Nithiodote

AVVERTIMENTO

Ipotensione pericolosa per la vita e formazione di metemoglobina

Il nitrito di sodio può causare gravi reazioni avverse e morte nell'uomo anche a dosi meno del doppio della dose terapeutica raccomandata. Il nitrito di sodio provoca la formazione di ipotensione e metemoglobina che diminuisce la capacità di trasporto dell'ossigeno. La formazione di ipotensione e metemoglobina può verificarsi contemporaneamente o separatamente. A causa di questi rischi il nitrito di sodio dovrebbe essere usato per trattare l'avvelenamento acuto per la vita per la vita ed essere usato con cautela nei pazienti in cui la diagnosi di avvelenamento da cianuro è incerta.

I pazienti devono essere attentamente monitorati per garantire una perfusione e ossigenazione adeguate durante il trattamento con nitrito di sodio.

Alternative therapeutic approaches should be considered in patients known to have diminished oxygen or cardiovascular reserve (e.g. smoke inhalation victims pre-existing anemia cardiac or respiratory compromise) and those at higher risk of developing methemoglobinemia (e.g. congenital methemoglobin reductase deficiency) as they are at greater risk for potentially life-threatening adverse events related to the use of sodium nitrito. [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Descrizione per nithiodote

Nitrito di sodio Uno degli ingredienti attivi in ​​Nithiodote ha il nome chimico dell'acido azoto sale di sodio. La formula chimica è nano ₂ e il peso molecolare è 69,0. Tiosolfato di sodio Il secondo ingrediente attivo di Nithiodote ha il nome chimico Pentaidrato di sale disolfurico di acido acido tiosulfurico. La formula chimica è Na ₂ S ₂ O ₃ • 5h ₂ O e il peso molecolare è 248,17. Le formule strutturali sono:

Struttura del nitrito di sodio

Struttura di sodio tiosolfato pentaidrato

Nithiodote è un antidoto di cianuro che contiene una fiala di vetro da 10 ml di una soluzione al 3% di iniezione di nitrito di sodio e una fiala di vetro da 50 ml contenente una soluzione del 25% di iniezione di tiosolfato di sodio.

L'iniezione di nitrito di sodio è una soluzione acquosa sterile ed è destinata all'iniezione endovenosa. Ogni fiala contiene 300 mg di nitrito di sodio in soluzione da 10 ml (30 mg/mL). L'iniezione di nitrito di sodio è una soluzione chiara con un pH tra 7,0 e 9,0.

L'iniezione di tiosolfato di sodio è una soluzione acquosa sterile ed è destinata all'iniezione endovenosa. Ogni fiala contiene 12,5 grammi di tiosolfato di sodio in soluzione 50 ml (250 mg/mL). Ogni ML contiene anche 2,8 mg di acido borico e 4,4 mg di cloruro di potassio. Il pH della soluzione viene regolato con acido borico e/o idrossido di sodio. L'iniezione di tiosolfato di sodio è una soluzione chiara con un pH tra 7,5 e 9.0.

Usi per nithiodote

Nithiodote è indicato per il trattamento dell'avvelenamento da cianuro acuto che viene giudicato grave o pericoloso per la vita. Quando la diagnosi di avvelenamento da cianuro è incerta con cura, i rischi potenzialmente potenzialmente letali associati al nithiodoto rispetto ai potenziali benefici, specialmente se il paziente non è in Extremis.

Dosaggio per nithiodote

Importanti istruzioni di dosaggio e amministrazione

• Se il sospetto clinico di avvelenamento da cianuro è elevato, somministrare nithiodote senza indugio.
• Il trattamento completo dell'intossicazione acuta al cianuro richiede supporto alle funzioni vitali. La somministrazione di nitrito di sodio e tiosolfato di sodio deve essere considerata aggiuntiva a terapie di supporto adeguate. Il supporto ventilatorio e circolatorio e la somministrazione di ossigeno non deve essere ritardato per somministrare nitrito di sodio e tiosolfato di sodio [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Il consiglio di esperti di un centro di controllo del veleno regionale può essere ottenuto chiamando il numero 1-800-222-1222.

Identificare i pazienti con avvelenamento da cianuro

L'avvelenamento da cianuro può derivare dall'ingestione di inalazione o dall'esposizione cutanea a vari composti contenenti cianuro, incluso il fumo da incendi a spazio chiuso. Le fonti di avvelenamento da cianuro comprendono idrogeno cianuro e le sue piante cianogeniche in nitrili alifatici e l'esposizione prolungata al nitroprusside di sodio.

puoi ottenere in alto intuniv

La presenza e l'estensione dell'avvelenamento da cianuro sono spesso inizialmente sconosciute. Non esiste un esame del sangue di cianuro di conferma rapido ampiamente disponibile. Le decisioni terapeutiche devono essere prese sulla base della storia clinica e dei segni e dei sintomi dell'intossicazione da cianuro.

Tabella 1. Segni e sintomi comuni di avvelenamento da cianuro

In alcune impostazioni sintomi di panico tra cui tachipnea e vomito possono imitare i primi segni di avvelenamento del cianuro. La presenza di uno stato mentale alterato (ad es. Confusione e disorientamento) e/o la midriasi è suggestiva per l'avvelenamento da cianuro reale sebbene questi segni possano verificarsi anche con altre esposizioni tossiche.

Inalazione di fumo

Non tutte le vittime dell'inalazione di fumo avranno avvelenamento da cianuro e possono presentare traumi da ustioni ed esposizione ad altre sostanze tossiche che rendono particolarmente difficile una diagnosi di avvelenamento da cianuro. Prima della somministrazione di vittime di inalazioni del fumo di Nithiodote dovrebbero essere valutati per quanto segue:

• Esposizione al fuoco o al fumo in un'area chiusa
• Presenza di fuliggine attorno al naso della bocca o orofaringe
• Stato mentale alterato

Sebbene l'ipotensione sia altamente suggestiva dell'avvelenamento da cianuro, è presente solo in una piccola percentuale di vittime di inalazione di fumo avvelenata dal cianuro. Anche indicativo di avvelenamento da cianuro è una concentrazione plasmatica di lattato maggiore o uguale a 10 mmol/L (un valore superiore a quello tipicamente elencato nella tabella dei segni e dei sintomi di avvelenamento isolato di cianuro perché il monossido di carbonio associato all'inalazione di fumo contribuisce anche all'acidemia lattica). Se l'avvelenamento da cianuro è sospetto che il trattamento non deve essere ritardato per ottenere una concentrazione di lattato plasmatico.

Utilizzare con altri antidoti di cianuro

Non è stata stabilita la sicurezza di somministrare altri antidoti di cianuro contemporaneamente con Nithiodote. Se viene presa la decisione di somministrare un altro antidoto di cianuro con nithiodote, questi farmaci non dovrebbero essere somministrati contemporaneamente nella stessa linea endovenosa (IV). [Vedere Dosaggio consigliato ]

Dosaggio consigliato

L'iniezione di nitrito di sodio e l'iniezione di tiosolfato di sodio sono somministrate mediante un'iniezione endovenosa lenta. Dovrebbero essere somministrati il ​​più presto possibile dopo che è stata stabilita una diagnosi di avvelenamento acuto grave o pericoloso per la vita. Il nitrito di sodio deve essere somministrato per la prima volta seguita immediatamente dal tiosolfato di sodio. La pressione sanguigna deve essere monitorata durante l'infusione sia negli adulti che nei bambini. Il tasso di infusione dovrebbe essere ridotto se si nota un'ipotensione significativa.

Nota: se i segni di avvelenamento riappariranno il trattamento di ripetizione usando la metà della dose originale di nitrito di sodio e tiosolfato di sodio.

Nei pazienti adulti e pediatrici con anemia nota si raccomanda che il dosaggio del nitrito di sodio sia ridotto proporzionalmente alla concentrazione di emoglobina. [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Ispezionare visivamente tutti i prodotti farmaceutici parenterale per il particolato e lo scolorimento prima della somministrazione.

Monitoraggio consigliato

Monitorare i pazienti per almeno 24-48 ore dopo la somministrazione di Nithiodote per adeguatezza di ossigenazione e perfusione e per segni ricorrenti e sintomi di tossicità del cianuro. Quando possibile, ottenere emoglobina/ematocrito quando viene iniziato il trattamento. Misurazioni della saturazione di ossigeno mediante impulso ossimetria standard e valori calcolati di saturazione di ossigeno basati su PO misurato ₂ sono inaffidabili in presenza di metemoglobinemia.

Livello di metemoglobina

Le amministrazioni del nitrito di sodio per raggiungere un livello arbitrario di metemoglobinemia possono essere inutili e potenzialmente pericolose. Gli effetti terapeutici del nitrito di sodio non sembrano essere mediati dalla sola formazione di metemoglobina [vedi Farmacologia clinica ] e le risposte cliniche alla somministrazione di nitriti di sodio sono state riportate in associazione con livelli di metemoglobina inferiori al 10%. La somministrazione di nitrito di sodio oltre la dose iniziale dovrebbe essere guidata principalmente dalla risposta clinica al trattamento (ovvero una seconda dose dovrebbe essere considerata solo se vi è una risposta clinica inadeguata alla prima dose). Si raccomanda generalmente che le concentrazioni di metemoglobina siano attentamente monitorate e mantenute al di sotto del 30%. Monitorare i livelli sierici di metemoglobina durante il trattamento mediante co-ossimetria e interrompere la somministrazione di nitrito di sodio quando i livelli di metemoglobina superano il 30%. La trasfusione endovenosa di blu e scambio di metilene è stato riportato in letteratura come trattamenti per la metemoglobinemia potenzialmente letale.

Informazioni di incompatibilità

L'incompatibilità chimica è stata riportata tra nithiodote e idrossocobalamina e questi farmaci non devono essere somministrati simultaneamente attraverso la stessa linea IV. Non è stata segnalata incompatibilità chimica tra tiosolfato di sodio e nitrito di sodio quando somministrato in sequenza attraverso la stessa linea IV descritta in dosaggio e somministrazione.

Non è raccomandata la somministrazione simultanea di nithiodote e prodotti sanguigni (concentrato di piastrine con cellule rosse confezionate nel sangue intero e/o plasma congelato fresco) attraverso la stessa linea endovenosa. Tuttavia, i prodotti ematici e il nithiodote possono essere somministrati contemporaneamente usando linee endovenose separate (preferibilmente su estremità controlaterali se vengono utilizzate linee periferiche).

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

L'iniezione Nithiodote è costituita da:

• Una fiala di iniezione di nitrito di sodio USP 300 mg/10 ml (30 mg/mL) e
• Una fiala di iniezione di tiosolfato di sodio USP 12,5 grammi/50 ml (250 mg/mL)

La somministrazione di una fiala di ciascun farmaco costituisce una singola dose.

Archiviazione e maneggevolezza

Il cavallo da cartone Naithdotte ( Ndc 60267-812-00) è costituito dai seguenti:

• Una fiala di vetro da 10 ml di iniezione di nitrito di sodio 30 mg/mL (contenente 300 mg di nitrito di sodio);
• Una fiala di vetro da 50 ml di iniezione di tiosolfato di sodio 250 mg/ml (contenente 12,5 grammi di tiosolfato di sodio);
• Un inserto di pacchetto.

Magazzinaggio

Conservare a temperatura ambiente controllata tra 20 ° C e 25 ° C (68 ° F - 77 ° F); Escursioni consentite a 15-30 ° C (da 59 a 86 ° F). Proteggere dalla luce diretta. Non congelare.

Prodotto da: Cangene Biopharma Inc. Baltimora Maryland 21230. Revisionato: gennaio 2021

Effetti collaterali per nithiodote

Non sono stati condotti studi clinici controllati per valutare sistematicamente il profilo degli eventi avversi del nitrito di sodio o del tiosolfato di sodio.

La letteratura medica ha riportato i seguenti eventi avversi in associazione con il nitrito di sodio o la somministrazione di tiosolfato di sodio. Questi eventi avversi non sono stati riportati nel contesto di studi controllati o con metodologie di monitoraggio e reporting coerenti per eventi avversi. Pertanto la frequenza di presenza di questi eventi avversi non può essere valutata.

Nitrito di sodio

Sistema cardiovascolare: Syncope Ipotensione tachicardia metemoglobinemia palpitazioni disritmia

Ematologico: Metemoglobinemia

Sistema nervoso centrale: mal di testa vertigini visione sfocata convulsioni confusione coma

Sistema gastrointestinale: Nausea vomito dolore addominale

Sistema respiratorio: Tachypnea Dyspnea

Corpo nel suo insieme: Diaforesi ansia Diaforesi Lightheadeness Iniezione sito formicolio cianosi acidosi A fatica debolezza orticaria generalizzata intorpidimento e formicolio

Grave ipotensione metemoglobinemia Disritmie cardiache coma e morte sono stati riportati in pazienti senza avvelenamento da cianuro potenzialmente letale, ma che sono stati trattati con iniezione di nitrito di sodio a dosi inferiori al doppio di quelli raccomandati per il trattamento dell'avvelenamento da cianuro.

Thiosolfato di sodio

Sistema cardiovascolare: ipotensione

Sistema nervoso centrale: mal di testa disorientation

Sistema gastrointestinale: vomito di nausea

Ematologico: Tempo di sanguinamento prolungato

Corpo nel suo insieme: Sapore salato in bocca calda sensazione sul corpo

Nell'uomo la rapida somministrazione di soluzioni o soluzioni concentrate non appena preparate e la somministrazione di grandi dosi di tiosolfato di sodio sono state associate a una maggiore incidenza di nausea e vomito. Tuttavia, la somministrazione di 0,1 g di tiosolfato di sodio per libbra fino a un massimo di 15 g in una soluzione del 10-15% in 10-15 minuti è stata associata a nausea e vomito in 7 su 26 pazienti senza intossicazione concomitante di cianuro.

Effetti collaterali di troppi enzimi digestivi

In una serie di 11 soggetti umani una singola infusione endovenosa di 50 ml di tiosolfato di sodio al 50% era associata ad aumenti del tempo di coagulazione 1-3 giorni dopo la somministrazione. Tuttavia, non sono stati osservati cambiamenti significativi in ​​altri parametri ematologici.

Interazioni farmacologiche per nithiodote

Studi di interazione droga formali non sono stati condotti con Nithiodote.

Avvertimenti per Nithiodote

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per nithiodote

Ipotensione

Il nitrito di sodio è stato associato a grave metemoglobinemia e morte a dosi meno delle dosi terapeutiche raccomandate due volte. L'ipotensione può verificarsi contemporaneamente o separatamente. Il nitrito di sodio dovrebbe essere usato per trattare l'avvelenamento da cianuro potenzialmente letale. Quando la diagnosi di avvelenamento da cianuro è incerta e/o il paziente non è in considerazione in particolare la somministrazione di nitrito di sodio se il paziente è noto o sospettato di avere ossigeno o una riserva cardiovascolare (addebiti di inalazione di fumo (a rischio di trasformazione del fumo (per l'inalazione di fumo preesistenti preesistenti anemia ematica sostanzialmente emocoltariale compromesso) carenza di metemoglobina reduttasi).

Metemoglobinemia

Solo cure di supporto può essere un trattamento sufficiente senza somministrazione di antidoti per molti casi di intossicazione da cianuro in particolare nei pazienti consapevoli senza segni di grave tossicità. Monitorare attentamente i pazienti per garantire una perfusione e ossigenazione adeguate durante il trattamento con nitrito di sodio. Monitorare i livelli di metemoglobina e somministrare ossigeno durante il trattamento con nitrito di sodio ogni volta che è possibile. Quando il nitrito di sodio viene somministrato all'uomo, si verifica una vasta gamma di concentrazioni di metemoglobina. Concentrazioni di metemoglobina fino al 58% sono state riportate dopo due dosi da 300 mg di nitrito di sodio somministrate a un adulto. Il nitrito di sodio deve essere usato con cautela in presenza di altri farmaci che possono causare metemoglobinemia come procaina e nitroprusside. Usa il nitrito di sodio con cautela nei pazienti che possono essere particolarmente suscettibili alle lesioni dalla vasodilatazione e alle relative sequele emodinamiche. Monitorare strettamente l'emodinamica durante e dopo la somministrazione di nitrito di sodio e tiosolfato di sodio e ridurre i tassi di infusione se si verifica ipotensione.

Anemia

Usa nitrito di sodio con cautela nei pazienti con anemia nota. I pazienti con anemia formeranno più metemoglobina (come percentuale di emoglobina totale) rispetto alle persone con normali volumi di globuli rossi (RBC). In modo ottimale questi pazienti dovrebbero ricevere una dose di nitrito di sodio che viene ridotta in proporzione alla capacità di carico dell'ossigeno.

Inalazione di fumo Injury

Usa il nitrito di sodio con cautela nelle persone con lesioni per inalazione di fumo o avvelenamento da monossido di carbonio a causa del potenziale per il peggioramento dell'ipossia a causa della formazione di metemoglobina.

Neonati e neonati

Neonati e neonati possono essere più sensibili degli adulti e dei pazienti pediatrici più anziani a metemoglobinemia grave quando viene somministrato nitrito di sodio. Seguire le linee guida di dosaggio ridotte nei pazienti pediatrici.

Carenza di G6PD

Poiché i pazienti con carenza di G6PD sono ad aumentato rischio di una crisi emolitica con somministrazione di nitrito di sodio, considerano approcci terapeutici alternativi in ​​questi pazienti. Monitorare i pazienti con carenza di G6PD nota o sospetta per un calo acuto dell'ematocrito. Può essere necessaria trasfusione di scambio per i pazienti con carenza di G6PD che ricevono nitrito di sodio.

Usa con altri farmaci

Usa nitrito di sodio con cautela in presenza di farmaci antiipertensivi concomitanti diuretici o deplezione del volume a causa di diuretici o farmaci noti per aumentare l'ossido vascolare nitrico come gli inibitori della PDE5.

Solfiti

Il prodotto farmacologico tiosolfato di sodio può contenere tracce di impurità del solfito di sodio. La presenza di una traccia di solfiti in questo prodotto non dovrebbe scoraggiare la somministrazione del farmaco per il trattamento delle situazioni di emergenza anche se il paziente è sensibile ai solfito.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Carcinogenesi

Nitrito di sodio

Il potenziale vantaggio di un'esposizione acuta al nitrito di sodio come parte di a cianuro L'antidoto supera le preoccupazioni sollevate dai risultati equivoci negli studi cronici di roditori. Il nitrito di sodio (0 750 1500 o 3000 ppm equivalenti a dosi giornaliere medie di circa 0 35 70 o 130 mg/kg per maschi e 0 40 80 80 o 150 mg/kg per le femmine) è stato somministrato per via orale ai ratti (fischer 344 deformazione) per 2 anni attraverso l'acqua potabile. Non ci sono stati aumenti significativi dell'incidenza del tumore nei ratti maschi o femmine. Il nitrito di sodio (0 750 1500 o 3000 ppm equivalenti a dosi giornaliere medie di circa 0 60 120 o 220 mg/kg per i maschi e 0 45 90 o 165 mg/kg per le femmine) sono stati somministrati ai topi B6C3F1 per 2 anni per 2 anni attraverso l'acqua di consumo potabile. I risultati equivoci sono stati ottenuti nei topi femmine. In particolare, c'è stata una tendenza positiva verso un aumento dell'incidenza di papilloma o carcinoma a cellule squamose nella foresta di topi femmine. Sebbene l'incidenza dell'iperplasia dell'epitelio dello stomaco ghiandolare fosse significativamente maggiore nei topi maschi ad alte dosi rispetto ai controlli non ci sono stati aumenti significativi dei tumori nei topi maschi. Numerosi rapporti nella letteratura pubblicata indicano che il nitrito di sodio può reagire in vivo con ammine secondarie per formare nitrosamine cancerogene nello stomaco. L'esposizione concomitante al nitrito di sodio e alle ammine secondarie nell'alimentazione o nell'acqua potabile ha comportato un aumento dell'incidenza dei tumori nei roditori.

Thiosolfato di sodio

Studi a lungo termine sugli animali non sono stati condotti per valutare la potenziale cancerogenicità del tiosolfato di sodio.

Mutagenesi

Nitrito di sodio

Il nitrito di sodio è mutagenico in S. Typhimurium ceppi TA100 TA1530 TA1535 con e senza attivazione metabolica; Tuttavia era negativo nella deformazione TA98 TA102 DJ460 e E. coli sforzo WP2UVRA/PKM101. Il nitrito di sodio è stato segnalato come genotossico per le cellule del criceto V79 in vitro e nel test del linfoma del topo entrambi i test condotti in assenza di attivazione metabolica. Il nitrito di sodio era negativo nel in vitro Aberrazioni cromosomiche test usando linfociti del sangue periferico umano. La somministrazione acuta di nitrito di sodio a ratti maschi o topi maschi non ha prodotto una maggiore incidenza di micronuclei nel midollo osseo. Allo stesso modo la somministrazione di nitrito di sodio ai topi per 14 settimane non ha comportato un aumento dell'incidenza di micronuclei nel sangue periferico.

Thiosolfato di sodio

Il potenziale mutageno del tiosolfato di sodio è stato esaminato nel in vitro Test di mutazione inversa batterica (test AMES). Il tiosolfato di sodio non era mutageno in assenza di attivazione metabolica in S. Typhimurium ceppi TA98 TA100 TA1535 TA537 o TA1538. Il tiosolfato di sodio non era mutageno in presenza di attivazione metabolica nei ceppi TA 98 TA1535 TA1537 TA1538 o E. coli sforzo WP2.

Compromissione della fertilità

Nitrito di sodio

Gli studi di fertilità e riproduzione multigenerazionale condotti dal programma nazionale di tossicologia non hanno rilevato alcuna evidenza di un effetto del nitrito di sodio (NULL,0 0,06 0,12 e 0,24% di peso/volume) sulla fertilità o su qualsiasi parametro riproduttivo nei topi CD-1 svizzeri. Questo protocollo di trattamento ha comportato dosi approssimative di 125 260 e 425 mg/kg/giorno. La più alta esposizione in questo studio di topo è 4,6 volte maggiore della dose clinica più alta di nitrito di sodio che verrebbe utilizzata per trattare l'avvelenamento da cianuro (basato su un confronto della superficie corporea).

Thiosolfato di sodio

Non ci sono studi preclinici che esaminano gli effetti del tiosolfato di sodio sulla fertilità.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

La terapia che sostiene la vita non dovrebbe essere trattenuta. L'avvelenamento da cianuro è un'emergenza medica in gravidanza che può essere fatale per la donna incinta e il feto se non trattati (vedi Considerazioni cliniche ). Pertanto, se una donna incinta ha noto o sospetta l'iniezione di nitrito di sodio avvelenamento da cianuro per uso sequenziale con iniezione di tiosolfato di sodio [vedi Indicazioni ]. There are no available data on NITHIODOTE use in pregnant women to establish a drug-associated risk for major birth defects miscarriage or adverse maternal or fetal outcomes. If available consider alternative therapies not associated with Metemoglobinemia .

Non ci sono studi sugli animali per via endovenosa per valutare l'effetto del tiosolfato di sodio di sodio di sodio o la combinazione sullo sviluppo dell'embriofetale. Negli studi sugli animali pubblicati è stata segnalata la mortalità fetale quando le cavie in gravidanza venivano somministrate per via sottocutanea il nitrito di sodio a 1,7 volte la dose umana massima raccomandata (MRHD) di 450 mg di nitrito di sodio quando le concentrazioni di metemoglobina materna e fetale erano al massimo. In altri studi pubblicati non sono state riportate prove di malformazioni in topi o ratti di cavie; Tuttavia, l'anemia grave ha ridotto la crescita e l'aumento della mortalità del cucciolo è stata segnalata quando i ratti in gravidanza sono stati trattati con 4,7 volte il MRHD di nitrito di sodio attraverso l'acqua potabile durante la gestazione e durante l'allattamento. Negli studi sugli animali pubblicati non è stata segnalata alcuna prova di embriotossicità o malformazioni quando il tiosolfato di sodio è stato somministrato per via orale durante l'organogenesi a topi in gravidanza criceti o conigli a 0,2 a 0,9 volte la dose giornaliera umana di 12,5 g per avvelenamento da cianuro. I tiosulfatestudie di sodio non hanno testato dosi paragonabili alla dose umana per l'avvelenamento da cianuro (vedi Dati ).

Considerazioni cliniche

Rischio materno e/o embrione/o fetale associato alla malattia

Il cianuro attraversa prontamente la placenta. L'avvelenamento da cianuro è un'emergenza medica in gravidanza che può essere fatale per la donna incinta e il feto se non trattati. Il trattamento per l'avvelenamento da cianuro non deve essere trattenuto a causa delle potenziali preoccupazioni riguardo agli effetti del nithiodoto sul feto.

Reazioni avverse fetali/neonatali

Il nitrito di sodio produce metemoglobina. Fetale emoglobina è ossidato in metemoglobina più facilmente dell'emoglobina adulta. Inoltre, il feto ha livelli più bassi di metemoglobina reduttasi rispetto agli adulti [vedi Uso pediatrico ]. Based on animal studies prenatal exposure to sodium nitrite resulted in impaired neural development likely the result of prenatal hypoxia (see Dati ). If available consider alternative therapy not known to be associated with Metemoglobinemia.

Dati

Dati sugli animali

Nitrito di sodio

Non ci sono studi tossicologici per via endovenosa sul nitrito di sodio che valutano il potenziale per la tossicità riproduttiva e dello sviluppo. In uno studio pubblicato il trattamento con nitrito di sodio di cavie in gravidanza con 60 o 70 mg/kg/giorno ha comportato l'aborto delle cucciolate entro 1-4 giorni dal trattamento. Tutti gli animali trattati per via sottocutanea con nitrito di sodio 70 mg/kg sono morti entro 60 minuti dal trattamento. Ulteriori studi hanno dimostrato che una dose di 60 mg/kg ha comportato livelli ematici misurabili di metemoglobina nelle dighe e i loro feti per un massimo di 6 ore dopo il trattamento. I livelli di metemoglobina materna erano più alti dei livelli nella prole misurati in ogni momento. Basato su un confronto della superficie corporea, una dose di 60 mg/kg nella cavia che ha provocato la morte era solo 1,7 volte superiore alla dose clinica più alta di nitrito di sodio che sarebbe usata per trattare l'avvelenamento da cianuro (basato su un confronto della superficie del corpo).

In un trattamento di studio pubblicato di ratti in gravidanza tramite acqua potabile con nitrito di sodio a concentrazioni di 2000 o 3000 mg/L durante la gestazione e durante l'allattamento ha provocato una grave anemia ridotta e un aumento della mortalità nella prole. Questo regime di esposizione nel modello di ratto comporterebbe un dosaggio di circa 220 e 300 mg/kg/giorno (NULL,7 e 6,5 volte la dose clinica più alta di nitrito di sodio che verrebbe utilizzata per trattare l'avvelenamento da cianuro in base a un confronto della superficie del corpo).

In un trattamento di studio pubblicato di topi in gravidanza con circa 243 mg/kg di nitrito di sodio ogni giorno (NULL,6 volte la dose giornaliera raccomandata massima di 450 mg/giorno in base alla superficie corporea) tramite acqua potabile (1000 mg/L) dal giorno di gestazione 7-18 non ha provocato evidenza di malformuazioni o tossici embrionali o tossici materne.

Studi comportamentali e neurocalizzati nei ratti suggeriscono effetti persistenti dell'esposizione prenatale al nitrito di sodio che sono stati rilevabili post -natale. In particolare gli animali che sono stati esposti prenatalmente al nitrito di sodio (2000 mg/L tramite acqua potabile) hanno dimostrato un comportamento di apprendimento di discriminazione compromesso (sia uditivo che visivo) e una ridotta ritenzione a lungo termine della risposta di evitamento passivo rispetto agli animali di controllo. Ulteriori studi hanno dimostrato un ritardo nello sviluppo di AChE e ingresso di fibre positive al 5-HT nel giro dentativo dell'ippocampo e nella neocorteccia parietale durante la prima settimana di vita di cuccioli prenatali trattati con nitrito. Questi cambiamenti sono stati attribuiti all'ipossia prenatale dopo l'esposizione ai nitriti.

Thiosolfato di sodio

Non sono state rilevate malformazioni o prove di tossicità embrionale-fetale quando i topi in gravidanza sono stati somministrati dosi orali di tiosolfato di sodio fino a 550 400 400 400 o 580 mg/kg rispettivamente durante l'organogenesi (NULL,2 0,3 0,26 e 0,9 volte la dose umana di 12,5 g/60 kg in base al corpo in base al corpo in base al corpo in base al corpo in base alla superficie del corpo in base alla superficie del corpo in base alla superficie del corpo in base alla superficie del corpo basato sulla superficie del corpo in base al corpo in base al corpo in base al corpo in base al corpo in base alla superficie del corpo in base alla superficie del corpo). Studi pubblicati suggeriscono che il trattamento con tiosolfato di sodio migliora gli effetti teratogeni dell'avvelenamento da cianuro materno nei criceti.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati sulla presenza di nitrito di sodio o tiosolfato di sodio nel latte umano o animale Gli effetti sul bambino allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. Cianuro e tiocianato (che si forma quando il tiosolfato di sodio si combina con il cianuro) sono presenti nel latte umano. A causa del potenziale di gravi reazioni avverse nell'allattamento al seno allattata al seno non è raccomandato durante il trattamento con Nithiodote. Non ci sono dati per determinare quando l'allattamento al seno può essere riavviato in modo sicuro dopo la somministrazione di Nithiodote.

Itinerari San Francisco

Uso pediatrico

Ci sono casi clinici nella letteratura medica del nitrito di sodio in combinazione con il tiosolfato di sodio somministrato a pazienti pediatrici con avvelenamento da cianuro; Tuttavia, non ci sono stati studi clinici per valutare la sicurezza o l'efficacia del tiosolfato di sodio o del nitrito di sodio nella popolazione pediatrica. Per quanto riguarda i pazienti adulti, le raccomandazioni di dosaggio per i pazienti pediatrici sono state basate su calcoli teorici di estrapolazione potenziale disintossicante antidoto da esperimenti su animali e un piccolo numero di casi umani.

Usa nitrito di sodio con cautela in pazienti di età inferiore ai 6 mesi perché possono essere a maggior rischio di sviluppare metemoglobinemia grave rispetto ai bambini più grandi e agli adulti. La presenza di emoglobina fetale che viene ossidata in metemoglobina più facilmente rispetto all'emoglobina adulta e ai livelli inferiori di metemoglobina reduttasi rispetto ai bambini più grandi e agli adulti possono contribuire al rischio.

La mortalità attribuita al nitrito di sodio è stata segnalata dopo la somministrazione di una dose per adulti (300 mg IV seguita da una seconda dose di 150 mg) a un bambino di 17 mesi. [Vedere Dosaggio e amministrazione AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Reazioni avverse ]

Uso geriatrico

Il nitrito di sodio e il tiosolfato di sodio sono noti per essere sostanzialmente escreti dal rene e il rischio di reazioni avverse a questi farmaci può essere maggiore nei pazienti con funzionalità renale alterata. Poiché è più probabile che i pazienti anziani abbiano una riduzione delle cure di funzione renale nella selezione della dose e può essere utile monitorare la funzione renale.

Compromissione renale

Il nitrito di sodio e il tiosolfato di sodio sono noti per essere sostanzialmente escreti dal rene e il rischio di reazioni tossiche a questi farmaci possono essere maggiori nei pazienti con funzionalità renale alterata. Poiché è più probabile che i pazienti anziani abbiano una riduzione delle cure di funzione renale nella selezione della dose e può essere utile monitorare la funzione renale.

Informazioni per overdose per Nithiodote

Nitrito di sodio

Grandi dosi di nitrito di sodio provocano gravi ipotensione e livelli tossici di metemoglobina che può portare a un collasso cardiovascolare.

È stato riportato che la somministrazione di nitrito di sodio causa o contribuisce in modo significativo alla mortalità negli adulti a dosi orali a partire da 1 g e dosi endovenose fino a 600 mg. È stata segnalata una morte attribuita al nitrito di sodio dopo la somministrazione di una dose per adulti (300 mg IV seguita da una seconda dose di 150 mg) a un bambino di 17 mesi.

La cianosi può diventare evidente a un livello di metemoglobina del 10-20%. Altri segni e sintomi clinici della tossicità del nitrito di sodio (ansia dispnea nausea e tachicardia) possono essere evidenti a livelli di metemoglobina fino al 15%. Segni e sintomi più gravi tra cui le disritmie circolatorie di disritmie cardiache e la depressione del sistema nervoso centrale sono visti come i livelli di metemoglobina aumentano e i livelli superiori al 70% sono generalmente fatali.

Il trattamento del sovradosaggio comporta ossigeno supplementare e misure di supporto come la trasfusione di scambio. Il trattamento di metemoglobinemia grave con blu di metilene per via endovenosa è stato descritto nella letteratura medica; Tuttavia, ciò può anche causare il rilascio di cianuro legato alla metemoglobina. Poiché l'ipotensione sembra essere mediata principalmente da un aumento delle misure di capacità venosa per aumentare il rendimento venoso può essere più appropriato per il trattamento dell'ipotensione.

Thiosolfato di sodio

Ci sono informazioni limitate sugli effetti di grandi dosi di tiosolfato di sodio nell'uomo. La somministrazione orale di 3 g di tiosolfato di sodio al giorno per 1-2 settimane nell'uomo ha comportato una riduzione della saturazione arteriosa dell'aria arteriosa fino al 75% che era dovuto a uno spostamento verso destra nella curva di dissociazione dell'emoglobina dell'ossigeno. I soggetti sono tornati alla saturazione di ossigeno basale 1 settimana dopo l'interruzione del tiosolfato di sodio. Secondo quanto riferito, una singola somministrazione endovenosa di 20 ml di tiosolfato di sodio al 10% non ha cambiato saturazione di ossigeno.

Controindicazioni per nithiodote

Nessuno

Farmacologia clinica for Nithiodote

Meccanismo d'azione

Il cianuro è un veleno estremamente tossico. In assenza di un'esposizione al trattamento rapida e adeguata a una dose elevata di cianuro può provocare la morte in pochi minuti a causa dell'inibizione della citocromo ossidasi con conseguente arresto della respirazione cellulare. In particolare il cianuro si lega rapidamente al citocromo A3 un componente del complesso di ossidasi C citocromo nei mitocondri. L'inibizione del citocromo A3 impedisce alla cellula di usare ossigeno e forze il metabolismo anaerobico con conseguente ipossia cellulare di produzione di lattato e acidosi metabolica. Nell'enorme avvelenamento acuto cianuro, il meccanismo di tossicità può coinvolgere anche altri sistemi enzimatici. Segni e sintomi di avvelenamento acuto sistemico cianuro possono svilupparsi rapidamente in pochi minuti a seconda del percorso e dell'estensione dell'esposizione al cianuro.

La sinergia derivante dal trattamento dell'avvelenamento da cianuro con la combinazione di nitrito di sodio e tiosolfato di sodio è il risultato delle differenze nei loro meccanismi di azione primari come antidoti per l'avvelenamento da cianuro.

Nitrito di sodio

Si pensa che il nitrito di sodio eserciti il ​​suo effetto terapeutico reagendo con l'emoglobina per formare metemoglobina una forma ossidata di emoglobina incapace di trasporto di ossigeno ma con alta affinità per il cianuro. Il cianuro si lega preferibilmente alla metemoglobina sul citocromo A ₃ formare la cianometemoglobina non tossica. La metemoglobina sposta il cianuro dal citocromo ossidasi che consente la ripresa del metabolismo aerobico. La reazione chimica è la seguente:

Nano ₂ Emoglobina → metemoglobina

HCN Methemoglobin → cianometmoglobina

La vasodilatazione è stata anche citata per tenere conto almeno di parte dell'effetto terapeutico del nitrito di sodio. È stato suggerito che la metemoglobinemia indotta da nitrito di sodio può essere più efficace contro l'avvelenamento da cianuro rispetto ai livelli comparabili di metemoglobinemia indotti da altri ossidanti. Anche il nitrito di sodio sembra mantenere una certa efficacia anche quando la formazione di metemoglobina è inibita dal blu metilene.

Thiosolfato di sodio

La via primaria di disintossicazione endogena di cianuro è per trasolfurazione enzimatica a tiocianato (SCN-) che è relativamente non tossico e prontamente escreto nelle urine. Si pensa che il tiosolfato di sodio funga da donatore di zolfo nella reazione catalizzata dal rodano enzimatico migliorando così la disintossicazione endogena del cianuro nella seguente reazione chimica:

Rodano

N / a ₂ S ₂ O ₃ Cn- → ₂ COSÌ ₃ .

Farmacodinamica

Nitrito di sodio

Quando 4 mg/kg di nitrito di sodio è stato somministrato per via endovenosa a sei volontari umani sani, la concentrazione media di metemoglobina è stata raggiunta del 7% a 30-60 minuti dopo l'iniezione coerente con i rapporti nelle vittime di avvelenamento da cianuro. Le pressioni del sangue sistolica e diastolica supina sono diminuite di circa il 20% entro 10 minuti una goccia sostenuta durante i 40 minuti di test. Ciò è stato associato a un aumento di 20 battito al minuto della frequenza di impulso che è tornato al basale in 10 minuti. Cinque di questi soggetti non sono stati in grado di resistere ai test ortostatici a causa di svenimento . Un soggetto aggiuntivo che ha ricevuto una dose di 12 mg/kg di nitrito di sodio ha subito gravi effetti cardiovascolari e ha ottenuto una concentrazione di metemoglobina di picco del 30% a 60 minuti dopo l'iniezione.

Dosi orali da 120 a 180 mg di nitrito di sodio somministrate a volontari sani hanno causato cambiamenti cardiovascolari minimi quando i soggetti sono stati mantenuti in posizione orizzontale. Tuttavia, pochi minuti dopo essere stati collocati in posizione verticale i soggetti hanno mostrato tachicardia e ipotensione con sincope.

La mezza vita per la conversione della metemoglobina in emoglobina normale in una vittima di avvelenamento da cianuro che è stato somministrato nitrito di sodio e tiosolfato di sodio è stimato in 55 minuti.

Thiosolfato di sodio

Nel pretrattamento dei cani con tiosolfato di sodio per raggiungere un livello di stato stazionario di 2 μmol/mL ha aumentato il tasso di conversione del cianuro in tiocianato oltre 30 volte.

Farmacocinetica

Nitrito di sodio

Il nitrito di sodio è un forte ossidante e reagisce rapidamente con l'emoglobina per formare metemoglobina. La farmacocinetica del nitrito di sodio libero nell'uomo non è stata ben studiata. È stato riferito che circa il 40% del nitrito di sodio viene escreto invariato nelle urine mentre il restante 60% viene metabolizzato in ammoniaca e piccole molecole correlate.

Thiosolfato di sodio

Il tiosolfato preso per via orale non viene assorbito sistematicamente. La maggior parte del tiosolfato viene ossidata per solfato o viene incorporata in composti endogeni di zolfo; Una piccola proporzione viene escreta attraverso i reni. Circa il 20-50% del tiosolfato somministrato esogeno viene eliminato invariato attraverso i reni. Dopo un'iniezione endovenosa di 1 g di tiosolfato di sodio in pazienti, l'emivita sierica di tiosolfato segnalata era di circa 20 minuti. Tuttavia, dopo un'iniezione endovenosa di una dose sostanzialmente più alta di tiosolfato di sodio (150 mg/kg che è di 9 g per il peso corporeo di 60 kg) negli uomini sani normali l'emivita di eliminazione segnalata era di 182 minuti.

Cianuro

L'apparente eliminazione terminale mezza vita e volume di distribuzione del cianuro in un paziente curato per un avvelenamento acuto di cianuro con nitrito di sodio e somministrazione di tiosolfato di sodio sono stati segnalati rispettivamente di 19 ore e 0,41 L/kg. Inoltre, è stata segnalata una mezza vita iniziale di cianuro di circa 1-3 ore.

Tiocianato

Dopo la disintossicazione in soggetti sani, il tiocianato viene escreto principalmente nelle urine a una velocità inversamente proporzionale alla clearance della creatinina. In soggetti sani l'emivita di eliminazione e il volume di distribuzione del tiocianato sono stati segnalati rispettivamente 2,7 giorni e 0,25 L/kg. Tuttavia, nei soggetti con insufficienza renale, la mezza vita di eliminazione segnalata è di circa 9 giorni.

Studi clinici

Dati umani

I dati umani a sostegno dell'uso del tiosolfato di sodio per l'avvelenamento da cianuro sono costituiti principalmente da casi clinici pubblicati. Non ci sono studi clinici controllati randomizzati. Quasi tutti i dati umani che descrivono l'uso del tiosolfato di sodio segnalano il suo uso in combinazione con il nitrito di sodio. Le raccomandazioni sul dosaggio per gli esseri umani si sono basate su calcoli teorici del potenziale estrapolazione antidoto da esperimenti sugli animali e un piccolo numero di casi umani.

Non ci sono stati studi sull'uomo per valutare prospetticamente e sistematicamente la sicurezza del tiosolfato di sodio o del nitrito di sodio nell'uomo. Le informazioni sulla sicurezza umana disponibili si basano in gran parte su casi clinici aneddotici e serie di casi di portata limitata.

Dati sugli animali (Cianuro Poisoning)

L'efficacia del tiosolfato di sodio e del nitrito di sodio per il trattamento dell'avvelenamento acuto al cianuro non è stata studiata nell'uomo in studi clinici adeguati e ben controllati perché indurre la condizione nell'uomo a studiare l'efficacia del farmaco non è etica.

A causa dell'estrema tossicità della valutazione sperimentale del cianuro dell'efficacia del trattamento è stata prevalentemente completata nei modelli animali. L'efficacia del trattamento del tiosolfato di sodio da solo per contrastare la tossicità del cianuro fu inizialmente riportata nel 1895 da Lang. L'efficacia del trattamento con nitrito amilico nell'avvelenamento del cianuro del modello di cane fu segnalata per la prima volta nel 1888 da Pedigo. Ulteriori studi sul modello per cani che hanno dimostrato l'utilità del nitrito di sodio come intervento terapeutico sono stati riportati nel 1929 da Mladoveanu e Gheorghiu. Tuttavia Hugs e Chen et al. riferito indipendentemente sull'efficacia superiore della combinazione di nitrito di sodio e tiosolfato di sodio nel 1932-1933. Il trattamento consisteva in nitrito di sodio da 22,5 mg/kg per via endovenosa (metà della dose letale) di sodio o 1 g/kg di tiosolfato di sodio da solo o in sequenza immediatamente dopo l'iniezione sottocutanea di cianuro di sodio in cani su un intervallo di dosi. Dosi successive di nitrito di sodio da 10 mg/kg e/o 0,5 g/kg di tiosolfato di sodio sono state somministrate quando persistevano o riapparve segni clinici o sintomi di avvelenamento. Entrambe le terapia somministrata da sola hanno aumentato la dose di cianuro di sodio necessario per causare la morte e quando somministrata insieme nitrito di sodio e tiosolfato di sodio ha provocato un effetto sinergico nell'aumentare la dose letale del cianuro di sodio. La terapia combinata sembrava avere una ridotta efficacia quando la terapia è stata ritardata fino a quando non sono apparse segni di avvelenamento (ad esempio convulsioni); Tuttavia, altri investigatori hanno riportato la sopravvivenza nei cani che sono stati somministrati un trattamento antidotico dopo che si è verificato l'arresto respiratorio.

Studi sugli animali condotti in altre specie (ad es. Pigotto e gatto di cavie di cavia di ratto) hanno anche sostenuto un effetto sinergico del nitrito di sodio endovenoso e del tiosolfato di sodio nel trattamento dell'avvelenamento da cianuro.

Mentre l'iniezione endovenosa di nitrito di sodio e tiosolfato di sodio è stata efficace nell'inversione degli effetti delle dosi letali di cianuro nei cani iniezione intramuscolare di nitrito di sodio con o senza tiosolfato di sodio non è stato efficace nella stessa ambientazione.

Informazioni sul paziente per nithiodote

Nithiodote è indicato per l'avvelenamento da cianuro e in questa impostazione i pazienti probabilmente non risponderanno o potrebbero avere difficoltà a comprendere le informazioni di consulenza.

Ipotensione And Metemoglobina Formation

Quando i pazienti fattibili dovrebbero essere informati della possibilità di ipotensione potenzialmente letale e formazione di metemoglobina.

Monitoraggio

Laddove i pazienti fattibili debbano essere informati della necessità di un attento monitoraggio della pressione sanguigna e dell'ossigenazione.

Lattazione

Consiglia alle donne che l'allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con nithiodote [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].