Gentile

AVVERTIMENTO

Acidosi actica

I casi post-marketing di acidosi lattica associata alla metformina hanno provocato l'ipotensione di ipotermia della morte e le bradyarritmie resistenti. L'inizio dell'acidosi lattica associata alla metformina è spesso sottile accompagnata solo da sintomi non specifici come la somnolenza respiratoria di disagio respiratorio e il dolore addominale. L'acidosi lattica associata alla metformina era caratterizzata da livelli elevati di lattato nel sangue (> 5 mmol/litro) Acidosi anionica (senza evidenza di chetonuria o chetonemia) un aumento del rapporto lattato/piruvato; e livelli plasmatici di metformina generalmente> 5 mcg/ml [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

I fattori di rischio per l'acidosi lattica associata alla metformina comprendono l'uso concomitante di compromissione renale di alcuni farmaci (ad es. Inibitori dell'anidrasi carbonica come topiramato) di età 65 anni o maggiore con uno studio radiologico con interventi chirurgici di contrasto e altre procedure ipoxiche (addetti alla falsa cardiaca congestizia).

Le fasi per ridurre il rischio e gestire l'acidosi lattica associata alla metformina in questi gruppi ad alto rischio sono fornite nelle informazioni complete di prescrizione [vedi Dosaggio e amministrazione Controindicazioni AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Interazioni farmacologiche E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Se l'acidosi lattica associata alla metformina si sospetta immediatamente interrompere Jentadueto e istituire misure di supporto generali in ambito ospedaliero. Si consiglia l'emodialisi rapida [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Descrizione per Jentadueto

Le compresse di jentadueto contengono 2 farmaci antiiperglicemici orali utilizzati nella gestione del tipo 2 diabete mellito : Linagliptin e metformina cloridrato.

Linagliptin

Linagliptin is an orally-active inhibitor of the dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) enzyme.

Linagliptin is described chemically as 1H-Purine-26-dione 8-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-7-(2-butyn-1-yl)-37-dihydro-3-methyl-1-[(4-methyl-2quinazolinyl)methyl]The empirical formula is C ₂₅ H ₂₈ N ₈ O ₂ E the molecular weight is 472.54 g/mol. The structural formula is:

Linagliptin is a white to yellowish not or only slightly hygroscopic solid substance. It is very slightly soluble in water (0.9 mg/mL). Linagliptin is soluble in methanol (ca. 60 mg/mL) sparingly soluble in ethanol (ca. 10 mg/mL) very slightly soluble in isopropanol ( <1 mg/mL) E very slightly soluble in acetone (ca. 1 mg/mL).

Metformina cloridrato

La metformina cloridrato (diamide cloridrato NN-dimetilimidodicarbonimidica) non è chimicamente o farmacologicamente correlata a qualsiasi altra classi di agenti antiiperglicemici orali. La metformina cloridrato è un composto cristallino da bianco a bianco sporco con una formula molecolare di C ₄ H ₁₁ N ₅ • HCl e un peso molecolare di 165,63 g/mol. La metformina cloridrato è liberamente solubile in acqua ed è praticamente insolubile nell'etere acetone e nel cloroformio. La PKA di metformina è 12,4. Il pH di una soluzione acquosa all'1% di metformina cloridrato è 6,68. La formula strutturale è:

Jentadueto è costituito da una compressa di core di metformina a rilascio prolungato che è rivestito con la sostanza farmacologica a rilascio immediato Linagliptin. JENTADUETO è disponibile per la somministrazione orale come compresse contenenti 5 mg di Linagliptin e 1000 mg di metformina cloridrato a rilascio prolungato (Jentadueto 5 mg/1000 mg) o 2,5 mg di Linagliptin e 1000 mg di metformina idrochloruro esteso a raggio esteso (jentadioto 2.5 mg/1000 mg). Ogni compressa rivestita di Jentadueto contiene i seguenti ingredienti inattivi: Core di compressa: ossido di polietilene ipromellosio e magnesio stearato. Rivestimento: idrossipropil cellulosa ipromellosio di biossido di titanio di biossido di arginina polietilenglicole ossido giallo (NULL,5 mg/1000 mg) carnauba cera di cera di cera di cera di cera di cera di cera di glicole e alcol isopropilico di ossido di ferrosoferrico e alcool isopropilico.

Usi per Jentadueto

Jentadueto è indicato come aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete mellito di tipo 2.

Limiti di utilizzo

Jentadueto non è raccomandato nei pazienti con diabete mellito di tipo 1.

Jentadueto non è stato studiato in pazienti con una storia di pancreatite. Non è noto se i pazienti con una storia di pancreatite abbiano un rischio maggiore per lo sviluppo della pancreatite mentre si utilizza jentadueto [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Dosaggio per Jentadueto

Dosaggio e amministrazione consigliati

Il dosaggio di Jentadueto dovrebbe essere individualizzato sulla base sia dell'efficacia che della tollerabilità senza superare il dosaggio massimo raccomandato di 2,5 mg di Linagliptin/1000 mg di metformina cloridrato (HCl) assunta per via orale per via orale al giorno. Jentadueto dovrebbe essere dato due volte al giorno con i pasti. L'escalation del dosaggio dovrebbe essere graduale per ridurre gli effetti collaterali gastrointestinali (GI) associati all'uso della metformina.

Dosaggio iniziale consigliato

• Nei pazienti attualmente non trattati con metformina HCL inizia un trattamento con 2,5 mg Linagliptin/500 mg di metformina HCL due volte al giorno.
• Nei pazienti già trattati con metformina HCL iniziano con 2,5 mg di Linagliptin e l'attuale dosaggio di metformina HCL assunta in ciascuno dei due pasti giornalieri (ad esempio un paziente su metformina HCL 1000 mg due volte al giorno sarebbe avviato su 2,5 mg Linagliptin/1000 mg metformina HCL due volte al giorno con i pasti).
• I pazienti già trattati con i singoli componenti di Linagliptin e Metformina HCl possono essere passati a Jentadueto contenenti gli stessi dosaggi di ciascun componente.

Dosaggio raccomandato in compromissione renale

Valutare la funzione renale prima dell'inizio di Jentadueto e successivamente periodicamente.

Jentadueto è controindicato in pazienti con un tasso di filtrazione glomerulare stimato (EGFR) inferiore a 30 ml/min/1,73 m².

Non è raccomandata l'inizio di Jentadueto in pazienti con EGFR tra 30-45 ml/min/1,73 m².

Nei pazienti che assumono jentadueto il cui EGFR in seguito scende al di sotto di 45 ml/min/1,73 m² valuta il beneficio/rischio di terapia continua.

Interrompere il jentadueto se l'EGFR del paziente scende in seguito al di sotto di 30 ml/min/1,73 m² [vedi Controindicazioni E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Interruzione delle procedure di imaging del contrasto iodinato

Interrompere Jentadueto al momento o prima di una procedura di imaging di contrasto iodinata in pazienti con EGFR tra 30 e 60 ml/min/1,73 m²; nei pazienti con una storia di alcolismo e insufficienza cardiaca; o nei pazienti che verranno somministrati contrasto iodinato intra-arterioso. Rivalutare EGFR 48 ore dopo la procedura di imaging; Riavvia jentadueto se la funzione renale è stabile [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Gentile Le compresse sono una combinazione di Linagliptin e Metformina HCl disponibili come:

• 2,5 mg di Linagliptin/500 mg Le compresse di metformina HCl sono compresse di biconvex ovale giallo chiaro debossa con D2/500 su un lato e il simbolo Boehringer Ingelheim sull'altro lato
• 2,5 mg di Linagliptin/850 mg di metformina HCl compresse sono compresse di biconvex ovali arancione chiaro debossi con D2/850 su un lato e il simbolo Boehringer Ingelheim sull'altro lato
• 2,5 mg di Linagliptin/1000 mg di metformina HCl I compresse sono compresse di biconvex ovali rosa chiaro debossi con D2/1000 su un lato e il simbolo Boehringer Ingelheim sull'altro lato

Archiviazione e maneggevolezza

Gentile (Linagliptin e metformina HCl) compresse 2,5 mg/500 mg sono compresse di biconvex ovale giallo chiaro debossi con D2/500 su un lato e il simbolo Boehringer Ingelheim dall'altro lato e sono forniti come segue:

Bottiglie di 60 ( Ndc 0597-0146-60)
Bottiglie di 180 ( Ndc 0597-0146-18)

Gentile (Linagliptin e metformina HCl) compresse 2,5 mg/850 mg sono compresse di biconvex ovali arancione chiaro debossi con D2/850 su un lato e il simbolo Boehringer Ingelheim dall'altro lato e sono forniti come segue:

Bottiglie di 60 ( Ndc 0597-0147-60)
Bottiglie di 180 ( Ndc 0597-0147-18)

Gentile (Linagliptin e metformina HCl) compresse 2,5 mg/1000 mg sono compresse di biconvex ovale rosa chiaro debossi con D2/1000 su un lato e il simbolo Boehringer Ingelheim sull'altro lato e sono forniti come segue:

Bottiglie di 60 ( Ndc 0597-0148-60)
Bottiglie di 180 ( Ndc 0597-0148-18)

Magazzinaggio

Conservare da 20 ° C a 25 ° C (da 68 ° F a 77 ° F); Escursioni consentite da 15 ° C a 30 ° C (da 59 ° F a 86 ° F) [vedi A temperatura ambiente controllata da USP ]. Protect from exposure to high humidity.

Distribuito da: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Ridgefield CT 06877 USA. Revisionato: giugno 2023

Effetti collaterali for Jentadueto

Le seguenti gravi reazioni avverse sono descritte di seguito o altrove nelle informazioni di prescrizione:

• Acidosi lattica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Pancreatite [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Ipoglicemia con uso concomitante con insulina e secretagoghi di insulina [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Reazioni di ipersensibilità [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Carenza di vitamina B12 [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Artralgia grave e invalidante [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Pemfigoide Burous [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Insufficienza cardiaca [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Linagliptin/Metformina

La sicurezza di Linagliptin in concomitanza (dosaggio giornaliero 5 mg) e metformina (dosaggio giornaliero medio di circa 1800 mg) è stata valutata in 2816 pazienti con diabete mellito di tipo 2 trattati per ≥12 settimane negli studi clinici.

Sono stati condotti tre studi controllati con placebo con metformina di Linagliptin: 2 studi hanno una durata di 24 settimane di durata di 12 settimane di durata. Nei 3 studi clinici di Placebocontrollati le reazioni avverse che si sono verificate in ≥5% dei pazienti che hanno ricevuto la metformina di Linagliptin (n = 875) ed erano più comuni rispetto ai pazienti sottoposti a metformina placebo (n = 539) includeva nasofaringite (NULL,7% vs 4,3%).

In uno studio di progettazione fattoriale di 24 settimane le reazioni avverse riportate in ≥5% dei pazienti che ricevevano metformina di Linagliptin e erano più comuni rispetto ai pazienti sottoposti a placebo nella Tabella 1.

Tabella 1: reazioni avverse riportate in ≥5% dei pazienti trattati con metformina di Linagliptin e maggiore rispetto al placebo in uno studio di design fattoriale di 24 settimane

Altre reazioni avverse riportate negli studi clinici con il trattamento della metformina di Linagliptin erano l'ipersensibilità (ad es. Orticaria angiedema o iperreattività bronchiale) La tosse ridotta al prurito e al pancreatite di nausea di appetito.

Linagliptin

Reazioni avverse riportate in ≥2% dei pazienti trattati con Linagliptin 5 mg e più comunemente rispetto ai pazienti trattati con placebo incluso: rinofaringite (NULL,0% vs 6,1%) diarrea (NULL,3% vs 3,0%) e tosse (NULL,1% vs 1,4%).

Le tariffe per altre reazioni avverse per Linagliptin 5 mg vs placebo quando Linagliptin venivano usate in combinazione con specifici agenti anti-diabetici erano: infezione del tratto urinario (NULL,1% vs 0%) e ipertrigliceridemia (NULL,4% vs 0%) quando Linagliptin è stata utilizzata come componente aggiuntiva a sulfrourea; L'iperlipidemia (NULL,7% vs 0,8%) e il peso sono aumentati (NULL,3% vs 0,8%) quando Linagliptin è stato usato come componente aggiuntivo a pioglitazone; e costipazione (NULL,1% vs 1%) quando Linagliptin è stato usato come componente aggiuntivo alla terapia basale dell'insulina.

Altre reazioni avverse riportate negli studi clinici con il trattamento della monoterapia di Linagliptin sono state l'ipersensibilità (ad esempio esfoliazione cutanea localizzata dell'orticaria angioedema o iperreattività bronchiale) e mialgia. Nel programma di studio clinico la pancreatite è stata riportata in 15,2 casi per 10000 esposizione all'anno dei pazienti mentre viene trattata con Linagliptin rispetto a 3,7 casi per esposizione all'anno dei pazienti mentre viene trattato con il comparatore (placebo e comparatore attivo solfonilurea). Sono stati riportati altri tre casi di pancreatite dopo l'ultima dose somministrata di Linagliptin.

Metformina

Le reazioni avverse più comuni (> 5%) dovute all'inizio della terapia della metformina sono la diarrea nausea/vomito flatulenza a disagio addominale Indigestione astenia e mal di testa.

Altre reazioni avverse

Ipoglicemia

Linagliptin/Metformina

In uno studio fattoriale di progettazione fattoriale di 24 settimane è stata riportata in 4 (NULL,4%) di 286 soggetti trattati con metformina 6 (NULL,1%) di 291 soggetti trattati con metformina e 1 (NULL,4%) di 72 soggetti trattati con placebo. L'incidenza dell'ipoglicemia con glucosio plasmatico <54 mg/dL was 8.1% in the linagliptin group (N=792) compared to 5.3% in the placebo group (N=263) when administered in combination with metformina E sulfonylurea in a 24-week trial.

Linagliptin

L'incidenza di grave ipoglicemia (che richiede assistenza) è stata dell'1,7% nel gruppo Linagliptin (n = 631) rispetto all'1,1% nel gruppo placebo (n = 630) quando somministrato in combinazione con insulina basale in uno studio di 52 settimane.

Anomalie del test di laboratorio negli studi clinici di Linagliptin o Metformina

Linagliptin

Aumento dell'acido urico

I cambiamenti nei valori di laboratorio che si sono verificati più frequentemente nel gruppo Linagliptin e ≥1% in più rispetto al gruppo placebo sono aumentati nell'acido urico (NULL,3% nel gruppo placebo 2,7% nel gruppo Linagliptin).

Aumento della lipasi

In uno studio clinico controllato con placebo con Linagliptin nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 con micro o macroalbuminuria è stato osservato un aumento medio del 30% nelle concentrazioni di lipasi dalla linea di base a 24 settimane nel braccio di Linagliptin rispetto a una riduzione media del 2% nel braccio placebo. I livelli di lipasi superiori a 3 volte il limite superiore del normale sono stati osservati nell'8,2% rispetto all'1,7% dei pazienti rispettivamente nei bracci di Linagliptin e placebo.

Aumento dell'amilasi

In una sperimentazione di sicurezza cardiovascolare che confronta Linagliptin rispetto al glimepiride nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 livelli di amilasi superiori a 3 volte il limite superiore del normale è stato osservato nell'1,0% rispetto allo 0,5% dei pazienti nelle braccia di Linagliptin e glimepiride.

Il significato clinico delle elevazioni in lipasi e amilasi con linagliptin non è noto in assenza di potenziali segni e sintomi della pancreatite [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Metformina

Diminuzione della vitamina B12

Negli studi clinici di metformina di durata di 29 settimane è stata osservata una diminuzione dei livelli subnormali di livelli sierici di vitamina B12 precedentemente normali in circa il 7% dei pazienti.

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Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post -approvazione. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, generalmente non è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Linagliptin

• Disturbi gastrointestinali: Pancreatite acuta compresa la pancreatite fatale [vedi Indicazioni e utilizzo ] stomatite da ulcerazione della bocca
• Disturbi del sistema immunitario: Reazioni di ipersensibilità tra cui anafilassi angioedema e condizioni di pelle esfoliativa
• Disturbi del tessuto muscoloscheletrico e connettivo: Rabdomiolisi grave e invalidante artralgia
• Disturbi della pelle e dei tessuti sottocutanei: Bullous pemphigoid cutanea

Metformina

• Disturbi epatobiliari: Colestatico epatocellulare e lesione epatica epatocellulare mista

Interazioni farmacologiche for Jentadueto

La tabella 2 descrive le interazioni clinicamente rilevanti con Jentadueto.

Tabella 2: interazioni clinicamente rilevanti con Jentadueto

Avvertimenti per Jentadueto

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Jentadueto

Acidosi lattica

Metformina

Ci sono stati casi post-marketing di acidosi lattica associata alla metformina, compresi i casi fatali. Questi casi avevano un esordio sottile e erano accompagnati da sintomi non specifici come il dolore addominale di malegie di malessere o un aumento della sonnolenza; Tuttavia si sono verificati ipotermia ipotensione e bradyarritmie resistenti con acidosi grave. L'acidosi lattica associata alla metformina era caratterizzata da elevate concentrazioni di lattato nel sangue (> 5 mmol/litro) Acidosi anionica (senza evidenza di chetonuria o chetonemia) e un aumento del lattato: rapporto pirucato; Livelli plasmatici di metformina generalmente> 5 mcg/ml. La metformina riduce l'assorbimento epatico del lattato aumentando i livelli ematici del lattato che può aumentare il rischio di acidosi lattica, specialmente nei pazienti a rischio.

Se l'acidosi lattica associata alla metformina è sospettata che le misure di supporto generali dovrebbero essere istituite prontamente in un ambiente ospedaliero insieme alla sospensione immediata di Jentadueto. Nei pazienti trattati con jentadueto con una diagnosi o un forte sospetto di acidosi lattica che spinge l'emodialisi per correggere l'acidosi e rimuovere la metformina accumulata (la metformina è dialzabile con un gioco fino a 170 ml/min in buone condizioni emodinamiche). L'emodialisi ha spesso comportato l'inversione dei sintomi e del recupero.

Educare i pazienti e le loro famiglie sui sintomi dell'acidosi lattica e se si verificano questi sintomi istruiscono loro di interrompere il jentadueto e segnalare questi sintomi al proprio operatore sanitario.

Per ciascuno dei fattori di rischio noti e possibili per le raccomandazioni sull'acidosi lattica associata alla metformina per ridurre e gestire l'acidosi lattica associata alla metformina sono fornite di seguito:

Compromissione renale

I casi di acidosi lattica associati alla metformina post-marketing si sono verificati principalmente in pazienti con significativa compromissione renale. Il rischio di accumulo di metformina e acidosi lattica associata alla metformina aumenta con la gravità della compromissione renale perché la metformina viene sostanzialmente escreta dal rene. Le raccomandazioni cliniche basate sulla funzione renale del paziente includono [vedi Dosaggio e amministrazione E Farmacologia clinica ]:

• Prima di iniziare Jentadueto ottenere un tasso di filtrazione glomerulare stimato (EGFR).
• Gentile is contraindicated in patients with an eGFR less than 30 mL/min/1.73 m² [see Controindicazioni ].
• L'iniziazione di Jentadueto non è raccomandata in pazienti con EGFR tra 30 € 45 ml/min/1,73 m².
• Ottieni un EGFR almeno ogni anno in tutti i pazienti che assumono Jentadueto. Nei pazienti ad aumentato rischio per lo sviluppo di compromissione renale (ad es. Gli anziani) la funzione renale dovrebbe essere valutata più frequentemente.
• Nei pazienti che assumono jentadueto il cui EGFR in seguito scende al di sotto di 45 ml/min/1,73 m² valuta il beneficio e il rischio di terapia continua.

Interazioni farmacologiche

L'uso concomitante di jentadueto con farmaci specifici può aumentare il rischio di acidosi lattica associata alla metformina: quelli che compromettono la funzione renale provocano un significativo cambiamento emodinamico interferiscono con l'equilibrio acido-base o aumentano l'accumulo di metformina [vedi Interazioni farmacologiche ]. Therefore consider more frequent monitoring of patients.

Età 65 o più

Il rischio di acidosi lattica associata alla metformina aumenta con l'età del paziente perché i pazienti anziani hanno una maggiore probabilità di avere una compromissione renale e cardiaca epatica rispetto ai pazienti più giovani. Valutare la funzione renale più frequentemente nei pazienti anziani [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Studi radiologici con contrasto

La somministrazione di agenti di contrasto iodinati intravascolari nei pazienti trattati con metformina ha portato a una riduzione acuta della funzione renale e alla presenza di acidosi lattica. Fermare Jentadueto al momento o prima di una procedura di imaging di contrasto iodinata in pazienti con EGFR tra 30 e 60 ml/min/1,73 m²; nei pazienti con una storia di alcolismo epatico per alcolismo o insufficienza cardiaca; o nei pazienti che verranno somministrati contrasto iodinato intra-arterioso. Rivalutare l'EGFR 48 ore dopo la procedura di imaging e riavviare Jentadueto se la funzione renale è stabile.

Chirurgia e altre procedure

La ritenuta di cibo e fluidi durante le procedure chirurgiche o di altro tipo può aumentare il rischio di ipotensione di esaurimento del volume e compromissione renale. Jentadueto dovrebbe essere temporaneamente sospeso mentre i pazienti hanno limitato l'assunzione di alimenti e fluidi.

Stati ipossici

Numerosi casi post-marketing di acidosi lattica associata alla metformina si sono verificati nel contesto dell'acuto insufficienza cardiaca congestizia (in particolare se accompagnato da ipoperfusione e ipossiemia). Il collasso cardiovascolare (shock) la sepsi miocardica acuta e altre condizioni associate all'ipossiemia sono state associate ad acidosi lattica e possono anche causare azotemia prerenale. Quando si verificano tali eventi interrompere il jentadueto.

Assunzione eccessiva di alcol

Alcool potentiates the effect of metformina on lactate metabolism E this may increase the risk of metformina-associated lactic acidosis. Avvertire i pazienti contro l'assunzione eccessiva di alcol durante la ricezione di Jentadueto.

Compromissione epatica

I pazienti con compromissione epatica hanno sviluppato casi di acidosi lattica associata alla metformina. Ciò può essere dovuto alla clearance del lattato compromessa con conseguenti livelli ematici di lattato più elevati. Pertanto evitare l'uso di Jentadueto nei pazienti con evidenza clinica o di laboratorio di malattia epatica.

Pancreatite

La pancreatite acuta, compresa la pancreatite fatale, è stata riportata in pazienti trattati con Linagliptin. Nel processo di Carmelina [vedi Studi clinici ] La pancreatite acuta è stata riportata in 9 (NULL,3%) pazienti trattati con Linagliptin e in 5 (NULL,1%) pazienti trattati con placebo. Due pazienti trattati con Linagliptin nello studio di Carmelina hanno avuto pancreatite acuta con un risultato fatale. Ci sono state segnalazioni post -marketing di pancreatite acuta tra cui la pancreatite fatale nei pazienti trattati con Linagliptin.

Prendi in considerazione attenta segni potenziali e sintomi della pancreatite. Se la pancreatite è sospettata prontamente interrompere Jentadueto e avviare una gestione adeguata. Non è noto se i pazienti con una storia di pancreatite abbiano un rischio maggiore per lo sviluppo della pancreatite mentre si utilizza jentadueto.

Ipoglicemia With Concomitant Use With Insulin And Insulin Secretagogues

Secretagoghi di insulina e insulina è noto per causare ipoglicemia . Il rischio di ipoglicemia è aumentato quando Jentadueto viene utilizzato in combinazione con un secretagogo dell'insulina (ad esempio sulfonilurea) o insulina [vedi Reazioni avverse ]. Therefore a lower dosage of the insulin secretagogue or insulin may be required to reduce the risk of ipoglicemia when used in combination with Gentile.

Reazioni di ipersensibilità

Ci sono state segnalazioni post -marketing di gravi reazioni di ipersensibilità nei pazienti trattati con Linagliptin. Queste reazioni includono anafilassi angioedema e condizioni esfoliative della pelle. L'inizio di queste reazioni si è verificato prevalentemente entro i primi 3 mesi dall'inizio del trattamento con Linagliptin con alcuni rapporti che si sono verificati dopo la prima dose. Se si sospetta una grave reazione di ipersensibilità, interrompere Jentadueto valuta altre potenziali cause per l'evento e il trattamento alternativo per istituto per il diabete mellito.

L'angiedema è stato anche riportato con altri inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4). Usare cautela in un paziente con una storia di angioedema ad un altro inibitore del DPP-4 perché non è noto se tali pazienti saranno predisposti all'angiedema con Jentadueto.

Carenza di vitamina B12

Negli studi clinici di metformina di durata di 29 settimane è stata osservata una diminuzione dei livelli subnormali di livelli sierici di vitamina B12 precedentemente normali in circa il 7% dei pazienti trattati con metformina. Tale diminuzione probabilmente dovuta all'interferenza con l'assorbimento di B12 dal complesso del fattore interinsico B12 può essere associato all'anemia ma sembra essere rapidamente reversibile con l'interruzione della supplementazione di metformina o vitamina B12. Alcuni individui (quelli con vitamina B12 inadeguata o assunzione o assorbimento di calcio) sembrano essere predisposti allo sviluppo di livelli subnormali di vitamina B12. Misurare i parametri ematologici su base annuale e la vitamina B12 con intervalli di 2-3 anni nei pazienti su Jentadueto e gestisci anomalie [vedi Reazioni avverse ].

Grave e disabilitante

Artralgia Ci sono state segnalazioni post -marketing di artralgia grave e disabilitante nei pazienti che assumono Linagliptin. Il tempo di insorgenza dei sintomi a seguito dell'inizio della terapia farmacologica variava da un giorno a anni. I pazienti hanno subito sollievo dai sintomi al momento dell'interruzione del farmaco. Un sottoinsieme di pazienti ha manifestato una recidiva di sintomi quando si riavvia lo stesso farmaco o un diverso inibitore DPP-4. Considera gli inibitori del DPP-4 come una possibile causa di dolori articolari gravi e interrompere il farmaco se appropriato.

Pemfigoide bolloso

Il pemfigoide bolle è stato riportato in 7 (NULL,2%) pazienti trattati con Linagliptin rispetto a nessuno nei pazienti trattati con placebo nello studio di Carmelina [vedi Studi clinici ] e 3 di questi pazienti sono stati ricoverati in ospedale a causa di pemfigoide bolloso. Sono stati segnalati casi post-marketing di pemfigoide bolloso che richiedono ricovero in ospedale con l'uso dell'inibitore DPP-4. In casi segnalati i pazienti in genere si sono ripresi con un trattamento immunosoppressivo topico o sistemico e l'interruzione dell'inibitore DPP-4. Di 'ai pazienti di segnalare lo sviluppo di vesciche o erosioni durante la ricezione di Jentadueto. Se è sospettato che il pemfigoide bolloso deve essere interrotto e il referral a un dermatologo dovrebbe essere considerato per la diagnosi e il trattamento adeguato.

Insufficienza cardiaca

An association between DPP-4 inhibitor treatment and heart failure has been observed in cardiovascular outcomes trials for two other members of the DPP-4 inhibitor class. These trials evaluated patients with type 2 diabetes mellitus and atherosclerotic cardiovascular disease.

Considera i rischi e i benefici di Jentadueto prima di iniziare il trattamento nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca come quelli con una precedente storia di insufficienza cardiaca e una storia di compromissione renale e osservare questi pazienti per segni e sintomi di insufficienza cardiaca durante la terapia. Consiglia i pazienti dei sintomi caratteristici dell'insufficienza cardiaca e per segnalare immediatamente tali sintomi. Se l'insufficienza cardiaca si sviluppa valutare e gestire secondo gli attuali standard di cura e prendere in considerazione l'interruzione di Jentadueto.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Guida ai farmaci )

Acidosi lattica

Informare i pazienti dei rischi di acidosi lattica a causa della metformina i suoi sintomi e condizioni che predispongono al suo sviluppo. Consigliare ai pazienti di interrompere immediatamente Jentadueto e di avvisare prontamente il proprio operatore sanitario se si verificano l'iperventilazione inspiegabile malessere mialgia insolita sonnolenza o altri sintomi non specifici. Consiglia i pazienti contro l'assunzione eccessiva di alcol e informano i pazienti sull'importanza dei test regolari della funzione renale durante la ricezione di jentadueto. Istruire i pazienti a informare il proprio operatore sanitario che stanno prendendo Jentadueto prima di qualsiasi procedura chirurgica o radiologica poiché potrebbe essere necessaria una interruzione temporanea fino a quando la funzione renale non è stata confermata normale [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Pancreatite

Informare i pazienti che è stata riportata la pancreatite acuta durante l'uso di Linagliptin. Informare i pazienti che il forte dolore addominale persistente a volte si irradia nella parte posteriore che può o meno essere accompagnato dal vomito è il sintomo del segno distintivo della pancreatite acuta. Chiedere ai pazienti di interrompere prontamente il jentadueto e contattare il proprio fornitore di assistenza sanitaria se si verifica un forte dolore addominale grave [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Ipoglicemia With Concomitant Use With Insulin And Insulin Secretagogues

Informare i pazienti che il rischio di ipoglicemia è aumentato quando Jentadueto viene utilizzato in combinazione con un secretagogo dell'insulina (ad esempio sulfonilurea) o sull'insulina [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Reazioni di ipersensibilità

Informare i pazienti che sono state riportate gravi reazioni allergiche come anafilassi angioedema e condizioni esfoliative della pelle durante l'uso post -marketing di Linagliptin (uno dei componenti di Jentadueto). Se i sintomi di reazioni allergiche (come la sfaldamento della pelle erutticata o l'orticaria sbucciata si gonfiano della pelle o il gonfiore della lingua e della gola delle labbra del viso che possono causare difficoltà a respirare o deglutire) i pazienti devono smettere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Carenza di vitamina B12

Informare i pazienti sull'importanza dei parametri ematologici regolari durante la ricezione di jentadueto [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Grave e disabilitante Arthralgia

Inform patients that severe and disabling joint pain may occur with this class of drugs. The time to onset of symptoms can range from one day to years. Instruct patients to seek medical advice if severe joint pain occurs [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Pemfigoide bolloso

Informare i pazienti che è stato riportato pemfigoide bolle durante l'uso di Linagliptin. Istruire i pazienti a chiedere consulenza medica se si verificano vesciche o erosioni [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Insufficienza cardiaca

Informare i pazienti dei segni e dei sintomi dell'insufficienza cardiaca. Prima di iniziare i pazienti con Jentadueto dovrebbe essere chiesto su una storia di insufficienza cardiaca o altri fattori di rischio per l'insufficienza cardiaca, compresa la compromissione renale da moderata a grave. Istruire i pazienti a contattare il proprio operatore sanitario il più presto possibile se si verificano sintomi di insufficienza cardiaca, incluso l'aumento della mancanza di respiro rapido aumento del peso o del gonfiore dei piedi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Pazienti con potenziale riproduttivo

Informare i pazienti che il trattamento con metformina può provocare l'ovulazione in alcuni pazienti anovulatorie in premenopausa che possono portare a una gravidanza non intenzionale [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Dose persa

Istruire i pazienti a prendere Jentadueto solo come prescritto. Se viene persa una dose, dovrebbe essere presa non appena il paziente ricorda. Consiglia ai pazienti di non raddoppiare la loro prossima dose.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Gentile

Non sono state condotte mutagenicità di cancerogenicità o compromissione degli studi sulla fertilità con la combinazione di Linagliptin e metformina HCl.

Linagliptin

Linagliptin did not increase the incidence of tumors in male E female rats in a 2-year study at doses of 6 18 E 60 mg/kg. The highest dose of 60 mg/kg is approximately 418 times the clinical dose of 5 mg/day based on AUC exposure. Linagliptin did not increase the incidence of tumors in mice in a 2-year study at doses up to 80 mg/kg (males) E 25 mg/kg (females) or approximately 35 E 270 times the clinical dose based on AUC exposure. Higher doses of linagliptin in female mice (80 mg/kg) increased the incidence of lymphoma at approximately 215 times the clinical dose based on AUC exposure.

Linagliptin was not mutagenic or clastogenic with or without metabolic activation in the Ames bacterial mutagenicity assay a chromosomal aberration test in human lymphocytes E an in vivo micronucleus assay.

Negli studi sulla fertilità nei ratti Linagliptin non ha avuto effetti avversi sulla fertilità di accoppiamento dello sviluppo embrionale precoce o portando vivi giovani fino alla dose più alta di 240 mg/kg (circa 943 volte la dose clinica in base all'esposizione AUC).

Metformina HCl

Studi di cancerogenicità a lungo termine sono stati condotti in ratti (durata del dosaggio di 104 settimane) e topi (durata del dosaggio di 91 settimane) a dosi fino a comprendere 900 mg/kg/giorno rispettivamente di 1500 mg/kg/giorno. Queste dosi sono entrambe circa 4 volte la massima dose giornaliera umana raccomandata di 2000 mg/kg/giorno in base ai confronti della superficie corporea. Nessuna prova di cancerogenicità con metformina è stata trovata nei topi maschi o femmine. Allo stesso modo non vi era alcun potenziale tumorigenico osservato con la metformina nei ratti maschi.

Vi è stata tuttavia una maggiore incidenza di polipi uterini stromali benigni nei ratti femmine trattati con 900 mg/kg/die. Non vi era alcuna evidenza di un potenziale mutagenico di metformina nei seguenti test in vitro: test di mutazione del gene AMES (Salmonella typhimurium) (cellule di linfoma di topo) o test di aberrazioni cromosomiche (linfociti umani). Anche i risultati nel test del micronucleo del topo in vivo erano negativi.

La fertilità dei ratti maschi o femmine non è stata influenzata dalla metformina quando somministrata a dosi fino a 600 mg/kg/die, che è circa 2 volte l'MRHD in base ai confronti della superficie corporea.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

I dati limitati con l'uso di Jentadueto e Linagliptin nelle donne in gravidanza non sono sufficienti per informare un rischio associato a jentadueto o associato a Linagliptin per importanti difetti alla nascita e aborto spontaneo. Studi pubblicati con l'uso della metformina durante la gravidanza non hanno riportato una chiara associazione con la metformina e il principale difetto alla nascita o il rischio di aborto Dati ]. There are risks to the mother E fetus associated with poorly controlled diabetes in pregnancy [see Considerazioni cliniche ].

Negli studi sulla riproduzione degli animali non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo quando la combinazione di linagliptin e metformina è stata somministrata ai ratti in gravidanza durante il periodo di organogenesi a dosi simili alla massima dose clinica raccomandata in base all'esposizione Dati ].

Il rischio di fondo stimato di principali difetti alla nascita è del 6% al 10% nelle donne con diabete pre-estazionale con HbA1C> 7 ed è stato segnalato che è compreso tra il 20% e il 25% nelle donne con HbA1C> 10. Il rischio di sparto stimato di aborto per la popolazione indicata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente dal 2% al 4% e dal 15% al ​​20%.

farmaci che interagiscono con il succo di pompelmo

Considerazioni cliniche

Rischio materno e/o embrione/o fetale associato alla malattia

Il diabete scarsamente controllato in gravidanza aumenta il rischio materno di chetoacidosi diabetica preeclampsia Aborti spontanei Conclicazioni di parto pretermine e parto. Il diabete scarsamente controllato aumenta il rischio fetale per i principali difetti alla nascita morta e morbilità legata alla macrosomia.

Dati

Dati umani

I dati pubblicati da studi post -marketing non hanno riportato una chiara associazione con metformina e importanti aborti di difetti alla nascita o esiti avversi materni o fetali quando la metformina è stata utilizzata durante la gravidanza. Tuttavia, questi studi non possono sicuramente stabilire l'assenza di un rischio associato alla metformina a causa delle limitazioni metodologiche tra cui dimensioni ridotte del campione e gruppi di comparatore incoerenti.

Dati sugli animali

Linagliptin E metformina the components of Gentile were coadministered to pregnant Wistar Han rats during the period of organogenesis. No adverse developmental outcome was observed at doses similar to the maximum recommended clinical dose based on exposure. At higher doses associated with maternal toxicity the metformina component of the combination was associated with an increased incidence of fetal rib E scapula malformations at ≥9-times a 2000 mg clinical dose based on exposure.

Linagliptin

Non è stato osservato alcun risultato avverso dello sviluppo quando Linagliptin è stato somministrato ai ratti Wistar Han incinti e ai conigli himalayani durante il periodo di organogenesi a dosi fino a 240 mg/kg/giorno rispettivamente di 150 mg/kg/giorno. Queste dosi rappresentano circa 943 volte (ratti) e 1943 volte (conigli) la dose clinica massima da 5 mg in base all'esposizione. Non è stato osservato alcun risultato comportamentale funzionale o riproduttivo funzionale in prole in seguito alla somministrazione di Linagliptin ai ratti Wistar Han dal Giorno della Gestazione 6 al Giorno dell'allattamento 21 a una dose 49 volte la massima dose umana raccomandata in base all'esposizione.

Linagliptin crosses the placenta into the fetus following oral dosing in pregnant rats E rabbits.

Metformina HCl

Metformina HCl did not cause adverse developmental effects when administered to pregnant Sprague Dawley rats E rabbits at doses up to 600 mg/kg/day during the period of organogenesis. This represents an exposure of approximately 2- E 6-times a clinical dose of 2000 mg based on body surface area (mg/m²) for rats E rabbits respectively.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Vi sono informazioni limitate sulla presenza di Jentadueto o dei suoi componenti (Linagliptin o Metformina) nel latte umano Gli effetti sul bambino allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. Tuttavia Linagliptin è presente nel latte di ratto. Rapporto di studi pubblicati limitati secondo cui la metformina è presente nel latte umano [vedi Dati ]. Therefore the developmental E health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Gentile E any potential adverse effects on the breastfed child from Gentile or from the underlying maternal condition.

Dati

Studi di lattazione clinica pubblicati riportano che la metformina è presente nel latte umano, il che ha provocato dosi infantili circa lo 0,11% all'1% del dosaggio di peso materno e un rapporto di latte/plasma che va tra 0,13 e 1. Tuttavia, gli studi non sono stati progettati per stabilire sicuramente il rischio di utilizzo della metformina durante la lattazione a causa di piccoli campioni e dati limitati da eventi avversi raccolti.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Discutere il potenziale per la gravidanza non intenzionale con le donne in premenopausa come terapia con metformina può provocare l'ovulazione in alcune donne anovulatorie.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di Jentadueto non sono state stabilite nei pazienti pediatrici.

L'efficacia di Linagliptin non è stata dimostrata in uno studio randomizzato randomizzato in doppio cieco controllato con placebo (NCT03429543) in 157 pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni con diabete mellito di tipo 2 inadeguatamente controllato.

Uso geriatrico

Linagliptin is minimally excreted by the kidney; however metformina is substantially excreted by the kidney [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Farmacologia clinica ].

Linagliptin

Negli studi di Linagliptin 1085 pazienti trattati con Linagliptin avevano 65 anni e più di età e 131 pazienti avevano 75 anni e più. In questi studi di Linagliptin non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o nell'efficacia di Linagliptin tra pazienti geriatrici e pazienti adulti più giovani.

Metformina

Studi clinici controllati sulla metformina non includevano un numero sufficiente di pazienti anziani per determinare se rispondono in modo diverso dai pazienti più giovani. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano dovrebbe essere cauta di solito a partire dalla fascia bassa dell'intervallo di dosaggio che riflette la maggiore frequenza della ridotta funzione renale epatica o cardiaca e di malattia concomitante o altra terapia farmacologica e il rischio più elevato di acidosi lattica. Valutare la funzione renale più frequentemente nei pazienti anziani [vedi Controindicazioni AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Farmacologia clinica ].

Compromissione renale

Metformina is substantially excreted by the kidney E the risk of metformina accumulation E lactic acidosis increases with the degree of renal impairment.

Gentile is contraindicated in severe renal impairment patients with an estimated glomerular filtration rate (eGFR) below 30 mL/min/1.73 m² [see Dosaggio e amministrazione Controindicazioni AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Farmacologia clinica ].

Nel braccio di trattamento di Linagliptin della prova di Carmelina [vedi Studi clinici ] 2200 (63%) pazienti avevano un danno renale (EGFR <60 mL/min/1.73 m²). Approximately 20% of the population had eGFR ≥45 to <60 mL/min/1.73 m² 28% of the population had eGFR ≥30 to <45 mL/min/1.73 m² E 15% had eGFR <30 mL/min/1.73 m². The overall incidence of adverse reactions were generally similar between the linagliptin E placebo treatment arms.

Compromissione epatica

L'uso della metformina nei pazienti con compromissione epatica è stato associato ad alcuni casi di acidosi lattica. Jentadueto non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Informazioni per overdose per Jentadueto

In caso di overdose con Jentadueto, considera di contattare la linea di aiuto del veleno (1-800-222-1222) o tossicologo medico per ulteriori raccomandazioni di gestione del sovradosaggio.

Si è verificato un sovradosaggio di metformina HCL, inclusa l'ingestione di quantità superiori a 50 grammi. L'acidosi lattica è stata riportata in circa il 32% dei casi di overdose della metformina [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. Metformina is dialyzable with a clearance of up to 170 mL/min under good hemodynamic conditions. Therefore hemodialysis may be useful for removal of accumulated drug from patients in whom metformina overdosage is suspected.

È improbabile la rimozione di Linagliptin per emodialisi o dialisi peritoneale.

Controindicazioni per Jentadueto

Gentile is contraindicated in patients with:

• grave compromissione renale (EGFR inferiore a 30 ml/min/1,73 m²) [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Acidosi metabolica acuta o cronica compresa la chetoacidosi diabetica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Ipersensibilità alla metformina di Linagliptin o qualsiasi degli eccipienti nelle reazioni di jentadueto come le condizioni cutanee esfoliative anafilassi anafilassi si sono verificate con la linoaglio [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Reazioni avverse ].

Farmacologia clinica for Jentadueto

Meccanismo d'azione

Gentile

Gentile contains: linagliptin a dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor E metformina a biguanide.

Linagliptin

Linagliptin is an inhibitor of DPP-4 an enzyme that degrades the incretin hormones glucagon-like peptide-1 (GLP-1) E glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP). Thus linagliptin increases the concentrations of active incretin hormones stimulating the release of insulin in a glucose-dependent manner E decreasing the levels of glucagon in the circulation. Both incretin hormones are involved in the physiological regulation of glucose homeostasis. Incretin hormones are secreted at a low basal level throughout the day E levels rise immediately after meal intake. GLP-1 E GIP increase insulin biosynthesis E secretion from pancreatic beta cells in the presence of normal E elevated blood glucose levels. Furthermore GLP-1 also reduces glucagon secretion from pancreatic alpha cells resulting in a reduction in hepatic glucose output.

Metformina HCl

Metformina is an antihyperglycemic agent which improves glucose tolerance in patients with type 2 diabete mellito lowering both basal E postprEial plasma glucose. Metformina decreases hepatic glucose production decreases intestinal absorption of glucose E improves insulin sensitivity by increasing peripheral glucose uptake E utilization. With metformina therapy insulin secretion remains unchanged while fasting insulin levels E day-long plasma insulin response may decrease.

Farmacodinamica

Linagliptin

Linagliptin binds to DPP-4 in a reversible manner E increases the concentrations of incretin hormones. Linagliptin glucose-dependently increases insulin secretion E lowers glucagon secretion thus resulting in a better regulation of the glucose homeostasis. Linagliptin binds selectively to DPP-4 E selectively inhibits DPP-4 but not DPP-8 or DPP-9 activity in vitro at concentrations approximating therapeutic exposures.

Elettrofisiologia cardiaca

In uno studio di crossover a 4 vie attivo controllato da placebo randomizzato, 36 soggetti sani sono stati somministrati una singola dose orale di Linagliptin 5 mg Linagliptin 100 mg (20 volte la dose raccomandata) Moxifloxacina e placebo. Non è stato osservato alcun aumento della QTC con la dose raccomandata di 5 mg o la dose da 100 mg. Al picco di dose da 100 mg le concentrazioni plasmatiche di Linagliptin erano circa 38 volte più alte rispetto alle concentrazioni di picco a seguito di una dose di 5 mg.

Farmacocinetica

Gentile

La somministrazione di Linagliptin 2,5 mg/metformina HCl 1000 mg di combinazione a dose fissa con alimento ha comportato alcun cambiamento nell'esposizione complessiva di Linagliptin. Non ci sono stati cambiamenti nella metformina AUC; Tuttavia, la concentrazione sierica di picco medio della metformina è stata ridotta del 18% quando somministrata con cibo. Sono state osservate concentrazioni sieriche temporanei di 2 ore per la metformina in condizioni di Fed. È probabile che questi cambiamenti non siano clinicamente significativi.

Assorbimento

Linagliptin

La biodisponibilità assoluta di Linagliptin è di circa il 30%. Dopo la somministrazione orale di somministrazione delle concentrazioni plasmatiche di Linagliptin declino in almeno un modo bifasico con una lunga emivita terminale (> 100 ore) correlata al legame saturabile di Linagliptin a DPP-4. Tuttavia, l'eliminazione prolungata non contribuisce all'accumulo del farmaco. L'emivita effettiva per l'accumulo di Linagliptin, determinata dalla somministrazione orale di dosi multiple di Linagliptin 5 mg, è di circa 12 ore. Dopo che una volta la dose di Linagliptin 5 mg, dopo una volta al giorno le concentrazioni plasmatiche di Linagliptin 5 mg sono aumentate di un fattore di 1,3 a uno stato stazionario rispetto alla prima dose. Il plasma AUC di Linagliptin è aumentato in modo meno che dose-proporzionale nell'intervallo di dose da 1 a 10 mg. La farmacocinetica di Linagliptin è simile nei soggetti sani e nei pazienti con diabete mellito di tipo 2.

Metformina HCl

La biodisponibilità assoluta di una compressa di metformina HCL da 500 mg indicata in condizioni di digiuno è di circa il 50% al 60%. Studi che utilizzano singole dosi orali di compresse di metformina da 500 mg a 1500 mg e 850 mg a 2550 mg indicano che vi è una mancanza di proporzionalità della dose con le dosi in aumento che è dovuta alla riduzione dell'assorbimento piuttosto che ad un'alterazione dell'eliminazione.

Distribuzione

Linagliptin

Il volume medio apparente di distribuzione allo stato stazionario a seguito di una singola dose endovenosa di Linagliptin 5 mg a soggetti sani è circa 1110 L indicando che Linagliptin si distribuisce ampiamente ai tessuti. Il legame plasmatico della proteina di Linagliptin dipende dalla concentrazione che diminuisce dal 99% circa a 1 nmol/L al 75% all'89% a ≥30 nmol/L che riflette la saturazione del legame con DPP-4 con l'aumentare della concentrazione di Linagliptin. Ad alte concentrazioni in cui DPP-4 è completamente saturo dal 70% all'80% di Linagliptin rimane legato alle proteine ​​plasmatiche e dal 20% al 30% è illimitato nel plasma. Il legame al plasma non è alterato nei pazienti con compromissione renale o epatica.

Metformina HCl

Il volume apparente di distribuzione (V/F) della metformina a seguito di singole dosi orali di compresse di metformina a rilascio immediato 850 mg in media 654 ± 358 L.

Metformina is negligibly bound to plasma proteins. Metformina partitions into erythrocytes most likely as a function of time.

Eliminazione

Linagliptin

Linagliptin has a terminal half-life of about 200 hours at steady-state though the accumulation half-life is about 11 hours. Renal clearance at steady-state was approximately 70 mL/min.

Metformina HCl

Metformina has a plasma elimination half-life of approximately 6.2 hours. In blood the elimination half-life is approximately 17.6 hours suggesting that the erythrocyte mass may be a compartment of distribution.

Metabolismo

Linagliptin

Dopo la somministrazione orale la maggioranza (circa il 90%) di Linagliptin viene escreta invariata indicando che il metabolismo rappresenta un percorso di eliminazione minore. Una piccola frazione di Linagliptin assorbita viene metabolizzata in un metabolita farmacologicamente inattivo che mostra un'esposizione allo stato stazionario del 13,3% rispetto a Linagliptin.

Metformina HCl

Studi endovenosi a dosi monodose in soggetti normali dimostrano che la metformina non subisce il metabolismo epatico (nessun metaboliti non è stato identificato nell'uomo) né l'escrezione biliare.

Escrezione

Linagliptin

Dopo la somministrazione di un orale [ ¹⁴ C] La dose di Linagliptin a soggetti sani circa l'85%della radioattività somministrata è stato eliminato tramite il sistema enteroepatico (80%) o le urine (5%) entro 4 giorni dal dosaggio.

Metformina HCl

Dopo la somministrazione orale circa il 90% del farmaco assorbito viene escreto attraverso la via renale entro le prime 24 ore. La clearance renale è circa 3,5 volte maggiore della clearance della creatinina, il che indica che la secrezione tubulare è la principale via di eliminazione della metformina.

Popolazioni specifiche

Compromissione renale

Gentile

Non sono stati condotti studi che caratterizzano la farmacocinetica di Linagliptin e metformina dopo la somministrazione di Jentadueto nei pazienti con problemi di renale.

Linagliptin

In condizioni di stato stazionario L'esposizione di Linagliptin in pazienti con lieve compromissione renale era paragonabile a soggetti sani. Nei pazienti con compromissione renale moderata in condizioni di stato stazionario, l'esposizione media di Linagliptin è aumentata (AUCτSS del 71% e CMAX del 46%) rispetto ai soggetti sani. Questo aumento non è stato associato a un'emivita terminale di emivita di accumulo prolungato o ad un aumento del fattore di accumulo. L'escrezione renale di Linagliptin era inferiore al 5% della dose somministrata e non era influenzata dalla ridotta funzione renale.

I pazienti con diabete mellito di tipo 2 e grave compromissione renale hanno mostrato un'esposizione allo stato stazionario circa il 40% superiore a quella dei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e la normale funzione renale (aumento dell'AUC del 42% e CMAX del 35%). Per entrambi i gruppi di diabete mellito di tipo 2 l'escrezione renale era inferiore al 7% della dose somministrata.

Questi risultati sono stati ulteriormente supportati dai risultati delle analisi farmacocinetiche della popolazione.

Metformina HCl

Nei pazienti con riduzione della funzione renale il plasma e l'emivita del sangue della metformina è prolungata e la clearance renale è ridotta [vedi Controindicazioni E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Compromissione epatica

Gentile

Non sono stati eseguiti studi che caratterizzano la farmacocinetica di Linagliptin e metformina dopo la somministrazione di jentadueto in pazienti con problemi di epaticamente [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Linagliptin

In patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh class A) steady-state exposure (AUCτss) of linagliptin was approximately 25% lower and Cmaxss was approximately 36% lower than in healthy subjects. In patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh class B) AUCss of linagliptin was about 14% lower and Cmaxss was approximately 8% lower than in healthy subjects. Patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) had comparable exposure of linagliptin in terms of AUC0-24 and approximately 23% lower Cmax compared with healthy subjects. Reductions in the pharmacokinetic parameters seen in patients with hepatic impairment did not result in reductions in DPP-4 inhibition.

Metformina HCl

Non sono stati condotti studi farmacocinetici sulla metformina in pazienti con compromissione epatica.

Effetti dell'indice di massa corporea (BMI) di genere e razza

Linagliptin

Sulla base dell'analisi farmacocinetica della popolazione Age BMI Gender e la razza non hanno un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di Linagliptin [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Metformina HCl

Metformina pharmacokinetic parameters did not differ significantly between normal subjects E patients with type 2 diabete mellito when analyzed according to gender. Similarly in controlled clinical studies in patients with type 2 diabete mellito the antihyperglycemic effect of metformina was comparable in males E females.

I dati limitati da studi farmacocinetici controllati sulla metformina in soggetti anziani sani suggeriscono che la clearance plasmatica totale della metformina è ridotta, la fauna di mezza età è prolungata e il cMAX è aumentato rispetto ai giovani soggetti sani. Da questi dati sembra che il cambiamento nella farmacocinetica di metformina con invecchiamento sia principalmente spiegata da un cambiamento nella funzione renale.

Non sono stati condotti studi sui parametri farmacocinetici della metformina secondo la razza. Negli studi clinici controllati sulla metformina HCl in pazienti con diabete mellito di tipo 2 l'effetto antiiperglicemico era comparabile nei neri caucasici (n = 249) (n = 51) e ispanici (n = 24).

Interazioni farmacologiche

Non sono stati condotti studi di interazione farmacocinetica con Jentadueto; Tuttavia, tali studi sono stati condotti con i singoli componenti di Jentadueto (Linagliptin e Metformina HCl).

Linagliptin

Valutazione in vitro delle interazioni farmacologiche

Linagliptin is a weak to moderate inhibitor of CYP isozyme CYP3A4 but does not inhibit other CYP isozymes E is not an inducer of CYP isozymes including CYP1A2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 2E1 E 4A11.

Linagliptin is a P-glycoprotein (P-gp) substrate E inhibits P-gp mediated transport of digossina at high concentrations. Based on these results E in vivo drug interaction studies linagliptin is considered unlikely to cause interactions with other P-gp substrates at therapeutic concentrations.

Valutazione in vivo delle interazioni farmacologiche

I forti induttori di CYP3A4 o P-gp (ad esempio rifampin) riducono l'esposizione a Linagliptin a concentrazioni subterapeutiche e probabili inefficaci [vedi Interazioni farmacologiche ]. In vivo studies indicated evidence of a low propensity for causing drug interactions with substrates of CYP3A4 CYP2C9 CYP2C8 P-gp E organic cationic transporter (OCT).

La tabella 3 descrive l'effetto dei farmaci amministrati in co -co -cofino sull'esposizione sistemica di Linagliptin.

Tabella 3: Effetto dei farmaci amministrati in co -co -amministrazione sull'esposizione sistemica di Linagliptin

La tabella 4 descrive l'effetto di Linagliptin sull'esposizione sistemica dei farmaci amministrati in co -co -cofano.

Tabella 4: Effetto di Linagliptin sull'esposizione sistemica dei farmaci minimizzati

Metformina HCl

La tabella 5 descrive l'effetto dei farmaci amministrati in co -cofinanza sull'esposizione sistemica della metformina plasmatica.

Tabella 5: Effetto dei farmaci amministrati in co -co -esposizione al plasma metformina

La tabella 6 descrive l'effetto della metformina sull'esposizione sistemica ai farmaci amministrati con co -amministrazione.

Tabella 6: Effetto della metformina sull'esposizione sistemica con farmaco somministrato in co -amministrazione

Studi clinici

Studi di controllo glicemico negli adulti con diabete mellito di tipo 2 combinazione iniziale

Terapia con linagliptin e metformina

Un totale di 791 pazienti con diabete mellito di tipo 2 e un controllo glicemico inadeguato sulla dieta e sull'esercizio fisico hanno partecipato alla porzione randomizzata in doppio cieco di 24 settimane di questo studio fattoriale controllato con placebo progettato per valutare l'efficacia della Linagliptin come terapia iniziale con metformina. I pazienti con un agente antiiperglicemico (52%) hanno subito un periodo di lavaggio di farmaci di 4 settimane. Dopo il periodo di washout e dopo aver completato un periodo di corsa a placebo a livello singolo di 2 settimane con controllo glicemico inadeguato (A1C ≥7,0% a ≤10,5%) sono stati randomizzati. Pazienti con controllo glicemico inadeguato (A1C ≥7,5% a <11.0%) not on antihyperglycemic agents at trial entry (48%) immediately entered the 2-week single-blind placebo run-in period E then were rEomized. REomization was stratified by baseline A1C ( <8.5% vs ≥8.5%) E use of a prior oral antidiabetic drug (none vs monotherapy). Patients were rEomized in a 1:2:2:2:2:2 ratio to either placebo or one of 5 activetreatment arms. Approximately equal numbers of patients were rEomized to receive initial therapy with 5 mg of linagliptin once daily 500 mg or 1000 mg of metformina twice daily or 2.5 mg of linagliptin twice daily in combination with 500 mg or 1000 mg of metformina twice daily. Patients who failed to meet specific glycemic goals during the trial were treated with sulfonylurea thiazolidinedione or insulin rescue therapy. Initial therapy with the combination of linagliptin E metformina provided significant improvements in A1C E fasting plasma glucose (FPG) compared to placebo to metformina alone E to linagliptin alone (Table 7 Figure 1).

La differenza di trattamento medio adeguato in A1c dalla base alla settimana 24 (LOCF) era -0,5% (IC 95% -0,7 -0,3; P; <0.0001) for linagliptin 2.5 mg/metformina 1000 mg twice daily compared to metformina 1000 mg twice daily; -1.1% (95% CI -1.4 -0.9; p <0.0001) for linagliptin 2.5 mg/metformina 1000 mg twice daily compared to linagliptin 5 mg once daily; -0.6% (95% CI -0.8 -0.4; p <0.0001) for linagliptin 2.5 mg/metformina 500 mg twice daily compared to metformina 500 mg twice daily; E -0.8% (95% CI -1.0 -0.6; p <0.0001) for linagliptin 2.5 mg/metformina 500 mg twice daily compared to linagliptin 5 mg once daily.

Gli effetti lipidici erano generalmente neutri. Nessun cambiamento significativo nel peso corporeo è stato notato in nessuno dei 6 gruppi di trattamento.

Tabella 7: parametri glicemici alla visita finale (studio di 24 settimane) per la sola Linagliptin e metformina e in combinazione in pazienti randomizzati con diabete mellito di tipo 2 in modo inadeguatamente controllato sulla dieta e sull'esercizio **

Figura 1: variazione media regolata dal basale per A1C (%) per 24 settimane con Linagliptin e metformina da solo e in combinazione in pazienti con diabete mellito di tipo 2 in modo inadeguato con dieta e esercizi - Completatori FAS

Terapia di combinazione iniziale con Linagliptin e Metformina vs Linagliptin nei pazienti Treatment-NaãVe

Un totale di 316 pazienti con diabete mellito di tipo 2 diagnosticato nei precedenti 12 mesi e il trattamento-Naã¯ve (nessuna terapia antidiabetica per 12 settimane prima della randomizzazione) e un controllo glicemico inadeguato (A1c ≥8,5% a ≤12,0%) partecipato a una sperimentazione randomizzata a doppia educazione. I pazienti sono stati randomizzati (1: 1) dopo un periodo di run-in di 2 settimane a una metformina Linagliptin 5 mg più (da 1500 a 2000 mg al giorno N = 159) o Linagliptin 5 mg più placebo (n = 157) somministrato una volta al giorno. I pazienti nel gruppo di trattamento di Linagliptin e metformina sono stati aggiornati a un dosaggio massimo tollerato di metformina (da 1000 a 2000 mg al giorno) per un periodo di tre settimane.

La terapia iniziale con la combinazione di Linagliptin e metformina ha fornito miglioramenti statisticamente significativi in ​​A1C rispetto a Linagliptin (Tabella 8). La differenza media tra i gruppi nella variazione di A1C rispetto al basale era di -0,8% con intervallo di confidenza al 95% a 2 lati (-1,23% -0,45%).

Tabella 8: parametri glicemici a 24 settimane nello studio che confronta Linagliptin in combinazione con metformina a Linagliptin nei pazienti Treatment-Naã¯ve*

Le variazioni medie adeguate per A1C (%) dal basale nel tempo per Linagliptin e metformina rispetto alla sola Linagliptin sono state mantenute per tutto il periodo di trattamento di 24 settimane. Utilizzando l'analisi dei completatori, i rispettivi mezzi adeguati per le variazioni di A1C (%) dal basale per Linagliptin e Metformina rispetto ai soli Linagliptin erano -1,9 e -1,3 alla settimana 6 -2,6 e -1,8 alla settimana 12 -2,7 e -1,9 alla settimana 18 e -2,7 e -1,9 alla settimana 24.

I cambiamenti nel peso corporeo dal basale non erano clinicamente significativi in ​​nessuno dei due gruppi di trattamento.

Terapia di combinazione aggiuntiva con metformina

Un totale di 701 pazienti con diabete mellito di tipo 2 hanno partecipato a uno studio randomizzato in doppio cieco randomizzato in doppio cieco progettato per valutare l'efficacia di Linagliptin in combinazione con la metformina. I pazienti già su metformina (n = 491) ad un dosaggio di almeno 1500 mg al giorno sono stati randomizzati dopo aver completato un periodo di run-in placebo in aperto di 2 settimane. I pazienti con metformina e un altro agente antiiperglicemico (n = 207) sono stati randomizzati dopo un periodo di corsa di circa 6 settimane sulla metformina (a un dosaggio di almeno 1500 mg al giorno) in monoterapia. I pazienti sono stati randomizzati all'aggiunta di Linagliptin 5 mg o placebo somministrati una volta al giorno. I pazienti che non sono riusciti a raggiungere obiettivi glicemici specifici durante gli studi sono stati trattati con salvataggio di glimepiride.

In combinazione con la metformina Linagliptin ha fornito miglioramenti statisticamente significativi in ​​A1C FPG e PPG a 2 ore rispetto al placebo (Tabella 9). La terapia glicemica di salvataggio è stata utilizzata nel 7,8% dei pazienti trattati con Linagliptin 5 mg e nel 18,9% dei pazienti trattati con placebo. È stata osservata una riduzione simile del peso corporeo per entrambi i gruppi di trattamento.

Tabella 9: parametri glicemici nello studio controllato con placebo per Linagliptin in combinazione con la metformina*

Studio controllato attivo vs glimepiride in combinazione con metformina

L'efficacia di Linagliptin è stata valutata in uno studio di non inferiorità controllato da glimepiride in doppio cieco di 104 settimane in pazienti diabetici di tipo 2 con un controllo glicemico insufficiente nonostante la terapia della metformina. I pazienti trattati con metformina sono entrati solo in un periodo di corsa di durata di 2 settimane, mentre i pazienti pretrattati con metformina e un agente antiiperglicemico aggiuntivo sono entrati in un periodo di trattamento di corsa di 6 settimane con monoterapia della metformina (dosaggio di ≥1500 mg) e lavaggio dell'altro agente. Dopo un ulteriore periodo di run-in placebo di 2 settimane quelli con controllo glicemico inadeguato (da 6,5% al ​​10%) sono stati randomizzati 1: 1 all'aggiunta di Linagliptin 5 mg una volta al giorno o glimepiride. La randomizzazione è stata stratificata da HbA1c basale ( <8.5% vs ≥8.5%) E the previous use of antidiabetic drugs (metformina alone vs metformina plus one other OAD). Patients receiving glimepiride were given an initial dosage of 1 mg/day E then electively titrated over the next 12 weeks to a maximum dosage of 4 mg/day as needed to optimize glycemic control. Thereafter the glimepiride dosage was to be kept constant except for downtitration to prevent ipoglicemia.

Dopo 52 settimane e 104 settimane Linagliptin e Glimepiride hanno entrambi ridotti dalla linea di base in A1C (52 settimane: -0,4% per Linagliptin -0,6% per glimepiride; 104 settimane: -0,2% per Linagliptin -0,4% per glimepiride) da un mezzo di base del 7,7% (Tabella 10). La differenza media tra i gruppi nella variazione di A1C rispetto al basale era dello 0,2% con l'intervallo di confidenza al 97,5% a 2 lati (NULL,1% 0,3%) per la popolazione intenzionale a trattare usando l'ultima osservazione portata avanti. Questi risultati erano coerenti con l'analisi dei completatori.

Tabella 10: parametri glicemici a 52 e 104 settimane nello studio confrontando Linagliptin e glimepiride come terapia aggiuntiva in pazienti inadeguatamente controllati sulla metformina **

I pazienti trattati con Linagliptin avevano un peso corporeo basale medio di 86 kg e sono stati osservati una riduzione media regolata del peso corporeo di 1,1 kg a 52 settimane e 1,4 kg a 104 settimane. I pazienti con glimepiride avevano un peso corporeo medio basale di 87 kg e si osserva che hanno un aumento medio regolato dal basale nel peso corporeo di 1,4 kg a 52 settimane e 1,3 kg a 104 settimane (differenza di trattamento P <0.0001 for both timepoints).

Terapia di combinazione aggiuntiva con metformina And A Sulfonylurea

Un totale di 1058 pazienti con diabete mellito di tipo 2 hanno partecipato a uno studio randomizzato in doppio cieco randomizzato in doppio cieco progettato per valutare l'efficacia di Linagliptin in combinazione con una sulfonilurea e la metformina. Le sulfoniluree più comuni utilizzate dai pazienti nello studio erano glimepiride (31%) glibenclamide (26%) e gliclazide (26%[non disponibile negli Stati Uniti]). I pazienti con solfonilurea e metformina sono stati randomizzati a ricevere Linagliptin 5 mg o placebo ciascuno somministrato una volta al giorno. I pazienti che non sono riusciti a raggiungere obiettivi glicemici specifici durante lo studio sono stati trattati con salvataggio pioglitazone. Gli endpoint glicemici misurati includevano A1C e FPG.

In combinazione con una solfonilurea e la metformina Linagliptin ha fornito miglioramenti statisticamente significativi in ​​A1C e FPG rispetto al placebo (Tabella 11). Nell'intera popolazione di studio (pazienti su Linagliptin in combinazione con una solfonilurea e metformina) è stata osservata una riduzione media dal basale rispetto al placebo in A1C di -0,6% e in FPG di -13 mg/dl. La terapia di salvataggio è stata utilizzata nel 5,4% dei pazienti trattati con Linagliptin 5 mg e nel 13% dei pazienti trattati con placebo. Il cambiamento dal basale nel peso corporeo non differiva significativamente tra i gruppi.

Tabella 11: parametri glicemici alla visita finale (prova di 24 settimane) per Linagliptin in combinazione con metformina e sulfonilurea*

Linagliptin Cardiovascular Safety Trials In Patients With Type 2 Diabetes Mellitus

CARMELINA

Il rischio cardiovascolare di Linagliptin è stato valutato in Carmelina una sperimentazione multinazionale multinazionale controllata in doppio cieco, confrontando Linagliptin (n = 3494) a Placebo (n = 3485) con pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 e una storia di macrovascolare e/o di renali. La sperimentazione ha confrontato il rischio di eventi cardiovascolari avversi principali (MACE) tra Linagliptin e Placebo quando sono stati aggiunti ai trattamenti standard di cura per il diabete mellito e altri fattori di rischio cardiovascolare. Lo studio è stato guidato da eventi che la durata mediana del follow-up è stata di 2,2 anni e lo stato vitale è stato ottenuto per il 99,7% dei pazienti.

I pazienti erano idonei a partecipare alla sperimentazione se erano adulti con diabete mellito di tipo 2 con HbA1c dal 6,5% al ​​10% e avevano albuminuria e precedenti malattie macrovascolari (39% della popolazione arruolata) o prove della popolazione renale alterata da parte di EGFR e da parte della popolazione di albumina urinaria).

Al basale l'età media era di 66 anni e la popolazione era del 63% di maschio 80% bianco 9% asiatico 6% nero o afroamericano e il 36% era di etnia ispanica o latina. L'HbA1c medio era dell'8,0% e la durata media del diabete mellito di tipo 2 era di 15 anni. La popolazione di studio comprendeva il 17% di pazienti di età ≥75 anni e il 62% dei pazienti con compromissione renale definita come EGFR <60 mL/min/1.73 m². The mean eGFR was 55 mL/min/1.73 m² E 27% of patients had mild renal impairment (eGFR 60 to 90 mL/min/1.73 m²) 47% of patients had moderate renal impairment (eGFR 30 to <60 mL/min/1.73 m²) E 15% of patients had severe renal impairment (eGFR <30 mL/min/1.73 m²). Patients were taking at least one antidiabetic drug (97%) E the most common were insulin E analogues (57%) metformina (54%) E sulfonylurea (32%). Patients were also taking antihypertensives (96%) lipid lowering drugs (76%) with 72% on statin E aspirin (62%).

La mazza endpoint primaria era il momento di occorrenza di una prima occorrenza di uno dei tre risultati compositi che includeva infarto miocardico non fatale di morte cardiovascolare o ictus non fatale. La sperimentazione è stata progettata come una sperimentazione di non inferiorità con un margine di rischio pre-specificato di 1,3 per il rapporto di pericolo di MACE.

I risultati di Carmelina, incluso il contributo di ciascun componente all'endpoint composito primario, sono mostrati nella Tabella 12. Il rapporto di pericolo stimato per la mazza associata a Linagliptin rispetto al placebo era 1,02 con un intervallo di confidenza al 95% di (NULL,89 1,17). Il limite superiore di questo intervallo di confidenza 1.17 ha escluso il margine di rischio di 1,3. La curva kaplan-meier che raffigura il tempo al primo verificarsi di mazza è mostrata nella Figura 2.

è losartan potassio un asso

Tabella 12: principali eventi cardiovascolari avversi (MACE) per gruppo di trattamento nello studio di Carmelina

Figura 2: Kaplan-Meier: tempo alla prima occorrenza di Mace nella prova di Carmelina

Carolina

Il rischio cardiovascolare di Linagliptin è stato valutato in Carolina uno studio multi-nazionale multi-nazionale in doppio cieco parallelo in parallelo confrontando Linagliptin (n = 3023) a glimepiride (n = 3010) con pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 e una storia di malattie cardiovascolari stabilite e/o multipli fattori di rischio cardiovascolare. La sperimentazione ha confrontato il rischio di eventi cardiovascolari avversi principali (MACE) tra Linagliptin e glimepiride quando questi sono stati aggiunti ai trattamenti standard di cure per il diabete mellito e altri fattori di rischio cardiovascolare. La sperimentazione è stata guidata da eventi che la durata mediana del follow-up è stata di 6,23 anni e lo stato vitale è stato ottenuto per il 99,3% dei pazienti.

I pazienti erano idonei a partecipare alla sperimentazione se erano adulti con diabete mellito di tipo 2 con un controllo glicemico insufficiente (definito come HbA1c dal 6,5% all'8,5% o dal 6,5% al ​​7,5% a seconda dell'evidenza del trattamento e delle malattie vascolari. e/o due fattori di rischio cardiovascolare (durata del diabete mellito> 10 anni di pressione arteriosa sistolica> 140 mmHg di fumatore attuale colesterolo LDL ≥135 mg/dl).

Al basale l'età media era di 64 anni e la popolazione era del 60% di bianco 73% bianco 18% asiatico 5% nero o afroamericano e il 17% era di etnia ispanica o latina. L'HbA1c medio era del 7,15% e la durata media del diabete mellito di tipo 2 era di 7,6 anni. La popolazione di studio comprendeva il 34% di pazienti di età ≥70 anni e il 19% di pazienti con compromissione renale definita come EGFR <60 mL/min/1.73 m². The mean eGFR was 77 mL/min/1.73 m². Patients were taking at least one antidiabetic drug (91%) E the most common were metformina (83%) E sulfonylurea (28%). Patients were also taking antihypertensives (89%) lipid lowering drugs (70%) with 65% on statin E aspirin (47%).

La mazza endpoint primaria era il momento di occorrenza di una prima occorrenza di uno dei tre risultati compositi che includeva infarto miocardico non fatale di morte cardiovascolare o ictus non fatale. La sperimentazione è stata progettata come una sperimentazione di non inferiorità con un margine di rischio pre-specificato di 1,3 per il limite superiore dell'IC al 95% per il rapporto di pericolo di MACE.

I risultati della Carolina, incluso il contributo di ciascun componente all'endpoint composito primario, sono mostrati nella Tabella 13. La curva Kaplan-Meier che raffigura il tempo alla prima occorrenza della mazza è mostrata nella Figura 3.

Tabella 13: principali eventi cardiovascolari avversi (MACE) per gruppo di trattamento nello studio della Carolina

Figura 3: tempo alla prima occorrenza di 3p-mace in Carolina

Informazioni sul paziente per Jentadueto

Gentile®
(Jen Ta Doo e Toe)
(compresse di cloruro di linagliptin e metformina) per uso orale

Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Jentadueto?

Gentile can cause serious side effects including:

1. Acidosi lattica. Metformina cloridrato (HCl) Uno dei medicinali di Jentadueto può causare una condizione rara ma grave chiamata acidosi lattica (un accumulo di acido lattico nel sangue) che può causare la morte. L'acidosi lattica è un'emergenza medica e deve essere trattata in ospedale.

Smetti di prendere Jentadueto e chiama subito il tuo operatore sanitario o vai al pronto soccorso dell'ospedale più vicino se si ottengono uno dei seguenti sintomi di acidosi lattica:

• Sentiti molto debole e stanco
• avere dolore muscolare insolito (non normale)
• avere difficoltà a respirare
• avere problemi di stomaco o intestinali inspiegabili con nausea e vomito o diarrea
• avere sonnolenza insolita o dormire più a lungo del solito
• sentiti freddo soprattutto tra le braccia e le gambe
• Sentire le vertigini o il vento
• avere un battito cardiaco lento o irregolare

Hai maggiori possibilità di ottenere acidosi lattica con jentadueto se tu:

• avere gravi problemi renali.
• avere problemi epatici.
• Bevi molto alcol (molto spesso o bere a breve termine).
• Ottieni disidratato (perdere una grande quantità di fluidi corporei). Questo può accadere se sei malato di vomito o diarrea febbre. La disidratazione può accadere anche quando sudi molto con attività o esercizio fisico e non bevi abbastanza liquidi.
• avere alcuni test a raggi X con coloranti iniettabili o agenti di contrasto.
• Avere un intervento chirurgico o altre procedure per le quali è necessario limitare la quantità di cibo e liquido che mangi e bevi.
• avere insufficienza cardiaca congestizia.
• avere un attacco di cuore grave infezione o ictus.
• hanno 65 anni o più.

Di 'al tuo operatore sanitario se hai qualche problema nell'elenco sopra. Di 'al tuo operatore sanitario che stai prendendo Jentadueto prima di sottoporsi a test di intervento chirurgico o raggi X. Il tuo operatore sanitario può decidere di fermare il tuo Jentadueto per un po 'se si verifica un intervento chirurgico o alcuni test a raggi X. Jentadueto può avere altri gravi effetti collaterali. Vedere Quali sono i possibili effetti collaterali di Jentadueto?

2. Infiammazione del pancreas (pancreatite) che può essere grave e portare alla morte. Alcuni problemi medici ti rendono più probabilità di ottenere la pancreatite.

Prima di iniziare a prendere Jentadueto Di 'al tuo medico se hai mai avuto:

• Infiammazione del tuo pancreas (pancreatite)
• Pietre nella tua cistifellea (calcoli biliari)
• Una storia di alcolismo
• livelli di trigliceridi alti

Smettila di prendere Jentadueto e chiama subito il tuo operatore sanitario se hai dolore nell'area dello stomaco (addome) che è grave e non andrà via. Il dolore può essere sentito andare dall'addome alla schiena. Il dolore può accadere con o senza vomito. Questi possono essere sintomi di pancreatite.

Cos'è Jentadueto?

• Gentile is a prescription medicine that contains 2 diabetes medicines linagliptin (TRADJENTA) E metformina HCl. Gentile can be used along with diet E exercise to lower blood sugar in adults with type 2 diabete mellito.
• Gentile is not for people with type 1 diabetes mellitus.
• Se in passato hai avuto pancreatite non è noto se hai maggiori possibilità di ottenere pancreatite mentre prendi Jentadueto.
• Non è noto se Jentadueto è sicuro ed efficace nei bambini.

Chi non dovrebbe prendere Jentadueto?

Non prendere Jentadueto se tu:

• avere gravi problemi renali.
• avere un condition called metabolic acidosis or diabetic ketoacidosis (increased ketones in the blood or urine).
• sono allergici alla metformina di Linagliptin (tradjenta) o qualsiasi degli ingredienti di Jentadueto. Vedi la fine di questa guida ai farmaci per un elenco completo di ingredienti in Jentadueto.

I sintomi di una grave reazione allergica a Jentadueto possono includere:

• • Prurito cutaneo per la pelle che si sfaldano o peeling
  • patch rosse rialzate sulla pelle (orticaria)
  • gonfiore della lingua e della gola le labbra del viso che possono causare difficoltà a respirare o deglutire
  • Difficoltà con deglutizione o respirazione

Se hai uno di questi sintomi, smetti di prendere Jentadueto e chiama subito il tuo operatore sanitario o vai al pronto soccorso dell'ospedale più vicino.

Cosa dovrei dire al mio operatore sanitario prima di prendere Jentadueto?

Prima di prendere Jentadueto, racconta al tuo operatore sanitario su tutte le tue condizioni mediche, anche se tu:

• avere o avere infiammazione del tuo pancreas (pancreatite).
• avere problemi ai reni.
• avere problemi epatici.
• Avere problemi cardiaci tra cui insufficienza cardiaca congestizia.
• hanno 65 anni o più.
• Bevi alcol molto spesso o bevi molto alcol a breve termine (abbuffate).
• stanno per ricevere un'iniezione di coloranti o agenti di contrasto per una procedura a raggi X. Potrebbe essere necessario fermare Jentadueto per un breve periodo. Parla con il tuo operatore sanitario di quando dovresti fermare Jentadueto e quando dovresti ricominciare a Jentadueto. Guarda quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Jentadueto?
• avere il diabete mellito di tipo 1. Jentadueto non deve essere usato per trattare le persone con diabete mellito di tipo 1.
• Avere bassi livelli di vitamina B12 nel sangue.
• sono incinta o prevedono di rimanere incinta. Non è noto se Jentadueto danneggerà il tuo bambino non ancora nato. Se sei incinta, parla con il tuo operatore sanitario sul modo migliore per controllare la glicemia mentre sei incinta.
• stanno allattando o pianificano di allattare. Jentadueto può passare nel latte materno e può danneggiare il tuo bambino. Parla con il tuo operatore sanitario del modo migliore per nutrire il tuo bambino se prendi Jentadueto.
• sono una persona che non ha attraversato la menopausa (premenopausa) che non ha periodi regolarmente o affatto. Jentadueto può causare il rilascio di un uovo da un'ovaio in una persona (ovulazione). Questo può aumentare la possibilità di rimanere incinta. Di 'subito al tuo operatore sanitario se rimani incinta mentre prendi Jentadueto.

Di 'al tuo operatore sanitario di tutte le medicine che prendi tra cui prescrizione e medicine da banco vitamine e integratori a base di erbe.

Gentile may affect the way other medicines work E other medicines may affect how Gentile works. Know the medicines you take. Keep a list of them to show your healthcare provider E pharmacist when you get a new medicine.

Come dovrei prendere Jentadueto?

• Prendi Jentadueto esattamente come il tuo operatore sanitario ti dice di prenderlo.
• Prendi Jentadueto 2 volte al giorno con i pasti. Prendere Jentadueto con i pasti può ridurre la possibilità di avere un mal di stomaco.
• Se ti perdi una dose, prendilo con il cibo non appena ricordi. Se non ricordi fino a quando non è il momento della tua prossima dose, salta la dose persa e torna al tuo programma normale. Non assumere 2 dosi di Jentadueto allo stesso tempo.
• Se prendi troppi jentadueto, chiama il tuo medico o il centro di controllo del veleno locale o vai subito al pronto soccorso dell'ospedale più vicino.
• Il tuo operatore sanitario potrebbe dirti di prendere Jentadueto insieme ad altri medicinali per il diabete. Lo basso livello di zucchero nel sangue può accadere più spesso quando Jentadueto viene assunto con alcuni altri medicinali per il diabete. Vedere Quali sono i possibili effetti collaterali di Jentadueto?
• Il tuo operatore sanitario eseguirà esami del sangue per verificare come funzionano i tuoi reni prima e durante il trattamento con Jentadueto.

Cosa dovrei evitare durante l'assunzione di Jentadueto?

Evita di bere alcol molto spesso o bere molto alcol in un breve periodo di tempo (bere bingi). Può aumentare le possibilità di ottenere gravi effetti collaterali.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Jentadueto?

Gentile may cause serious side effects including:

• Vedere Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Jentadueto?
• Basso livello di zucchero nel sangue (ipoglicemia). Se prendi Jentadueto con un altro medicinale che può causare un basso livello di zucchero nel sangue come una solfonilurea o insulina, il rischio di ottenere glicemia bassa è più elevato. Potrebbe essere necessario abbassare la dose del tuo medicinale di sulfonilurea o insulina mentre prendi Jentadueto. Segni e sintomi di basso livello di zucchero nel sangue possono includere:
  • mal di testa
  • irritabilità
  • sonnolenza
  • fame
  • debolezza
  • battito cardiaco veloce
  • vertigini
  • sudorazione
  • confusione
  • tremare o sentirsi nervosi
• Reazioni allergiche (ipersensibilità). Sono avvenute gravi reazioni allergiche nelle persone che stanno assumendo Jentadueto. I sintomi possono includere:
  • gonfiore delle labbra del viso la gola della lingua e altre aree sulla pelle
  • Difficoltà con deglutizione o respirazione
  • Aree rosse allevate sulla pelle (orticaria)
  • Prurito cutaneo per la pelle che si sfaldano o peeling

Se hai uno di questi sintomi, smetti di prendere Jentadueto e chiama subito il tuo operatore sanitario o vai al pronto soccorso dell'ospedale più vicino.

• Bassa vitamina B12 (carenza di vitamina B12). L'uso della metformina per lunghi periodi di tempo può causare una diminuzione della quantità di vitamina B12 nel sangue, soprattutto se hai avuto bassi livelli ematici di vitamina B12 prima. Il tuo operatore sanitario può fare esami del sangue per controllare i livelli di vitamina B12.
• Dolore articolare. Alcune persone che prendono Linagliptin una delle medicine di Jentadueto possono sviluppare dolori articolari che possono essere gravi. Chiama il tuo medico se hai un forte dolori articolari.
• Reazione cutanea. Alcune persone che prendono medicine chiamate inibitori del DPP-4 una delle medicine di Jentadueto possono sviluppare una reazione cutanea chiamata pemfigoide Burous che può richiedere cure in ospedale. Di 'subito al tuo operatore sanitario se sviluppi vesciche o la rottura dello strato esterno della pelle (erosione). Il tuo operatore sanitario potrebbe dirti di smettere di prendere Jentadueto.
• Insufficienza cardiaca. Insufficienza cardiaca significa che il tuo cuore non pompa il sangue abbastanza bene.

Prima di iniziare a prendere Jentadueto Di 'al tuo operatore sanitario se hai mai avuto insufficienza cardiaca o hai problemi con i reni. Contatta subito il proprio medico se si dispone di uno dei seguenti sintomi:

• • Aumentare la mancanza di respiro o difficoltà a respirare soprattutto quando ti sdraiate
  • gonfiore o ritenzione fluida soprattutto nelle caviglie o gambe dei piedi
  • un aumento insolitamente rapido del peso
  • stanchezza insolita

Questi possono essere sintomi di insufficienza cardiaca.

Gli effetti collaterali più comuni di Jentadueto includono:

• naso soffocante o che cola e mal di gola
• diarrea

Di 'al tuo medico se hai effetti collaterali che ti danno fastidio o che non vanno via.

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Jentadueto. Per ulteriori informazioni chiedi al proprio medico o farmacista.

Chiama il medico per consigli medici sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

Come dovrei conservare Jentadueto?

• Conservare il jentadueto a temperatura ambiente tra 68 ° F e 77 ° F (20 ° C e 25 ° C).
• Mantieni le compresse asciutte.
• Mantieni Jentadueto e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.

Informazioni generali sull'uso sicuro ed efficace di Jentadueto.

Le medicine sono talvolta prescritte a fini diversi da quelli elencati in una guida ai farmaci. Non usare Jentadueto per una condizione per la quale non è stato prescritto. Non dare Jentadueto ad altre persone anche se hanno gli stessi sintomi che hai. Potrebbe danneggiare loro. Puoi chiedere al tuo farmacista o operatore sanitario informazioni su Jentadueto che è scritto per gli operatori sanitari.

Quali sono gli ingredienti di Jentadueto?

Ingredienti attivi: Linagliptin e Metformina HCL

Ingredienti inattivi: biossido di silicio colloidale di arginina Amido di mais copovidone di mais ipromellosio magnesio stearato propilenico glicole talco di biossido di titanio

2,5 mg/500 mg e 2,5 mg/850 mg compresse contengono anche ossido ferrico giallo.

Le compresse di 2,5 mg/850 mg e 2,5 mg/1000 mg contengono anche ossido ferrico rosso.

Questa guida ai farmaci è stata approvata dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.