohydramnios sequence manifesting as pulmonary hypoplasia skeletal abnormalities E neonatal death.

Verificare lo stato di gravidanza delle femmine di potenziale riproduttivo prima dell'inizio di ontruzant. Consigliare le donne in gravidanza e le femmine del potenziale riproduttivo che l'esposizione a ontruzant durante la gravidanza o entro 7 mesi prima del concepimento può provocare danni fetali. Consiglia alle femmine del potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 7 mesi dopo l'ultima dose di ontruzant [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].

Tossicità polmonare

Trastuzumab product use can result in serious E fatal pulmonary toxicity. Pulmonary toxicity includes dyspnea interstitial pneumonitis pulmonary infiltrates pleural effusions non-cardiogenic pulmonary edema pulmonary insufficiency E hypoxia acute respiratory distress syndrome E pulmonary fibrosis. Such events can occur as sequelae of infusion reactions [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. Patients with symptomatic intrinsic lung disease or with extensive tumor involvement of the lungs resulting in dyspnea at rest appear to have more severe toxicity.

Esacerbazione della neutropenia indotta dalla chemioterapia

Negli studi clinici controllati randomizzati le incidenze per paziente di neutropenia di grado 3 a 4 NCI-CTC e di neutropenia febbrile erano più alte nei pazienti che ricevevano trastuzumab in combinazione con la chemioterapia mielosoppressiva rispetto a coloro che hanno ricevuto la sola chemioterapia. L'incidenza della morte settica era simile tra i pazienti che hanno ricevuto trastuzumab e quelli che non lo hanno fatto [vedi Reazioni avverse ].

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Trastuzumab products have not been tested for carcinogenic potential.

Non è stata osservata alcuna evidenza di attività mutagenica quando il trastuzumab è stato testato nello standard AMES batterico e umano periferico dei linfociti di mutagenicità a concentrazioni fino a 5000 mcg/ml. In un test di micronucleo in vivo non è stata osservata alcuna evidenza di danno cromosomico alle cellule del midollo osseo di topo a seguito di dosi di bolo endovenose fino a 118 mg/kg di trastuzumab.

È stato condotto uno studio di fertilità nelle scimmie di cinomolgus femminili a dosi fino a 25 volte la dose umana raccomandata settimanale di 2 mg/kg di trastuzumab e non ha rivelato alcuna prova di una fertilità compromessa come misurata dalla durata del ciclo mestruale e dai livelli di ormone sessuale femminile.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Trastuzumab products can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. In post-marketing reports E published literature use of trastuzumab products during pregnancy resulted in cases of oligohydramnios E of oligohydramnios sequence manifesting as pulmonary hypoplasia skeletal abnormalities E neonatal death (see Dati ). Apprendere il paziente dei potenziali rischi per un feto. Esistono considerazioni cliniche se un prodotto trastuzumab viene utilizzato in una donna incinta o se un paziente rimane incinta entro 7 mesi dopo l'ultima dose di un prodotto trastuzumab (vedi Considerazioni cliniche ).

Il rischio di background di importanti difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente dal 2% al 4% e dal 15% al ​​20%.

Considerazioni cliniche

Reazioni avverse fetali/neonatali

Monitorare le donne che hanno ricevuto ontruzant durante la gravidanza o entro 7 mesi prima del concepimento per oligoidramnios. Se si verificano oligoidramnios, eseguire test fetali/neonatali appropriati per l'età gestazionale e coerentemente con gli standard di cura della comunità.

Dati

Dati umani

Nei rapporti post-marketing e nell'uso della letteratura pubblicato dei prodotti trastuzumab durante la gravidanza ha portato a casi di oligoidramnios e sequenza di oligoidramnios. Le manifestazioni fetali includevano anomalie scheletriche di ipoplasia polmonare e morte neonatale. Questi casi clinici hanno descritto oligoidramnios nelle donne in gravidanza che hanno ricevuto trastuzumab da sole o in combinazione con la chemioterapia. Nella maggior parte dei casi segnalati l'indice del liquido amniotico è aumentato dopo che il trastuzumab è stato fermato. Nei casi segnalati in cui la terapia di trastuzumab è stata ripresa dopo che l'indice amniotico ha migliorato gli oligoidramnios.

Dati sugli animali

Negli studi in cui il trastuzumab è stato somministrato alle scimmie di cinomolgus incinta durante il periodo di organogenesi a dosi fino a 25 mg/kg somministrate due volte a settimana (fino a 25 volte la dose umana settimanale di 20) di 20). Le concentrazioni risultanti di trastuzumab nel siero fetale e nel fluido amniotico erano circa il 33% e il 25% rispettivamente di quelle presenti nel siero materno ma non erano associate a effetti di sviluppo avversi.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono informazioni sulla presenza di prodotti trastuzumab nel latte umano gli effetti sul bambino allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. I dati pubblicati suggeriscono che le IgG umane sono presenti nel latte umano ma non entra nella circolazione neonatale e infantile in quantità sostanziali. Trastuzumab era presente nel latte di scimmie di cinomolgus in allattamento ma non associato alla tossicità neonatale (vedi Dati ). Consider the developmental E health benefits of breastfeeding along with the mother's clinical need for Ontruzant treatment E any potential adverse effects on the breastfed child from Ontruzant or from the underlying maternal condition. This consideration should also take into account the trastuzumab product wash out period of 7 months [Vedere Farmacologia clinica ].

Dati In lactating cynomolgus monkeys trastuzumab was present in breast milk at about 0.3% of maternal serum concentrations after pre-(beginning Gestation Day 120) E post-partum (through Post-partum Day 28) doses of 25 mg/kg administered twice weekly (25 times the recommended weekly human dose of 2 mg/kg of trastuzumab products). Infant monkeys with detectable serum levels of trastuzumab did not exhibit any adverse effects on growth or development from birth to 1 month of age.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Gravidanza Testing

Verificare lo stato di gravidanza delle femmine di potenziale riproduttivo prima dell'inizio di ontruzant.

Contraccezione

Femmine

Trastuzumab products can cause embryo-fetal harm when administered during pregnancy. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Ontruzant E for 7 months folBassoing the last dose of Ontruzant [Vedere Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di Ontruzant nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.

Uso geriatrico

Trastuzumab has been administered to 386 patients who were 65 years of age or over (253 in the adjuvant treatment E 133 in metastatic breast cancer treatment settings). The risk of cardiac dysfunction was increased in geriatric patients as compared to younger patients in both those recNOving treatment for metastatic disease in H0648g E H0649G or adjuvant therapy in NSABP B31 e NCCTG N9831. Limitations in data collection E differences in study design of the 4 studies of trastuzumab in adjuvant treatment of breast cancer preclude a determination of whether the toxicity profile of trastuzumab in older patients is different from younger patients. The reported clinical experience is not adequate to determine whether the efficacy improvements (ORR TTP OS DFS) of trastuzumab treatment in older patients is different from that observed in patients <65 years of age for metastatic disease E adjuvant treatment.

In TOGA (carcinoma gastrico metastatico) dei 294 pazienti trattati con trastuzumab 108 (37%) avevano 65 anni o più mentre 13 (NULL,4%) erano 75 e oltre. Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o nell'efficacia.

Informazioni per overdose per ontruzant

Nessuna informazione fornita

Controindicazioni per ontruzant

Nessuno.

Farmacologia clinica for Ontruzant

Meccanismo d'azione

Il proto-oncogene HER2 (o C-ERBB2) codifica una proteina del recettore transmembrana di 185 kDa che è strutturalmente correlata al recettore del fattore di crescita epidermico. I prodotti Trastuzumab sono stati dimostrati sia nei test in vitro che negli animali per inibire la proliferazione delle cellule tumorali umane che sovraesprimono HER2.

Trastuzumab products are mediators of antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC). In vitro trastuzumab product-mediated ADCC has been shown to be preferentially exerted on HER2 overexpressing cancer cells compared with cancer cells that do not overexpress HER2.

Farmacodinamica

Trastuzumab product exposure-response relationships E the time course of pharmacodynamic responses are not fully characterized.

Cardiaco Electrophysiology

Gli effetti del trastuzumab sugli endpoint elettrocardiografici (ECG), incluso la durata dell'intervallo di QTC, sono stati valutati in pazienti con tumori solidi positivi HER2. Trastuzumab non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla durata dell'intervallo di QTC e non vi era alcuna relazione apparente tra concentrazioni sieriche di trastuzumab e cambiamento nella durata dell'intervallo di QTCF nei pazienti con tumori solidi positivi HER2.

Farmacocinetica

La farmacocinetica del trastuzumab è stata valutata in una popolazione raggruppata analisi del modello di farmacocinetico (PK) di 1582 soggetti con carcinoma mammario principalmente e carcinoma gastrico metastatico (MGC) che riceveva trastuzumab per via endovenosa. La clearance del trastuzumab totale aumenta con le concentrazioni decrescenti dovute a percorsi di eliminazione lineari paralleli e non lineari.

Sebbene l'esposizione media di trastuzumab fosse più elevata dopo il primo ciclo dei pazienti con carcinoma mammario che ricevevano il programma una volta ogni settimana rispetto al programma settimanale di trastuzumab, l'esposizione media a stato stazionario era essenzialmente la stessa in entrambi i dosaggi. L'esposizione al trastuzumab medio dopo il primo ciclo e allo stato stazionario e il tempo allo stato stazionario era più elevata nei pazienti con carcinoma mammario rispetto ai pazienti con MGC allo stesso dosaggio; Tuttavia, il motivo di questa differenza di esposizione non è noto. Ulteriori parametri di trastuzumab previsto e parametri PK a seguito del primo ciclo di trastuzumab e all'esposizione allo stato stazionario sono descritti rispettivamente nelle tabelle 7 e 8.

Le simulazioni basate su PK della popolazione indicano che in seguito alla sospensione delle concentrazioni di trastuzumab in almeno il 95% dei carcinoma mammario e i pazienti con MGC diminuiranno a circa il 3% della popolazione prevista per la concentrazione sierica allo stato stazionario (circa il 97% di lavaggio) di 7 mesi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Tabella 7: Ciclo previsto della popolazione 1 esposizioni PK (mediana con 5 ° al 95 ° percentile) nei pazienti con carcinoma mammario e MGC

Tabella 8: esposizioni PK a stato stazionario previsto per la popolazione (mediana con 5 ° al 95 ° percentile) nei pazienti con carcinoma mammario e MGC

Popolazioni specifiche

Sulla base di un'analisi farmacocinetica della popolazione non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica del trastuzumab in base all'età ( <65 (n = 1294); ≥ 65 (n = 288)) race (Asian (n = 264); non-Asian (n = 1324)) E renal impairment (mild (creatinine clearance [CLcr] 60 to 90 mL/min) (n = 636) or moderate (CLcr 30 to 60 mL/min) (n = 133)). The pharmacokinetics of trastuzumab products in patients with severe renal impairment end-stage renal disease with or without hemodialysis or hepatic impairment is unknown.

Studi sull'interazione farmacologica

Non sono stati condotti studi di interazione droga formali con prodotti Trastuzumab nell'uomo. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra trastuzumab e farmaci concomitanti utilizzati negli studi clinici.

Paclitaxel And Doxorubicin

Le concentrazioni di paclitaxel e doxorubicina e i loro principali metaboliti (ovvero 6-α idrossile-paclitaxel [Poh] e doxorubicinolo [DOL] rispettivamente non sono stati alterati in presenza di trastuzumab quando usati come terapia di combinazione in studi clinici. Le concentrazioni di trastuzumab non sono state alterate come parte di questa terapia di combinazione.

Docetaxel e carboplatino

Quando il trastuzumab è stato somministrato in combinazione con docetaxel o carboplatino né le concentrazioni plasmatiche di docetaxel o carboplatino né le concentrazioni plasmatiche di trastuzumab sono state alterate.

Cisplatino e Capecitabina

In un sottocostudio di interazione farmacologica condotta in pazienti in TOGA la farmacocinetica della cisplatino capecitabina e i loro metaboliti non sono stati alterati quando somministrati in combinazione con trastuzumab.

Immunogenicità

L'incidenza osservata di anticorpi antidroga dipende fortemente dalla sensibilità e dalla specificità del dosaggio. Le differenze nei metodi di dosaggio precludono confronti significativi dell'incidenza di anticorpi antidroga negli studi descritti di seguito con l'incidenza di anticorpi antidroga in altri studi tra cui quelli di trastuzumab o di altri prodotti di trastuzumab.

Tra le 903 donne con carcinoma mammario metastatico anticorpo anti umano (haha) a trastuzumab è stato rilevato in un paziente usando un saggio immunoassorbente collegato all'enzima (ELISA). Questo paziente non ha sperimentato una reazione allergica. I campioni per la valutazione di haha ​​non sono stati raccolti negli studi sul carcinoma mammario adiuvante.

Non è nota la rilevanza clinica dello sviluppo di anticorpi anti-trastuzumab dopo il trattamento con trastuzumab.

Studi clinici

Cancro al seno adiuvante

La sicurezza e l'efficacia del trastuzumab nelle donne che ricevevano la chemioterapia adiuvante per HER2 che sovraesprimono il carcinoma mammario sono state valutate in un'analisi integrata di due studi clinici randomizzati in aperto (NSABP B31 e NCCTG N9831) con un totale di donne in totale a 338 a 331 anni con un totale di tela clinica (Open di NCCTH) con un totale di Open-Open a Open-Open con un harla con la leta clinica con un totale di 338) con un totale di 338 con un seta clinica (hitA) con un totale di una clinica a livello clinico con un totale di 331) con un totale di una sede clinica (Open di NCCEL) con un totale di una clinica di lettazione clinica (3316 Analisi di sopravvivenza libera da malattia definitiva per il trattamento di trastuzumab di un anno rispetto all'osservazione e un quarto studio clinico randomizzato con etichette aperte con un totale di 3222 pazienti (BCIRG006).

NSABP B31 e NCCTG N9831

Nei campioni di tumore al seno NSABP B31 e NCCTG N9831 erano necessari per mostrare la sovraespressione di HER2 (3 da IHC) o l'amplificazione genica (da parte del pesce). Il test HER2 è stato verificato da un laboratorio centrale prima della randomizzazione (NCCTG N9831) o doveva essere eseguito in un laboratorio di riferimento (NSABPB31). I pazienti con una storia di malattie cardiache attive basate su sintomi anomali elettrocardiografici anormali radiologici o sinistra di frazione di eiezione ventricolare o ipertensione non controllata (diastolico> 100 mM Hg o sistolica> 200 mm Hg) non erano ammissibili. I pazienti sono stati randomizzati (1: 1) per ricevere doxorubicina e ciclofosfamide seguita da paclitaxel (AC → Paclitaxel) da solo o paclitaxel più trastuzumab (AC → Paclitaxel trastuzumab). In entrambi gli studi i pazienti hanno ricevuto quattro cicli di 21 giorni di doxorubicina 60 mg/m² e ciclofosfamide 600 mg/m². Paclitaxel è stato somministrato settimanalmente (80 mg/m²) o ogni 3 settimane (175 mg/m²) per un totale di 12 settimane in NSABPB31; Paclitaxel è stato amministrato solo dal programma settimanale in NCCTG N9831. Trastuzumab è stato somministrato a 4 mg/kg il giorno di iniziazione di Paclitaxel e poi alla dose di 2 mg/kg a settimana per un totale di 52 settimane. Il trattamento con trastuzumab è stato permanentemente sospeso nei pazienti che si sono sviluppati insufficienza cardiaca congestizia o declino LVEF persistente/ricorrente [vedi Dosaggio e amministrazione ]. Radiation therapy if administered was initiated after the completion of chemioterapia. Patients with ER+ E/or PR+ tumors recNOved hormonal therapy. The major efficacy outcome measure of the combined efficacy analysis was Disease-Free Survival (DFS) defined as the time from rEomization to recurrence occurrence of contralateral breast cancer other second primary cancer or death. An additional efficacy outcome measure was overall survival (OS).

Un totale di 3752 pazienti sono stati inclusi nell'analisi dell'efficacia articolare di DFS dopo un follow-up mediano di 2,0 anni nel braccio di trastuzumab AC → Paclitaxel. L'analisi del sistema operativa finale pre-pianificato dall'analisi congiunta includeva 4063 pazienti ed è stata eseguita quando si sono verificati 707 decessi dopo un follow-up mediano di 8,3 anni nel braccio di trastuzumab AC → Paclitaxel. I dati di entrambi i bracci in NSABPB31 e due dei tre bracci di studio in NCCTG N9831 sono stati raggruppati per le analisi di efficacia. I pazienti inclusi nell'analisi DFS avevano un'età media di 49 anni (intervallo da 22 a 80 anni; 6%> 65 anni) l'84% era bianco 7% nero 4% ispanico e 4% asiatico/isola del Pacifico. Le caratteristiche della malattia includevano istologia duttale infiltrante al 90% 38% T1 91% di coinvolgimento nodale 27% intermedio e patologia di alto grado del 66% e tumori ER e/o PR del 53%.

Hera

Negli esemplari di tumore al seno di Hera erano necessari per mostrare la sovraespressione di HER2 (3 da IHC) o l'amplificazione genica (da parte dei pesci) come determinato in un laboratorio centrale. I pazienti con malattia negativa al nodo dovevano avere un tumore primario ≥ T1C. Pazienti con una storia di congestizio insufficienza cardiaca o lvef <55% uncontrolled arrhythmias angina requiring medication clinically significant valvular heart disease evidence of transmural infarction on ECG poorly controlled hypertension (systolic> 180 mm Hg o diastolico> 100 mm Hg) non erano ammissibili.

I pazienti sono stati randomizzati (1: 1: 1) al completamento della chirurgia definitiva e almeno quattro cicli di chemioterapia per non ricevere alcun trattamento aggiuntivo o un anno di trattamento trastuzumab o due anni di trattamento trastuzumab. I pazienti sottoposti a lumpectomia avevano anche completato la radioterapia standard. I pazienti con malattia ER e/o PGR hanno ricevuto una terapia ormonale adiuvante sistemica a discrezione degli investigatori. Trastuzumab è stato somministrato con una dose iniziale di 8 mg/kg seguita da dosi successive di 6 mg/kg una volta ogni tre settimane. La principale misura di esito dell'efficacia era la sopravvivenza libera da malattia (DFS) definita come in NSABP B31 e NCCTG N9831. Hera è stata progettata per confrontare un trattamento tra trestuzumab di uno e due anni di tre settimane rispetto all'osservazione in pazienti con EBC HER2 positivo dopo l'intervento chirurgico stabilito chemioterapia e radioterapia (se applicabile).

Un protocollo specificato analisi di efficacia provvisoria che confronta il trattamento di trastuzumab di un anno con l'osservazione è stata eseguita con una durata mediana di follow-up di 12,6 mesi nel braccio trastuzumab. Tra i 3386 pazienti randomizzati all'osservazione (n = 1693) e trastuzumab un anno (n = 1693) bracci di trattamento l'età media era di 49 anni (intervallo da 21 a 80) l'83% era bianco e il 13% era asiatico. Caratteristiche della malattia: 94% di carcinoma duttale infiltrante 50% ER e/o PGR 57% di nodo positivo al 32% negativo del nodo e nell'11% dei pazienti lo stato nodale non era valutabile a causa della precedente chemioterapia neo-aduttante. Il novantasei per cento (1055/1098) dei pazienti con malattia negativa al nodo aveva caratteristiche ad alto rischio: tra i 1098 pazienti con malattia negativa al nodo il 49% (543) era ER e PGR- e 47% (512) ER e/o PGR e avevano almeno una delle seguenti caratteristiche ad alto rischio: dimensioni patologiche più di 2 cm a 3 cm a 3 cm a 3 cm a 3 cm <35 years. Prior to rEomization 94% of patients had recNOved anthracycline-based chemioterapia regimens.

Dopo che i risultati DFS hanno confrontato l'osservazione con il trattamento di trastuzumab di un anno sono state divulgate un'analisi prospetticamente pianificata che includeva il confronto di un anno contro due anni di trattamento trastuzumab durante una durata di follow-up mediana di 8 anni. Sulla base di questa analisi che estendeva il trattamento trastuzumab per una durata di due anni non ha mostrato ulteriori benefici rispetto al trattamento per un anno [rapporti di pericolo di due anni trastuzumab rispetto a un anno di trastuzumab nel trattamento dell'intenzione di trattare (ITT) per la sopravvivenza libera (DFS) = 0,99 (IC 95%: 0,87 1.13) P-Value = 0,90 (OS) (NULL,83 1,15); Value p = 0,78].

Bcirg006

Nei campioni di tumore al seno BCIRG006 erano necessari per mostrare l'amplificazione del gene HER2 (solo pesce) come determinato in un laboratorio centrale. I pazienti dovevano avere una malattia positiva al nodo o una malattia negativa del nodo con almeno una delle seguenti caratteristiche ad alto rischio: ER/PRânegative Dimensione del tumore> 2 cm di età <35 years or histologic and/or nuclear Grade 2 or 3. Patients with a history of CHF myocardial infarction Grade 3 or 4 cardiac arrhythmia angina requiring medication clinically significant valvular heart disease poorly controlled hypertension (diastolic> 100 mm Hg) Qualsiasi T4 o N2 o il carcinoma mammario N3 o M1 noto non era ammissibile.

I pazienti sono stati randomizzati (1: 1: 1) per ricevere doxorubicina e ciclofosfamide seguita da doxorubicina e ciclofosfamide docetaxel (AC-T) e cycophosfosfamide seguite da docetaxel più trastuzumab (AC-th) o docetaxel e carboplatino più trastuzumab (TCH). In entrambi gli AC-T e AC-Th Arms doxorubicina 60 mg/m² e la ciclofosfamide 600 mg/m² sono state somministrate ogni 3 settimane per quattro cicli; Docetaxel 100 mg/m² è stato somministrato ogni 3 settimane per quattro cicli. Nel braccio TCH docetaxel 75 mg/m² e il carboplatino (a un AUC bersaglio di 6 mg/ml/min come infusione da 30 a 60 minuti) sono stati somministrati ogni 3 settimane per sei cicli. Trastuzumab è stato somministrato settimanalmente (dose iniziale di 4 mg/kg seguita da una dose settimanale di 2 mg/kg) contemporaneamente a T o TC e poi ogni 3 settimane (6 mg/kg) come monoterapia per un totale di 52 settimane. La radioterapia se somministrata è stata iniziata dopo il completamento della chemioterapia. I pazienti con tumori ER e/o PR hanno ricevuto terapia ormonale. La sopravvivenza libera da malattia (DFS) è stata la principale misura di risultato di efficacia.

Tra 3222 pazienti l'età media era di 49 (range da 22 a 74 anni; 6% ≥ 65 anni). Le caratteristiche della malattia includevano il 54% ER e/o PR e il 71% di nodo positivo. Prima della randomizzazione, tutti i pazienti sono stati sottoposti a chirurgia primaria per il carcinoma mammario.

I risultati per DFS per l'analisi integrata di NSABP B31 e NCCTG N9831 Hera e BCIRG006 e OS i risultati per l'analisi integrata di NSABP B31 e NCCTG N9831 e Hera sono presentati nella Tabella 9. Per NSABP B31 e NCCTG N9831 La durata di DFS seguendo un Ac…. Presentato in Figura 4 e la durata del sistema operativo dopo un follow-up mediano di 8,3 anni nel braccio AC → TH è presentato nella Figura 5. La durata di DFS per BCIRG006 è presentata nella Figura 6. Per NSABP B31 e NCCTG N9831 Il rapporto di pericolo di OS era 0,64 (IC 95%: 0,55 0,74). A 8,3 anni di follow-up mediano [AC → Th] il tasso di sopravvivenza è stato stimato all'86,9% nel braccio AC → TH e al 79,4% nel braccio AC → T. L'analisi del sistema operativa finale deriva da NSABP B31 e NCCTG N9831 indicano che il beneficio da OS dal numero di stato del recettore dell'ormone di età dei linfonodi positivi e la dimensione del tumore e la chirurgia e la radioterapia è coerente con l'effetto di trattamento nella popolazione complessiva. Nei pazienti ≤ 50 anni di età (n = 2197) il rapporto di rischio OS era 0,65 (IC 95%: 0,52 0,81) e in pazienti> 50 anni (n = 1866) il rapporto di pericolo OS era 0,63 (IC 95%: 0,51 0,78). Nel sottogruppo di pazienti con malattia positiva al recettore ormonale (ER-positivo e/o PR-positivo) (n = 2223) il rapporto di pericolo per OS era 0,63 (IC 95%: 0,51 0,78). Nel sottogruppo di pazienti con malattia negativa del recettore ormonale (ER negativo e PR-negativo) (n = 1830) il rapporto di pericolo per l'OS era 0,64 (IC 95%: 0,52 0,80). Nel sottogruppo di pazienti con dimensione del tumore ≤ 2 cm (n = 1604) il rapporto di rischio per l'OS era 0,52 (IC al 95%: 0,39 0,71). Nel sottogruppo di pazienti con dimensioni del tumore> 2 cm (n = 2448) il rapporto di pericolo per l'OS era 0,67 (IC al 95%: 0,56 0,80).

Tabella 9: risultati di efficacia dal trattamento adiuvante del carcinoma mammario (NSABP B31 e NCCTG N9831 Hera e BCIRG006)

Figura 4: durata della sopravvivenza libera da malattia nei pazienti con trattamento adiuvante del carcinoma mammario (NSABP B31 e NCCTG N9831)

Figura 5: sopravvivenza globale nei pazienti con trattamento adiuvante del carcinoma mammario (NSABP B31 e NCCTG N9831)

Figura 6: sopravvivenza libera da malattia in pazienti con trattamento adiuvante del carcinoma mammario (BCIRG006)

Sono state condotte analisi esplorative di DFS in funzione della sovraespressione di HER2 o dell'amplificazione genica per i pazienti in NCCTG N9831 e HERA, dove erano disponibili dati di test di laboratorio centrali. I risultati sono mostrati nella Tabella 10. Il numero di eventi in NCCTG N9831 era piccolo ad eccezione del sottogruppo IHC 3 /FISH che costituiva l'81% di quelli con dati. Non è possibile trarre conclusioni definitive sull'efficacia all'interno di altri sottogruppi a causa del piccolo numero di eventi. Il numero di eventi in Hera è stato adeguato per dimostrare effetti significativi sui DFS nell'ignoto IHC 3 /Fish e nei sottogruppi di pesce /IHC sconosciuti.

Tabella 10: DFS in NCCTG N9831 e HERA per i pazienti con sovraespressione o amplificazione HER2

Cancro al seno metastatico

La sicurezza e l'efficacia del trastuzumab nel trattamento delle donne con carcinoma mammario metastatico sono state studiate in uno studio clinico controllato randomizzato in combinazione con chemioterapia (H0648G N = 469 pazienti) e uno studio clinico a singolo agente a marcia aperta (H0649G N = 222 pazienti). Entrambi gli studi hanno studiato pazienti con carcinoma mammario metastatico i cui tumori sovraesprimono la proteina HER2. I pazienti erano ammissibili se avevano 2 o 3 livelli di sovraespressione (basati su una scala da 0 a 3) mediante valutazione immunoistochimica del tessuto tumorale eseguito da un laboratorio di test centrale.

Cancro al seno metastatico precedentemente non trattato (H0648G)

L'H0648G era uno studio clinico randomizzato multicentrico condotto in 469 donne con carcinoma mammario metastatico che non erano stati precedentemente trattati con chemioterapia per malattia metastatica. Gli esemplari tumorali sono stati testati da IHC (test clinical Trial CTA) e hanno ottenuto il punteggio come 0 1 2 o 3 con 3 che indicano la positività più forte. Erano ammissibili solo i pazienti con 2 o 3 tumori positivi (circa il 33% degli screening). I pazienti sono stati randomizzati a ricevere la chemioterapia da sola o in combinazione con trastuzumab somministrato per via endovenosa come una dose di carico di 4 mg/kg seguita da dosi settimanali di trastuzumab a 2 mg/kg. Per coloro che avevano ricevuto una precedente terapia di antraciclina nella chemioterapia a adiuvante consisteva in paclitaxel (175 mg/m² in 3 ore ogni 21 giorni per almeno sei cicli); Per tutti gli altri pazienti la chemioterapia consisteva in antraciclina più ciclofosfamide (AC: doxorubicina 60 mg/m² o epirubicina 75 mg/m² più 600 mg/m² Ciclofosfamide ogni 21 giorni per sei cicli). Il sessantacinque percento dei pazienti randomizzati a ricevere la chemioterapia da sola in questo studio ha ricevuto trastuzumab al momento della progressione della malattia come parte di uno studio di estensione separato.

Sulla base della determinazione da parte di un comitato di valutazione della risposta indipendente, i pazienti randomizzati a trastuzumab e chemioterapia hanno subito un tempo mediano significativamente più lungo per la progressione della malattia (TTP) un tasso di risposta complessivo più elevato (ORR) e una durata mediana di risposta (DOR) più lunga rispetto ai pazienti randomizzati alla sola chemioterapia. I pazienti randomizzati a trastuzumab e chemioterapia avevano anche una sopravvivenza globale mediana più lunga (OS) (vedi Tabella 11). Questi effetti di trattamento sono stati osservati sia nei pazienti che hanno ricevuto trastuzumab più paclitaxel e in coloro che hanno ricevuto trastuzumab più AC; Tuttavia, l'entità degli effetti era maggiore nel sottogruppo paclitaxel.

Tabella 11: H0648G: l'efficacia risulta nel trattamento di prima linea per il carcinoma mammario metastatico

Dati from H0648g suggest that the beneficial treatment effects were largely limited to patients with the highest level of HER2 protNOn overexpression (3+) (see Table 12).

Tabella 12: Effetti del trattamento in H0648G in funzione della sovraespressione o dell'amplificazione HER2

Cancro al seno metastatico precedentemente trattato (H0649G)

Trastuzumab was studied as a single agent in a multicenter open-label single-arm clinical trial (H0649G) in patients with HER2 overexpressing metastatic breast cancer who had relapsed folBassoing one or two prior chemioterapia regimi per la malattia metastatica. Of 222 patients enrolled 66% had recNOved prior adjuvant chemioterapia 68% had recNOved two prior chemioterapia regimens for metastatic disease E 25% had recNOved prior myeloablative treatment with hematopoietic rescue. Patients were treated with a loading dose of 4 mg/kg IV folBassoed by weekly doses of trastuzumab at 2 mg/kg IV.

L'ORR (risposta completa di risposta parziale) determinata da un comitato di valutazione della risposta indipendente era del 14% con un tasso di risposta completo del 2% e un tasso di risposta parziale del 12%. Le risposte complete sono state osservate solo nei pazienti con malattia limitata a pelle e linfonodi. Il tasso di risposta complessivo nei pazienti i cui tumori testati come CTA 3 era del 18% mentre era testato come CTA 2 era del 6%.

Cancro gastrico metastatico

La sicurezza e l'efficacia del trastuzumab in combinazione con cisplatino e fluoropirimidina (capecitabina o 5-fluorouracile) sono state studiate in pazienti precedentemente non trattati per adenocarcinoma gastrico o gastroesofageo metastatico (TOGA). In questo studio multi-centro di etichetta aperta 594 pazienti sono stati randomizzati 1: 1 a trastuzumab in combinazione con cisplatino e fluoropirimidina (FC H) o solo chemioterapia (FC). La randomizzazione è stata stratificata per estensione della malattia (metastatica vs. localmente avanzata) del sito primario (giunzione gastrica vs. giunzione gastroesofagea) (sì vs. no) Stato delle prestazioni ECOG (01 vs. 2) e fluoropirimidina (capitabina vs. 5-fluorouracile). Tutti i pazienti sono stati amplificati dal gene HER2 (FISH) o HER2 sovraesprimendo (IHC 3). I pazienti dovevano anche avere una funzione cardiaca adeguata (ad esempio LVEF> 50%).

Sul braccio contenente trastuzumab il trastuzumab è stato somministrato come infusione endovenosa a una dose iniziale di 8 mg/kg seguita da 6 mg/kg ogni 3 settimane fino alla progressione della malattia. Su entrambi i bracci di studio il cisplatino è stato somministrato alla dose di 80 mg/m² del giorno 1 ogni 3 settimane per 6 cicli come infusione IV di 2 ore. Su entrambi i bracci di studio la capitabina è stata somministrata a 1000 mg/m² dose per via orale due volte al giorno (dose giornaliera totale 2000 mg/m²) per 14 giorni di ogni ciclo di 21 giorni per 6 cicli. In alternativa l'infusione endovenosa continua (Civ) 5-fluorouracile è stata somministrata alla dose di 800 mg/m²/giorno dal giorno 1 al giorno 5 ogni tre settimane per 6 cicli.

L'età media della popolazione di studio era di 60 anni (intervallo: 21-83); Il 76% era maschio; Il 53% era asiatico 38% caucasico 5% ispanico 5% altri gruppi razziali/etnici; Il 91% aveva ECOG PS di 0 o 1; L'82% aveva un carcinoma gastrico primario e il 18% aveva adenocarcinoma gastroesofageo primario. Di questi pazienti il ​​23% aveva subito una gastrectomia precedente che il 7% aveva ricevuto una precedente terapia neoadiuvante e/o adiuvante e il 2% aveva ricevuto una radioterapia precedente.

La principale misura di esito della TOGA era la sopravvivenza globale (OS) analizzata dal test log-rank non stratificato. L'analisi del sistema operativa finale basata su 351 decessi era statisticamente significativa (livello di significatività nominale di 0,0193). Un'analisi del sistema operativa aggiornata è stata condotta a un anno dopo l'analisi finale. I risultati di efficacia delle analisi finali e aggiornate sono riassunti nella Tabella 13 e nella Figura 7.

Tabella 13: sopravvivenza globale in toga (popolazione ITT)

Figura 7: sopravvivenza globale aggiornata nei pazienti con carcinoma gastrico metastatico (TOGA)

Un'analisi esplorativa del sistema operativo nei pazienti in base al test di amplificazione del gene HER2 (FISH) e di sovraespressione proteica (IHC) è riassunta nella Tabella 14.

Tabella 14: analisi esplorative per stato HER2 utilizzando i risultati di sopravvivenza complessivi aggiornati

Informazioni sul paziente per ontruzant

Cardiomiopatia

• Consiglia ai pazienti di contattare immediatamente un professionista sanitario per uno dei seguenti: nuova insorgenza o peggioramento della mancanza di respiro che tosse il gonfiore delle caviglie/gambe che si gonfiano delle palpitazioni del viso aumento di peso di oltre 5 libbre in 24 ore di vertigini o perdita di coscienza [vedi Avvertenza in scatola : Cardiomiopatia ].

Tossicità dell'embrione-fetale

• Consigliare le donne in gravidanza e le femmine di potenziale riproduttivo che l'esposizione onduzante durante la gravidanza o entro 7 mesi prima del concepimento possa comportare un danno fetale. Consiglia alle pazienti di donna di contattare il proprio operatore sanitario con una gravidanza nota o sospetta [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].
• Consiglia alle femmine del potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 7 mesi dopo l'ultima dose di ontruzant [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].