Demadex

Descrizione per demadex

DEMADEX® (torsemide) is a diuretic of the pyridine-sulfonylurea class. Its chemical name is 1-isopropyl-3 [(4-m-toluidino-3-pyridyl) sulfonyl] urea and its structural formula is:

La sua formula empirica è C ₁₆ H ₂₀ N ₄ O ₃ S il suo PKA è 7,1 e il suo peso molecolare è 348,43.

Torsemide è una polvere cristallina da bianco a bianco sporco. Le compresse per la somministrazione orale contengono anche lattosio NF CROSPOVIDONE NF POVIDONE USP Microcristallino cellulosa NF e magnesio stearato NF.

Usi per demadex

Edema

Demadex è indicato per il trattamento dell'edema associato alla malattia renale dell'insufficienza cardiaca o alla malattia epatica.

Ipertensione

DEMADEX is indicated for the treatment of hypertension to lower blood pressure. Lowering blood pressure reduces the risk of fatal and nonfatal cardiovascular events primarily strokes and myocardial infarctions. These benefits have been seen in controlled trials of antihypertensive drugs from a wide variety of pharmacologic classes including the class to which this drug principally belongs. There are no controlled trials demonstrating risk reduction with DEMADEX.

Il controllo dell'ipertensione dovrebbe far parte della gestione completa del rischio cardiovascolare, compresa l'adeguata gestione del diabete dei lipidi per la terapia antitrombotica per la cessazione del fumo e l'assunzione limitata di sodio. Molti pazienti richiederanno più di un farmaco per raggiungere gli obiettivi della pressione sanguigna. Per consigli specifici sugli obiettivi e sulla gestione, consultare linee guida pubblicate come quelle del Comitato nazionale congiunto del Programma di educazione al sangue dell'ipertensione nazionale per la valutazione e il trattamento della pressione alta (JNC).

Numerosi farmaci antiipertensivi provenienti da una varietà di classi farmacologiche e con diversi meccanismi d'azione sono stati dimostrati in studi randomizzati controllati per ridurre la morbilità e la morbilità cardiovascolare e si può concludere che si tratta di riduzione della pressione sanguigna e non alcune altre proprietà farmacologiche dei farmaci che sono molto responsabili per questi benefici. Il beneficio di risultato cardiovascolare più grande e coerente è stata una riduzione del rischio di ictus, ma sono state osservate regolarmente riduzioni dell'infarto miocardico e della mortalità cardiovascolare.

L'elevata pressione sistolica o diastolica provoca un aumento del rischio cardiovascolare e l'aumento del rischio assoluto per MMHG è maggiore a pressioni ematiche più elevate in modo che anche una modesta riduzione dell'ipertensione grave possa fornire benefici sostanziali. La riduzione del rischio relativo dalla riduzione della pressione sanguigna è simile tra le popolazioni con un rischio assoluto variabile, quindi il beneficio assoluto è maggiore nei pazienti che sono a rischio più elevato indipendentemente dalla loro ipertensione (ad esempio i pazienti con diabete o iperlipidemia) e che tali pazienti trarranno beneficio da un trattamento più aggressivo a un obiettivo di pressione sanguigna inferiore.

Gli effetti antiipertensivi di Demadex sono in media maggiore nei pazienti neri rispetto ai pazienti non neri [vedi Farmacologia clinica ]. Alcuni farmaci antiipertensivi hanno effetti di pressione arteriosa più piccoli (come monoterapia) nei pazienti neri e molti farmaci antiipertensivi hanno ulteriori indicazioni ed effetti approvati (ad esempio sull'insufficienza cardiaca dell'angina o sulla malattia renale diabetica). Queste considerazioni possono guidare la selezione della terapia.

Demadex può essere usato da solo o in combinazione con altri agenti antiipertensivi.

Dosaggio per demadex

Trattamento dell'edema

Edema Associated With Heart Failure

La dose iniziale raccomandata è di 10 mg o 20 mg di demadex orale una volta al giorno. Se la risposta diuretica è inadeguata titola verso l'alto raddoppiando approssimativamente fino a ottenere la risposta diuretica desiderata. Dosi superiori a 200 mg non sono state adeguatamente studiate.

Edema Associated With Chronic Renal Failure

La dose iniziale raccomandata è di 20 mg di demadex orale una volta al giorno. Se la risposta diuretica è inadeguata titola verso l'alto raddoppiando approssimativamente fino a ottenere la risposta diuretica desiderata. Dosi superiori a 200 mg non sono state adeguatamente studiate.

Edema Associated With Hepatic Cirrhosis

La dose iniziale raccomandata è di 5 mg o 10 mg di demadex orale una volta somministrato al giorno insieme a un antagonista di aldosterone o un diuretico risparmiante di potassio. Se la risposta diuretica è inadeguata titola verso l'alto raddoppiando approssimativamente fino a ottenere la risposta diuretica desiderata. Dosi superiori a 40 mg non sono state adeguatamente studiate in questa popolazione.

Trattamento dell'ipertensione

La dose iniziale raccomandata è di 5 mg una volta al giorno. Se la dose da 5 mg non fornisce una riduzione adeguata della pressione sanguigna entro 4-6 settimane aumenta a 10 mg una volta al giorno. Se la risposta a 10 mg è insufficiente aggiungere un altro agente antiipertensivo al regime di trattamento.

Come fornito

Dosaggio Forms And Strengths

Demadex è disponibile come compresse con punteggi bianchi in punti di forza 5- 10-20 e 100 mg.

Archiviazione e maneggevolezza

Demadex per l'amministrazione orale è disponibile come compresse con punteggi bianchi come segue:

Conservare da 15 ° a 30 ° C (da 59 ° a 86 ° F).

Prodotto da: Meda Manufacturing GmbH Colonia Germania per: Meda Pharmaceuticals Meda Pharmaceuticals Inc. Somerset NJ 08873-4120. Revisionato: febbraio 2017

Effetti collaterali for Demadex

I seguenti rischi sono discussi in modo più dettagliato in altre sezioni:

• Ipotensione e peggioramento della funzione renale [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]
• Elettrolita e anomalie metaboliche [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]
• Ototossicità [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Negli studi pre-approvazione DEMADEX è stato valutato per sicurezza in circa 4000 soggetti; Oltre 800 di questi soggetti hanno ricevuto demadex per almeno 6 mesi e oltre 380 sono stati trattati per più di 1 anno. Tra questi argomenti c'erano 564 che hanno ricevuto Demadex durante le prove con sede negli Stati Uniti in cui 274 altri soggetti hanno ricevuto placebo.

L'interruzione della terapia dovuta a reazioni avverse si è verificata nel 3,5% dei pazienti con Stati Uniti trattati con demadex e nel 4,4% dei pazienti trattati con placebo.

Negli Stati Uniti studi controllati con placebo si è verificata nel 6,7% dei pazienti rispetto al 2,2% dei pazienti che hanno ricevuto placebo. Le dosi giornaliere di demadex utilizzate in questi studi variavano da 1,25 mg a 20 mg con la maggior parte dei pazienti che ricevevano 5 mg a 10 mg; La durata del trattamento variava da 1 a 52 giorni con una mediana di 41 giorni.

Negli studi di ipertensione controllati con placebo, la minzione eccessiva era correlata alla dose; L'1% dei pazienti che ha ricevuto placebo il 4% di quelli trattati con 5 mg di demadex giornaliero e il 15% di quelli trattati con 10 mg. La minzione eccessiva non è stata generalmente riportata come evento avverso tra i pazienti che hanno ricevuto demadex per insufficienza renale cardiaca o epatica.

Non vi è stato alcun effetto dell'età o del sesso sull'incidenza di reazioni avverse.

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Parametri di laboratorio

Potassio

In studi controllati negli Stati Uniti, DEMADEX è stato somministrato a pazienti ipertesi a dosi di 5 mg o 10 mg al giorno. Dopo 6 settimane a queste dosi la riduzione media del potassio sierico era di circa 0,1 mEq/L. La percentuale di pazienti che avevano un livello sierico di potassio inferiore a 3,5 mEq/L in qualsiasi momento durante gli studi era dell'1,5% su Demadex e del 3% su placebo. Nei pazienti seguiti per 1 anno non vi fu alcun cambiamento progressivo nei livelli medi di potassio sierico. Nei pazienti con cirrosi epatica con insufficienza cardiaca congestizia o malattia renale trattata con demadex a dosi superiori a quelle studiate negli studi antiipertensivi degli Stati Uniti è stata osservata con maggiore frequenza in modo dose.

Azoto di urea nel sangue (BUN) creatinina e acido urico

Demadex produce piccoli aumenti dose-dose in ciascuno di questi valori di laboratorio. Nei pazienti ipertesi che hanno ricevuto 10 mg di demadex al giorno per 6 settimane l'aumento medio dell'azoto di urea nel sangue era di 1,8 mg/dl (NULL,6 mmol/L) l'aumento medio della creatinina sierica era 0,05 mg/dl (4 mmol/L) e l'aumento medio nell'acido urico sierico era 1,2 mg/dl (70 mmol/l). Poco ulteriore cambiamento si sono verificati con il trattamento a lungo termine e tutti i cambiamenti sono stati invertiti quando il trattamento è stato sospeso.

Glucosio

I pazienti ipertesi che hanno ricevuto 10 mg di demadex giornaliero hanno subito un aumento medio della concentrazione sierica di glucosio di 5,5 mg/dL (NULL,3 mmol/L) dopo 6 settimane di terapia con un ulteriore aumento di 1,8 mg/dL (NULL,1 mmol/L) durante l'anno successivo. Negli studi a lungo termine nei diabetici i valori di glucosio a digiuno non sono stati modificati in modo significativo rispetto al basale.

Lipidi sierici

Demadex 20 mg ha causato piccoli aumenti del colesterolo totale e dei trigliceridi in studi di ipertensione a breve termine. I cambiamenti si placarono con la terapia cronica.

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Demadex. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare la loro frequenza in modo affidabile o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Sistema gastrointestinale: Dolore addominale della pancreatite

Sistema nervoso: Parestesia confusione perdita di compromissione visiva di appetito

Ematologico: Leucopenia trombocitopenia anemia

Epatobiliare: Aumento delle transaminasi epatiche gamma-glutamiltransferasi

Metabolismo: Carenza di tiamina (vitamina B1)

Pelle/ipersensibilità: Sindrome di Stevens-Johnson Sindrome tossica di necrolisi epidermica Reazione di fotosensibilità prurito

Urogenital: Conservazione urinaria acuta

Interazioni farmacologiche for Demadex

Farmaci antinfiammatori non steroidei

Poiché demadex e salicilati competono per la secrezione da parte dei tubuli renali che i pazienti che ricevono alte dosi di salicilati possono sperimentare tossicità da salicilato quando Demadex viene somministrato in concomitanza.

L'uso concomitante di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e torsemide è stato associato allo sviluppo di insufficienza renale acuta. Gli effetti antiipertensivi e diuretici di Demadex possono essere ridotti dai FANS.

L'inibizione parziale dell'effetto natriuretico di Demadex mediante concomitante somministrazione di indometacina è stata dimostrata per Demadex in condizioni di restrizione alimentare di sodio (50 meq/giorno) ma non in presenza di normale assunzione di sodio (150 meq/giorno).

Inibitori e induttori del citocromo P450 2C9

Torsemide è un substrato di CYP2C9. L'uso concomitante di inibitori del CYP2C9 (ad esempio amiodarone fluconazolo miconazolo oxandrolone) può ridurre la clearance torsemide e aumentare le concentrazioni plasmatiche torsemide. L'uso concomitante di induttori CYP2C9 (ad esempio rifampin) aumenta la clearance torsemide e diminuisce le concentrazioni plasmatiche di torsemide. Monitorare l'effetto diuretico e la pressione sanguigna se utilizzati in combinazione con inibitore o induttore CYP2C9. Regolare la dose torsemide se necessario.

A causa della sua inibizione del metabolismo del CYP2C9, la torsemide può influire sull'efficacia e sulla sicurezza dei substrati del CYP2C9 sensibili come celecoxib o substrati con una stretta gamma terapeutica come warfarin o fenitoina. Monitorare i pazienti e regolare i dosaggi se necessario.

Colestyramina

L'uso concomitante di torsemide e colestyramina non è stato studiato nell'uomo, ma in uno studio sull'applicazione della co -somministrazione degli animali della colestiramina ha ridotto l'assorbimento della torsemide somministrata per via orale. Se Demadex e la colestiramina devono essere amministrati in co -co -amministrazione somministrare demadex almeno un'ora prima o da 4 a 6 ore dopo la somministrazione di colestiramina.

Farmaci anionici organici

La somministrazione di co -somministrazione di farmaci anioni organici (ad es. Probenecide) che subiscono una significativa secrezione tubulare renale ha il potenziale per ridurre la secrezione di Demadex nel tubulo prossimale e quindi diminuisce l'attività diuretica di Demadex. Monitorare l'effetto diuretico e la pressione sanguigna durante la somministrazione di co -somministrazione.

Litio

Come altri diuretici torsemide riduce la clearance renale del litio inducendo un alto rischio di tossicità al litio. Monitorare periodicamente i livelli di litio quando il torsemide è amministrato in modo co -amministrato.

Farmaci ototossici

I diuretici del loop aumentano il potenziale ototossico di altri farmaci ototossici tra cui antibiotici aminoglicosidici e acido etacrynico. Questo effetto è stato riportato con un uso concomitante di torsemide e gentamicina. Evitare l'uso concomitante di antibiotici demadex e aminoglicoside, se possibile.

Inibitori della renina-angiotensina

La somministrazione di co -somministrazione di demadex con ACE inibitori o bloccanti del recettore dell'angiotensina può aumentare il rischio di ipotensione e compromissione renale.

Agenti della radiocontrasta

Demedex può aumentare il rischio di tossicità renale correlata alla somministrazione di agenti della radiocontrasta.

Corticosteroidi e acth

L'uso concomitante con Demedex può aumentare il rischio di iponokalemia

Avvertimenti per Demadex

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Demadex

Ipotensione e peggioramento della funzione renale

La diuresi eccessiva può causare la riduzione del volume del sangue e l'ipotensione potenzialmente sintomatica e il peggioramento della funzione renale, compresa l'insufficienza renale acuta in particolare nei pazienti impoveriti di sale o in quelli che assumono inibitori della renina-angiotensina aldosterone. Il peggioramento della funzione renale può anche verificarsi con l'uso concomitante di farmaci nefrotossici (ad esempio aminoglicosidi cisplatino e FANS). Monitorare periodicamente lo stato del volume e la funzione renale.

Elettrolita e anomalie metaboliche

Demadex può causare iponatriemia iponatremia potenzialmente sintomatica ipomagnesemia ipocalcemia e alcalosi ipocloromica. Il trattamento con demadex può causare un aumento dei livelli di glucosio nel sangue e l'iperglicemia può verificarsi iperuricemia asintomatica e la gotta può essere raramente precipitata. Monitorare periodicamente elettroliti sierici e glicemia.

Elituità

L'acufene e la perdita dell'udito (solitamente reversibili) sono stati osservati con diuretici ad anello incluso Demadex. Dosi superiori a quelle raccomandate gravi compromissione renale e ipoproteinemia sembrano aumentare il rischio di ototossicità.

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi mutagenesi e compromissione della fertilità

Non è stato riscontrato alcun aumento complessivo dell'incidenza del tumore quando torsemide è stato somministrato a ratti e topi per tutta la vita a dosi fino a 9 mg/kg/die (ratti) e 32 mg/kg/giorno (topi). Su base del peso corporeo queste dosi sono da 27 a 96 volte una dose umana di 20 mg; In base all'area della superficie corporea sono da 5 a 8 volte questa dose. Nello studio del ratto il gruppo femminile ad alte dosi ha dimostrato un'infiammazione interstiziale di lesioni renali e un aumento statisticamente significativo degli adenomi e dei carcinomi renali. L'incidenza del tumore in questo gruppo non era tuttavia molto più alta dell'incidenza a volte osservata nei controlli storici. Segni simili di lesioni renali non neoplastiche croniche sono stati riportati in studi sugli animali ad alte dosi di altri diuretici come furosemide e idroclorotiazide.

Nessuna attività mutagena è stata rilevata in nessuna di una varietà di in vivo E in vitro Test di torsemide e il suo principale metabolita umano. I test includevano il test di Ames nei batteri (con e senza attivazione metabolica) per le aberrazioni cromosomiche e gli scambi di cromatidi sorella nei test dei linfociti umani per vari anomalie nucleari nelle cellule trovate nei test del midollo osseo murino e nelle altre.

In dosi fino a 25 mg/kg/die (75 volte una dose umana di 20 mg su base di peso corporeo; 13 volte questa dose su una base di superficie corporea) torsemide non ha avuto effetti negativi sulla performance riproduttiva dei ratti maschi o femmine.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati disponibili sull'uso di DeMadex nelle donne in gravidanza e sul rischio di importanti difetti alla nascita o aborto spontaneo. Nei ratti in gravidanza e conigli dosati su base mg/m² con 10 e 1,7 volte una dose umana rispettivamente di 20 mg/die di 20 mg/die di 20 mg/die di 20 mg/die di 20 mg/die di 20 mg/die rispettivamente non vi era fetossicità o teratogenicità. Tuttavia, nei ratti in gravidanza e nei conigli somministrati 50 e 6,8 volte la dose umana diminuisce rispettivamente del peso corporeo diminuito il riassorbimento fetale ed è stata osservata l'ossificazione fetale ritardata.

Il rischio di background stimato di principali difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di perdita di difetti alla nascita o altri risultati avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi malformazioni e abortificazione nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Dati

Non vi era fetossicità o teratogenicità nei ratti trattati con un massimo di 5 mg/kg/giorno di torsemide (su base mg/kg, questo è 15 volte una dose umana di 20 mg/giorno; su base mg/m² La dose di animale è 10 volte la dose umana) o in conigli trattati con 1,6 mg/kg/giorno (su base mg/kg. mg/kg/giorno; La tossicità fetale e materna (riduzione dell'aumento medio del peso corporeo del riassorbimento fetale e dell'ossificazione fetale ritardata) si è verificata in conigli e ratti somministrati dosi 4 (conigli) e 5 (ratti) volte più grande.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati sulla presenza di Demadex nel latte umano o sugli effetti di Demadex sul bambino allattato al seno. I diuretici possono sopprimere l'allattamento.

Uso pediatrico

La sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici non è stata stabilita.

La somministrazione di un altro ciclo diuretico ai neonati prematuri è stata associata alla precipitazione della nefrocalcinosi / nefrolitiasi. La nefrocalcinosi/nefrolitiasi è stata osservata anche nei bambini di età inferiore ai 4 anni senza una storia di prematurità che sono stati trattati cronicamente con l'altro diuretico. È stato anche segnalato l'altro diuretico ad anello, quando somministrato durante le prime settimane di vita, aumenta il rischio di persistente ductus arteriosus. L'uso di demadex in tali pazienti non è stato studiato.

Uso geriatrico

Del numero totale di pazienti che hanno ricevuto demadex negli studi clinici degli Stati Uniti il ​​24% aveva 65 anni o più mentre circa il 4% aveva 75 o più. Non sono state osservate differenze specifiche legate all'età in efficacia o sicurezza tra pazienti più giovani e pazienti anziani.

Utilizzare in danno renale

Negli studi monodose in pazienti con insufficienza renale non anurica elevate dosi di demadex (da 20 mg a 200 mg) hanno causato marcati aumenti nell'escrezione di acqua e sodio. Nei pazienti con insufficienza renale non anurica abbastanza grave da richiedere un trattamento cronico di emodialisi con fino a 200 mg di demadex giornaliero non ha dimostrato di cambiare la ritenzione fluida allo stato stazionario. Quando i pazienti in uno studio di insufficienza renale acuta ricevuto dosi giornaliere totali da 520 mg a 1200 mg di demadex del 19% convulsioni. Novantasei pazienti sono stati trattati in questo studio; 6/32 trattati con convulsioni esperte di torsemide 6/32 trattate con dosi comparabilmente elevate di crisi di furosemide sperimentate e 1/32 trattate con placebo sperimentato un attacco.

Usa in perdita di valore epatico

Demadex può causare improvvise alterazioni dell'equilibrio fluido ed elettrolitico che può precipitare il coma epatico in pazienti con malattia epatica con cirrosi ed ascite. In questi pazienti la diuresi con demadex è meglio iniziata in ospedale.

Il trattamento diuretico può causare o contribuire allo sviluppo dell'ipovolemia iponolalosi iponatriemia o dell'azotemia che può portare a encefalopatia epatica nuova o peggioramento. Prendi in considerazione la sospensione o l'interruzione di demadex [vedi Controindicazioni ].

Per prevenire l'iproymia e l'alcalosi metabolica utilizzare un antagonista di aldosterone o un farmaco che scava il potassio con demadex in pazienti con malattia epatica.

Se somministrato con antagonisti di aldosterone, Demadex ha causato anche aumenti dell'escrezione di sodio e fluido in pazienti con edema o ascite a causa della cirrosi epatica. Il tasso di escrezione di sodio urinario relativo al tasso di escrezione urinaria di Demadex è inferiore nei pazienti cirrotici che nei soggetti sani (probabilmente a causa dell'iperaldosteronismo e della conseguente ritenzione di sodio che sono caratteristiche dell'ipertensione portale e dell'ascite). Tuttavia, a causa della maggiore clearance renale di Demadex nei pazienti con cirrosi epatica, questi fattori tendono a bilanciarsi e il risultato è una risposta natriuretica complessiva che è simile a quella osservata in soggetti sani. L'uso cronico di qualsiasi diuretico nella malattia epatica non è stato studiato in studi adeguati e ben controllati.

Informazioni per overdose per demadex

Si può prevedere che i segni e i sintomi del sovradosaggio includano quelli dell'eccessivo effetto farmacologico: la disidratazione ipovolemia ipotensione iponatriemia ipocalemia alcalosi ipocloremica e l'emoconcentrazione. Il trattamento del sovradosaggio dovrebbe consistere in sostituzione di fluidi ed elettroliti. Le determinazioni di laboratorio dei livelli sierici di torsemide e dei suoi metaboliti non sono ampiamente disponibili. Non sono disponibili dati per suggerire manovre fisiologiche (ad esempio manovre per cambiare il pH delle urine) che potrebbero accelerare l'eliminazione di torsemide e dei suoi metaboliti. La torsemide non è dializzabile, quindi l'emodialisi non accelererà l'eliminazione.

Controindicazioni per Demadex

Demadex è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota a Demadex o al Povidone.

Demadex è controindicato nei pazienti anurici.

Demadex è controindicato nei pazienti con coma epatico.

Farmacologia clinica for Demadex

Meccanismo d'azione

Studi di micropuntura sugli animali hanno dimostrato che la torsemide agisce all'interno del lume della spessa porzione ascendente del ciclo di Henle dove inibisce il sistema Na /K /2Cl-portatore. Studi di farmacologia clinica hanno confermato questo sito di azione nell'uomo e negli effetti in altri segmenti del nefrone. L'attività diuretica si correla quindi meglio con il tasso di escrezione di farmaci nelle urine che con la concentrazione nel sangue.

Il torsemide aumenta l'escrezione urinaria di cloruro di sodio e acqua, ma non altera significativamente il flusso plasmatico renale del tasso di filtrazione glomerulare o l'equilibrio acido.

Farmacodinamica

Con il dosaggio orale, l'inizio della diuresi si verifica entro 1 ora e l'effetto di picco si verifica durante la prima o la seconda ora e la diuresi dura circa 6-8 ore. In soggetti sani somministrati a dosi singole la relazione dose-risposta per l'escrezione di sodio è lineare nell'intervallo di dose da 2,5 mg a 20 mg. L'aumento dell'escrezione di potassio è trascurabile dopo una singola dose fino a 10 mg e solo lieve (da 5 meq a 15 meq) dopo una singola dose di 20 mg.

Edema

Demadex è stato studiato in studi controllati in pazienti con New York Heart Association Classe II a Insufficienza cardiaca di classe IV. I pazienti che hanno ricevuto da 10 mg a 20 mg di demadex giornaliero in questi studi hanno ottenuto riduzioni significativamente maggiori del peso e dell'edema rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il placebo.

Ipertensione

Nei pazienti con ipertensione essenziale demadex è stato dimostrato in studi controllati per ridurre la pressione sanguigna quando somministrati una volta al giorno a dosi da 5 mg a 10 mg. L'effetto antiipertensivo è quasi massimo dopo 4-6 settimane di trattamento, ma può continuare ad aumentare fino a 12 settimane. Il supino sistolico e diastolico e le pressioni sanguigne in piedi sono tutte ridotte. Non esiste un effetto ortostatico significativo e esiste solo una differenza minima di picco nella riduzione della pressione sanguigna.

Gli effetti antiipertensivi di Demadex sono come quelli di altri diuretici sulla media maggiore nei pazienti neri (una popolazione a bassa renina) rispetto ai pazienti non neri.

Quando Demadex viene somministrato per la prima volta l'escrezione giornaliera di sodio urinario aumenta per almeno una settimana. Con la somministrazione cronica tuttavia la perdita quotidiana del sodio arriva in equilibrio con l'assunzione di sodio dietetica. Se la somministrazione di Demadex viene improvvisamente fermata la pressione sanguigna, i ritorni ai livelli di pretrattamento per diversi giorni senza superamento.

Demadex è stato somministrato insieme ad agenti di blocco β-adrenergico ACE-inibitori e bloccanti del canale di calcio. Non sono state osservate interazioni avverse ai farmaci e non è stato necessario un adeguamento di dosaggio speciale.

Farmacocinetica

Assorbimento

La biodisponibilità delle compresse demadex è di circa l'80% con piccole variazioni inter-soggetti; L'intervallo di confidenza del 90% è del 75% all'89%. Il farmaco viene assorbito da un piccolo metabolismo di primo passaggio e la concentrazione sierica raggiunge il suo picco (C max) entro 1 ora dalla somministrazione orale. CMAX e area sotto la curva di concentrazione sierica (AUC) dopo la somministrazione orale sono proporzionali alla dose nell'intervallo da 2,5 mg a 200 mg. L'assunzione di alimenti simultanei ritarda il tempo a CMAX di circa 30 minuti, ma la biodisponibilità complessiva (AUC) e l'attività diuretica sono invariate.

Distribuzione

Il volume di distribuzione di torsemide è da 12 a 15 litri negli adulti normali o in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata o insufficienza cardiaca congestizia . Nei pazienti con cirrosi epatica il volume di distribuzione è approssimativamente raddoppiato. Il torsemide è ampiamente legato alla proteina plasmatica (> 99%).

Metabolismo

Torsemide è metabolizzato dal citocromo epatico CYP2C9 e in misura minore CYP2C8 e CYP2C18. Tre principali metaboliti sono stati identificati nell'uomo. Il metabolita M1 è formato dalla metil-idrossilazione del metabolita torsemide M3 è formato mediante idrossilazione dell'anello di torsimide e metabolita M5 è formato per ossidazione di M1. Il principale metabolita nell'uomo è il derivato dell'acido carbossilico M5 che è biologicamente inattivo. I metaboliti M1 e M3 possiedono una certa attività farmacologica; Tuttavia, le loro esposizioni sistemiche sono molto più basse rispetto al torsemide.

Eliminazione

Nei soggetti normali l'emivita di eliminazione di torsemide è di circa 3,5 ore. Il torsemide viene eliminato dalla circolazione sia dal metabolismo epatico (circa l'80% della clearance totale) sia dall'escrezione nelle urine (circa il 20% della clearance totale nei pazienti con normale funzione renale).

Poiché la torsemide è ampiamente legata alla proteina plasmatica (> 99%) molto poco entra nell'urina tubulare tramite filtrazione glomerulare. La maggior parte della clearance renale della torsemide avviene attraverso la secrezione attiva del farmaco da parte dei tubuli prossimali nelle urine tubulari.

Dopo una singola dose orale, gli importi recuperati nelle urine erano: torsemide 21% metabolite M1 METABOLITE M3 2% 2% e metabolita M5 34%.

La compromissione renale nei pazienti con insufficienza renale clearance renale di torsemide è notevolmente ridotta, ma la clearance totale del plasma non è significativamente alterata. Una frazione minore della dose somministrata viene consegnata al sito intraluminale di azione e l'azione natriuretica di una determinata dose di diuretica viene ridotta.

Compromissione epatica

Nei pazienti con cirrosi epatica il volume dell'emivita plasmatica di distribuzione e la clearance renale sono tutti aumentati, ma la clearance totale è invariata. Pazienti geriatrici La clearance renale di torsemide è inferiore nei soggetti anziani rispetto agli adulti più giovani che è correlato al declino della funzione renale che si verifica comunemente con l'invecchiamento. Tuttavia, la clearance del plasma totale e l'emivita di eliminazione rimangono invariate.

Insufficienza cardiaca

Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia decompensata elimina epatica e renale sono entrambi ridotti probabilmente a causa della congestione epatica rispettivamente della congestione epatica e della ridotta flusso plasmatico renale. La clearance totale di torsemide è di circa il 50% di quella osservata nei volontari sani e l'emivita plasmatica e l'AUC sono di conseguenza aumentata. A causa della ridotta clearance renale, una frazione minore di una determinata dose viene consegnata al sito di azione intraluminale, quindi a una determinata dose vi è meno natriuresi nei pazienti con insufficienza cardiaca che nei soggetti normali.

Interazioni farmacologiche

Digossina

È stato riferito che la somministrazione di co -somministrazione di digossina aumenta l'AUC per torsemide del 50%, ma non è necessaria una regolazione della dose di demadex. Torsemide non influisce sulla farmacocinetica della digossina.

Spironolattone

Nei soggetti sani la somministrazione di co -somministrazione di torsemide era associata a una significativa riduzione della clearance renale dello spironolattone con corrispondenti aumenti dell'AUC. Tuttavia, il profilo farmacocinetico e l'attività diuretica della torsemide non sono alterati dallo spironolattone.

Torsemide non influisce sul legame proteico di glyburide o warfarin.

Cimetidina

Il profilo farmacocinetico e l'attività diuretica di torsemide non sono alterati dalla cimetidina.

Informazioni sul paziente per Demadex

Ipotensione sintomatica

Consiglia ai pazienti che ricevono demadex che l'arredamento può verificarsi soprattutto durante i primi giorni di terapia e che dovrebbe essere segnalato al medico prescrittore. Ai pazienti dovrebbe essere detto che se si verifica la sincope demadex deve essere sospesa fino a quando il medico non è stato consultato.

Tutti i pazienti devono essere avvertiti che l'assunzione inadeguata del fluido diarrea o vomito eccessivo può portare a una caduta eccessiva della pressione sanguigna con le stesse conseguenze di accendino e possibile sincope [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Cosa viene usato Zantac

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)

Consiglia ai pazienti di discutere con il proprio medico prima di prendere i farmaci FANS in concomitanza [vedi Interazioni farmacologiche ].