Bylvay

Descrizione per bylvay

L'ingrediente attivo nelle capsule di bylvay (odevixibat) e bylvay (odevixibat) pallini orali e ileale Anche Inibitore del trasportatore acido (IBAT) è (2S) -2-{[(2R) -2- (2-{[33-dibutil-7- (metilsulfanil) -11-dixoxo-5fenil-2345-tetrahydro-1H-1λ ⁶ 25-benzotiadiazepin-8yl] oxy} acetamido) -2- (4hydrossifenil) acetly] Acido butanoico amino} che è formulato come sesquiidrato con la seguente struttura chimica:

La formula molecolare è C ₃₇ H ₄₈ N ₄ O ₈ S ₂ x 1,5 h ₂ O con un peso molecolare di 768,0 g/mol (anidro 740,9 g/mol). Odevixibat sesquiidrato è un solido da bianco a bianco sporco. La sua solubilità nelle soluzioni acquose dipende dal pH e aumenta con un aumento del pH.

Bylvay è disponibile per la somministrazione orale come pellet orale contenente odevixibat sesquiidrati equivalenti a 200 mcg o 600 mcg di odevixibat e come capsule contenenti odevixibat sesquiidrato equivalente a viochino sesquiidrato e microceri.

Le conchiglie di capsule per i pellet orali contengono biossido di titanio di ipromellosio e ossido di ferro giallo.

I conchiglie di capsule per le capsule contengono biossido di titanio di ossido di ferro rosso ipromellosio e ossido di ferro giallo.

cos'è la compressa naprossen da 500 mg

L'inchiostro impronta contiene ossido ferrosoferric/ossido di ferro nero e smalto di gomma.

Usi per bylvay

Colestasi intraepatica familiare progressiva (PFIC)

Bylvay è indicato per il trattamento del prurito in pazienti di età pari o superiore a 3 mesi con PFIC.

Limiti di utilizzo

• BYLVay potrebbe non essere efficace in un sottogruppo di pazienti di tipo 2 PFIC con specifiche varianti ABCB11 con conseguente assenza non funzionale o completa della proteina della pompa di esportazione di sale biliare [vedi Farmacologia clinica E Studi clinici ].

Sindrome di Alagille (ALGS)

Bylvay è indicato per il trattamento del prurito colestatico in pazienti di età pari o superiore a 12 mesi con ALG.

Dosaggio per bylvay

Dosaggio raccomandato per la colestasi intraepatica familiare progressiva (PFIC) in pazienti con 3 mesi e più

• Il dosaggio raccomandato di Bylvay è di 40 mcg/kg presi per via orale una volta al mattino al mattino con un pasto. La tabella 1 di seguito mostra il dosaggio consigliato una volta al giorno per peso corporeo.
• Se non vi è alcun miglioramento dei prurito dopo 3 mesi, il dosaggio può essere aumentato con incrementi di 40 mcg/kg fino a 120 mcg/kg una volta al giorno non superare un dosaggio giornaliero di 6 mg/die.
• I pellet orali BYLVay sono destinati all'uso da parte di pazienti che pesano meno di 19,5 chilogrammi.
• Le capsule BYLVay sono destinate all'uso da parte di pazienti che pesano 19,5 chilogrammi o superiori.

Tabella 1. Dosaggio raccomandato per PFIC in pazienti di età pari o superiore a 3 mesi (40 mcg/kg/giorno)

Dosaggio raccomandato per la sindrome di Alagille (ALG) in pazienti di età pari o superiore a 12 mesi

• Il dosaggio raccomandato di Bylvay è di 120 mcg/kg presi per via orale una volta al mattino al mattino con un pasto. La tabella 2 seguente mostra il dosaggio consigliato una volta al giorno per peso corporeo.
• I pellet orali BYLVay sono destinati all'uso da parte di pazienti che pesano meno di 19,5 chilogrammi.
• ID di riferimento: 5553596
• Le capsule BYLVay sono destinate all'uso da parte di pazienti che pesano 19,5 chilogrammi o superiori.

Tabella 2. Dosaggio raccomandato per ALG in pazienti di età pari o superiore a 12 mesi (120 mcg/kg/giorno)

Modifica del dosaggio per la gestione delle reazioni avverse

Tollerabilità per la sindrome di Alagille (ALGS)

La riduzione della dose a 40 mcg/kg/die (Tabella 1) può essere presa in considerazione se si verificano problemi di tollerabilità in assenza di altre cause. Una volta che i problemi di tollerabilità stabilizzano l'aumento a 120 mcg/kg/die.

Anomalie del test epatico

Stabilire il modello di base di variabilità dei test epatici prima di iniziare BYLVay in modo da poter identificare potenziali segni di lesione epatica. Monitora i test epatici (ad es. Alt [alanina aminotransferasi] AST [aspartato aminotransferasi] TB [bilirubina totale] dB [bilirubina diretta] e rapporto normalizzato internazionale [INR]) durante il trattamento con bylvay. Si osservano interrupt bylvay se si verificano nuove anomalie del test epatico di insorgenza o sintomi coerenti con l'epatite clinica [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Una volta che le anomalie del test epatico tornano ai valori di base o si stabilizzano a un nuovo valore di base, considera il riavvio di BylVay al dosaggio raccomandato [vedi Dosaggio raccomandato per la colestasi intraepatica familiare progressiva (PFIC) in pazienti di età pari o superiore a 3 mesi di età pari o superiore a quello raccomandato per la sindrome di Alagille (ALG) in pazienti di età pari o superiore a 12 mesi ]. Consider discontinuing Bylvay permanently if Anomalie del test epatico recur.

Interrompere permanentemente Bylvay se un paziente sperimenta un evento di decompensione epatica (ad esempio encefalopatia epatica di emorragia varicea).

Istruzioni di preparazione e amministrazione

• Per i pazienti che assumono resine leganti l'acido biliare, assumere BylVay almeno 4 ore prima o 4 ore dopo aver preso una resina legante l'acido biliare [vedi Interazioni farmacologiche ].
• Non schiacciare o masticare capsule.

Pellet orali

• Mescolare il contenuto del guscio contenente pellet orali in alimenti morbidi o in un liquido (come descritto di seguito).
• Scartare le conchiglie svuotate. Non lasciare che il bambino ingoia i gusci non aperti contenenti i pellet orali.

Istruzioni di somministrazione per i pazienti in grado di deglutire alimenti morbidi

1. Somministrare Bylvay con il primo pasto mattutino.
2. Posiziona una piccola quantità (fino a 2 cucchiai [30 ml]) di cibi morbidi (banana di farina d'avena di salsa di mele o purea di purea di carote o budino di riso) in una ciotola. Mantieni il cibo morbido o più fresco della temperatura ambiente.
3. Apri il guscio contenente pellet orali e svuota il contenuto nella ciotola di cibo morbido. Tocca delicatamente il guscio a pellet orale per garantire che tutti i contenuti siano stati dispersi.
4. Se la dose richiede più di un guscio di pellet orali, ripetere il passaggio 3.
5. Mescolare delicatamente fino a quando non si disperde e somministrare immediatamente l'intera dose.
6. Segui la dose con la formula per neonati di latte materno o altri liquidi adatti all'età.
7. Non conservare la miscela per un uso futuro.
8. Per i pazienti che non sono in grado di ingoiare il cibo morbido, consultare le istruzioni di seguito.

Istruzioni di somministrazione con liquidi (usando una siringa di dosaggio orale)

1. Somministrare Bylvay con il primo pasto mattutino.
2. Aprire il guscio contenente pellet orali e svuotare il contenuto in una piccola tazza di miscelazione. Tocca delicatamente il guscio contenente pellet orali per garantire che tutti i contenuti siano stati svuotati nella tazza di miscelazione.
3. Se la dose richiede più di un guscio di pellet orali, ripetere il passaggio 2.
4. Aggiungi 1 cucchiaino (5 ml) di un liquido adatto all'età (ad esempio formula o acqua per bambini di latte materno).
5. Lascia che i pellet sedano nel liquido per circa 5 minuti per consentire il completo promemoria di bagnatura: i pellet orali non si dissolveranno nel liquido.
6. Dopo 5 minuti posizionare completamente la punta della siringa orale nella tazza di miscelazione. Tirare lentamente lo stantuffo della siringa per ritirare la miscela liquida/pellet nella siringa. Spingere delicatamente lo stantuffo verso il basso per espellere la miscela liquida/pellet nella tazza di miscelazione. Fai questo da 2 a 3 volte per garantire la miscelazione completa dei pellet nel liquido.
7. Rilevare l'intero contenuto nella siringa orale tirando lo stantuffo all'estremità della siringa.
8. Posizionare la punta della siringa nella parte anteriore della bocca del paziente tra la lingua e il lato della bocca e quindi spingere delicatamente lo stantuffo verso il basso per spruzzare la miscela liquida/pellet tra la lingua del bambino e il lato della bocca. Non schizzare la miscela liquida/pellet nella parte posteriore della gola del bambino perché ciò potrebbe causare bavaglio o soffocamento.
9. Non somministrare tramite una bottiglia o una tazza sippy perché i pellet orali non passano attraverso l'apertura. I pellet orali non si dissolveranno in liquido.
10. Segui la dose con la formula per neonati di latte materno o altri liquidi adatti all'età.
11. Se nella tazza di miscelazione rimane una miscela a pellet/liquido, il passaggio 7 e il passaggio 8 fino a quando l'intera dose non è stata somministrata.
12. Controlla la bocca del bambino per assicurarti che tutta la miscela liquida/pellet sia stata inghiottita.

Capsule

Istruzioni di amministrazione

1. Prendi la mattina con un pasto.
2. Ingoia la capsula intera con un bicchiere d'acqua.
3. In alternativa, per i pazienti che non sono in grado di ingoiare le capsule di capsule di capsule possono essere aperte e cosparse e mescolate con una piccola quantità di cibi morbidi o mescolati con un liquido adatto all'età. Seguire le indicazioni sopra per i pellet orali per preparare e somministrare tale miscela.

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Pellet orali

• 200 mcg : capsula con cappuccio opaco in avorio e corpo opaco bianco; impresso A200 (inchiostro nero).
• 600 mcg : capsula con cappuccio e corpo opaco in avorio; impresso A600 (inchiostro nero).

Capsule

• 400 mcg : capsula con cappuccio opaco arancione medio e corpo opaco bianco; impresso A400 (inchiostro nero).
• 1200 mcg : capsula con tappo e corpo opachi arancione medio; impresso A1200 (inchiostro nero).

Pellet orali

200 mcg Pellet orali : fornito come capsula di taglia 0 con cappuccio opaco avorio e corpo opaco bianco; impresso A200 (inchiostro nero). Fornito in bottiglie di 30 con chiusura resistente ai bambini ( Ndc 15054-3301-1).

600 mcg Pellet orali : fornito come capsula di dimensioni 0 con cappuccio e corpo opaco in avorio; impresso A600 (inchiostro nero). Fornito in bottiglie di 30 con chiusura resistente ai bambini ( Ndc 15054-3303-1).

Capsule

400 mcg Capsule : fornito come capsula di taglia 3 con cappuccio opaco arancione medio e corpo opaco bianco; impresso A400 (inchiostro nero). Fornito in bottiglie di 30 con chiusura resistente ai bambini ( Ndc 15054-3302-1).

1200 mcg Capsule: fornito come capsula di dimensioni 3 con cappuccio e corpo opachi arancione medio; impresso A1200 (inchiostro nero). Fornito in bottiglie di 30 con chiusura resistente ai bambini ( Ndc 15054-3304-1).

Archiviazione e maneggevolezza

Conservare da 20 ° C a 25 ° C (da 68 ° F a 77 ° F); Escursioni consentite tra 15 ° C e 30 ° C (tra 59 ° F e 86 ° F) [vedi temperatura ambiente controllata da USP].

Prodotto per: Ipsen Biopharmaceuticals Inc. One Main Street Cambridge MA 02142. Revisionato: marzo 2025

Effetti collaterali per bylvay

Le seguenti reazioni avverse sono discusse in maggior dettaglio in altre sezioni dell'etichetta:

• Epatotossicità [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Diarrea [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Carenza di vitamina solubile in modo grasso [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Studi clinici PFIC

La sperimentazione 1 è uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo di due settimane di due livelli di dose di bylvay (40 mcg/kg e 120 mcg/kg) somministrato una volta al giorno [vedi Studi clinici ]. Sixty-two patients were rEomized (1:1:1) to receive one of the following:

• BYLVAY 40 mcg/kg/giorno (n = 23)
• Bylvay 120 mcg/kg/giorno (n = 19) o
• Placebo (n = 20).

La tabella 3 riassume la frequenza delle reazioni avverse riportate in ≥2% e ad un tasso maggiore del placebo nei pazienti trattati con Bylvay nella sperimentazione 1. Le reazioni avverse più comuni osservate nello studio 1 includevano anomalie epatiche di diarrea anomalie di vomito il dolore addominale e la carenza di vitamine.

Tabella 3. Reazioni avverse comuni ^a Da uno studio clinico di BylVay in pazienti con colestasi intraepatica familiare progressiva (TROB 1)

La sperimentazione 2 è una sperimentazione a braccio singolo di 72 settimane in PFIC di tipo 1 2 e 3. L'età dei pazienti arruolati variava da 4 mesi a 26 anni. Bylvay 120 mcg/kg/giorno è stato somministrato una volta al giorno. Sono stati arruolati un totale di 116 pazienti PFIC di cui 56 pazienti sono stati ribaltati dalla sperimentazione 1. Oltre ai pazienti trasformati dalla sperimentazione 1 Un ulteriore 60 pazienti sono stati arruolati alla sperimentazione 2. Le reazioni avverse emergenti dal trattamento erano simili a quelle osservate nella sperimentazione 1. 3%). (3%) tempo prolungato di protrombina (2%) e emorragia di stoma variceo Ematochezia e emorragia rettale (emorragia rettale ( <1% each). The most common reason for Bylvay treatment interruption was Anomalie del test epatico (increases in ALT AST direct E total bilirubin).

Dei 33 pazienti che hanno interrotto Bylvay nella prova 2 cinque sono stati sottoposti a trapianto di fegato e un paziente è stato sottoposto a diversione biliare chirurgica (SBD). C'erano un totale di 19 pazienti sottoposti a intervento chirurgico nella sperimentazione 2 con un paziente che aveva SBD seguito da trapianto di fegato 15 pazienti che sottoposti a trapianto di fegato da solo e tre pazienti sottoposti a SBD da solo.

Studi clinici ALGS

La sperimentazione 3 è uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo di 24 settimane di un singolo livello di dose di bylvay (120 mcg/kg) somministrato una volta al giorno [vedi Studi clinici ]. Fifty-two patients were rEomized (2:1) to receive one of the following:

• Bylvay 120 mcg/kg/giorno (n = 35) or
• Placebo (n = 17).

La tabella 4 riassume la frequenza delle reazioni avverse nei pazienti con ALG riportati in ≥5% e ad un tasso maggiore del placebo nei pazienti trattati con BYLVay nello studio 3. Nessun paziente ha interrotto il trattamento dello studio a causa di una reazione avversa. Le reazioni avverse più comuni osservate nello studio 3 includevano il dolore addominale della diarrea ematoma E decreased weight.

Tabella 4. Reazioni avverse comuni ^a Da uno studio clinico di BYLVay in pazienti con sindrome di Alagille (TROB 3)

La sperimentazione 4 è uno studio di estensione in aperto di 72 settimane in 49 pazienti pediatrici con ALG di età compresa tra 1 e 15 anni. Bylvay 120 mcg/kg/giorno è stato somministrato una volta al giorno. Le reazioni avverse emergenti dal trattamento erano simili a quelle osservate nella sperimentazione 3. Il motivo più comune per l'interruzione del trattamento con bylvay erano i disturbi gastrointestinali tra cui la diarrea e il dolore addominale.

Epatotossicità

Il trattamento BylVay è associato a un potenziale di dili.

Negli studi PFIC e ALGS, aumenti emergenti del trattamento dei test epatici o peggioramento dei test epatici. Dei sei pazienti che hanno sperimentato Dili due sono stati sottoposti a trapianto di fegato.

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di BYLVay. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Disturbi gastrointestinali: Emorragia gastrointestinale Emorragia gengivale trapianto di fegato

Indagini : gamma-glutamiltransferasi aumentata l'emoglobina è diminuita

Disturbi del sistema nervoso : Emorragia extra-assiale (emorragia subdurale)

Disturbi toracici e mediastinali respiratori : epistassi

Interazioni farmacologiche per bylvay

Resine leganti l'acido biliare

Somministrare resine leganti l'acido biliare (ad es. Cholestyramina cosevelam o Colestipol) almeno 4 ore prima o 4 ore dopo la somministrazione di BylVay [vedi Dosaggio e amministrazione ]. Bile acid binding resins may bind odevixibat in the gut which may reduce Bylvay efficacy.

Effetto collaterale di Lunesta Sleeping Pill

Avvertimenti per bylvay

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per bylvay

Epatossicità

Il trattamento con bylvay è associato a un potenziale per lesioni epatiche indotte da farmaci (dili).

Negli studi PFIC e ALGS, aumenti emergenti del trattamento dei test epatici o peggioramento dei test epatici. Dei sei pazienti che hanno sperimentato Dili due sono stati sottoposti a trapianto di fegato.

Ottenere test epatici di base perché alcuni ALG e pazienti PFIC hanno test epatici anormali al basale. Monitorare frequentemente i pazienti per i primi 6-8 mesi dopo l'inizio della terapia e come clinicamente indicato in seguito durante il trattamento con BylVay. Monitorare l'elevazione nei test epatici per lo sviluppo di reazioni avverse legate al fegato e per i segni fisici di decompensione epatica. Se si verificano anomalie del test epatico o segni di epatite clinica in assenza di altre cause considerare la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento.

Interrompere permanentemente Bylvay se un paziente sperimenta quanto segue:

• Test epatico persistente o ricorrente o
• Dopo aver ricaricato segni e sintomi coerenti con l'epatite clinica o
• Un evento di decompensa epatica.

La sicurezza e l'efficacia di BylVay non sono state stabilite in pazienti con cirrosi scomparsa. Monitorare i pazienti con cirrosi compensata o ipertensione portale più frequentemente e interrompere il bylvay se si verifica la decompensa epatica. Gli inibitori dell'IBAT incluso BYLVay sono controindicati nei pazienti con eventi di decompensa epatica precedente o attivi [vedi Controindicazioni ].

Diarrea

Nello studio 1 diarrea nei pazienti con PFIC è stata riportata in 2 (10%) pazienti trattati con placebo 9 (39%) trattati con 40 mcg/kg/giorno/giorno dei pazienti con 4 (21%) pazienti con trattato con BylVay da 120 mcg/kg/giorno. L'interruzione del trattamento dovuta alla diarrea si è verificata in 2 pazienti con 3 eventi durante il trattamento con BYLVay 120 mcg/kg/giorno. L'interruzione del trattamento dovuta alla diarrea variava da 3 a 7 giorni [vedi Reazioni avverse ]. One patient treated with Bylvay 120 mcg/kg/giorno withdrew from Trial 1 due to persistent diarrea.

Nello studio 3 diarrea nei pazienti con ALGS è stata riportata in 1 paziente trattato con placebo (6%) e in 10 (29%) pazienti trattati con bylvay [vedi Reazioni avverse ]. No patients interrupted or permanently discontinued Bylvay due to diarrea.

Se si verifica la diarrea monitor per la disidratazione e il trattamento prontamente. Interrompere il dosaggio di bylvay se un paziente sperimenta una diarrea persistente. Riavvia BylVay a 40 mcg/kg/giorno quando la diarrea si risolve e aumenta la dose come tollerata se appropriato. Se la diarrea persiste e non viene identificata l'eziologia alternativa.

Carenza di vitamina solubile in modo grasso

BylVay può influire negativamente sull'assorbimento di vitamine solubili a grasso (FSV). L'FSV include la vitamina A D E e K (misurata usando i livelli INR). I pazienti con PFIC e ALGS possono avere una carenza di FSV al basale e sono frequentemente integrati con FSV.

Nella sperimentazione 1 nei pazienti PFIC è stato riportato un nuovo insorgenza o un peggioramento della carenza di FSV esistente in 1 (5%) paziente trattato con placebo e 3 (16%) pazienti con trattato con bylvay 120 mcg/kg/giorno; Nessuno dei pazienti trattati con dosaggio BYLVay 40 mcg/kg/giorno ha avuto un nuovo insorgenza o un peggioramento della carenza di FSV esistente.

Nello studio 3 nei pazienti con ALGS nuovi o peggioramento della carenza di FSV esistente è stato riportato in 3 (NULL,6%) pazienti trattati con placebo e 3 (NULL,6%) pazienti trattati con BylVay [vedi Reazioni avverse ].

Ottenere livelli sierici di FSV al basale e monitorare durante il trattamento insieme a eventuali manifestazioni cliniche di carenza di FSV. Se il carenza di FSV viene diagnosticato il supplemento con FSV. Se la carenza di FSV persiste o peggiora nonostante un'adeguata supplementazione di FSV, considera la sospensione permanente di BylVay a seconda del beneficio e del saldo del rischio.

Se si verificano complicanze della carenza di FSV, considerare l'interruzione del trattamento di bylVay e la rivalutazione per garantire un'adeguata integrazione con FSV. Prendi in considerazione il riavvio di BylVay una volta che il paziente è clinicamente stabile.

Sanguinamento

Interruzione del trattamento con BylVay se si verifica il sanguinamento. Ottimizzare il trattamento della carenza di FSV e prendere in considerazione il riavvio di BYLVay una volta che il paziente è clinicamente stabile.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Istruzioni per l'uso ).

Istruzioni di amministrazione

Consiglia ai pazienti o ai loro caregiver a

• Prendi Bylvay al mattino con un pasto. Non ingoiare le capsule da 200 mcg o 600 mcg contenenti pellet orali interi. Questi sono destinati ad essere aperti e il contenuto miscelato in alimenti morbidi o liquidi [vedi Dosaggio e amministrazione ].
• Seguire le istruzioni di amministrazione graduale [vedi Dosaggio e amministrazione ] Per pellet orali e capsule per i pazienti che non sono in grado di ingoiare le capsule interi.
• Prendi BylVay almeno 4 ore prima o 4 ore dopo aver preso una resina legante l'acido biliare (ad es. Cholestyramina cosevelam o Colestipol) [vedi Interazioni farmacologiche ].

Epatotossicità

Consiglia ai pazienti o ai loro caregiver che i test epatici dovrebbero essere ottenuti prima di iniziare BYLVay e periodicamente durante la terapia con bylvay. Informare i pazienti o i loro caregiver del potenziale rischio di epatotossicità e che dovranno sottoporsi a monitoraggio per lesioni epatiche. Istruire i pazienti o i loro caregiver di segnalare immediatamente eventuali segni o sintomi di gravi lesioni epatiche al proprio operatore sanitario [vedi Dosaggio e amministrazione E Avvertimenti e precauzioni ].

Diarrea

Consiglia ai pazienti o ai loro caregiver di avvisare il proprio operatore sanitario se sperimentano un nuovo insorgenza o un peggioramento della diarrea [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Carenza di vitamina solubile a grasso (FSV)

Consiglia ai pazienti o ai loro caregiver che saranno ottenuti INR (per la vitamina K) e i livelli sierici di vitamine A D E prima di iniziare e periodicamente durante il trattamento per valutare la carenza di FSV [vedi Avvertimenti e precauzioni ]. Inform patients or their caregiver(s) that they may bleed more easily or may bleed longer. Advise patients or their caregiver(s) to call their healthcare provider for any signs or symptoms of bleeding.

Gravidanza

Consiglia ai pazienti o ai loro caregiver che esiste uno studio sulla sicurezza della gravidanza che raccoglie i dati sui risultati della gravidanza nelle donne che assumono BYLVay durante la gravidanza. Le donne in gravidanza esposte a Bylvay o ai loro operatori sanitari dovrebbero segnalare l'esposizione a Bylvay chiamando il numero 1-855-463-5127 [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Carcinogenesi

Negli studi di cancerogenicità di 2 anni Odevixibat non era tumorigenico nei ratti o nei topi a dosi orali fino a 100 mg/kg/giorno. L'esposizione sistemica a Odevixibat (AUC) alla dose massima studiata nei ratti e i topi era di circa 231 e 459 volte la dose massima raccomandata rispettivamente.

Mutagenesi

Odevixibat era negativo nel in vitro Mutazione inversa batterica (AMES) Assay il in vitro Test di mutazione del gene del linfoma del linfoma di topo e il in vivo Test del micronucleo di ratto.

Compromissione della fertilità

Odevixibat non ha avuto effetti sulla fertilità o sulla funzione riproduttiva nei ratti maschi e femmine a dosi orali fino a 1000 mg/kg/die.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati umani sull'uso di BylVay nelle persone in gravidanza per stabilire un rischio associato al farmaco di gravi difetti alla nascita abortificazione o esiti avversi sullo sviluppo. Sulla base dei risultati degli studi sulla riproduzione degli animali, può causare malformazioni cardiache quando un feto viene esposto durante la gravidanza. Nei conigli incinti trattati per via orale con Odevixibat durante l'organogenesi, una maggiore incidenza di malformazioni nel cuore fetale grandi vasi sanguigni e altri siti vascolari si è verificata a tutte le dosi; L'esposizione sistemica materna alla dose più bassa è stata 2,1 volte la dose massima raccomandata (vedi Dati ). The estimated background risk of major birth defects E miscarriage for the indicated population is unknown. In the U.S. general population the estimated background risk of major birth defects E miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% E 15 to 20% respectively.

Esiste uno studio sulla sicurezza della gravidanza che monitora gli esiti di gravidanza nelle donne esposte a Bylvay durante la gravidanza. Le donne in gravidanza esposte a Bylvay o ai loro operatori sanitari dovrebbero segnalare l'esposizione a BylVay chiamando il numero 1-855-463-5127.

Dati

Dati sugli animali

In uno studio di sviluppo embrionale, i conigli in gravidanza hanno ricevuto dosi orali di 10 30 o 100 mg/kg/giorno durante il periodo di organogenesi. I feti di tutti i gruppi materni trattati con Odevixibat hanno mostrato un aumento delle malformazioni cardiovascolari che includevano il piccolo ventricolo a 5 camere a cammera per setto ventricolare di grandi dimensioni atrio di dilatazione aortica di dilati aortica atretica di dilati arcuati aorta e ascefago atresus arcuali arcuali arcuati arcuati arcuati arcuati arcuati arcuati arcuati arcuati arcuati arcuati arcuati arcuati arcuati arcuati arcuati arcuati arcuati e ridotto del retroesofagi. Queste malformazioni si sono verificate a 2,1 volte la dose massima raccomandata e più alta in base all'AUC (area sotto la curva del tempo di concentrazione plasmatica). Odevixibat ha mostrato di attraversare la placenta nei ratti in gravidanza.

Non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo dell'embrione-fetale dopo la somministrazione orale di 100 300 300 o 1000 mg/kg/giorno nei ratti in gravidanza durante l'organogenesi. È stato osservato un aumento delle variazioni scheletriche (ossificazione ritardata/incompleta e costole spesse) a 1000 mg/kg/die. L'esposizione sistemica materna a Odevixibat alla dose massima testata è stata 272 volte la dose massima raccomandata in base all'AUC.

Non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo postnatale in uno studio di sviluppo pre-e postnatale in cui i ratti femmine sono stati trattati per via orale con fino a 1000 mg/kg/giorno durante l'organogenesi attraverso l'allattamento. L'AUC materna per Odevixibat a 1000 mg/kg/giorno era 434 volte la dose massima raccomandata basata su AUC.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Odevixibat ha un basso assorbimento dopo la somministrazione orale e l'allattamento al seno non si prevede che comporterà l'esposizione del bambino a Bylvay alle dosi raccomandate [vedi Farmacologia clinica ]. There are no data on the presence of odevixibat in human milk the effects on the breastfed infant or the effects on milk production. Bylvay may reduce absorption of fat-soluble vitamins [see Avvertimenti e precauzioni ]. Monitor FSV levels E increase FSV intake if FSV deficiency is observed during lactation. The developmental E health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Bylvay E any potential adverse effects on the breastfed child from Bylvay or from the underlying maternal condition.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di BylVay sono state stabilite in pazienti pediatrici da 3 mesi a 17 anni per il trattamento del prurito nella PFIC. L'uso di BYLVay in questa fascia d'età è supportato da prove di uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo condotto in 62 pazienti con diagnosi confermata di PFIC di tipo 1 o di tipo 2 (prova 1) e una sperimentazione di estensione in aperto nei pazienti con PFIC (prova 2) [Vedi Reazioni avverse E Studi clinici ].

Non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia di BylVay per il trattamento del prurito nella PFIC nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 3 mesi di età.

La sicurezza e l'efficacia di BylVay sono state stabilite in pazienti pediatrici da 12 mesi a 17 anni per il trattamento del prurito nelle ALG. L'uso di BYLVay in questa fascia d'età è supportato da prove di uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo condotto in 52 pazienti con diagnosi confermata di ALG (studio 3) e uno studio di estensione in aperto in pazienti con ALGS (prova 4) [vedi Reazioni avverse E Studi clinici ].

La sicurezza e l'efficacia di BylVay per il trattamento del prurito negli ALG nei pazienti pediatrici non sono stati stabiliti di età inferiore a 12 mesi.

Uso geriatrico

PFIC e ALG sono in gran parte malattie di pazienti pediatrici e giovani adulti. Studi clinici su BylVay non includevano pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Compromissione epatica

I pazienti con PFIC e ALG possono avere una funzione epatica compromessa. L'efficacia e la sicurezza di BYLVay nei pazienti con PIC e ALGS con ipertensione portale clinicamente significativa e nei pazienti con cirrosi decompensa non sono stati stabiliti [vedi Dosaggio e amministrazione Controindicazioni Avvertimenti e precauzioni E Studi clinici ].

Informazioni per overdose per bylvay

Nessuna informazione fornita

Controindicazioni per bylvay

Gli inibitori dell'IBAT incluso BYLVay sono controindicati nei pazienti con eventi di decompensa epatica precedente o attivi (ad esempio encefalopatia epatica dell'ascite varicea) [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Farmacologia clinica for Bylvay

Meccanismo d'azione

Odevixibat è un inibitore reversibile del trasportatore di acido biliare ileale (IBAT). Riduce il riassorbimento di acidi biliari (principalmente le forme di sale) dall'ileo terminale.

Il prurito è un sintomo comune nei pazienti con PFIC e ALG; La patofisiologia del prurito nei pazienti con PFIC non è completamente compresa. Sebbene il meccanismo completo attraverso il quale Odevixibat migliora il prurito in entrambi i pazienti con PFIC e ALGS non sia noto, può comportare l'inibizione dell'IBAT che si traduce in una riduzione del reuptaggio dei sali biliare osservata da una diminuzione degli acidi biliare sierica [vedi Farmacodinamica ].

Farmacodinamica

Odevixibat riduce gli acidi biliari sierici in pazienti con PFIC e ALG.

Nella sperimentazione 1 uno studio randomizzato in doppio cieco a due settimane condotto in 62 pazienti con diagnosi confermata di tipo 1 o di tipo 2 la maggior parte dei pazienti (NULL,7%) aveva elevato acidi biliari sierici superiori a 100 mcmol/L al basale [vedi basale Studi clinici ]. Serum Anche acids concentrations were reduced from baseline within 4-8 weeks of odevixibat treatment compared to placebo treatment. The decreased concentrations of serum Anche acids fluctuated over time but generally were maintained during the treatment over 24 weeks. The extent of decrease in serum Anche acids was similar between 40 E 120 mcg/kg.

La sperimentazione 3 è uno studio randomizzato randomizzato in doppio cieco condotto in 52 pazienti con diagnosi confermata di ALG a cui è stata somministrata un trattamento con BylVay 120 mcg/kg una volta al giorno [vedi Studi clinici ]. At baseline serum Anche acids were variable ranging from 93 to 510 mcmol/L. Serum Anche acid concentrations were reduced from baseline as early as Week 4 of odevixibat treatment E the reduction was generally maintained during treatment over 24 weeks.

Farmacocinetica

Nei pazienti pediatrici con PFIC da 6 mesi a 17 anni che hanno ricevuto bylvay 40 mcg/kg o 120 mcg/kg una volta al giorno con cibo al mattino le concentrazioni misurabili di Odevixibat variavano da 0,06 a 0,72 ng/ml e le concentrazioni di Odevixibat erano al di sotto del limite di quantificazione (NULL,05 ng/ml) nella maggioranza dei campioni di plasma.

Nei pazienti pediatrici con ALG che hanno ricevuto BylVay 120 mcg/kg una volta al giorno con cibo al mattino le concentrazioni misurabili di Odevixibat variavano da 0,05 a 3,4 ng/ml.

Dopo la somministrazione orale singola e ripetuta di Odevixibat da 0,1 a 3 mg in adulti sani, le concentrazioni plasmatiche di Odevixibat erano principalmente al di sotto del limite di quantificazione (NULL,05 ng/mL); Pertanto non è stato possibile calcolare la concentrazione plasmatica di AUC e picco (CMAX).

A seguito di una singola somministrazione di Odevixibat 7,2 mg in adulti sani, la media (%CV) CMAX e AUC0-24H erano rispettivamente rispettivamente 0,47 ng/ml (NULL,8) e 2,19 ng · H/mL (NULL,2). Non è stato osservato alcun accumulo di Odevixibat dopo un dosaggio una volta al giorno.

Assorbimento

Odevixibat è minimamente assorbito dopo la somministrazione orale. A seguito di una singola somministrazione di Odevixibat 7,2 mg negli adulti sani, Odevixibat Cmax viene raggiunto tra 1 e 5 ore.

Cospargere su salsa di mele

Quando è stato somministrato Odevixibat 9,6 mg dopo aver spruzzato i pellet sulle diminuzioni della salsa di mele del 39% e del 35% in CMAX e AUC0-24H rispettivamente e sono stati osservati rispettivamente TMAX mediani da 3 ore a 4,5 ore rispetto alla somministrazione di interi capsule (otto capsule di 1200 mcg) in condizioni di digiuno. L'effetto della spoltura su alimenti morbidi sull'esposizione sistemica non è clinicamente significativo [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Effetto del cibo

La somministrazione concomitante di un pasto ricco di grassi (800-1000 calorie con circa il 50% del contenuto calorico totale del pasto dal grasso) con una singola dose di Odevixibat 9,6 mg ritardato di TMAX mediano da 3 ore a 4,5 ore e ha comportato una riduzione del 72% e del 62% in CMAX e AUC0-24h, rispettivamente rispetto alla somministrazione in condizioni di salute in salute. L'effetto del cibo sui cambiamenti delle esposizioni sistemiche a Odevixibat non è clinicamente significativo [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Distribuzione

Il legame proteico plasmatico umano di Odevixibat è maggiore del 99% in vitro .

Eliminazione

A seguito di una singola dose orale di 7,2 mg di Odevixibat negli adulti sani, l'emivita media (T1/2) è stata di 2,36 ore.

Metabolismo

In vitro Odevixibat è stato metabolizzato tramite mono-idrossilazione.

Escrezione

A seguito di una singola dose orale Odevixibat 3 mg di Odevixibat in adulti sani, l'82,9% della dose è stato recuperato nelle feci (97% invariate) e meno dello 0,002% nelle urine.

Studi sull'interazione farmacologica

Effetto di altri farmaci su Odevixibat

Odevixibat è un substrato di p-glicoproteina (P-GP) ma non un substrato di proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP).

La somministrazione di co-itraconazolo (un forte inibitore della P-gp) con una singola dose di BylVay 7,2 mg ha aumentato Odevixibat AUC0-24H del 66% e CMAX del 52% che non si prevede che abbia un effetto clinicamente significativo.

Effetto di Odevixibat su altri farmaci

In in vitro Studi Odevixibat non era un inibitore delle isoforme del CYP 1A2 2B6 2C8 2C9 2C19 o 2d6 né un induttore delle isoforme del CYP 1A2 2B6 o 3A4.

L'uso concomitante di BylVay 7,2 mg una volta al giorno per 4 giorni con midazolam orale (un substrato del CYP3A4) negli adulti sani ha ridotto l'AUC0-24H di Midazolam e 1-OH Midazolam rispettivamente del 29% e 13%, che non ci si aspetta che abbia un effetto clinicamente rilevante.

In in vitro Gli studi Odevixibat non hanno inibito il P-GP dei trasportatori; Bcrp; Polipeptide di trasportatore di anioni di anioni organici 1B1 e 1B3 (OATP1B1 e OATP1B3); trasportatore di anioni organici (avena) 1 avena3; Transporter di cationi organici 2 (OCT2) Transporter 1 e 2K di estrusione multidrug e tossina (Mate1 e Mate2K).

Farmacogenomica

La PFIC è una malattia eterogenea causata da varianti eterozigoti omozigoti o composte con diversi sottotipi PFIC che si verificano nella popolazione generale. PFIC2 è il sottotipo più comune che rappresenta il 37-90% dei pazienti PFIC. PFIC1 è causato da varianti nel gene aminofosfolipidico flippasi (ATP8B1) che codifica la proteina familiare di colestasi 1 (FIC1) mentre PFIC2 deriva da varianti nel gene ABCB11 che codifica la proteina della pompa di esportazione di sale bile (BSEP). I pazienti PFIC2 sono ulteriormente classificati in sottogruppi BSEP in base alle loro varianti specifiche. Il sottogruppo BSEP-1 comprende pazienti con almeno un P.D482G (C.1445A> G) o P.E297G (C.890A> G) la variante BSEP-2 include pazienti con almeno una variante di missenso diversa da P.D482G o P.E297G (non BSEP-1) e BSEP-3 include pazienti con varianti che sono non pre-funzionali. Nessun paziente BSEP-3 è stato studiato nella sperimentazione clinica 1 (NCT03566238). La prevalenza dei sottogruppi BSEP-1 BSEP-2 e BSEP-3 sono rispettivamente circa il 27,3% 51,5% e il 21,2% in base ai dati di un consorzio globale che caratterizzano la storia naturale della grave carenza di BSEP.

Studi clinici

PFIC

L'efficacia di BylVay è stata valutata nella sperimentazione 1 (NCT03566238) uno studio randomizzato in doppio cieco randomizzato in doppio cieco. La sperimentazione 1 è stata condotta in 62 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 mesi e 17 anni con una diagnosi molecolare confermata di tipo 1 o di tipo 2 e presenza di prurito al basale. I pazienti con varianti nel gene ABCB11 che prevedono la non funzione o la completa assenza della proteina della pompa di esportazione di sale biliare (BSEP) che avevano sperimentato precedenti eventi epatici di decompensazione epatica che avevano altre malattie epatiche concomitanti il ​​cui trapianto di allenamento era maggiore di 1,4 il cui trapianto di allenamento era maggiore di 1.

I pazienti sono stati randomizzati al placebo (n = 20) 40 mcg/kg (n = 23) o 120 mcg/kg (n = 19). Il farmaco di studio è stato somministrato una volta al giorno con un pasto al mattino. Nei pazienti che pesano meno di 19,5 kg o pazienti che non sono stati in grado di ingoiare l'intero farmaco di studio della capsula sono stati cosparsi di alimenti morbidi e quindi somministrati per via orale.

L'età media (intervallo) dei pazienti nello studio 1 era di 3,2 (da 0,5 a 15,9) anni; 3 pazienti avevano più di 12 anni. Dei 62 pazienti il ​​50% erano maschi e l'84% erano bianchi; Il 27% aveva il tipo 1 PFIC e il 73% aveva il tipo PFIC 2. Il punteggio medio (errore standard [SE]) nelle 2 settimane precedenti la linea di base era 2,9 (NULL,08). Media basale (SE) EGFR era 164 (NULL,6) ml/min/1,73 m ² . La mediana basale (intervallo) ALT e la bilirubina totale erano 65 (16-798) U/L 83,5 (32-405) U/L e 2,2 (NULL,2-18,6) mg/dl rispettivamente.

In Trial 1 a total of 13 patients discontinued from trial prematurely either due to no improvement in pruritus (n=11) or due to adverse reactions (n=2); 5/20 (25%) patients discontinued from the placebo arm E 8/42 (19%) patients discontinued from the Bylvay arms. A total of 11 of the 13 patients rolled over to Trial 2 to receive Bylvay 120 mcg/kg/giorno. One patient treated with Bylvay 120 mcg/kg/giorno withdrew from the trial due to a treatment-emergent adverse reaction of diarrea [see Reazioni avverse ].

Dato la giovane età dei pazienti, è stato utilizzato un esito riportato da osservatore a singolo elemento (OBRO) per misurare la gravità dei graffi dei pazienti, come osservato dal loro caregiver due volte al giorno (una volta al mattino e una volta alla sera). La gravità dei graffi è stata valutata su una scala di risposta ordinale a 5 punti con punteggi che vanno da 0 (nessun graffio) a 4 (peggiori graffi possibili). I pazienti sono stati inclusi nella sperimentazione 1 se il loro punteggio di graffio medio era maggiore o uguale a 2 (graffi medi) nelle 2 settimane precedenti al basale.

La tabella 5 presenta i risultati del confronto tra BylVay e Placebo sulla media della percentuale di valutazioni dell'osstro dei pazienti nel periodo di trattamento di 24 settimane che sono stati valutati come 0 (nessun graffio) o 1 (un po 'di graffio). I pazienti trattati con BylVay hanno dimostrato un maggiore miglioramento del prurito rispetto al placebo. La Figura 1 mostra la media dei peggiori punteggi di graffi della media settimanale dei pazienti in ciascun gruppo di trattamento per ogni mese in cui la media settimanale ha utilizzato il punteggio peggiore di ogni giorno (punteggio mattutino o serale).

Tabella 5: risultati di efficacia nel periodo di trattamento di 24 settimane in pazienti con PFIC di tipo 1 o 2 nella sperimentazione 1

Figura 1: Media* dei peggiori punteggi di graffi medi settimanali per ogni mese nella prova 1

*La Figura 1 presenta i minimi quadrati mezzi Sulla base di un modello misto ripetuta (MMRM) di analisi che contatta per il trattamento del gruppo di trattamento del punteggio basale (in mesi) per il trattamento per base per l'interazione e fattori di stratificazione (cioè la categoria di tipo PFIC e categoria di età). Sono stati contabilizzati i dati mancanti utilizzando l'imputazione multipla di riferimento placebo

Alg

L'efficacia di BylVay è stata valutata nella sperimentazione 3 (NCT04674761) uno studio randomizzato in doppio cieco randomizzato in doppio cieco. La sperimentazione 3 è stata condotta in 52 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 mesi e 15 anni con una diagnosi confermata di ALG e la presenza di prurito al basale. I pazienti che avevano una malattia epatica scompensata che avevano altre malattie epatiche concomitanti il ​​cui INR era maggiore di 1,4 il cui alt era maggiore di 10 volte il limite superiore del normale (ULN) allo screening la cui bilirubina totale era maggiore di 15 volte l'ULN allo screening o che aveva ricevuto un trapianto di fegato era stato escluso dal processo 3.

I pazienti sono stati randomizzati al placebo (n = 17) o 120 mcg/kg (n = 35). Il farmaco di studio è stato somministrato una volta al giorno con un pasto al mattino. Nei pazienti che pesano meno di 19,5 kg o pazienti che non sono stati in grado di ingoiare l'intero farmaco di studio della capsula sono stati cosparsi di alimenti morbidi e quindi somministrati per via orale.

L'età media (intervallo) dei pazienti nella sperimentazione 3 era 6,1 (da 1,7 a 15,5) anni nel gruppo Bylvay e 4,2 (da 0,5 a 14,3) anni nel gruppo placebo; 5 pazienti avevano più di 12 anni. Dei 52 pazienti il ​​52% erano maschi e l'83% era bianco; Il 92% dei pazienti aveva la mutazione JAG1 e l'8% aveva la mutazione Notch2. Il punteggio di graffio medio (deviazione standard [SD]) nelle 2 settimane precedenti al basale era 2,9 (NULL,6). L'EGFR medio di base (SD) era 159 (NULL,4) ml/min/1,73 m ² . La mediana basale (intervallo) ALT e la bilirubina totale erano 152 (39-403) U/L 135 (57-427) U/L e 2,0 (NULL,4-11,4) rispettivamente mg/dl.

Dati le giovani età dei pazienti, un esito riportato da osservatore a singolo elemento (OBRO) è stato usato per misurare la gravità dei graffi dei pazienti come osservato dal loro caregiver due volte al giorno (una volta al mattino e una volta alla sera). La gravità dei graffi è stata valutata su una scala di risposta ordinale a 5 punti con punteggi che vanno da 0 (nessun graffio) a 4 (peggiori graffi possibili). I pazienti sono stati inclusi nella sperimentazione 3 se il punteggio di graffio medio era maggiore o uguale a 2 (graffi medi) nei 14 giorni precedenti al basale.

La tabella 6 presenta i risultati del confronto tra BYLVay e Placebo sulla variazione rispetto al punteggio di graffio medio in base alle valutazioni dell'ossro al mese 6 (settimane da 21 a 24). Il punteggio medio di graffio per ciascun paziente per ogni mese post-baseline è stato calcolato da: (Passaggio 1) con una media dei punteggi mattutini e in media i punteggi della sera entro una settimana; (Passaggio 2) in media i punteggi settimanali mattutini e sera per ottenere un singolo punteggio settimanale; e infine (passaggio 3) in media i 4 punteggi settimanali entro il mese. Il punteggio di graffio medio di base per ciascun paziente è stato calcolato mediante la media dei punteggi settimanali ottenuti nel passaggio 2 attraverso le 2 settimane prima della randomizzazione e dell'inizio del trattamento cieco. I pazienti trattati con BylVay hanno dimostrato un maggiore miglioramento del prurito rispetto al placebo. La Figura 2 mostra le medie (intervallo di confidenza al 95%) dei punteggi medi di graffio dei pazienti in ciascun gruppo di trattamento per ogni mese.

Tabella 6: l'efficacia si traduce in pazienti con ALG nella sperimentazione 3

Ciò che è usato per trattare

Figura 2: media* dei punteggi medi di graffio per ogni mese nella prova 3

*La Figura 2 presenta mezzi per i mezzi di base e dei minimi quadrati per il mese da 1 a 6 mezzi di minimi quadrati si basano su un modello misto ripetuta (MMRM) di analisi che contatta la stratificazione dell'età di base del punteggio medio di graffio ( <10 ≥10 years) baseline direct bilirubin treatment group time (in months) E treatment-by-time interaction.

Informazioni sul paziente per bylvay

Nessuna informazione fornita. Si prega di fare riferimento a Avvertimenti e precauzioni sezione.