NUPLAZ

AVVERTIMENTO

Aumento della mortalità nei pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza

I pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza trattati con farmaci antipsicotici sono ad un aumentato rischio di morte. Il nuplazide non è approvato per il trattamento dei pazienti con psicosi correlata alla demenza non correlata alle allucinazioni e alle delusioni associate alla psicosi del morbo di Parkinson [vedi avvisi e PRECAUZIONI ].

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Descrizione per nuplazide

Il nuplazide contiene pimavanserin un antipsicotico atipico che è presente come sale di tartrato di pimavanserin con il nome chimico urea N-[(4-fluorofenil) metil] -n- (1-metil-4-piperidinil) -n '-[[4- (2metilpropossia) fenil] metil]-(2R3R) -23-diidrossibutanediote (2: 1). Il tartrato di Pimavanserin è liberamente solubile in acqua. La sua formula molecolare è (c ₂₅ H ₃₄ Fn ₃ O ₂ ) ₂ • C. ₄ H ₆ O ₆ e il suo peso molecolare è di 1005,20 (sale tartrato). La struttura chimica è:

La formula molecolare della base libera da pimavanserina è C25H34FN3O2 e il suo peso molecolare è 427,55.

Le compresse di nuplazide sono destinate solo alla somministrazione orale. Ogni compressa rotonda da bianca a bianca a rilascio immediato contiene 20 mg di tartrato di pimavanserin che equivale a 17 mg di base libera da pimavanserin. Gli ingredienti inattivi includono cellulosa di cellulosa di magnesio di amido pregelatinizzato. Inoltre, i seguenti ingredienti inattivi sono presenti come componenti del cappotto del film: biossido di biossido di biossido di polietilenico di biossido di titanio dell'ipromellosio e sodio da saccarina.

Usi per Nuplazid

NUPLAZ ^® è indicato per il trattamento di allucinazioni e delusioni associate alla psicosi della malattia di Parkinson [vedi Studi clinici ].

Dosaggio per nuplazide

Dosaggio consigliato

La dose raccomandata di nuplazide è presa a 34 mg per via orale una volta al giorno senza titolazione.

Informazioni sull'amministrazione

NUPLAZ can be taken with or without food [see Farmacologia clinica ].

NUPLAZ capsules can be taken whole or opened E the entire contents sprinkled over a tablespoon (15 mL) of applesauce yogurt pudding or a liquid nutritional supplement. Consume the drug/food mixture immediately without chewing; do not store for future use.

Modifiche al dosaggio per uso concomitante con inibitori e induttori del CYP3A4

Dominazione della co -co -inibitore del CYP3A4

La dose raccomandata di nuplazide quando somministrato con co -inibitori del CYP3A4 è 10 mg presi per via orale come una compressa una volta al giorno [vedi Interazioni farmacologiche ].

Domdita di co -induttori di co -o moderato CYP3A4

Evita l'uso concomitante di induttori CYP3A4 forti o moderati con nuplazide [vedi Interazioni farmacologiche ].

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

NUPLAZ (Pimavanserin) è disponibile come:

• 34 mg di capsule di resistenza. Le capsule sono bianche opache e verde chiaro con pima e 34 stampate in nero.
• Compresse di resistenza da 10 mg. Le compresse rivestite arancioni sono debossa su un lato con una P e 10 sul retro.

Archiviazione e maneggevolezza

NUPLAZ (Pimavanserin) è disponibile come:

34 mg capsula

Capsula opaca bianca e verde chiaro con pima e 34 stampata in nero.
Bottiglia di 30: Ndc 63090-340-30

Tablet da 10 mg

Tablet rivestito arancione rivestito con P su un lato e 10 sul retro.
Bottiglia di 30: Ndc 63090-100-30

Magazzinaggio

34 mg capsula

Conservare da 20 ° C a 25 ° C (da 68 ° F a 77 ° F); Escursioni consentite tra 15 ° C e 30 ° C (59 ° F e 86 ° F) [vedi temperatura ambiente controllata da USP]. Per prevenire il potenziale svanimento del colore della capsula, proteggere dalla luce.

Tablet da 10 mg

Conservare da 20 ° C a 25 ° C (da 68 ° F a 77 ° F); Escursioni consentite tra 15 ° C e 30 ° C (59 ° F e 86 ° F) [vedi temperatura ambiente controllata da USP].

Distribuito da: Acadia Pharmaceuticals Inc. San Diego CA 92130 USA. Revisionato: settembre 2023.

Effetti collaterali for Nuplazid

Le seguenti gravi reazioni avverse sono discusse altrove nell'etichettatura:

• Aumento della mortalità nei pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza [vedi Avvertenza della scatola E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Prolungamento dell'intervallo di QT [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Il database di sperimentazione clinica per Nuplazid è costituito da oltre 1200 soggetti e pazienti esposti a una o più dosi di nuplazide. Di questi 616 erano pazienti con allucinazioni e delusioni associate alla psicosi della malattia di Parkinson (PDP). Nell'impostazione controllata con placebo, la maggior parte dell'esperienza nei pazienti proviene da studi che valutano dosi di nuplazide una volta al giorno di 34 mg (n = 202) rispetto al placebo (n = 231) per un massimo di 6 settimane. Nell'impostazione della sperimentazione controllata, la popolazione di studio era di circa il 64% di sesso maschile e il 91% caucasico e l'età media era di circa 71 anni all'ingresso dello studio. Ulteriore esperienza di studio clinico nei pazienti con allucinazioni e delusioni associate al PDP proviene da due studi di estensione della sicurezza in aperto (totale N = 497). La maggior parte dei pazienti che ricevevano un trattamento a lungo termine ha ricevuto 34 mg una volta al giorno (n = 459). Oltre 300 pazienti sono stati trattati per più di 6 mesi; Oltre 270 sono stati trattati per almeno 12 mesi; E oltre 150 sono stati trattati per almeno 24 mesi.

Le seguenti reazioni avverse si basano sugli studi controllati con placebo di 6 settimane in cui il nuplazide è stato somministrato una volta al giorno ai pazienti con allucinazioni e delusioni associate al PDP.

Reazioni avverse comuni (incidenza ≥5% e almeno il doppio del tasso di placebo): edema periferico (7% nuplazide 34 mg vs. 2% placebo) e stato confusionali (6% nuplazide 34 mg vs. 3% placebo).

Reazioni avverse che portano alla sospensione del trattamento

Un totale dell'8% (16/202) di pazienti trainati da 34 mg di Nuplazide e 4% (10/231) di pazienti trattati con placebo sono stati interrotti a causa di reazioni avverse. Le reazioni avverse che si sono verificate in più di un paziente e con un'incidenza almeno il doppio di quelle del placebo sono state allucinate (2% Nuplazid vs. <1% placebo) urinary tract infection (1% NUPLAZ vs. <1% placebo) E fatigue (1% NUPLAZ vs. 0% placebo).

Le reazioni avverse che si sono verificate in studi controllati con placebo di 6 settimane e che sono stati riportati con un'incidenza di ≥2% e> placebo sono presentate nella Tabella 1.

Tabella 1 Reazioni avverse negli studi controllati con placebo sulla durata del trattamento di 6 settimane e riportate in = 2% e> placebo

Reazioni avverse nei sottogruppi demografici

L'esame dei sottogruppi di popolazione negli studi controllati con placebo di 6 settimane non ha rivelato differenze di sicurezza sulla base dell'età (≤75 vs.> 75 anni) o sesso. Poiché la popolazione dello studio era prevalentemente caucasica (91%; coerente con le differenze dati razziali o etniche di PD/PDP) non potevano essere valutate. Inoltre, negli studi controllati con placebo di 6 settimane non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nell'incidenza di reazioni avverse <25 versus those with scores ≥25.

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post -approvazione di nuplazide. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci. Queste reazioni includono reazioni di orticaria erutta coerenti con l'angiedema (ad esempio la tenuta edema edema circolare della lingua e la dispnea) cade l'agitazione e l'aggressività.

Interazioni farmacologiche for Nuplazid

Farmaci che hanno interazioni clinicamente importanti con Nuplazid

Tabella 2 Interazioni farmacologiche clinicamente importanti con Nuplazid

Farmaci che non hanno interazioni clinicamente importanti con nuplazide

Basato sugli studi farmacocinetici, non è richiesto alcun adattamento a dosaggio di carbidopa/levodopa quando somministrato in concomitanza con nuplazide [vedi Farmacologia clinica ].

Abuso e dipendenza da droghe

Sostanza controllata

NUPLAZ is not a controlled substance.

Abuso

NUPLAZ has not been systematically studied in humans for its potential for abuse tolerance or physical dependence.

Mentre gli studi clinici a breve termine controllati con placebo e a lungo termine non hanno rivelato aumenti del comportamento in cerca di farmaci, l'esperienza limitata dagli studi clinici non prevede la misura in cui un farmaco attivo del SNC verrà utilizzato in modo improprio di deviazione e/o abusato una volta commercializzata.

Avvertimenti per Nuplazid

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per nuplazide

Aumento della mortalità nei pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza

I farmaci antipsicotici aumentano il rischio per tutte le cause di morte nei pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza. Le analisi di 17 studi controllati dalla psicosi per la demenza (durata modale di 10 settimane e in gran parte nei pazienti che assumono farmaci antipsicotici atipici) hanno rivelato un rischio di morte nei pazienti trattati con farmaci compresi tra 1,6 e 1,7 tempi che nei pazienti trattati con placebo. Nel corso di un tipico studio controllato di 10 settimane, il tasso di morte nei pazienti trattati con farmaci è stato di circa il 4,5% rispetto a un tasso di circa il 2,6% nei pazienti trattati con placebo.

Sebbene le cause della morte siano state varie, la maggior parte delle morti sembrava essere cardiovascolare (ad esempio insufficienza cardiaca morte improvvisa) o infettiva (ad esempio polmonite) in natura. Nuplazide non è approvato per il trattamento dei pazienti con demenza che sperimentano la psicosi a meno che le loro allucinazioni e delusioni siano correlate alla malattia di Parkinson [vedi Avvertenza della scatola ].

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Prolungamento dell'intervallo di QT

NUPLAZ prolongs the QT interval. The use of NUPLAZ should be avoided in patients with known QT prolongation or in combination with other drugs known to prolong QT interval including Class 1A antiarrhythmics (e.g. quinidine procainamide) or Class 3 antiarrhythmics (e.g. amiodarone sotalol) certain antipsychotic medications (e.g. ziprasidone chlorpromazine thioridazine) E certain antibiotics (e.g. gatifloxacin moxifloxacin) [see Interazioni farmacologiche ]. NUPLAZ should also be avoided in patients with a history of cardiac arrhythmias as well as other circumstances that may increase the risk of the occurrence of torsade de pointes E/or sudden death including symptomatic bradycardia hypokalemia or hypomagnesemia E the presence of congenital prolongation of the QT interval [see Farmacologia clinica ].

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Carcinogenesi

Non vi è stato alcun aumento dell'incidenza dei tumori dopo la somministrazione orale giornaliera di pimavanserina a topi o ratti per 2 anni. I topi sono stati somministrati pimavanserin a dosi orali di 2,6 6 e 13 (maschi)/8,5 21 e 43 mg/kg/giorno (femmine) che sono da 0,01 a 1- (maschi) /0,5 a 7- (femmine) volte l'MRHD di 34 mg/giorno basato su AUC. I ratti sono stati somministrati pimavanserin a dosi orali di 2,6 8,5 e 26 (maschi) /4.3 13 e 43 mg/kg/giorno (femmine) che sono da 0,01 a 4- (maschi) /0.04 a 16- (femmine) volte l'MRHD di 34 mg/giorno basato su AUC.

Mutagenesi

La pimavanserin non era mutagenica nel in vitro Test di mutazione inversa di ames o nel in vitro saggio del linfoma del topo e non era clastogenico nel in vivo Tosaggio di micronucleo del midollo osseo del topo.

Compromissione della fertilità

La pimavanserina è stata somministrata per via orale ai ratti maschi e femmine prima dell'accoppiamento e fino al giorno 7 di gestazione a dosi di 8,5 51 e 77 mg/kg/giorno che sono circa 2-15 e 22 volte il MRHD di 34 mg/giorno in base a Mg/m ² rispettivamente. La pimavanserin non ha avuto alcun effetto sulla fertilità o sulle prestazioni riproduttive nei ratti maschi e femmine a dosi fino a 22 volte il MRHD di 34 mg in base a mg/m ² . I cambiamenti nei parametri uterini (diminuzioni del numero di corpora lutea numero di impianti impianti vitali e aumenti della perdita di impianto di riassorbimento precoce e perdita post-impianto) si sono verificati alla dose più alta che era anche una dose materna tossica. Cambiamenti nei parametri degli spermatozoi (riduzione della densità e motilità) e risultati microscopici della vacuolazione citoplasmatica nell'epididimo si sono verificati a dosi circa 15 volte il MRHD di 34 mg/giorno in base a mg/m ² .

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati sull'uso di nuplazide nelle donne in gravidanza che consentirebbero la valutazione del rischio associato al farmaco di maggiori malformazioni congenite o aborto spontaneo. Negli studi sulla riproduzione degli animali non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo quando la pimavanserina è stata somministrata per via orale a ratti o conigli durante il periodo di organogenesi a dosi fino a 10 o 12 volte la dose umana massima raccomandata (MRHD) rispettivamente di 34 mg/giorno. La somministrazione di pimavanserina ai ratti in gravidanza durante la gravidanza e l'allattamento ha provocato la tossicità materna e la sopravvivenza del cucciolo inferiore e il peso corporeo a dosi che sono 2 volte il MRHD di 34 mg/giorno [vedi Dati ].

Il rischio di background stimato di principali difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto in gravidanza clinicamente riconosciuta è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Dati

Dati sugli animali

La pimavanserina non era teratogena nei ratti in gravidanza quando somministrato durante il periodo di organogenesi a dosi orali di 0,9 8,5 e 51 mg/kg/giorno che sono rispettivamente 0,2 e 10 volte l'MRHD di 34 mg/die di AUC a media e alte dosi rispettivamente. La tossicità materna includeva la riduzione del peso corporeo e del consumo di cibo alla dose più alta.

Administration of pimavanserin to pregnant rats during pregnancy and lactation at oral doses of 8.5 26 and 51 mg/kg/day which are 0.14-to 14-times the MRHD of 34 mg/day based on AUC caused maternal toxicity including mortality clinical signs including dehydration hunched posture and rales and decreases in body weight and/or food consumption at doses ≥26 mg/kg/giorno (2 volte il MRHD basato su AUC). A queste dosi maternamente tossiche si è verificata una diminuzione della sopravvivenza del cucciolo ha ridotto le dimensioni dei rifiuti e il peso del cucciolo ridotto e il consumo di cibo. La pimavanserin non ha avuto alcun effetto sulla funzione neurocomportamentale della maturazione sessuale, incluso l'apprendimento e la memoria o la funzione riproduttiva nei cuccioli di prima generazione fino a 14 volte il MRHD di 34 mg/giorno in base all'AUC.

La pimavanserina non era teratogena nei conigli incinti durante il periodo di organogenesi a dosi orali di 4,3 43 e 85 mg/kg/giorno che sono da 0,2 a 12 volte il MRHD di 34 mg/giorno basato su AUC. La tossicità materna, compresi i segni clinici di mortalità di dispnea e rale, diminuisce del peso corporeo e/o del consumo di cibo e aborti si sono verificati a dosi a 12 volte l'MRHD di 34 mg/giorno in base all'AUC.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono informazioni sulla presenza di pimavanserin nel latte umano gli effetti sul bambino allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di nuplazide e a potenziali effetti avversi sul bambino allattato al seno da nuplazide o dalla condizione materna sottostante.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia del nuplazide non sono state stabilite nei pazienti pediatrici.

Uso geriatrico

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti anziani.

La malattia di Parkinson è un disturbo che si verifica principalmente in individui di età superiore ai 55 anni. L'età media dei pazienti arruolati negli studi clinici di 6 settimane con nuplazide [vedi Reazioni avverse ] aveva 71 anni con il 49% 65-75 anni e il 31%> 75 anni. Nella popolazione aggregata di pazienti arruolati in studi controllati con placebo di 6 settimane (n = 614) il 27% aveva punteggi MMSE da 21 a 24 rispetto al 73% con punteggi ≥25. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella sicurezza o nell'efficacia tra questi due gruppi.

Pazienti con compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per il nuplazide in pazienti con compromissione renale da lieve a grave o malattia renale allo stadio finale (ESRD); Tuttavia, una maggiore esposizione (CMAX e AUC) al nuplazide si è verificata in pazienti con grave compromissione renale (CRCL <30 mL/min Cockcroft-Gault) in a renal impairment study [see Farmacologia clinica ].

NUPLAZ should be used with caution in patients with severe renal impairment E end stage renal disease.

In uno studio di compromissione renale la dialisi non sembrava influire significativamente sulle concentrazioni di nuplazide [vedi Farmacologia clinica ].

Pazienti con compromissione epatica

Nessun aggiustamento del dosaggio per il nuplazide è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica in base alle differenze di esposizione osservate nei pazienti con e senza compromissione epatica in uno studio di compromissione epatica [vedi Farmacologia clinica ].

Altre popolazioni specifiche

Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio in base all'etnia o al peso del sesso dell'età del paziente. Questi fattori non influiscono sulla farmacocinetica del nuplazide [vedi Farmacologia clinica ].

Informazioni per overdose per Nuplazid

Esperienza umana

Gli studi clinici di pre-marketing che coinvolgono Nuplazide in circa 1200 soggetti e pazienti non forniscono informazioni sui sintomi con sovradosaggio. In studi sani sono stati osservati nausea e vomito dose-limitazione.

Gestione del sovradosaggio

Non ci sono antidoti specifici noti per Nuplazid. Nel gestire il monitoraggio cardiovascolare del sovradosaggio dovrebbe iniziare immediatamente e dovrebbe includere il monitoraggio ECG continuo per rilevare possibili aritmie [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. If antiarrhythmic therapy is administered disopyramide procainamide E quinidine should not be used as they have the potential for QT-prolonging effects that might be additive to those of NUPLAZ [see Interazioni farmacologiche ]. Consider the long plasma half-life of pimavanserin (about 57 hours) E the possibility of multiple drug involvement. Consult a Certified Poison Control Center (1-800-222-1222) for up-to-date guidance E advice.

Controindicazioni per Nuplazide

NUPLAZ is contraindicated in patients with a history of a hypersensitivity reaction to pimavanserin or any of its components. Rash urticaria E reactions consistent with angioedema (e.g. tongue swelling circumoral edema throat tightness E dyspnea) have been reported [see Reazioni avverse ].

Farmacologia clinica for Nuplazid

Meccanismo d'azione

Non è chiaro il meccanismo d'azione della pimavanserina nel trattamento delle allucinazioni e delle delusioni associate al PDP. Tuttavia, l'effetto della pimavanserina potrebbe essere mediato attraverso una combinazione di agonista inversa e attività antagonista nei recettori della serotonina 5-HT2A e in misura minore ai recettori della serotonina 5-HT2C.

Farmacodinamica

In vitro La pimavanserin funge da agonista inverso e antagonista nei recettori della serotonina 5-HT2A con alta affinità di legame (valore Ki 0,087 nm) e ai recettori della serotonina 5-HT2C con un'affinità di legame inferiore (valore Ki 0,44 nm). La pimavanserin mostra un basso legame con i recettori Sigma 1 (valore KI 120 nm) e non ha affinità apprezzabili (valore Ki> 300 nm) ai recettori istine muscarinerici o adrenergici di serotonina o ai canali di calcio.

Elettrofisiologia cardiaca

L'effetto del nuplazide sull'intervallo di QTC è stato valutato in un placebo randomizzato e controllato positivo in doppio blind a dosi multiple a dosi multipla Studio QTC approfondito in 252 soggetti sani. Un'analisi della tendenza centrale dei dati QTC allo stato stazionario ha dimostrato che la variazione media massima dal basale (limite superiore del IC al 90% a due lati) era di 13,5 (NULL,6) msec alla dose del doppio della dose terapeutica. Un'analisi farmacocinetica/ farmacodinamica con nuplazide ha suggerito un prolungamento dell'intervallo QTC dipendente dalla concentrazione nell'intervallo terapeutico.

Negli studi sull'efficacia controllati con placebo di 6 settimane sono stati osservati aumenti dell'intervallo di QTC di ~ 5-8 msec in pazienti che ricevono dosi una volta al giorno di Nuplazide 34 mg. Questi dati sono coerenti con il profilo osservato in uno studio QT approfondito in soggetti sani. Valori QTCF sporadici ≥500 msec e variazione dai valori basali ≥60 msec sono stati osservati nei soggetti trattati con nuplazide 34 mg; Sebbene l'incidenza fosse generalmente simile per i gruppi di nuplazide e placebo. Non sono state segnalate segnalazioni di torsade de punta o differenze rispetto al placebo nell'incidenza di altre reazioni avverse associate alla ripolarizzazione ventricolare ritardata negli studi di nuplazide, inclusi quei pazienti con allucinazioni e delusioni associate al PDP [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Farmacocinetica

La pimavanserin dimostra farmacocinetica dose-proporzionale dopo singole dosi orali da 17 a 255 mg (da 0,5 a 7,5 volte il dosaggio raccomandato). La farmacocinetica della pimavanserina è simile sia nella popolazione dello studio che nei soggetti sani. Le emivite plasmatiche medie per la pimavanserina e il metabolita attivo (metabolita N-demetilato) sono rispettivamente di circa 57 ore e 200 ore.

Assorbimento

Il TMAX mediano di Pimavanserin era di 6 (intervallo 4-24) ore ed era generalmente non influenzato dalla dose. La biodisponibilità della compressa orale Pimavanserin e della soluzione di Pimavanserin era essenzialmente identica.

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La formazione del principale metabolita N-desmetilato N-desmetilato in circolazione di Pimavanserin si verifica con un TMAX mediano di 6 ore.

Effetto del cibo

L'ingestione di un pasto ricco di grassi non ha avuto alcun effetto significativo sulla velocità (CMAX) e sull'estensione (AUC) dell'esposizione alla pimavanserina. CMAX è diminuito di circa il 9% mentre l'AUC è aumentato di circa l'8% con un pasto ricco di grassi.

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Distribuzione

La pimavanserin è fortemente legata alle proteine ​​(~ 95%) nel plasma umano. Il legame proteico sembrava essere indipendente dalla dose e non è cambiato significativamente nel tempo di dosaggio dal giorno 1 al giorno 14. Dopo la somministrazione di una singola dose di nuplazide (34 mg) il volume apparente medio (DS) era 2173 (307) L.

Eliminazione

Metabolismo

La pimavanserin è prevalentemente metabolizzata da CYP3A4 e CYP3A5 e in misura minore da parte del CYP2J2 CYP2D6 e vari altri enzimi CYP e FMO. Il CYP3A4 è il principale enzima responsabile della formazione del suo principale metabolita attivo (AC-279). La pimavanserin non causa inibizione o induzione del CYP clinicamente significativa del CYP3A4. Basato su in vitro La pimavanserin di dati non è un inibitore irreversibile di nessuno dei principali enzimi del CYP epatico e intestinale coinvolti nel metabolismo dei farmaci (CYP1A2 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 e 3A4).

Basato su in vitro I trasportatori di studi non svolgono alcun ruolo significativo nella disposizione della pimavanserin.

L'AC-279 non è né un inibitore reversibile né irreversibile (dipendente dal metabolismo) di uno dei principali enzimi del CYP umano epatico e intestinale coinvolti nel metabolismo dei farmaci (CYP1A2 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 e 3A4). L'AC-279 non provoca un'induzione del CYP3A clinicamente significativa e non si prevede che causerà l'induzione di altri enzimi del CYP coinvolti nel metabolismo dei farmaci.

Escrezione

Circa lo 0,55% della dose orale di 34 mg di ¹⁴ La C-Pimavanserin è stata eliminata come droga invariata nelle urine e l'1,53% è stato eliminato nelle feci dopo 10 giorni.

Meno dell'1% della dose somministrata di pimavanserin e del suo metabolita attivo AC-279 sono stati recuperati nelle urine.

Popolazioni specifiche

L'analisi della popolazione PK ha indicato che l'etnia e il peso del sesso dell'età non hanno un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica della pimavanserina. Inoltre, l'analisi ha indicato che l'esposizione della pimavanserina nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata era simile all'esposizione nei pazienti con funzione renale normale.

Gli effetti di altri fattori intrinseci sulla farmacocinetica Pimavanserin sono mostrati nella Figura 1 [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Figura 1 Effetti dei fattori intrinseci sulla farmacocinetica Pimavanserin

*Meno del 10% della dose somministrata di nuplazide è stato recuperato nel dializzato.

Studi sull'interazione farmacologica

Inibitore del CYP3A4

ketoconazolo Un forte inibitore del CYP3A4 ha aumentato la pimavanserin Cmax di 1,5 volte e AUC di 3 volte. La modellazione e la simulazione PK della popolazione mostrano che l'esposizione allo stato stazionario (CMAXSS e AUTAU) per 10 mg di pimavanserin con ketoconazolo è simile all'esposizione per 34 mg di pimavanserin da solo [vedi Dosaggio e amministrazione E Interazioni farmacologiche ].

Induttore CYP3A4

In uno studio clinico in cui le singole dosi di 34 mg di pimavanserina sono state somministrate nei giorni 1 e 22 e 600 mg di rifampina un forte induttore di CYP3A4 ogni giorno nei giorni da 15 a 21 Pimavanserin CMAX e AUC sono diminuiti del 71% e del 91% rispetto alle concentrazioni di pre-Rifampin. In una simulazione con un moderato induttore CYP3A4 (EFavirenz) modelli farmacocinetici (PBPK) basati su fisiologicamente (PBPK) prevedevano Pimavanserin CmaxSS e Auctau a stato stazionario diminuito di circa il 60% e il 70% rispettivamente [vedi rispettivamente [vedi rispettivamente [vedi il 70% [vedi rispettivamente [vedi rispettiva Dosaggio e amministrazione E Interazioni farmacologiche ].

Non vi è alcun effetto della pimavanserin sulla farmacocinetica di Midazolam un substrato CYP3A4 o Carbidopa/Levodopa come mostrato nella Figura 2.

Figura 2 Effetti della pimavanserina sulla farmacocinetica di altri farmaci

*AUC e CMAX raffigurano i livelli di Levodopa.

Tossicologia animale e/o farmacologia

La fosfolipidosi (macrofagi schiumosi e/o vacuolazione citoplasmatica) è stata osservata in più tessuti e organi di topi ratti e scimmie dopo la somministrazione giornaliera orale di pimavanserina. Il verificarsi di fosfolipidosi era sia dipendente dalla dose che dalla durata. Gli organi più gravemente colpiti erano i polmoni e i reni. Nei ratti la fosfolipidosi diffusa era associata ad un aumento dei pesi polmonari e renali segni clinici correlati alla respiratoria, tra cui rales che respiravano la respirazione e la degenerazione tubolare renale ansimante e in alcuni animali focali/multifocali infiammazioni croniche nei polmoni ai polmoni ≥10-times a quelli della MRHD di 34 mg/giorno basati sulla base di auc. La fosfolipidosi ha causato la mortalità nei ratti a esposizioni ≥16 volte il MRHD di 34 mg/giorno in base all'AUC. L'infiammazione cronica nel polmone di ratto è stata caratterizzata da fibroplasia positiva di collagene focale minima a lieve, come mostrato dalla colorazione specializzata. L'infiammazione cronica dei polmoni non è stata osservata nelle scimmie trattate per 12 mesi (esposizioni 9 volte il MRHD). Sulla base delle esposizioni al livello di effetto NO (NOEL) stimato per l'infiammazione polmonare cronica nei ratti, c'è un margine di sicurezza da 5 a 9 volte dopo 6 mesi di trattamento e un margine di sicurezza da 2 a 4 volte dopo il trattamento di 24 mesi (vita) rispetto all'esposizione all'MRHD. La rilevanza di questi risultati per il rischio umano non è chiara.

Studi clinici

L'efficacia di Nuplazide 34 mg come trattamento di allucinazioni e delusioni associate alla psicosi della malattia di Parkinson (PD) è stata dimostrata in uno studio di gruppo parallelo randomizzato di 6 settimane a placebo. In questo studio ambulatoriale, 199 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1: 1 a Nuplazide 34 mg o placebo una volta al giorno. I pazienti di studio (maschi o femmine e di età pari o superiore a 40 anni) avevano una diagnosi di PD (con o senza demenza) stabilita almeno 1 anno prima dell'ingresso dello studio e presentavano sintomi psicotici (allucinazioni e/o delusioni) che iniziarono dopo la diagnosi di PD e che erano abbastanza gravi e frequenti da giustificare il trattamento con un antipsicotico. All'ingresso dei pazienti doveva avere un punteggio di esame dello stato mini-mentale (MMSE) ≥21 e per essere in grado di auto-segnalare i sintomi. La maggior parte dei pazienti era su farmaci PD all'ingresso; Questi farmaci dovevano essere stabili per almeno 30 giorni prima dell'inizio dello studio e durante il periodo di studio.

La scala adattata al PD per la valutazione dei sintomi positivi (SAPS-PD) è stata utilizzata per valutare l'efficacia di Nuplazide 34 mg. SAPS-PD è una scala a 9 elementi adattata per il PD dai domini di allucinazioni e delusioni dei SAP. Ogni articolo è valutato su una scala di 0-5 con 0 essendo nessuno e 5 che rappresentano sintomi gravi e frequenti. Pertanto, il punteggio totale SAPS-PD può variare da 0 a 45 con punteggi più alti che riflettono una maggiore gravità della malattia. Una variazione negativa del punteggio indica un miglioramento. L'efficacia primaria è stata valutata in base alla variazione dal basale alla settimana 6 nel punteggio totale SAPS-PD.

Come mostrato nella Tabella 3 Figura 3 e Figura 4 Nuplazide 34 mg (n = 95) era statisticamente significativamente superiore al placebo (n = 90) nel ridurre la frequenza e/o la gravità delle allucinazioni e delle delusioni nei pazienti con PDP misurati da un raters indipendenti e accecati centrali usando la scala SAPS-PD. È stato osservato un effetto sia sulle allucinazioni che sui componenti delle delusioni del SAPS-PD.

Tabella 3 Risultato di analisi di efficacia primaria basato su SAPS-PD (n = 185)

L'effetto di Nuplazide su SAPS-PD è migliorato durante il periodo di prova di sei settimane, come mostrato nella Figura 3.

Figura 3 Modifica SAPS-PD dal basale a 6 settimane Trattamento di studio totale

Figura 4 Proporzione di pazienti con miglioramento del punteggio SAPS-PD alla fine della settimana 6 (n = 185)

Risposta completa = punteggio SAPS-PD ridotto a zero dal valore basale. I pazienti con valori mancanti sono stati contati come non responder.

Funzione motoria in pazienti con allucinazioni e delusioni associate alla psicosi della malattia di Parkinson

NUPLAZ 34 mg did not show an effect compared to placebo on motor function as measured using the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale Parts II E III (UPDRS Parts II+III) (Figure 5). A negative change in score indicates improvement. The UPDRS Parts II+III was used to assess the patient’s Parkinson’s disease state during the 6-week double-blind treatment period. The UPDRS score was calculated as the sum of the 40 items from activities of daily living E motor examination with a range of 0 to 160.

Figura 5 Motore di funzione Modifica dal basale alla settimana 6 nelle parti UPDRS III (LSM -SE)

Informazioni sul paziente per Nuplazid

Farmaci concomitanti

Consiglia ai pazienti di informare i propri operatori sanitari in caso di modifiche alla prescrizione attuale o ai farmaci da banco poiché esiste un potenziale per le interazioni farmacologiche [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Interazioni farmacologiche ].

Istruzioni di amministrazione

Consiglia ai pazienti di prendere la capsula intera o spruzzata su un cucchiaio (15 ml) di budino di yogurt di mele o un integratore nutrizionale liquido. Consiglia ai pazienti di consumare immediatamente la miscela di farmaci/alimenti e di non conservare per uso futuro [vedi Dosaggio e amministrazione ].