Lotensin hct

AVVERTIMENTO

Tossicità fetale

Quando la gravidanza viene rilevata, interrompere la lotensin HCT il prima possibile.

I farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina possono causare lesioni e morte al feto in via di sviluppo. Vedere AVVERTIMENTOS : Tossicità fetale

Descrizione per lotensin hct

Benazepril cloridrato è un solubile da bianco a bianco cristallino da bianco a bianco (> 100 mg/ml) in acqua in etanolo e in metanolo. Il nome chimico di Benazepril hydrocloruro è 3-[[1- (ethossycarbonil) -3-fenil- (1S) -propyl] amino] -2345-tetraidro-2-oxo-1H-1- (3S) -benzaz epine-1-acetico monoidrocloristico; La sua formula strutturale è

La sua formula empirica è C ₂₄ H ₂₈ N ₂ O ₅ • HCL e il suo peso molecolare è 460,96.

BenazePrilat Il metabolita attivo di Benazepril è un inibitore dell'enzima non convertito dall'angiotensina nonlfydryl. Benazepril viene convertito in Benazeprilat dalla scissione epatica del gruppo estere.

L'idroclorotiazide USP è una polvere cristallina praticamente bianca o praticamente bianca. È leggermente solubile in acqua; liberamente solubile in soluzione di idrossido di sodio in n-butilammina e dimetilformammide; con parsimonia solubile in metanolo; e insolubile in etere in cloroformio e in acidi minerali diluiti. Il nome chimico dell'idroclorotiazide è 6-cloro-34-diidro-2H-124-benzotiadiazina-7-solfonamide 11-diossido; La sua formula strutturale è

La sua formula empirica è C ₇ H ₈ Cln ₃ O ₄ S ₂ e il suo peso molecolare è 297,73. L'idroclorotiazide è un diuretico tiazidico.

Lotensin HCT is a combination of benazepril E hydrochlorothiazide USP. The tablets are formulated for oral administration with a combination of 5 10 or 20 mg of benazepril E 6.25 12.5 or 25 mg of hydrochlorothiazide USP. The inactive ingrossoients of the tablets are cellulose compounds crospovidone hydrogenated castor oil iron oxides (10/12.5-mg 20/12.5-mg E 20/25-mg tablets) lactose polyethylene glycol talc E titanium dioxide.

Usi per lotensin hct

Lotensin HCT USP is indicated for the treatment of ipertensione.

Questo farmaco a combinazione fissa non è indicato per la terapia iniziale di ipertensione (Vedere Dosaggio e amministrazione ).

Dosaggio per lotensin hct

Dose una volta al giorno. Il dosaggio può quindi essere aumentato dopo 2-3 settimane, se necessario per aiutare a raggiungere gli obiettivi della pressione sanguigna. La dose massima consigliata è di 20/25 mg.

Switch Therapy

Un paziente la cui pressione sanguigna non è adeguatamente controllata con la sola Benazepril o con idroclorotiazide da sola può essere cambiato in terapia di combinazione con lotensina HCT. La solita dose iniziale raccomandata è di 10/12,5 mg una volta al giorno per controllare la pressione sanguigna.

Terapia sostitutiva

La combinazione può essere sostituita con i singoli componenti titolati.

Come fornito

Lotensin HCT USP è disponibile in compresse di tre diversi punti di forza:

Le compresse di ciascuna resistenza sono fornite in bottiglie che contengono un essiccante e 100 compresse.

I codici di droga nazionali per i vari pacchetti sono:

Le compresse sono oblunghe e segnati con lotensin HCT da un lato e un numero appropriato impresso dall'altra parte.

Magazzinaggio

Non archiviare al di sopra di 86 ° F (30 ° C). Proteggi dall'umidità e dalla luce. Dispensare in un contenitore resistente alla luce stretta (USP).

Prodotto e distribuito da: Validus Pharmaceuticals LLC 119 Cherry Hill Road Suite 310 Parsippany NJ 07054. Revisionato: ottobre 2020

Effetti collaterali for Lotensin Hct

Lotensin HCT has been evaluated for safety in over 2500 patients with ipertensione; over 500 of these patients were treated for at least 6 months E over 200 were treated for more than 1 year.

Gli effetti collaterali riportati erano generalmente lievi e transitori e non vi era alcuna relazione tra effetti collaterali e razza del sesso per età o durata della terapia. L'interruzione della terapia dovuta agli effetti collaterali è stato richiesto in circa il 7% dei pazienti statunitensi trattati con lotensina HCT e nel 4% dei pazienti trattati con placebo.

Le ragioni più comuni per l'interruzione della terapia con la lotensina HCT negli studi statunitensi erano la tosse (NULL,0%; vedi PRECAUZIONI ) vertigini (NULL,0%) mal di testa (NULL,6%) e affaticamento (NULL,6%).

Gli effetti collaterali considerati forse o probabilmente correlati al farmaco di studio che si sono verificati negli studi statunitensi controllati con placebo in oltre l'1% dei pazienti trattati con lotensina HCT sono mostrati nella tabella seguente.

Reazioni possibilmente o probabilmente pazienti legati al farmaco negli studi controllati da placebo statunitensi

Altri effetti collaterali considerati forse o probabilmente correlati al farmaco di studio che si sono verificati negli studi statunitensi controllati con placebo nello 0,3% all'1,0% dei pazienti trattati con lotensina HCT sono stati i seguenti:

Cardiovascolare: Palpitazioni arrossamento.

Gastrointestinale: Vomito Diarrea Dispepsia Anoressia e costipazione.

Neurologico e psichiatrico: Nervosismo insonnia parestesia Libido riduce la perversione e l'acufene del gusto della bocca secca.

Dermatologico: Eruzione cutanea e sudorazione.

Altro: Frequenza urinaria Artralgia Myalgia astenia e dolore (incluso il dolore toracico e il dolore addominale).

Altre esperienze avverse riportate nello 0,3% o più dei pazienti con HCT di Lotensin negli studi clinici controllati negli Stati Uniti ed eventi più rari visti nell'esperienza post-marketing sono state le seguenti; Le voci asterische si sono verificate in più dell'1% dei pazienti (in alcune relazioni causali con la lotensina HCT è incerta):

Cardiovascolare: Sincope Disturbo vascolare periferico e tachicardia.

Corpo nel suo insieme: Sindrome dell'influenza di infezione* Sindrome da influenza* Febbre e dolore al collo.

Dermatologico: Fotosensibilità e prurito.

Gastrointestinale: Gastroenterite flatulenza e disturbo dei denti.

Neurologico e psichiatrico: Ipestesia Visione anormale Sogni anormali e disturbo retinico.

Respiratorio: Infezione respiratoria superiore* Epistaxis Bronchite Rhinite* Sinusite* e Alteration vocale.

Altro: Congiuntivite artrite dell'infezione del tratto urinario Alopecia e frequenza urinaria*.

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Benazepril o idroclorotiazide. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare la loro frequenza o stabilire una relazione causale all'esposizione ai farmaci:

Cancro cutaneo non melanoma

Idroclorotiazide is associated with an increased risk of non-melanoma skin cancer. In a study conducted in the Sentinel System increased risk was prossoominantly for squamous cell carcinoma (SCC) E in white patients taking large cumulative doses. The increased risk for SCC in the overall population was approximately 1 additional case per 16000 patients per year E for white patients taking a cumulative dose of ≥50000mg the risk increase was approximately 1 additional SCC case for every 6700 patients per year.

Benazepril Sindrome di Stevens-Johnson pancreatite anemia emolitica pemfigo e trombocitopenia eosinofila polmonite

Idroclorotiazide

Digestivo: Pancreatite a intestino tenue il gia

Neurologico: Vertigine Accendino transient visione sfocata mal di testa paresthesia xanthopsia debolezza E restlessness.

Muscoloscheletrico: Spasmo muscolare.

Ematologico: Anemia aplastica agranulocitosi leucopenia neutropenia e trombocitopenia.

Metabolico: Iperglicemia glicosuria e iperuricemia pirexia astenia paratiroide Gland Cambiamenti con ipercalcemia e ipofosfatemia.

Ipersensibilità: Reazioni anafilattoidi Necrotizzazione dell'angiiite Disticità respiratoria (compresa la polmonite ed edema polmonare) purpura orticaria eruzione cutanea e fotosensibilità.

Pelle: Eritema multiforme tra cui la sindrome di Stevens-Johnson e la dermatite esfoliativa inclusa la necrolisi epidermica tossica.

Risultati dei test di laboratorio clinico

Elettroliti sierici: Vedere PRECAUZIONI .

Creatinina e panino: Sono stati osservati piccoli aumenti reversibili della creatinina sierica e BUN in pazienti con ipertensione essenziale trattata con lotensina HCT. Tali aumenti si sono verificati più frequentemente nei pazienti con stenosi dell'arteria renale (vedi PRECAUZIONI ).

Per segnalare reazioni avverse sospette contattare validus Pharmaceuticals LLC al numero 1-866-982-5438 o FDA al numero 1-800-FDA-1088 o www.fda.gov/medwatch.

Interazioni farmacologiche for Lotensin Hct

Inibitori della neprilysina

I pazienti che assumono inibitori concomitanti della neprilysina possono essere ad aumentato rischio di angioedema.

Interazioni comuni sia per Benazepril che per idroclorotiazide

Integratori di potassio e diuretici con risparmio di potassio

L'uso concomitante con lotensin HCT può effettuare livelli di potassio. Monitorare periodicamente il potassio.

MTOR (bersaglio dei mammiferi della rapamicina) inibitori

I pazienti che ricevono il co -somministrazione di ACE -inibitore e inibitore mTOR (ad es. Temsirolimus sirolimus terapia) possono essere ad aumentato rischio di angioedema (vedi AVVERTIMENTOS ).

Litio

La clearance renale del litio è ridotta dai tiazidi e aumenta il rischio di tossicità del litio. Sono stati riportati un aumento dei livelli sierici di litio e dei sintomi della tossicità del litio in pazienti che hanno ricevuto ACE -inibitori durante la terapia con litio. Monitorare i livelli di litio se utilizzati in concomitanza con lotensin HCT.

Doppio blocco del sistema renina-angiotensina (RAS)

Il doppio blocco della RAS con bloccanti del recettore dell'angiotensina ACE inibitori o aliskiren è associato ad un aumento dei rischi di iperkalemia ipertensione e cambiamenti nella funzione renale (compresa l'insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia. La maggior parte dei pazienti che ricevono la combinazione di due inibitori della RAS non ottengono ulteriori benefici rispetto alla monoterapia. In generale evitare l'uso combinato di inibitori RAS. Monitorare da vicino la funzione renale della pressione arteriosa e gli elettroliti nei pazienti con lotensina HCT e altri agenti che colpiscono la RAS.

Non minister aliskiren con lotensin HCT in pazienti con diabete. Evita l'uso di aliskiren con lotensin HCT in pazienti con compromissione renale (GFR <60 mL/min).

FANS e agenti selettivi di COX-2

Nei pazienti che sono anziani impoveriti di volume (compresi quelli in terapia diuretica) o con compromesso la somministrazione della funzione renale di FANS inclusi inibitori selettivi di COX-2 con ACE inibitori Compreso Benazepril può comportare il deterioramento della funzione renale, incluso insufficienza renale acuta . Questi effetti sono generalmente reversibili. Monitorare periodicamente la funzione renale nei pazienti che ricevono terapia Benazepril e FANS.

L'effetto antiipertensivo di Benazepril e idroclorotiazide può essere attenuato dai FANS.

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Benazepril

Benazepril has been used concomitantly with beta-adrenergic-blocking agents calcium-blocking agents cimetidine diureticos digoxin hydralazine E naproxen without evidence of clinically important adverse interactions. Other ACE inibitori have had less than additive effects with beta-adrenergic blockers presumably because drugs of both classes lower blood pressure by inhibiting parts of the renin-angiotensin system.

Gli studi di interazione con warfarin e acenocoumarol non sono riusciti a identificare alcun effetto clinicamente importante di Benazepril sulle concentrazioni sieriche o sugli effetti clinici di questi anticoagulanti.

Oro

Le reazioni nitritoide (i sintomi includono vomito di nausea e lavaggio del viso e ipotensione ) sono stati segnalati raramente nei pazienti in terapia con oro iniettabile (aurotiomalato di sodio) e terapia concomitante ACE -inibitore.

Idroclorotiazide

Resine di scambio ionico

Sfaldare il dosaggio di resine di idroclorotiazide e scambio ionico in modo tale che l'idroclorotiazide venga somministrato almeno 4 ore prima o 4-6 ore dopo la somministrazione di resine. Le singole dosi di resine di colestiramina o colestipolo legano l'idroclorotiazide e riducono il suo assorbimento dal tratto gastrointestinale fino all'85% e 43% rispettivamente.

Dose massima di Adderall Xr ogni giorno

Digitalis Glycosides

L'ipero-lezione o l'ipomagnesemia indotta da tiazide può predisporre i pazienti alla tossicità della digossina

Rilassanti muscolari scheletrici

Possibile maggiore reattività ai rilassanti muscolari come i derivati ​​CUREARE.

Agenti antidiabetici

Potrebbe essere richiesto un regolazione del dosaggio del farmaco antidiabetico.

Agenti antineoplastici (ad es. Metotrexato di ciclofosfamide)

L'uso concomitante di diuretici tiazidici può ridurre l'escrezione renale degli agenti citotossici e migliorare i loro effetti mielosoppressivi.

Farmaci che alterano la motilità gastrointestinale

La biodisponibilità dei diuretici di tipo tiazidico può essere aumentata da agenti anticolinergici (ad esempio atropina biperiden) a causa di una diminuzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento dello stomaco. Al contrario, i farmaci pro-chinetici possono ridurre la biodisponibilità dei diuretici tiazidici.

Ciclosporina

Il trattamento concomitante con diuretici può aumentare il rischio di iperuricemia e gotta -Il tipo di tipo.

Alcol barbiturici o narcotici

La somministrazione concomitante di diuretici tiazidici con barbiturici di alcol o narcotici può potenziare ipotensione ortostatica.

AMINE ASSORSO

Idroclorotiazide may rossouce the response to pressor amines such as noradrenaline but the clinical significance of this effect is not sufficient to preclude their use.

Avvertimenti for Lotensin Hct

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Anafilattoide e possibilmente reazioni correlate

Presumibilmente perché gli inibitori degli enzimi di conversione dell'angiotensina influenzano il metabolismo degli eicosanoidi e dei polipeptidi, inclusi i pazienti endogeni di bradicinina che ricevono ACE-inibitori (incluso Benazepril) può essere soggetto a una varietà di reazioni avverse alcune di loro gravi.

Angioedema testa e collo

Angioedema delle estremità del viso labbra glottide della lingua e laringe è stato riportato in pazienti trattati con inibitori degli enzimi di conversione dell'angiotensina. Negli studi clinici statunitensi i sintomi coerenti con l'angiedema sono stati osservati in nessuno dei soggetti che hanno ricevuto placebo e in circa lo 0,5% dei soggetti che hanno ricevuto Benazepril. L'angioedema associato all'edema laringeo può essere fatale. Se lo stridor laringeo o l'angiedema della lingua del viso o della glottide si verificano il trattamento con la lotensina HCT deve essere sospeso e la terapia appropriata istituita immediatamente. Quando il coinvolgimento della glottide o della laringe della lingua sembra causare ostruzione delle vie aeree una terapia appropriata, ad es. L'iniezione di epinefrina sottocutanea 1: 1000 (NULL,3 - 0,5 ml) deve essere prontamente somministrata (vedi PRECAUZIONI E Reazioni avverse ).

È stato riportato che i pazienti neri che ricevono ACE inibitori hanno una maggiore incidenza di angioedema rispetto ai non neri.

I pazienti che ricevono co -somministrazione della ACE -inibitore e mTOR (bersaglio dei mammiferi della rapamicina) inibitore (ad esempio tesmsirolimus sirolimus erorolimus) o un inibitore della neprililysina può essere ad aumentato rischio di angioedema (vedi PRECAUZIONI ).

Angiedema intestinale

L'angioedema intestinale è stato riportato in pazienti trattati con ACE inibitori. Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito); In alcuni casi non vi era alcuna storia precedente di angioedema facciale e livelli di esterasi C-1 erano normali. L'angioedema è stato diagnosticato da procedure tra cui addominale CT Scan o ultrasuoni o in chirurgia e sintomi risolti dopo aver interrotto l'ACE inibitore. L'angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale dei pazienti sugli inibitori dell'ACE che presentano dolore addominale.

Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione

Due pazienti sottoposti a trattamento desensibilizzante con veleno di imenotteri mentre ricevono ACE inibitori hanno sostenuto reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Negli stessi pazienti queste reazioni furono evitate quando gli ACE inibitori furono temporaneamente trattenuti ma riapparvevano in caso di ricarica involontaria.

Reazioni anafilattoidi durante l'esposizione alla membrana

Sono state riportate reazioni anafilattoidi in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso e trattate in concomitanza con un ACE-inibitore. Sono state anche riportate reazioni anafilattoidi in pazienti sottoposti a aferesi di lipoproteine ​​a bassa densità con assorbimento del destrano solfato.

Le reazioni di ipersensibilità all'idroclorotiazide sono più probabili nei pazienti con allergia E asthma.

Ipotensione

Lotensin HCT can cause symptomatic ipotensione. Like other ACE inibitori benazepril has been only rarely associated with ipotensione in uncomplicated hypertensive patients. Symptomatic ipotensione is most likely to occur in patients who have been volume E/or salt depleted as a result of prolonged diuretico therapy dietary salt restriction dialysis diarrhea or vomito. Volume E/or salt depletion should be corrected before initiating therapy with Lotensin HCT.

Lotensin HCT should be used cautiously in patients receiving concomitant therapy with other antihypertensives. The thiazide component of Lotensin HCT may potentiate the action of other antihypertensive drugs especially ganglionic or peripheral adrenergic-blocking drugs. The antihypertensive effects of the thiazide component may also be enhanced in the postsympathectomy patient.

In pazienti con insufficienza cardiaca congestizia Con o senza associato insufficienza renale ACE terapia di ACE può causare ipotensione eccessiva che può essere associata all'oliguria azotemia e (raramente) con insufficienza renale acuta e morte. In tali pazienti la terapia HCT latesin dovrebbe essere avviata sotto una stretta supervisione medica; Dovrebbero essere seguiti da vicino per le prime 2 settimane di trattamento e ogni volta che viene aumentata la dose di Benazepril o diuretico.

Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posizionato in una posizione supina e, se necessario, trattato con infusione endovenosa di soluzione salina fisiologica. Il trattamento con lotensina HCT di solito può essere continuato dopo il ripristino della pressione sanguigna e del volume.

Funzione renale alterata

Monitorare periodicamente la funzione renale nei pazienti trattati con lotensin HCT. I cambiamenti nella funzione renale, incluso l'insufficienza renale acuta, possono essere causati da farmaci che inibiscono il sistema renina-angiotensina e dai diuretici. I pazienti la cui funzione renale può dipendere in parte dall'attività del sistema renina-angiotensina (ad esempio pazienti con stenosi renale della stenosi renale grave congestizio grave insufficienza cardiaca o l'esaurimento del volume) può essere a rischio particolare di sviluppare insufficienza renale acuta sull'HCT di Lotensin. Prendi in considerazione la ritenuta alla fonte o l'interruzione della terapia in pazienti che sviluppano una riduzione clinicamente significativa della funzione renale sull'HCT di lotensina.

In un piccolo studio di pazienti ipertesi con il trattamento con stenosi renale unilaterale o bilaterale con Benazepril era associato ad aumenti del sangue urea azoto e creatinina sierica; Questi aumenti sono stati reversibili dopo l'interruzione della terapia di terapia di Benazepril concomitante terapia diuretica o entrambi.

Neutropenia/agranulocitosi

Un altro inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina Captopril ha dimostrato di causare Agranulococitisi E bone marrow depression rarely in uncomplicated patients (incidence probably less than once per 10000 exposures) but more frequently (incidence possibly as great as once per 1000 exposures) in patients with renal impairment especially those who also have collagen-vascular diseases such as systemic lupus erythematosus or scleroderma .

I dati disponibili degli studi clinici di Benazepril sono insufficienti per dimostrare che Benazepril non causa agranulocitosi a velocità simili. Il monitoraggio dei conteggi dei globuli bianchi deve essere considerato nei pazienti con malattia collagene-vascolare, specialmente se la malattia è associata a una funzione renale alterata.

Tossicità fetale

Gravidanza

L'uso di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza riduce la funzione renale fetale e aumenta la morbilità e la morte fetale e neonatale. La risultante oligoidramnios può essere associata all'ipoplasia polmonare fetale e alle deformazioni scheletriche. I potenziali effetti avversi neonatali includono ipoplasia del cranio anuria ipotensione insufficienza renale e morte. Quando la gravidanza viene rilevata, interrompere la lotensin HCT il prima possibile. Questi risultati avversi sono generalmente associati all'uso di questi farmaci nel secondo e terzo trimestre di gravidanza. La maggior parte degli studi epidemiologici che esaminano le anomalie fetali dopo l'esposizione all'uso antiipertensivo nel primo trimestre non hanno distinto i farmaci che colpiscono il sistema di renanangiatensina da altri agenti antiipertensivi. Una gestione adeguata dell'ipertensione materna durante la gravidanza è importante per ottimizzare i risultati sia per la madre che per il feto.

Nel caso insolito che non vi è alcuna alternativa appropriata alla terapia con farmaci che colpiscono il sistema renina-angiotensina per un particolare paziente, acconsentono alla madre del potenziale rischio per il feto. Eseguire esami ecografici seriali per valutare l'ambiente intra-amniotico. Se si osserva oligoidramnios, interrompere la lotensina HCT a meno che non sia considerata salvavita per la madre. I test fetali possono essere appropriati in base alla settimana della gravidanza. I pazienti e i medici dovrebbero essere consapevoli che gli oligoidramnios potrebbero non apparire fino a quando il feto ha subito lesioni irreversibili. Osservare da vicino i bambini con storie di esposizione utera a lotensina HCT per oliguria e iperkalemia ipotensione (vedi PRECAUZIONI Uso pediatrico ).

Non sono stati osservati effetti teratogeni della lotensina negli studi su topi e conigli in gravidanza. Su base mg/m² le dosi utilizzate in questi studi erano 60 volte (nei ratti) 9 volte (nei topi) e più di 0,8 volte (nei conigli) la massima dose umana raccomandata (assumendo una donna da 50 kg). Su base mg/kg, questi multipli sono 300 volte (nei ratti) 90 volte (nei topi) e più di 3 volte (nei conigli) la massima dose umana raccomandata. Quando l'idroclorotiazide veniva somministrata per via orale senza Benazepril a topi e ratti in gravidanza durante i rispettivi periodi di organogenesi grande a dosi fino a 3000 e 1000 mg/kg/giorno rispettivamente non vi erano prove di danno al feto. Allo stesso modo non sono stati osservati effetti teratogeni di Benazepril negli studi su topi e conigli in gravidanza; Su base mg/kg le dosi utilizzate in questi studi erano 300 volte (nei ratti) 90 volte (nei topi) e più di 3 volte (nei conigli) la dose umana raccomandata massima.

I tiazidi possono attraversare la placenta e le concentrazioni raggiunte nell'approccio delle vene ombelicali di quelli del plasma idroclorotiazide materno come altri diuretici possono causare ipoperfusione placentare. Si accumula nel fluido amniotico con concentrazioni riportate fino a 19 volte superiore rispetto al plasma vena ombelicale. L'uso di tiazidi durante la gravidanza è associato a un rischio di fetale o neonatale ittero o trombocitopenia. Poiché non prevengono o alterano il decorso della gestosi EPH (edema proteinuria ipertensione) (pre-eclampsia), questi farmaci non devono essere usati per trattare l'ipertensione nelle donne in gravidanza. Dovrebbe essere evitato l'uso di idroclorotiazide per altre indicazioni (ad es. Malattie cardiache) in gravidanza.

Fallimento epatico

Raramente gli ACE -inibitori sono stati associati a una sindrome che inizia con l'ittero colestatico e progredisce verso la necrosi epatica fulminante e (a volte) la morte. Il meccanismo di questa sindrome non è compreso. I pazienti che ricevono ACE-inibitori che sviluppano l'ittero o marcati aumenti degli enzimi epatici dovrebbero interrompere l'ACE inibitore e ricevere un adeguato follow-up medico.

Lupus eritematoso sistemico

È stato riportato che i diuretici tiazidici causano esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico.

Miopia acuta e glaucoma angolo secondario

Idroclorotiazide a sulfonamide can cause an idiosyncratic reaction resulting in acute transient myopia E acute angle-closure glaucoma . I sintomi includono insorgenza acuta della ridotta acuità visiva o dolore oculare e in genere si verificano entro poche settimane dall'inizio del farmaco. Non trattato acuto glaucoma angolare può portare a perdita di visione permanente. Il trattamento primario è interrompere il più rapidamente possibile l'idroclorotiazide. Potrebbe essere necessario prendere in considerazione rapidamente trattamenti medici o chirurgici se la pressione intraoculare rimane incontrollata. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto-angolo chiusura possono includere una storia di sufonamide o allergia alla penicillina.

Precauzioni for Lotensin Hct

Generale

Anomalie di elettroliti sierici

Negli studi clinici di Lotensin HCT il cambiamento medio nel potassio sierico era vicino a zero nei soggetti che hanno ricevuto 5/6,25 mg o 20/12,5 mg, ma il soggetto medio che ha ricevuto 10/12,5 mg o 20/25 mg ha sperimentato una lieve riduzione del potassio sierico simile a quella sperimentata dal soggetto medio che ha ricevuto la stessa dose di idrochorochatifide.

Idroclorotiazide can cause hypokalemia E hyponatremia. Hypomagnesemia can result in hypokalemia which appears difficult to treat despite potassium repletion. Drugs that inhibit the renin-angiotensin system can cause hyperkalemia. Monitor serum electrolytes periodically.

Disturbi metabolici

Idroclorotiazide

Idroclorotiazide may alter glucose tolerance E raise serum levels of cholesterol E trigliceridi .

Idroclorotiazide may raise the serum uric acid level due to rossouced clearance of uric acid E may cause or exacerbate hyperuricemia E precipitate gotta in susceptible patients.

I tiazidi riducono l'escrezione del calcio urinario e possono causare lieve aumento del calcio sierico. Evitare l'uso di lotensin HCT nei pazienti con ipercalcemia.

Tosse

Presumibilmente a causa dell'inibizione della degradazione della tosse non produttiva persistente alla bradichinina endogena con tutti gli ACE -inibitori che si risolvono sempre dopo l'interruzione della terapia. La tosse indotta da ACE dovrebbe essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.

Chirurgia/anestesia

Nei pazienti sottoposti a chirurgia o durante l'anestesia con agenti che producono ipotensione Benazepril bloccerà la formazione di angiotensina II che potrebbe altrimenti verificarsi secondaria al rilascio di rennina compensativa. L'ipotensione che si verifica a seguito di questo meccanismo può essere corretta dall'espansione del volume.

Test di laboratorio

Il componente di idroclorotiazide di Lotensin HCT può ridurre i livelli sierici di PBI senza segni di disturbo tiroideo.

La terapia con lotensin HCT dovrebbe essere interrotta per alcuni giorni prima di eseguire test di funzione paratiroideo.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Nessuna informazione fornita

Dati di sicurezza non clinici

Fertilità di mutagenicità della carcinogenesi

Non è stata trovata alcuna prova di cancerogenicità quando Benazepril è stato somministrato a ratti e topi per 104 settimane a dosi fino a 150 mg/kg/giorno. Su una base di superficie corporea questa dose è 18 volte (ratti) e 9 volte (topi) la dose umana massima raccomandata. Non è stata rilevata alcuna attività mutagenica nel test AMES nei batteri (con o senza attivazione metabolica) in un test in vitro per le mutazioni in avanti nelle cellule di mammifero in coltura o in un test di anomalia del nucleo. A dosi di 50-500 mg/kg/giorno (da 6 a 61 volte la dose massima raccomandata su base nell'area della superficie corporea) Benazepril non ha avuto alcun effetto avverso sulle prestazioni riproduttive dei ratti maschi e femmine.

Sotto gli auspici del programma di tossicologia nazionale, i topi hanno ricevuto idroclorotiazide per 2 anni a dosi fino a 600 mg/kg/giorno nei topi e fino a 100 mg/kg/giorno nei ratti. Questi studi non hanno scoperto alcuna evidenza di un potenziale cancerogeno di idroclorotiazide nei ratti o nei topi femmine, ma c'erano prove equivoci di epatocarcinogenicità nei topi maschili.

Idroclorotiazide was not genotoxic in in vitro assays using strains TA 98 TA 100 TA 1535 TA 1537 E TA 1538 of Salmonella typhimurium (il test Ames); Nel test dell'ovaio del criceto cinese (CHO) per le aberrazioni cromosomiche; o in saggi in vivo usando cromosomi cinesi di cromosomi di midollo osseo cinese di criceto cinese e i cromosomi e il Drosophila Gene tratto letale recessivo legata al sesso. Risultati dei test positivi sono stati ottenuti nel test di scambio cromatidico (clastogenicità) della sorella CHO in vitro e nei test di cellule di linfoma del topo (mutagenicità) usando concentrazioni di idroclorotiazide da 43 a 1300 μg/mL. Risultati dei test positivi sono stati ottenuti anche in Aspergillus nidulans Saggio non di giunzione che utilizza una concentrazione non specificata di idroclorotiazide.

Fertilità

Non ci sono dati sulla fertilità umana per l'idroclorotiazide. Negli studi sugli animali Benazepril e idroclorotiazide da soli o in combinazione non hanno avuto alcun effetto sulla fertilità e sulla concezione (vedi PRECAUZIONI Dati di sicurezza non clinici ).

Utilizzare in popolazioni specifiche

Madri infermieristiche

Le quantità minime di Benazepril invariate e Benazeprilat vengono escrete nel latte materno delle donne in allattamento trattate con Benazepril in modo che un neonato che non che non che non che non si ingrana, non riceverebbe meno dello 0,1% delle dosi materne di Benazepril e Benazeprilat. I tiazidi d'altra parte sono decisamente escreti nel latte materno. A causa del potenziale di gravi reazioni avverse nei neonati infermieristici dell'idroclorotiazide e degli effetti sconosciuti di Benazepril nei neonati, si dovrebbe prendere una decisione se interrompere l'assistenza infermieristica o interrompere la lotensin HCT tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.

Uso geriatrico

Del numero totale di pazienti che hanno ricevuto lotensin HCT negli studi clinici statunitensi su Lotensin HCT il 19% avevano 65 anni o più mentre circa l'1,5% avevano 75 o più. Differenze complessive di efficacia o sicurezza non sono state osservate tra questi pazienti e i pazienti più giovani.

Una quantità limitata di dati suggerisce che l'autorizzazione sistemica dell'idroclorotiazide è ridotta sia in soggetti anziani sani che ipertesi rispetto ai giovani volontari sani.

Uso pediatrico

Neonati con una storia di esposizione in utero a Lotensin HCT

Se l'oliguria o l'ipotensione si verificano attenzione diretta verso il supporto della pressione sanguigna e della perfusione renale. Le trasfusioni di scambio o la dialisi possono essere richieste come mezzo per invertire ipotensione e/o sostituire la funzione renale disordinata. Benazepril che attraversa la placenta può teoricamente essere rimossa dalla circolazione neonatale con questi mezzi; Ci sono rapporti occasionali di beneficio da queste manovre con un altro ACE inibitore, ma l'esperienza è limitata.

La sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici non è stata stabilita.

Compromissione renale

Non sono state stabilite sicurezza ed efficacia dell'HCT di lotensina nei pazienti con grave compromissione renale (CRCL ≤ 30 ml/min). Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale lieve (CRCL da 60 a 90 mL/min) o moderata (CRCL da 30 a 60 ml/min).

Compromissione epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale per i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedi Farmacologia clinica ).

Idroclorotiazide

Le alterazioni minori dello squilibrio di fluidi e elettroliti possono precipitare il coma epatico in pazienti con funzionalità epatica alterata o malattia epatica progressiva.

Informazioni per overdose per lotensin HCT

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con lotensin HCT; Il trattamento dovrebbe essere sintomatico e di supporto. La terapia con lotensina HCT dovrebbe essere sospesa e il paziente dovrebbe essere osservata. Lo squilibrio e ipotensione degli elettroliti di disidratazione devono essere trattati con procedure stabilite.

Le singole dosi orali di 1 g/kg di Benazepril hanno causato una ridotta attività nei topi e dosi di 3 g/kg sono state associate a una letalità significativa. La riduzione dell'attività nei ratti non è stata osservata fino a quando non hanno ricevuto dosi di 5 g/kg e dosi di 6 g/kg non erano letali. Negli studi monodosi di idroclorotiazide la maggior parte dei ratti sopravvissero a dosi fino a 2,75 g/kg.

I dati delle overdosi umane di Benazepril sono scarsi, ma è probabile che la manifestazione più comune del sovradosaggio di Benazepril umano sia ipotensione. Nell'overdose di idroclorotiazide umana i segni e i sintomi più comuni osservati sono stati quelli di disidratazione e deplezione di elettroliti (iponatremia ipocloremia iponatremia). Se Digitalis è stata anche somministrata l'iponokalemia può accentuare le aritmie cardiache.

Le determinazioni di laboratorio dei livelli sierici di Benazepril e dei suoi metaboliti non sono ampiamente disponibili e tali determinazioni non hanno in ogni caso alcun ruolo stabilito nella gestione del sovradosaggio di Benazepril.

Non sono disponibili dati per suggerire manovre fisiologiche (ad esempio manovre per cambiare il pH delle urine) che potrebbero accelerare l'eliminazione di Benazepril e dei suoi metaboliti. BenazePrilat è solo leggermente dializzabile ma la dialisi potrebbe essere considerata in pazienti esagerati con funzione renale gravemente compromessa (vedi AVVERTIMENTOS ).

L'angiotensina II potrebbe presumibilmente servire come antagonista-antidoto specifico nel contesto del sovradosaggio di Benazepril ma l'angiotensina II è essenzialmente non disponibile al di fuori delle strutture di ricerca sparse. Poiché l'effetto ipotensivo di Benazepril si ottiene attraverso la vasodilatazione e l'ipovolemia efficace, è ragionevole trattare il sovradosaggio di Benazepril per infusione di soluzione salina normale.

Controindicazioni per lotensin HCT

Lotensin HCT is contraindicated in patients who are anuric.

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Lotensin HCT is also contraindicated in patients who are hypersensitive to benazepril to any other ACE inhibitor to hydrochlorothiazide or to other sulfonamide-derived drugs. Hypersensitivity reactions are more likely to occur in patients with a history of allergia or bronchial asthma.

Lotensin HCT is also contraindicated in patients with a history of angioedema with or without previous ACE inhibitor treatment.

Lotensin HCT is contraindicated in combination with a neprilysin inhibitor (e.g. sacubitril). Do not administer Lotensin HCT within 36 hours of switching to or from sacubitril/valsartan a neprilysin inhibitor (Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ).

Non minister aliskiren con bloccanti del recettore dell'angiotensina Ace -inibitori, inclusi la lotensina HCT nei pazienti con diabete.

Farmacologia clinica for Lotensin Hct

Meccanismo d'azione

Benazepril E benazeprilat inhibit angiotensin-converting enzyme (ACE) in human subjects E in animals. ACE is a peptidyl dipeptidase that catalyzes the conversion of angiotensin I to the vasoconstrictor substance angiotensin II. Angiotensin II also stimulates aldosterone secretion by the adrenal cortex.

L'inibizione dell'ACE provoca una riduzione dell'angiotensina plasmatica II che porta a una riduzione dell'attività del vasopressore e alla riduzione della secrezione di aldosterone. Quest'ultima riduzione può comportare un piccolo aumento del potassio sierico. I pazienti ipertensivi trattati con Benazepril da soli fino a 52 settimane avevano aumenti di potassio sierico fino a 0,2 mEq/L. I pazienti simili trattati con Benazepril e idroclorotiazide per un massimo di 24 settimane non hanno avuto cambiamenti coerenti nel loro potassio sierico (vedi PRECAUZIONI ).

La rimozione del feedback negativo dell'angiotensina II sulla secrezione di renina porta ad una maggiore attività di renina plasmatica. Negli studi sugli animali Benazepril non ha avuto alcun effetto inibitorio sulla risposta vasopressore all'angiotensina II e non interferisce con gli effetti emodinamici dei neurotrasmettitori autonomi acetilcolina epinefrina e noradrenalina.

L'ACE è identico alla chininasi un enzima che degrada la bradichinina. Resta da chiarire se aumentando i livelli di bradykinina, un potente peptide vasodepressore svolge un ruolo negli effetti terapeutici dell'HCT di lotensina.

Mentre il meccanismo attraverso il quale Benazepril abbassa la pressione sanguigna sia principalmente la soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, Benazepril ha un effetto antiipertensivo anche nei pazienti con ipertensione a bassori.

Idroclorotiazide is a thiazide diuretico. Thiazides affect the renal tubular mechanisms of electrolyte reabsorption directly increasing excretion of sodium E chloride in approximately equivalent amounts. Indirectly the diuretico action of hydrochlorothiazide rossouces plasma volume with consequent increases in plasma renin activity increases in aldosterone secretion increases in urinary potassium loss E decreases in serum potassium. The renin-aldosterone link is mediated by angiotensin so coadministration of an ACE inhibitor tends to reverse the potassium loss associated with these diureticos.

Il meccanismo dell'effetto antiipertensivo dei tiazidi è sconosciuto.

Farmacocinetica e metabolismo

Dopo la somministrazione orale delle concentrazioni plasmatiche di picco di lotensina HCT di Benazepril sono raggiunte entro 0,5 a 1,0 ore. Come determinato dal recupero urinario, l'entità dell'assorbimento è di almeno il 37%. Nei soggetti a digiuno la velocità e l'estensione dell'assorbimento di benzepril e idroclorotiazide dall'HCT di lotensina non sono rispettivamente diverse dalla velocità e dall'estensione dell'assorbimento di benzepril e idroclorotiazide dalle formulazioni di monoterapia immediatamenteelease.

La biodisponibilità assoluta stimata dell'idroclorotiazide dopo la somministrazione orale è di circa il 70%. Le concentrazioni di picco del plasma idroclorotiazide (CMAX) sono raggiunte entro 2-5 ore dalla somministrazione orale. L'idroclorotiazide si lega all'albumina (dal 40% al 70%) e si distribuisce in eritrociti.

L'assorbimento di Benazepril dalle compresse di lotensin non è influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. Non vi è alcun effetto clinicamente significativo del cibo sulla biodisponibilità dell'idroclorotiazide.

La scissione del gruppo estere (principalmente nel fegato) converte Benazepril al suo metabolita attivo Benazeprilat. Le concentrazioni plasmatiche di picco di BenazePrilat sono raggiunte da 1 a 2 ore dopo l'assunzione di droghe nello stato di digiuno e da 2 a 4 ore dopo l'assunzione di droghe nello stato non attaccante. Il legame sierico di proteina di Benazepril è di circa il 96,7% e quello di Benazeprilat circa il 95,3% come misurato dalla dialisi di equilibrio; Sulla base di studi in vitro, il grado di legame proteico dovrebbe non essere influenzato dalla disfunzione epatica di età o ”nell'intervallo di concentrazione da 0,24 a 23,6 μmol/L â € concentrazione.

Negli studi sui ratti dati ¹⁴ C-Benazepril Benazepril e i suoi metaboliti hanno attraversato la barriera emato-encefalica solo in misura estremamente bassa. Dosi multiple di Benazepril non hanno comportato un accumulo in nessun tessuto tranne il polmone in cui come con altri ACE inibitori in studi simili si è verificato un leggero aumento della concentrazione a causa della lenta eliminazione in quell'organo.

Benazepril is almost completely metabolized to benazeprilat which has much greater ACE inhibitory activity than benazepril E to the glucuronide conjugates of benazepril E benazeprilat. Only trace amounts of an administerosso dose of benazepril can be recoverosso unchanged in the urine; about 20% of the dose is excreted as benazeprilat 4% as benazepril glucuronide E 8% as benazeprilat glucuronide.

In pazienti con hepatic dysfunction due to cirrhosis levels of benazeprilat are essentially unalterosso. Similarly the pharmacokinetics of benazepril E benazeprilat do not appear to be influenced by age.

La cinetica di Benazepril è dose-proporzionale nell'intervallo di dosaggio da 5 mg a 20 mg. Piccole deviazioni dalla proporzionalità della dose sono state osservate quando è stata studiata l'intervallo più ampio da 2 mg a 80 mg probabilmente a causa del legame saturabile del composto a ACE.

L'emivita efficace di accumulo di Benazeprilat a seguito di dosaggio multiplo di Benazepril è da 10 a11 ore. Pertanto, le concentrazioni stazionarie di BenazePrilat devono essere raggiunte dopo 2 o 3 dosi di Benazepril somministrate una volta al giorno.

Durante la somministrazione cronica (28 giorni) di dosi una volta al giorno di Benazepril tra 5 mg e 20 mg, la cinetica non è cambiata e non vi è stato un accumulo significativo. I rapporti di accumulo basati su AUC e il recupero urinario di BenazePrilat erano rispettivamente 1,19 e 1,27.

Quando la dialisi è stata avviata 2 ore dopo l'ingestione di 10 mg di Benazepril, circa il 6% di Benazeprilat è stato rimosso in 4 ore di dialisi. Il composto genitore Benazepril non è stato rilevato nel dializzato.

Benazepril E benazeprilat are clearosso prossoominantly by renal excretion in healthy subjects with normal renal function. Nonrenal (i.e. biliary) excretion accounts for approximately 11% to 12% of benazeprilat excretion in healthy subjects. In pazienti con renal failure biliary clearance may compensate to an extent for deficient renal clearance.

La disposizione di Benazepril e BenazePrilat in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina> 30 ml/min) è simile a quella nei pazienti con normale funzione renale. Nei pazienti con clearance della creatinina ≤ 30 ml/min Little BenazePrilat Livelli e l'aumento iniziale (fase alfa) emivita e il tempo allo stato stazionario può essere ritardato (vedi Dosaggio e amministrazione ).

A seguito di somministrazione orale le concentrazioni plasmatiche di idroclorotiazide diminuiscono biennicalmente con un'emivita di distribuzione media di circa 2 ore e un'emivita di eliminazione di circa 10 ore. Circa il 70% di una dose somministrata per via orale di idroclorotiazide viene eliminato nelle urine come farmaco invariato. In uno studio su soggetti con funzionalità renale alterata, l'emivita media di eliminazione dell'idroclorotiazide è stata aumentata a 2 volte in soggetti con compromissione renale lieve/moderata (30 90 ml/min).

Farmacodinamica

Benazepril

Dosi singoli e multiple di 10 mg o più di Benazepril causano inibizione dell'attività del plasma ACE di almeno l'80% al 90% per almeno 24 ore dopo il dosaggio. Per un massimo di 4 ore dopo le risposte di dose da 10 mg all'angiotensina esogena I sono stati inibiti dal 60% al 90%.

Nelle normali volontari umani singole dosi di Benazepril hanno causato un aumento del flusso sanguigno renale ma non hanno avuto alcun effetto sul tasso di filtrazione glomerulare.

Idroclorotiazide

Dopo la somministrazione orale della diuresi di idroclorotiazide inizia entro 2 ore picchi in circa 4 ore e dura circa 6-12 ore.

Interazioni farmacologiche

Lotensin HCT potentiates the antihypertensive action of other antihypertensive drugs (e.g. curare derivatives guanethidine methyldopa beta-blockers vasodilators calcium channel blockers ACE inibitori E ARBs E DRIs).

Studi clinici

Negli studi a dosi monodose Benazepril ha ridotto la pressione sanguigna entro 1 ora con le riduzioni di picco raggiunte da 2 a 4 ore dopo il dosaggio. L'effetto antiipertensivo di una singola dose è persistito per 24 ore. In studi a dosi multipli dosi una volta al giorno da 20 mg a 80 mg hanno ridotto la pressione seduta (sistolica/diastolica) 24 ore dopo il dosaggio di circa 6-12/4-7 mm Hg. Le riduzioni della depressione sono circa il 50% di quelle osservate al picco.

Sono stati condotti quattro studi dose-risposta sulla monoterapia di Benazepril usando un dosaggio una volta al giorno in 470 pazienti ipertensivi lievi-tomoderati che non usano diuretici. La dose minima di efficacia un tempo al giorno di Benazepril era di 10 mg; Sono state osservate ulteriori cadute della pressione sanguigna, soprattutto alla depressione mattutina con dosi più elevate nell'intervallo di dosaggio studiato (da 10 mg a 80 mg). Negli studi che confrontano la stessa dose giornaliera di Benazepril somministrate come una dose mattutina o come una riduzione della pressione arteriosa della dose due volte al giorno al momento dei livelli del sangue mattutino erano maggiori con il regime diviso.

Proargi-9+ Effetti collaterali

Gli effetti antiipertensivi di Benazepril non erano apprezzatamente diversi nei pazienti sottoposti a diete ad alto o lowsodium.

Benazepril-Idroclorotiazide

In 15 studi clinici controllati 1453 pazienti sani o ipertesi sono stati esposti a Benazepril e idroclorotiazide di cui 459 sono stati esposti per almeno 6 mesi 214 per almeno 12 mesi e 25 per almeno 24 mesi.

La combinazione di Benazepril-idroclorotiazide ha comportato una riduzione media del placebo nelle pressioni del sangue sistolico e diastolico di 10/6 mm Hg con dosi di 5/6,25 mg e 10/12,5 mg e 20/10 mm Hg con dose di 20/25 mg.

Negli studi clinici di dosi di dosi di Benazepril/idroclorotiazide con dosi di Benazepril di 5/20 mg e dosi di idroclorotiazide di 6,25/25 mg gli effetti antiipertensivi sono stati sostenuti per almeno 24 ore e aumentavano con l'aumentare della dose di entrambi i componenti. Sebbene la monoterapia di Benazepril sia in qualche modo meno efficace nei neri rispetto ai non neri, l'efficacia della terapia di combinazione sembra essere indipendente dalla razza.

Informazioni sul paziente per lotensin HCT

Angiedema

Angiedema including laryngeal edema can occur at any time with treatment with ACE inibitori. A patient receiving Lotensin HCT should be told to report immediately any signs or symptoms suggesting angioedema (swelling of face eyes lips or tongue or difficulty in breathing) E to take no more drugs until after consulting with the prescribing physician.

Gravidanza

Durante la gravidanza si devono raccontare pazienti con età fertile sulle conseguenze dell'esposizione all'HCT di lotensina. Discutere le opzioni terapeutiche con le donne che prevedono di rimanere incinta. Ai pazienti dovrebbe essere chiesto di segnalare le gravidanze ai loro medici il più presto possibile.

Ipotensione sintomatica

Un paziente che riceve lotensina HCT dovrebbe essere avvertito che la vertigini può verificarsi soprattutto durante i primi giorni di terapia e che dovrebbe essere segnalato al medico prescrittore. Il paziente dovrebbe essere detto che se si verifica la sincope, la lotensina HCT dovrebbe essere sospesa fino a quando il medico non è stato consultato.

Tutti i pazienti devono essere avvertiti che l'assunzione di liquidi inadeguata diarrea o vomito eccessivo può portare a una caduta eccessiva della pressione sanguigna con le stesse conseguenze di accendino e possibile sincope.

Iperkalemia

Un paziente che riceve lotensin HCT dovrebbe essere detto di non utilizzare integratori di potassio o sostituti di sale contenenti potassio senza consultare il medico prescrittore.

Neutropenia

Ai pazienti dovrebbe essere detto di segnalare prontamente qualsiasi indicazione di infezione (ad es. mal di gola febbre) which could be a sign of Neutropenia .

Cancro cutaneo non melanoma

Istruire i pazienti che assumono idroclorotiazide per proteggere la pelle dal sole e sottoporsi a screening regolare del cancro della pelle.