Il suo marchio

Descrizione per Brukinsa

Brukinsa (Zanubrutinib) è un inibitore della tirosina chinasi (BTK) di Bruton. La formula empirica di Zanubrutinib è C ₂₇ H ₂₉ N ₅ O ₃ e il nome chimico è (S) -7- (1-acriloilpiperidin-4-il) -2- (4fenossifenil) -4567-tetraidropirazolo [15- a ] pirimidina-3-carbossamide. Zanubrutinib è una polvere da bianco a bianco sporco con un pH di 7,8 in soluzione satura. La solubilità acquosa di zanubrutinib dipende da pH da leggermente solubile a praticamente insolubile.

Il peso molecolare di Zanubrutinib è 471,55 Dalton.

Zanubrutinib ha la seguente struttura:

Ogni capsula di Brukinsa per somministrazione orale contiene 80 mg di Zanubrutinib e i seguenti ingredienti inattivi: biossido di silicio colloidale croscarmellosio da cellulosa microcristallina stearato e lauril solfato di sodio. La conchiglia della capsula contiene gelatina di inchiostro nero commestibile e biossido di titanio.

Usi per Brukinsa

Linfoma a cellule del mantello

Brukinsa è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma a cellule del mantello (MCL) che hanno ricevuto almeno una terapia precedente.

Questa indicazione è approvata in base all'approvazione accelerata in base al tasso di risposta complessivo [vedi Studi clinici ]. L'approvazione continua per questa indicazione può dipendere dalla verifica e dalla descrizione del beneficio clinico in una sperimentazione di conferma.

Macroglobulinemia di Waldenstrom

Brukinsa è indicato per il trattamento dei pazienti adulti con macroglobulinemia di Waldenstrã¶m (WM) [vedi Studi clinici ].

Linfoma della zona marginale

Brukinsa è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma a zona marginale recidivata o refrattaria (MZL) che hanno ricevuto almeno un regime anti-€ a base di CD20.

Questa indicazione è approvata in base all'approvazione accelerata in base al tasso di risposta complessivo [vedi Studi clinici ]. L'approvazione continua per questa indicazione può dipendere dalla verifica e dalla descrizione del beneficio clinico in una sperimentazione di conferma.

Leucemia linfocitica cronica o piccolo linfoma linfocitico

Brukinsa è indicato per il trattamento di pazienti adulti con leucemia linfocitica cronica (CLL) o linfoma linfocitico piccolo (SLL) [vedi Studi clinici ].

Linfoma follicolare

Brukinsa è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma follicolare recidivante o refrattario (FL) in combinazione con obinutuzumab dopo due o più linee di terapia sistemica.

Questa indicazione è approvata in base all'approvazione accelerata in base al tasso di risposta e alla durata della risposta [vedi Studi clinici ]. L'approvazione continua per questa indicazione può dipendere dalla verifica e dalla descrizione del beneficio clinico in una sperimentazione di conferma.

Dosaggio per Brukinsa

Dosaggio consigliato

Il dosaggio raccomandato di Brukinsa per la monoterapia o in combinazione con obinutuzumab è di 160 mg assunto per via orale due volte al giorno o 320 mg assunto per via orale una volta al giorno fino alla progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile.

Brukinsa può essere preso con o senza cibo. Consiglia ai pazienti di deglutire le capsule intere con acqua. Consiglia ai pazienti di non aprire pausa o masticare le capsule. Se una dose di Brukinsa è persa, dovrebbe essere presa il prima possibile lo stesso giorno con un ritorno al normale programma il giorno seguente.

Dosaggio Modification For Use In Compromissione epatica

Il dosaggio raccomandato di Brukinsa per i pazienti con grave compromissione epatica è di 80 mg per via orale due volte al giorno [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].

Dosaggio Modifications For Interazioni farmacologiche

Le modifiche del dosaggio raccomandate di Brukinsa per le interazioni farmacologiche sono fornite nella Tabella 1 [Vedi Interazioni farmacologiche ].

Tabella 1: modifiche al dosaggio per l'uso con inibitori o induttori del CYP3A

Dopo l'interruzione di un inibitore del CYP3A o l'induttore del CYP3A moderato riprende la dose precedente di Brukinsa [vedi Dosaggio e amministrazione E Interazioni farmacologiche ].

Dosaggio Modifications For Reazione avversas

Le modifiche del dosaggio raccomandate di Brukinsa per reazioni avverse di grado 3 o superiori sono fornite nella Tabella 2.

Tabella 2: modifiche al dosaggio consigliate per la reazione avversa

La linfocitosi asintomatica in CLL e MCL non deve essere considerata una reazione avversa e questi pazienti dovrebbero continuare ad assumere Brukinsa.

Fare riferimento all'obinutuzumab che prescrive informazioni per la gestione delle tossicità di obinutuzumab.

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Come fornito

Dosaggio Forms And Strengths

Capsule : Ogni capsula da 80 mg è una capsula opaca da bianca da bianca a bianca marcata con Zanu 80 con inchiostro nero.

Archiviazione e maneggevolezza

Magazzinaggio

Conservare da 20 ° C a 25 ° C (da 68 ° F a 77 ° F); Escursioni consentite tra 15 ° C a 30 ° C (da 59 ° F a 86 ° F) [vedi A temperatura ambiente controllata da USP ].

Prodotto per: Beigene USA Inc. 1840 Gateway Dr. FL 3 San Matthew CA 94404. Revisionato: giugno

Effetti collaterali for Brukinsa

Le seguenti reazioni avverse clinicamente significative sono discusse in modo più dettagliato in altre sezioni dell'etichettatura:

• Emorragia [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Infezioni [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Citopenie [vedi Avvertimenti e precauzioni
• Secondo Primary Malignancies [Vedere Avvertimenti e precauzioni ]
• Aritmie cardiache [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Epatotossicità tra cui Dili [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

I dati negli avvertimenti e nelle precauzioni riflettono l'esposizione a Brukinsa in nove monoterapia e 2 studi clinici di combinazione somministrati a 160 mg due volte al giorno in 1608 pazienti e a 320 mg una volta al giorno in 121 pazienti. Tra questi 1729 pazienti la durata mediana dell'esposizione è stata del 27,6 mesi che il 78% dei pazienti è stato esposto per almeno 12 mesi e il 60% dei pazienti è stato esposto per almeno 24 mesi.

In questa popolazione di sicurezza aggregata le reazioni avverse più comuni (≥30%), comprese le anomalie di laboratorio, erano la conteggio della conta delle piastrine (51%) diminuita (41%) Infezione del tratto respiratorio superiore (38%) emorragia (32%) e dolore muscoloscheletrico (31%).

Linfoma a cellule del mantello (MCL)

La sicurezza di Brukinsa è stata valutata in 118 pazienti con MCL che hanno ricevuto almeno una terapia precedente in due studi clinici a braccio singolo BGB-3111-206 [NCT03206970] e BGB-3111AU-003 [NCT02343120] [Vedi Studi clinici ]. The median age of patients who received Il suo marchio in studies BGB-3111-206 E BGB-3111-AU-003 was 62 years (range: 34 to 86) 75% were male 75% were Asian 21% were White E 94% ha.D an ECOG performance status of 0 to 1. Patients ha.D a median of 2 prior lines of therapy (range: 1 to 4). The BGB-3111-206 trial required a conta piastrinica ≥75 x 10 ⁹ /L e un conteggio assoluto di neutrofili ≥1 x 10 ⁹ /L indipendentemente dal supporto di crescita supporto enzimi epatici ≤2,5 x limite superiore della bilirubina totale normale ≤1,5 ​​x Uln. Lo studio BGB-3111-AU-003 ha richiesto un conteggio piastrino ≥50 x 10 ⁹ /L e un conteggio assoluto di neutrofili ≥1 x 10 ⁹ /L indipendentemente dal supporto di crescita supporto enzimi epatici ≤3 x limite superiore della bilirubina totale normale ≤1,5 ​​x Uln. Entrambi gli studi hanno richiesto una clearance della creatinina (CLCR) ≥30 ml/min. Entrambi gli studi hanno escluso i pazienti con precedente esposizione al trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche a un inibitore del BTK noto infezione da HIV e prove sierologiche di epatite attiva B o infezione da epatite C e pazienti che richiedono forti inibitori del CYP3A o forti induttori del CYP3A. I pazienti hanno ricevuto Brukinsa 160 mg due volte al giorno o 320 mg una volta al giorno. Tra i pazienti che hanno ricevuto Brukinsa il 79% sono stati esposti per 6 mesi o più e il 68% è stato esposto per oltre un anno.

Reazioni avverse fatali entro 30 giorni dall'ultima dose di brukinsa si sono verificate in 8 (7%) di 118 pazienti con MCL. I casi fatali includevano polmonite in 2 pazienti e emorragia cerebrale in un paziente.

Sono state riportate gravi reazioni avverse in 36 pazienti (31%). Le reazioni avverse gravi più frequenti che si sono verificate sono state la polmonite (11%) ed emorragia (5%).

Dei 118 pazienti con MCL trattati con i pazienti di Brukinsa 8 (7%) hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse negli studi. La reazione avversa più frequente che ha portato alla sospensione del trattamento è stata la polmonite (NULL,4%). Un paziente (NULL,8%) ha registrato una reazione avversa che porta alla riduzione della dose (epatite B).

La tabella 3 riassume le reazioni avverse in BGB-3111-206 e BGB-3111-AU-003.

Tabella 3: reazioni avverse (≥10%) nei pazienti che ricevono Brukinsa in BGB-3111-206 e BGB-3111-AU-003 studi

Altre reazioni avverse clinicamente significative che si sono verificate in <10% of patients with mantle cell linfoma include major hemorrhage (defined as ≥ Gra.De 3 hemorrhage or CNS hemorrhage of any gra.De) (5%) E hea.DEhe (4.2%).

Tabella 4: anomalie di laboratorio selezionate ^a (> 20%) nei pazienti con MCL negli studi BGB-3111-206 e BGB-3111-AU-003

Macroglobulinemia di Waldenström (WM)

La sicurezza di Brukinsa è stata studiata in due coorti di studio BGB-3111-302 (Aspen). La coorte 1 includeva 199 pazienti con mutazione MYD88 (MYD88MUT) WM randomizzati e trattati con Brukinsa (101 pazienti) o Ibrutinib (98 pazienti). Lo studio includeva anche una coorte ARM non randomizzata 2 con 26 pazienti WM MYD88 di tipo selvaggio (MyD88WT) e 2 pazienti con stato MyD88 sconosciuto [vedi Studi clinici ].

Tra i pazienti che hanno ricevuto Brukinsa il 93% sono stati esposti per 6 mesi o più e l'89% sono stati esposti per oltre 1 anno.

Nella coorte 1 della popolazione di sicurezza dello studio ASPEN (n = 101) l'età media dei pazienti che hanno ricevuto la brukinsa era di 70 anni (45-87 anni); Il 67% era maschio L'86% era bianco il 4% era asiatico e il 10% non era riportato (razza sconosciuta). Nella coorte 2 della popolazione di sicurezza dello studio di Aspen (n = 28) l'età media dei pazienti che hanno ricevuto la brukinsa aveva 72 anni (39-87 anni); Il 50% era maschio, il 96% era bianco e il 4% non era riportato (razza sconosciuta).

Nella coorte 1 si sono verificate gravi reazioni avverse nel 44% dei pazienti che hanno ricevuto Brukinsa. Le gravi reazioni avverse nella> 2%dei pazienti includevano la polmonite influenzale (3%) (4%) neutropenia e la conta della contabilità dei neutrofili (3%) di emorragia (4%) piressia (3%) e neutropenia febbrile (3%). In coorte 2 gravi reazioni avverse si sono verificate nel 39% dei pazienti. Reazioni avverse gravi in> 2 pazienti includevano polmonite (14%).

L'interruzione permanente di Brukinsa a causa di una reazione avversa si è verificata nel 2% dei pazienti in coorte 1 e ha incluso l'emorragia (1 paziente) neutropenia e la conta dei neutrofili è diminuita (1 paziente); Nella coorte 2 l'interruzione permanente di Brukinsa a causa di una reazione avversa si è verificata nel 7% dei pazienti e includeva emorragia subdurale (1 paziente) e diarrea (1 paziente).

Le interruzioni del dosaggio di Brukinsa a causa di una reazione avversa si sono verificate nel 32% dei pazienti in coorte 1 e nel 29% in coorte 2. Reazioni avverse che hanno richiesto l'interruzione del dosaggio in> 2% dei pazienti inclusi la neutropenia in fase di vomito 2 incluso la thrombocitopenia e Pyrexia.

Riduzioni dose di brukinsa a causa di una reazione avversa si sono verificate nell'11% dei pazienti in coorte 1 e nel 7% in coorte 2. Le reazioni avverse che hanno richiesto riduzioni della dose in> 2% dei pazienti hanno incluso la neutropenia nella coorte 1. Reazione avversa che ha portato a una riduzione della dose si è verificata in 2 pazienti in coorte 2 (ciascuno con un evento: diarrea e pneumoni).

La tabella 5 riassume le reazioni avverse nella coorte 1 in aspen.

Tabella 5: reazioni avverse (≥10%) che si verificano nei pazienti con WM che hanno ricevuto Brukinsa in coorte 1

Reazioni avverse clinicamente rilevanti in <10% of patients who received Il suo marchio included localized infection atrial fibrillation or atrial flutter E hematuria.

La tabella 6 riassume le anomalie di laboratorio di Aspen.

Tabella 6: selezionare anomalie di laboratorio ^a (≥20%) che è peggiorato dal basale nei pazienti con WM che hanno ricevuto Brukinsa in coorte 1

Linfoma della zona marginale

La sicurezza di Brukinsa è stata valutata in 88 pazienti con MZL precedentemente trattato in due studi clinici a braccio singolo BGB-3111-214 e BGB-3111-AU-003 [vedi Studi clinici ]. The trials required an absolute neutrophil count ≥1 x 10 ⁹ /L Count piastrinico ≥50 o ≥75 x 10 ⁹ /L e una funzione epatica adeguata e i pazienti esclusi che richiedono un forte inibitore o induttore del CYP3A. I pazienti hanno ricevuto Brukinsa 160 mg due volte al giorno (97%) o 320 mg una volta al giorno (3%). L'età media in entrambi gli studi combinati era di 70 anni (intervallo: da 37 a 95) il 52% era maschio che il 64% era bianco e il 19% era asiatico. La maggior parte dei pazienti (92%) aveva uno stato di performance ECOG dello 0 all'1. L'ottanta per cento ha ricevuto Brukinsa per 6 mesi o più e il 67% ha ricevuto un trattamento per più di un anno.

Due reazioni avverse fatali (NULL,3%) si sono verificate entro 30 giorni dall'ultima dose di Brukinsa, incluso l'infarto miocardico e una morte correlata a Covid-19.

Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 40% dei pazienti. Le reazioni avverse gravi più frequenti sono state la piressia (8%) e la polmonite (7%).

Le reazioni avverse portano alla sospensione del trattamento nel 6% dei pazienti la riduzione della dose nel 2,3% e l'interruzione della dose nel 34%. La principale causa di modifica della dose era le infezioni del tratto respiratorio (13%).

La tabella 7 riassume le reazioni avverse selezionate in BGB-3111-214 e BGB-3111-AU-003.

Tabella 7: reazioni avverse che si verificano in pazienti ≥10% con MZL che hanno ricevuto Brukinsa

Reazioni avverse clinicamente rilevanti in <10% of patients who received Il suo marchio included peripheral neuropathy second primary malignancies vertigini edema hea.DEhe PETECHIAE purpura E atrial fibrillation or flutter.

La tabella 8 riassume selezionare anomalie di laboratorio.

Tabella 8: selezionare anomalie di laboratorio (≥20%) che sono peggiorate dal basale nei pazienti con MZL

Leucemia linfocitica cronica o piccolo linfoma linfocitico

I dati di sicurezza descritti di seguito riflettono l'esposizione a Brukinsa (160 mg due volte al giorno) in 675 pazienti con CLL da due studi clinici randomizzati controllati [vedi Studi clinici ]. The trials required patients to be unsuitable for fludarabine cyclophosphamide E rituximab (FCr) therapy defined as age ≥65 years or age 18 to <65 years with either a total Cumulative Illness Rating Scale (CIRS)> 6 CLCR da 30 a 69 ml/min o storia di infezioni gravi o frequenti. Lo studio ha escluso i pazienti con AST o ALT ≥2 volte il limite superiore di normale (ULN) o bilirubina ≥3 volte (ULN) e pazienti che richiedono un forte inibitore o induttore del CYP3A.

SEQUOIA

La sicurezza della monoterapia di Brukinsa in pazienti con CLL/SLL precedentemente non trattata è stata valutata in uno studio randomizzato controllato attivamente controllato da etichette open multicentri [vedi Studi clinici ]. Patients without deletion of chromosome 17p13.1 (17p deletion) (Cohort 1) received either Il suo marchio 160 mg twice dEssoly until disease progression or unEceptable toxicity (n=240) or bendamustine plus rituximab (Br) for 6 cycles (n=227). Bendamustine was dosed at 90 mg/m²/day intravenously on the first 2 days of eEh cycle E rituximab was dosed at 375 mg/m² on day 1 of Cycle 1 E 500 mg/m² on day 1 of Cycles 2 to 6.

Inoltre, lo stesso regime di Brukinsa è stato valutato in 111 pazienti con CLL/SLL precedentemente non trattato con delezione 17P in un singolo braccio non randomizzato (coorte 2).

Coorte randomizzata: CLL/SLL precedentemente non trattato senza eliminazione 17p

Nei pazienti con CLL/SLL precedentemente non trattati senza delezione di 17p, l'età media era del 70 62% era che l'89% era il 2% bianco era asiatico e il 2% era nero. La maggior parte dei pazienti (93%) aveva uno stato di prestazione ECOG da 0 a 1.

La durata mediana dell'esposizione a Brukinsa è stata di 26 mesi con il 71% esposto per più di 2 anni.

Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 36% dei pazienti che hanno ricevuto brukinsa. Le reazioni avverse gravi che si sono verificate in ≥5% dei pazienti erano polmonite covid-19 e la seconda malignità primaria (5% ciascuno). Le reazioni avverse fatali si sono verificate in 11 (NULL,6%) pazienti con la principale causa di morte in covid-19 (NULL,1%).

Le reazioni avverse hanno portato alla sospensione permanente di Brukinsa nell'8% dei pazienti la riduzione della dose nell'8% e l'interruzione della dose nel 46%. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato a una sospensione permanente sono state la seconda malignità primaria e Covid-19. Le principali cause di modifica della dose (≥5% di tutti i pazienti) erano infezioni respiratorie (polmonite Covid-19) e emorragia.

La tabella 9 riassume selezionare reazioni avverse in questa coorte randomizzata.

Tabella 9: reazioni avverse in pazienti ≥10% con CLL/SLL precedentemente non trattati senza delezione di 17p nella sequoia

Altre reazioni avverse clinicamente significative che si verificano in <10% of Il suo marchio recipients in this cohort included COVID 19 (9%) edema (8%) abdominal pEsson (8%) urinary trEt infection (7%) E atrial fibrillation or flutter (3.3%).

La tabella 10 riassume le anomalie di laboratorio selezionate in questa coorte.

Tabella 10: selezionare anomalie di laboratorio (≥20%) che sono peggiorate dal basale nei pazienti con CLL/SLL precedentemente non trattata senza eliminazione 17P in Sequoia

Coorte a braccio singolo: CLL/SLL precedentemente non trattata e 17p

In 111 pazienti con 17p DEL CLL/SLL precedentemente non trattati, l'era mediana era del 70 71% era maschio il 95% era bianco e l'1% era asiatico. La maggior parte dei pazienti (87%) aveva uno stato di prestazione ECOG da 0 a 1. La durata mediana dell'esposizione a Brukinsa era di 30 mesi.

Reazioni avverse fatali si sono verificate in 3 (NULL,7%) pazienti tra cui insufficienza renale di polmonite e dissezione aortica (1 paziente ciascuno).

Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 41% dei pazienti trattati con brukinsa. Le gravi reazioni avverse riportate in ≥5%dei pazienti erano polmonite (8%) e seconda neoplasia primaria (7%).

Le reazioni avverse hanno portato alla sospensione del trattamento nel 5% dei pazienti la riduzione della dose nel 5% e l'interruzione della dose nel 51%. Le principali cause della modifica della dose (≥5% di tutti i pazienti) erano la polmonite neutropenia seconda neoplesia e diarrea primaria.

La tabella 11 riassume selezionare reazioni avverse in questa coorte.

Tabella 11: reazioni avverse in ≥10% dei pazienti con CLL/SLL precedentemente non trattata e delezione 17P in Sequoia

Reazioni avverse clinicamente significative che si verificano in <10% of Il suo marchio recipients in this cohort included urinary trEt infection (8%) edema (7%) atrial fibrillation or flutter (4.5%) E COVID 19 (3.6%).

La tabella 12 riassume le anomalie di laboratorio selezionate in questa coorte.

Tabella 12: selezionare anomalie di laboratorio (≥20%) che sono peggiorate dal basale nei pazienti con CLL/SLL precedentemente non trattata e sLL 17P in Sequoia

ALPINO

La sicurezza della monoterapia di Brukinsa è stata valutata in pazienti con CLL/SLL precedente Studi clinici ]. In ALPINO 324 patients received Il suo marchio monotherapy 160 mg orally twice dEssoly E 324 patients received ibrutinib monotherapy 420 mg orally dEssoly until disease progression or unEceptable toxicity.

In Alpine la durata mediana dell'esposizione è stata di 24 mesi per Brukinsa. Le reazioni avverse che hanno portato alla morte nel braccio di Brukinsa si sono verificate in 24 (7%) pazienti. Le reazioni avverse che portavano alla morte avvenuta in> 1%dei pazienti erano polmonite (NULL,8%) e infezione da Covid-19 (NULL,9%).

Centoquattro pazienti nel braccio di Brukinsa (32%) hanno riportato ≥1 grave reazione avversa. Reazioni avverse gravi che si verificano in ≥5%dei pazienti erano polmonite (10%) Covid-19 (7%) e seconde neoplasie primarie (5%).

Le reazioni avverse hanno portato alla sospensione del trattamento nel 13% dei pazienti la riduzione della dose nell'11% e l'interruzione della dose nel 42%. La principale causa di sospensione del trattamento era la polmonite. Le principali cause di modifica della dose (≥5% di tutti i pazienti) erano infezioni respiratorie (polmonite Covid-19) e neutropenia.

La tabella 13 riassume selezionare reazioni avverse in alpino.

Tabella 13: reazioni avverse in ≥10% dei pazienti con CLL/SLL recidivati ​​o refrattari che hanno ricevuto Brukinsa in alpino

Reazioni avverse clinicamente rilevanti in <10% of patients who received Il suo marchio included urinary trEt infection (9%) supraventricular arrhythmias (9%) including atrial fibrillation or flutter (4.6%) abdominal pEsson (8%) hea.DEhe (8%) pruritus (6.2%) constipation (5.9%) E edema (4.6%).

La tabella 14 riassume le anomalie di laboratorio selezionate in alpina.

Tabella 14: selezionare anomalie di laboratorio (≥20%) che sono peggiorate dal basale nei pazienti che hanno ricevuto la brukinsa in alpina

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Linfoma follicolare

La sicurezza di Brukinsa in combinazione con Obinutuzumab è stata valutata in 143 pazienti adulti con linfoma follicolare recidivante o refrattario (FL) nello studio BGB-3111-212 (Rosewood) Uno studio randomizzato per marcatori multicentrici [vedi Studi clinici ]. The trial required an absolute neutrophil count ≥1 x 10 ⁹ /L Count piastrinico ≥50 x 10 ⁹ /L e CLCR ≥30 ml/min ed esclusi i pazienti che richiedono un forte inibitore o induttore del CYP3A.

I pazienti sono stati randomizzati a ricevere Brukinsa 160 mg due volte al giorno fino alla progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile più obinutuzumab (n = 143) o monoterapia di Obinutuzumab (n = 71). Obinutuzumab è stato dosato a 1000 mg per via endovenosa nei giorni 1 8 e 15 del ciclo 1; il giorno 1 dei cicli da 2 a 6; E poi ogni 8 settimane per un massimo di 20 dosi. A discrezione dell'investigatore Obinutuzumab è stato somministrato per via endovenosa il giorno 1 (100 mg) e il giorno 2 (900 mg) di ciclo 1 anziché 1000 mg il giorno 1 del ciclo 1.

Nei pazienti che hanno ricevuto Brukinsa in combinazione con Obinutuzumab, l'età media era del 63% era femmina il 63% era bianco e il 21% era asiatico. La maggior parte dei pazienti (97%) aveva uno stato di prestazione ECOG da 0 a 1. La durata mediana del trattamento Brukinsa era di 12 mesi con il 24% dei pazienti trattati per almeno 2 anni.

Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 35% dei pazienti che hanno ricevuto Brukinsa in combinazione con Obinutuzumab. Reazioni avverse gravi nel ≥5%dei pazienti includevano polmonite (11%) e Covid-19 (10%). Le reazioni avverse fatali si sono verificate nel 4,2% dei pazienti con la principale causa di morte Covid-19 (NULL,1%).

Le reazioni avverse hanno portato alla sospensione permanente di Brukinsa nel 17% dei pazienti la riduzione della dose nel 9% e l'interruzione della dose nel 40%. Le reazioni avverse che portavano a una sospensione permanente nel ≥2% dei pazienti erano la polmonite covid-19 e la seconda malignità primaria. Le principali cause della modifica del dosaggio di Brukinsa (42% di tutti i pazienti) sono state la polmonite Covid-19 trombocitopenia e la neutropenia.

La tabella 15 riassume le reazioni avverse in BGB-3111-212.

Tabella 15: reazioni avverse in ≥10% dei pazienti con FL recidiva o refrattario che ha ricevuto la brukinsa nello studio BGB-3111-212

Reazioni avverse clinicamente rilevanti in <10% of patients who received Il suo marchio in combination with obinutuzumab included bruising edema pruritus PETECHIAE vomito hea.DEhe arthralgia hypertension sepsis cardiE arrhythmias renal insufficiency febrile Neutropenia transaminase elevation E pneumonitis.

Tabella 16: selezionare anomalie di laboratorio (≥20%) che sono peggiorate dal basale nei pazienti che hanno ricevuto la brukinsa nello studio BGB-3111-212

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post -approvazione di Brukinsa. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

• Disturbo epatobiliario: lesione epatica indotta da farmaci

Interazioni farmacologiche for Brukinsa

Effetto di altri farmaci su Brukinsa

Tabella 17: interazioni farmacologiche che colpiscono Zanubrutinib

Avvertimenti per Brukinsa

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Brukinsa

Emorragia

Emorragia fatale e grave si è verificata in pazienti con neoplasie ematologiche trattate con brukinsa. L'emorragia di grado 3 o superiore, incluso l'emorragia intracranica e gastrointestinale, è stata riportata nel 3,8% dei pazienti trattati con brukinsa in studi clinici con morti che si verificano nello 0,2% dei pazienti. Sanguinamento di qualsiasi grado escluso la porpura e PETECHIAE si è verificato nel 32% dei pazienti.

Il sanguinamento si è verificato in pazienti con e senza concomitante anticoagulazione o terapia anticoagulante. La somministrazione di co -brukinsa con farmaci anticoagulanti o anticoagulanti può aumentare ulteriormente il rischio di emorragia.

Monitorare segni e sintomi di sanguinamento. Interrompere la brukinsa se si verifica un'emorragia intracranica di qualsiasi grado. Considera il rischio di beneficio della ritenuta alla fonte di Brukinsa per 3-7 giorni prima e dopo l'intervento chirurgico a seconda del tipo di intervento chirurgico e del rischio di sanguinamento.

Infezioni

Infezioni fatali e gravi (comprese le infezioni virali o fungine batteriche) e infezioni opportunistiche si sono verificate in pazienti con neoplasie ematologiche trattate con brukinsa. Le infezioni di grado 3 o superiore si sono verificate nel 26% dei pazienti più comunemente polmonite (NULL,9%) con infezioni fatali che si verificano nel 3,2% dei pazienti. Si sono verificate infezioni dovute alla riattivazione del virus dell'epatite B (HBV).

Prendi in considerazione la profilassi per l'herpes simplex virus pneumocystis jirovecii e altre infezioni in base allo standard di assistenza nei pazienti che sono a rischio aumentato di infezioni. Monitorare e valutare i pazienti per febbre o altri segni e sintomi di infezione e trattare in modo appropriato.

Citopenie

Citopenie di grado 3 o 4 incluso Neutropenia (21%) trombocitopenia (8%) e anemia (8%) in base alle misurazioni di laboratorio sviluppate in pazienti trattati con Brukinsa [vedi Reazioni avverse ]. Gra.De 4 Neutropenia occurred in 10% of patients E Gra.De 4 thrombocytopenia occurred in 2.5% of patients.

Monitorare il numero completo di emocré regolarmente durante il trattamento e il trattamento di interruzione riduce la dose o interrompere il trattamento come garantito [vedi Dosaggio e amministrazione ]. Treat using growth fEtor or transfusions as needed.

Secondo Primary Malignancies

Secondo primary malignancies including non-skin carcinoma have occurred in 14% of patients treated with Il suo marchio. The most frequent second primary malignancy was non- melanoma skin cancers (8%) followed by other solid tumors in 7% of the patients (including melanoma in 1% of patients) E hematologic malignancies (0.7%). Advise patients to use sun protection E monitor patients for the development of second primary malignancies.

Aritmie cardiache

Le aritmie cardiache gravi si sono verificate nei pazienti trattati con brukinsa. La fibrillazione atriale e il flutter atriale sono stati riportati nel 4,4% dei pazienti trattati con Brukinsa, inclusi casi di grado 3 o superiore nell'1,9% dei pazienti. I pazienti con fattori di rischio cardiaco ipertensione e infezioni acute possono essere ad aumento del rischio. Le aritmie ventricolari di grado 3 o superiore sono state riportate nello 0,3% dei pazienti.

Monitorare i segni e i sintomi delle aritmie cardiache (ad es. Palpitazioni Syncope Syncope Dispnea Disagio al torace) Gestisci in modo appropriato [vedi Dosaggio e amministrazione ] e considera i rischi e i benefici del continuo trattamento Brukinsa.

Epatotossicità compresa lesioni epatiche indotte dal farmaco

L'epatotossicità, inclusi i casi di lesione epatica indotta da farmaci (dili) potenzialmente letali e potenzialmente fatali (Dili), si sono verificati in pazienti trattati con inibitori della tirosina chinasi di bruton tra cui Brukinsa.

Valuta la bilirubina e le transaminasi al basale e durante il trattamento con Brukinsa. Per i pazienti che sviluppano test epatici anormali dopo il monitoraggio di Brukinsa più frequentemente per anomalie dei test epatici e segni clinici e sintomi di tossicità epatica. Se Dili è sospettato, trattenere Brukinsa. Dopo la conferma di Dili interrompe la brukinsa.

Tossicità dell'embrione-fetale

Sulla base dei risultati degli animali brukinsa può causare danni fetali quando somministrati a una donna incinta. La somministrazione di zanubrutinib ai ratti in gravidanza durante il periodo di organogenesi ha causato tossicità embrionale-fetale, comprese le malformazioni a esposizioni 5 volte superiore a quelle riportate nei pazienti alla dose raccomandata di 160 mg due volte al giorno. Consiglia alle donne di evitare di rimanere incinta durante il prelievo di Brukinsa e per 1 settimana dopo l'ultima dose. Consiglia agli uomini di evitare di fare il padre un bambino durante il trattamento e per 1 settimana dopo l'ultima dose. Se questo farmaco viene utilizzato durante la gravidanza o se il paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, il paziente dovrebbe essere informato del potenziale pericolo per un feto [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia ai pazienti di leggere l'etichettatura dei pazienti approvati dalla FDA ( Informazioni sul paziente ).

Emorragia

Informare i pazienti a segnalare segni o sintomi di sanguinamento grave. Informare i pazienti che potrebbe essere necessario interrompere Brukinsa per gravi interventi chirurgici o procedure [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Infezioni

Informare i pazienti di segnalare segni o sintomi suggestivi di infezione [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Citopenie

Informare i pazienti che avranno bisogno di esami del sangue periodici per controllare la conta del sangue durante il trattamento con la brukinsa [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Secondo Primary Malignancies

Informare i pazienti che sono state riportate altre neoplasie in pazienti che sono stati trattati con brukinsa tra cui carcinoma cutaneo e altri tumori solidi. Consiglia ai pazienti di utilizzare la protezione solare e avere un monitoraggio per lo sviluppo di altri tumori [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Aritmie cardiache

Consulenza ai pazienti di segnalare eventuali segni di palpitazioni vertigini svenimento fiato corto E disagio al torace [Vedere Avvertimenti e precauzioni ].

Epatotossicità compresa lesioni epatiche indotte dal farmaco

Informare i pazienti che durante il trattamento possono svilupparsi problemi epatici, tra cui lesioni epatiche indotte da farmaci e anomalie nei test epatici. Consiglia ai pazienti di contattare immediatamente il proprio operatore sanitario se sperimentano l'urina oscura a disagio addominale o ittero [Vedere Avvertimenti e precauzioni ].

Tossicità dell'embrione-fetale

Consiglia alle donne in gravidanza e alle femmine del potenziale riproduttivo del potenziale pericolo per un feto e per utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 1 settimana dopo l'ultima dose di brukinsa [vedi Avvertimenti e precauzioni ]. Advise males with female sexual partners of reproductive potential to use effective contrEeption during Il suo marchio treatment E for 1 week Diter the last dose of Il suo marchio [Vedere Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Lattazione

Consiglia alle femmine di non allattare al seno durante il trattamento con Brukinsa e per 2 settimane dopo l'ultima dose [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Istruzioni di amministrazione

Il suo marchio may be taken with or without food. Advise patients that Il suo marchio capsules should be swallowed whole with a glass of water without being opened broken or chewed [Vedere Dosaggio e amministrazione ].

Dose persa

Consiglia ai pazienti che se perdono una dose di brukinsa, potrebbero ancora prenderlo il prima possibile lo stesso giorno con un ritorno al normale programma il giorno seguente [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Interazioni farmacologiche

Consiglia ai pazienti di informare i loro operatori sanitari di tutti i farmaci concomitanti, tra cui farmaci da banco vitamine e prodotti a base di erbe [vedi Interazioni farmacologiche ].

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Gli studi di cancerogenicità non sono stati condotti con Zanubrutinib.

Zanubrutinib non era mutagenico in un test di mutagenicità batterica (AMES) non era clastogenica in un test di aberrazione cromosomica nelle cellule dei mammiferi (CHO), né era clastogenico in un test del micronucleo in vivo in vivo nei ratti.

Uno studio combinato di fertilità maschile e femminile e di sviluppo embrionale precoce è stato condotto nei ratti a dosi orali di Zanubrutinib da 30 a 300 mg/kg/giorno. I ratti maschi sono stati dosati 4 settimane prima dell'accoppiamento e attraverso l'accoppiamento e i ratti femmine sono stati dosati 2 settimane prima dell'accoppiamento e al giorno 7 della gestazione. Non è stato notato alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile a dosi più basse, ma alla più alta dose testata alle anomalie morfologiche nello sperma e alla maggiore perdita di postimpianto. La dose elevata di 300 mg/kg/giorno è di circa 10 volte la dose raccomandata dall'uomo in base alla superficie corporea.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Sulla base dei risultati degli animali brukinsa può causare danni fetali quando somministrati alle donne in gravidanza. Non ci sono dati disponibili sull'uso di Brukinsa nelle donne in gravidanza per valutare un rischio associato al farmaco di gravi difetti alla nascita abortificazione o esiti avversi materni o fetali. Negli studi sulla riproduzione degli animali La somministrazione orale di zanubrutinib ai ratti in gravidanza durante il periodo di organogenesi è stata associata alla malformazione cardiaca fetale a circa 5 volte esposizioni umane (vedi Dati ). Women should be a.Dvised to avoid pregnancy while taking Il suo marchio. If Il suo marchio is used during pregnancy or if the patient becomes pregnant while taking Il suo marchio the patient should be apprised of the potential hazard to the fetus.

Il rischio di background stimato di principali difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo Difetto alla nascita perdita o altri risultati avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente dal 2% al 4% e dal 15% al ​​20%.

Dati

Dati sugli animali

Sono stati condotti studi di tossicità per lo sviluppo dell'embrione-Fetale sia nei ratti che nei conigli. Zanubrutinib è stato somministrato per via orale ai ratti in gravidanza durante il periodo di organogenesi a dosi di 30 75 e 150 mg/kg/giorno. Le malformazioni nel cuore (cuori a 2 o 3 camere) sono state osservate a tutti i livelli di dose in assenza di tossicità materna. La dose di 30 mg/kg/giorno è circa 5 volte l'esposizione (AUC) nei pazienti che ricevono la dose raccomandata di 160 mg due volte al giorno.

Administration of zanubrutinib to pregnant rabbits during the period of organogenesis at 30 70 and 150 mg/kg/day resulted in postimplantation loss at the highest dose. La dose di 150 mg/kg è circa 32 volte l'esposizione (AUC) nei pazienti alla dose raccomandata ed è stata associata alla tossicità materna.

In uno studio di tossicità dello sviluppo pre e postnatale, Zanubrutinib è stato somministrato per via orale ai ratti a dosi di 30 75 e 150 mg/kg/giorno dall'impianto attraverso lo svezzamento. La progenie dai gruppi di dose medio e alti aveva un riduzione dei pesi corporei e tutti i gruppi di dose avevano risultati oculari negativi (ad esempio occhio sporgente della cataratta). La dose di 30 mg/kg/giorno è circa 5 volte l'AUC nei pazienti che ricevono la dose raccomandata.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati sulla presenza di zanubrutinib o dei suoi metaboliti nel latte umano gli effetti sul bambino allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. A causa del potenziale di gravi reazioni avverse da parte di Brukinsa in un bambino allattato al seno, consiglia alle donne di non allattare durante il trattamento con Brukinsa e per due settimane dopo l'ultima dose.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Il suo marchio can cause embryo-fetal harm when a.Dministered to pregnant women [Vedere Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Gravidanza Testing

Gravidanza testing is recommended for females of reproductive potential prior to initiating Il suo marchio therapy.

Contraccezione

Femmine

Consiglia a pazienti di sesso femminile di potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con Brukinsa e per 1 settimana dopo l'ultima dose di Brukinsa. Se questo farmaco viene utilizzato durante la gravidanza o se il paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, il paziente deve essere informato del potenziale pericolo a un feto.

Maschi

Consiglia agli uomini di evitare di fare il padre a un bambino mentre ricevi Brukinsa e per 1 settimana dopo l'ultima dose di Brukinsa.

Uso pediatrico

La sicurezza ed efficacia della brukinsa nei pazienti pediatrici non è stata stabilita.

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Uso geriatrico

Dei 1729 pazienti con MCL MZL WM CLL/SLL e FL negli studi clinici con Brukinsa il 59% avevano ≥65 anni di età e il 21% avevano ≥75 anni. I pazienti di età ≥65 anni avevano tassi numericamente più alti di reazioni avverse di grado 3 o più elevate e reazioni avverse gravi (rispettivamente 57% e 38%) rispetto ai pazienti <65 years of age (51% E 29% respectively). No overall differences in effectiveness were observed between younger E older patients.

Compromissione renale

Nessuna modifica del dosaggio è raccomandata in pazienti con lieve compromissione renale moderata o grave (CLCR ≥15 ml/min stimato da Cockcroft-Gault). Monitorare le reazioni avverse di Brukinsa nei pazienti in dialisi [vedi Farmacologia clinica ].

Compromissione epatica

Dosaggio modification of Il suo marchio is recommended in patients with severe hepatic impEssorment [Vedere Dosaggio e amministrazione ]. The sDiety of Il suo marchio has not been evaluated in patients with severe hepatic impEssorment. No dosage modification is recommended in patients with mild to moderate hepatic impEssorment. Monitor for Il suo marchio a.Dverse reEtions in patients with hepatic impEssorment [Vedere Farmacologia clinica ].

Informazioni per overdose per Brukinsa

Nessuna informazione fornita

Controindicazioni per Brukinsa

Nessuno.

Farmacologia clinica for Brukinsa

Meccanismo d'azione

Zanubrutinib è un inibitore di piccole molecole della tirosina chinasi di Bruton (BTK). Zanubrutinib forma un legame covalente con un residuo di cisteina nel sito attivo BTK che porta all'inibizione dell'attività BTK. BTK è una molecola di segnalazione del recettore dell'antigene B (BCR) e delle vie del recettore delle citochine. Nelle cellule B la segnalazione BTK provoca l'attivazione dei percorsi necessari per la chemiotassi e l'adesione del traffico di proliferazione delle cellule B. Negli studi non clinici Zanubrutinib ha inibito la proliferazione maligna delle cellule B e una riduzione della crescita del tumore.

Farmacodinamica

Occupazione BTK in PBMC e linfonodi

L'occupazione mediana a stato stazionario BTK nelle cellule mononucleate del sangue periferico è stata mantenuta al 100% per 24 ore a una dose giornaliera totale di 320 mg in pazienti con neoplasie a cellule B. L'occupazione mediana a stato stazionario nei linfonodi era del 94% al 100% in seguito al dosaggio raccomandato approvato.

Elettrofisiologia cardiaca

Alle dosi consigliate approvate (160 mg due volte al giorno o 320 mg una volta al giorno) non vi sono stati effetti clinicamente rilevanti sull'intervallo QTC. L'effetto di Brukinsa sull'intervallo QTC al di sopra dell'esposizione terapeutica non è stato valutato.

Farmacocinetica

La concentrazione plasmatica massima di zanubrutinib (CMAX) e l'area sotto la concentrazione di farmaci plasmatici nel tempo della curva del tempo (AUC) aumentano proporzionalmente su un intervallo di dosaggio da 40 mg a 320 mg (NULL,13 a 1 volta la dose giornaliera totale raccomandata). È stato osservato un accumulo sistemico limitato di zanubrutinib dopo la somministrazione ripetuta.

La media geometrica (%CV) Zanubrutinib stazionaria AUC è 2099 (42%) NGâ · H/mL dopo 160 mg due volte al giorno e 1917 (59%) NGâ · H/mL dopo 320 mg una volta al giorno. La media geometrica (%CV) Zanubrutinib CMAX stazionario è 295 (55%) ng/mL dopo 160 mg due volte al giorno e 537 (55%) ng/mL dopo 320 mg una volta al giorno.

Assorbimento

Il tmax mediano di Zanubrutinib è di 2 ore.

Effetto del cibo

Non sono state osservate differenze clinicamente significative in Zanubrutinib AUC o CMAX dopo la somministrazione di un pasto ricco di grassi (circa 1000 calorie con il 50% del contenuto calorico totale da grassi) in soggetti sani.

Distribuzione

La media geometrica (%CV) il volume apparente di distribuzione (VZ/F) di Zanubrutinib è 537 (73%) L. Il legame plasmatico della proteina di zanubrutinib è di circa il 94%e il rapporto ematico-plasma è da 0,7 a 0,8.

Eliminazione

L'emivita media (T½) di Zanubrutinib è di circa 2-4 ore dopo una singola dose orale Zanubrutinib di 160 mg o 320 mg. La mediazione medio geometrica (%CV) apparente orale (Cl/F) di Zanubrutinib è 128 (58%) L/H.

Metabolismo

Zanubrutinib è principalmente metabolizzato dal citocromo P450 (CYP) 3A.

Escrezione

A seguito di una singola dose di Zanubrutinib radiomarcata di 320 mg a soggetti sani circa l'87% della dose è stato recuperato nelle feci (38% invariate) e l'8% nelle urine (meno dell'1% invariata).

Popolazioni specifiche

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di zanubrutinib in base all'età (da 19 a 90 anni) razza di sesso (bianco asiatico e altro) peso corporeo (da 36 a 144 kg) o lieve compromissione renale moderata o grave (CLCR ≥15 ml/min come stimato da Cockcroft-gault). L'effetto della dialisi sulla farmacocinetica Zanubrutinib non è noto.

Compromissione epatica

The total AUC of zanubrutinib increased by 11% in subjects with mild hepatic impairment (Child-Pugh class A) by 21% in subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh class B) and by 60% in subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) relative to subjects with normal liver function. The unbound AUC of zanubrutinib increased by 23% in subjects with mild hepatic impairment (Child-Pugh class A) by 43% in subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh class B) and by 194% in subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) relative to subjects with normal liver function.

Studi sull'interazione farmacologica

Studi clinici And Model-Informed ApproEhes

Inibitori del CYP3A

La somministrazione di co -somministrazione di dosi multiple di inibitori del CYP3A aumenta Zanubrutinib Cmax e AUC (Tabella 18).

Tabella 18: aumento osservato o previsto nell'esposizione a zanubrutinib dopo la somministrazione di co -CYP3A

Induttori del CYP3A

La somministrazione di co -somministrazione di dosi multiple di rifampin (forte induttore del CYP3A) ha ridotto il Cmax Zanubrutinib del 92% e AUC del 93%. La somministrazione di co -somministrazione di dosi multiple di rifabutina (moderato induttore del CYP3A) ha ridotto il Cmax Zanubrutinib del 48% e AUC del 44%.

Si prevede che la somministrazione di co -somministrazione di dosi multiple di Efavirenz (moderato induttore del CYP3A) diminuisca Zanubrutinib Cmax del 58% e AUC del 60%.

Substrati CYP3A

La somministrazione di co -somministrazione di dosi multiple di zanubrutinib ha ridotto il midazolam (substrato CYP3A) CMAX del 30% e AUC del 47%.

Substrati CYP2C19

La somministrazione di co -somministrazione di dosi multiple di zanubrutinib ha ridotto l'omeprazolo (substrato CYP2C19) CMAX del 20% e AUC del 36%.

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Altri substrati del CYP

Non sono state osservate differenze clinicamente significative con la farmacocinetica warfarin (cyp2c9 substrato) quando è stato somministrato con Zanubrutinib.

Sistemi di trasportatore

La somministrazione di co-somministrazione di dosi multiple di zanubrutinib ha aumentato la digossina (substrato P-gp) CMAX del 34% e AUC dell'11%. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica della rosuvastatina (substrato BCRP) quando somministrato con zecca con zanubrutinib.

Agenti di riduzione dell'acido gastrico

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica zanubrutinib quando somministrato co-amministrati con agenti di riduzione dell'acido gastrico (inibitori della pompa protonica antagonisti del recettore H2).

Studi in vitro

Enzimi del CYP

Zanubrutinib è un induttore di CYP2B6 e CYP2C8.

Sistemi di trasportatore

Zanubrutinib è probabilmente un substrato di P-gp. Zanubrutinib non è un substrato o inibitore di OAT1 OAT3 OCT2 OATP1B1 o OATP1B3.

Studi clinici

Linfoma a cellule del mantello

L'efficacia di Brukinsa è stata valutata in BGB-3111-206 [NCT03206970] Una sperimentazione a braccio multicentrico ad etichetta aperta di fase 2 di 86 pazienti precedentemente trattati con MCL che avevano ricevuto almeno una terapia precedente. Brukinsa è stata somministrata per via orale alla dose di 160 mg due volte al giorno fino alla progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile.

L'età media dei pazienti era di 60,5 anni (intervallo: da 34 a 75) e la maggioranza era maschio (78%).

Il tempo mediano dal momento della diagnosi per lo studio dell'ingresso era di 30 mesi (intervallo: da 3 a 102) e il numero mediano di terapie precedenti era 2 (intervallo: da 1 a 4). I regimi precedenti più comuni erano basati su Chop (91%) seguiti da basati su rituximab (74%). La maggior parte dei pazienti aveva un coinvolgimento extranodale (71%) e una malattia refrattaria (52%). La variante blastoide di MCL era presente nel 14% dei pazienti. Il punteggio MIPI era basso nel 58% intermedio nel 29% e un rischio elevato nel 13%.

L'efficacia di Brukinsa è stata anche valutata in BGB-3111-AU-003 [NCT02343120] A Fase ½ Excalation Open-Emerch-Excalation Global Multicenter a braccio singolo su neoplasie cellulari B tra cui 32 pazienti MCL precedentemente trattati con Brukinsa. Brukinsa è stata somministrata per via orale a dosi di 160 mg due volte al giorno o 320 mg al giorno. L'età media dei pazienti con MCL precedentemente trattata era di 70 anni (intervallo: da 42 a 86) e il 38% dei pazienti aveva ≥75 anni. La maggior parte dei pazienti era maschio (69%) e bianco (78%). Il punteggio MIPI era basso nel 28% intermedio nel 41% e ad alto rischio nel 31%.

La risposta al tumore è stata secondo la classificazione Lugano del 2014 per entrambi gli studi e l'endpoint di efficacia primaria è stato il tasso di risposta complessivo come valutato da un comitato di revisione indipendente (IRC).

Tabella 19: risultati di efficacia per IRC nei pazienti con MCL

Macroglobulinemia di Waldenstrã¶m

L'efficacia di Brukinsa è stata valutata in Aspen [NCT03053440] Uno studio randomizzato di controllo aperto di controllo attivo che confronta Brukinsa e Ibrutinib in pazienti con mutazione MyD88 L265P (MYD88MUT) WM. I pazienti in coorte 1 (n = 201) sono stati randomizzati 1: 1 per ricevere Brukinsa 160 mg due volte al giorno o Ibrutinib 420 mg una volta al giorno fino alla progressione della malattia o nella tossicità inaccettabile. La randomizzazione è stata stratificata per il numero di terapie precedenti (0 vs 1-3 vs> 3) e lo stato CXCR4 (presenza o assenza di una mutazione simile a un capriccio misurata dal test Sanger).

Il principale risultato di efficacia è stato il tasso di risposta definito come PR o meglio valutato dall'IRC in base ai criteri di risposta di consenso standard dal Workshop internazionale sui criteri di MacRoglobulinemia (IWWM) di Waldenstrã¶m. Un'ulteriore misura di esito dell'efficacia era la durata della risposta (DOR).

L'era mediana era di 70 anni (intervallo: da 38 a 90) e il 68% erano maschi. Di quelli iscritti il ​​2% erano asiatici il 91% era bianco e il 7% era di razza sconosciuta. Lo stato di prestazione ECOG di 0 o 1 era presente nel 93% di pazienti al basale e il 7% aveva uno stato di prestazione ECOG basale di 2. Un totale dell'82% aveva una malattia recidiva/refrattaria con l'85% che avevano ricevuto precedenti agenti alchilanti e una terapia anti-CD20 precedente al 91%. Il numero mediano di terapie precedenti in quelle con malattia recidiva/refrattaria era 1 (intervallo: da 1 a 8). Un totale di 91 (45%) pazienti avevano un sistema di punteggio prognostico internazionale (IPSS).

Lo studio non ha soddisfatto il significato statistico per l'esito dell'efficacia prespecificata di CR VGPR superiore, come valutato per primo da IRC, testato per primo nei pazienti con malattia R/R in Aspen.

La tabella 20 mostra i tassi di risposta in Aspen in base alla valutazione IRC.

Tabella 20: tasso di risposta e durata della risposta basata sulla valutazione IRC in Aspen

ASPEN Cohort 2

COHORT 2 INROLLED PAZIE con MYD88 Wildtype (MYD88WT) o MyD88 Mutazione sconosciuta WM (rispettivamente n = 26 e 2) e ha ricevuto Brukinsa 160 mg due volte al giorno. L'era mediana era di 72 anni (intervallo: da 39 a 87) con il 43%> 75 anni il 50% erano maschi il 96% erano bianchi e il 4% non era riportato (razza sconosciuta). L'ottantasei per cento dei pazienti aveva uno stato di prestazione ECOG basale 0 o 1 e il 14% aveva uno stato di prestazione di base di 2. Ventitre dei 28 pazienti in coorte 2 avevano una malattia recidiva o refrattaria.

Nella risposta di coorte 2 (CR VGPR PR) valutata da IRC usando IWWM-6 o IWWM-6 modificato è stata osservata nel 50% (13 pazienti valutabili su 26 di risposta; IC al 95%: 29,9 70.1).

Linfoma della zona marginale

L'efficacia di Brukinsa è stata valutata nello studio BGB-3111-214 [NCT03846427] Uno studio multicentrico a braccio multicentrico ad alta etichetta che ha valutato 66 pazienti con MZL che hanno ricevuto almeno una terapia basata su CD20 anti-€ precedente. Brukinsa è stata somministrata per via orale ad un dosaggio di 160 mg due volte al giorno fino alla progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile. L'era mediana era di 70 anni (intervallo: da 37 a 85); Il 55% era maschio; Il 38% aveva MZL extranodale il 38% nodale 18% splenico e il 6% aveva un sottotipo sconosciuto. Il numero mediano di terapie sistemiche precedenti era 2 (intervallo: da 1 a 6) con il 27% con 3 o più linee di terapia sistemica; L'88% aveva una chemioterapia a base di rituximab precedente; Il 32% aveva una malattia refrattaria all'ingresso dello studio.

L'efficacia di Brukinsa è stata anche valutata in BGB-3111-AU-003 [NCT02343120] uno studio a singolo braccio multicentrico ad alta marcia che includeva 20 pazienti con MZL precedentemente trattato (45% con MZL extranodale MZL 25% NODAL 30% Splenic). Brukinsa è stato somministrato per via orale a dosaggi di 160 mg due volte al giorno o 320 mg una volta al giorno. L'era mediana era di 70 anni (intervallo: da 52 a 85); Il 50% era maschio. Il numero mediano di terapie sistemiche precedenti era 2 (intervallo: da 1 a 5) con il 20% con 3 o più linee di terapia sistemica; Il 95% aveva una precedente chemioterapia a base di rituximab.

L'efficacia si basava sul tasso di risposta complessivo (ORR) e sulla durata della risposta valutata da un comitato di revisione indipendente (IRC) utilizzando i criteri Lugano 2014 (Tabella 21).

Tabella 21: risultati di efficacia per IRC nei pazienti con MZL

Nello studio BGB-3111-214 ORR che dà la priorità al PET-CT quando disponibile (55 pazienti con il resto valutato dalla TAC) era del 67% (IC 95%: 54 78) con un tasso CR del 26%.

Leucemia linfocitica cronica o piccolo linfoma linfocitico

L'efficacia di Brukinsa nei pazienti con CLL/SLL è stata valutata in due studi randomizzati controllati.

SEQUOIA

L'efficacia di Brukinsa in pazienti con CLL/SLL precedentemente non trattata è stata valutata in uno studio multicentrico di etichette aperte (Sequoia; NCT03336333). Lo studio ha richiesto ai pazienti di non essere adatti alla terapia FCR definita come età ≥65 anni o di età compresa tra 18 <65 with a total Cumulative Illness Rating Scale (CIRS)> 6 clearance della creatinina da 30 a 69 ml/min o storia di infezione grave o ricorrente. I pazienti senza delezione di 17p (17p del) sono stati randomizzati a ricevere Brukinsa 160 mg due volte al giorno fino a quando la progressione della malattia o la tossicità inaccettabile (n = 241) o Bendamustine più rituximab (BR) per 6 cicli (n = 238). La bendamustina è stata dosata a 90 mg/m²/giorno per via endovenosa nei primi 2 giorni di ogni ciclo e il rituximab è stato dosato a 375 mg/m² il giorno 1 del ciclo 1 e 500 mrig/m² il giorno 1 di cicli da 2 a 6 con una lunghezza del ciclo di 28 giorni. La randomizzazione è stata stratificata per lo stato mutazionale e la regione geografica della regione della regione variabile della regione variabile di immunoglobulina (IGTV) e della regione geografica.

Inoltre, lo stesso regime di Brukinsa è stato valutato in 110 pazienti con 17p DEL CLL/SLL precedentemente non trattati in una coorte non randomizzata.

L'efficacia è riassunta in base alla coorte.

Coorte randomizzata: CLL/SLL precedentemente non trattato senza eliminazione 17p

Nella coorte randomizzata di pazienti con CLL/SLL precedentemente non trattata senza delezione di 17p, l'età media era di 70 anni; Il 62% era maschio L'89% era bianco il 3% era asiatico e l'1% era nero. Il cinquantatre per cento dei pazienti aveva un gene IGTV non mutato e il 29% aveva una malattia in stadio C del binet. Le caratteristiche di base erano generalmente simili tra i bracci di trattamento.

L'efficacia in questa coorte si basava sulla sopravvivenza libera da progressione come valutato da un IRC. I risultati di efficacia sono presentati nella Tabella 22 e nella Figura 1.

Tabella 22: Risultati di efficacia per IRC in pazienti con CLL/SLL precedentemente non trattata senza delezione di 17p in Sequoia (coorte randomizzata)

Figura 1: diagramma di Kaplan-Meier di sopravvivenza libera da progressione valutata dall'IRC in pazienti con CLL/SLL precedentemente non trattata senza delezione 17P in Sequoia

Al momento dell'analisi i dati di sopravvivenza globali erano immaturi. Con una follow -up mediana stimata di 25,7 mesi di sopravvivenza globale non è stata raggiunta in nessuno dei due braccio con meno del 7% dei pazienti che hanno avuto un evento.

Coorte a braccio singolo: CLL/SLL precedentemente non trattato con eliminazione 17p

In questa coorte 110 pazienti con CLL/SLL precedentemente non trattati e la delezione di 17p a livello centrale ha ricevuto Brukinsa 160 mg due volte al giorno fino a quando la progressione della malattia o la tossicità inaccettabile.

L'era mediana era del 70 71% era maschio che il 95% era bianco e l'1% era asiatico. Il sessanta per cento dei pazienti aveva un gene IGHV non mutato e il 35% aveva una malattia in stadio C del binet.

L'efficacia si basava sul tasso di risposta complessivo e sulla durata della risposta valutata da un IRC. I risultati di efficacia sono presentati nella Tabella 23.

Tabella 23: Risultati di efficacia per IRC in pazienti con CLL/SLL precedentemente non trattata e delezione 17P in Sequoia

ALPINO

L'efficacia di Brukinsa in pazienti con CLL/SLL recidivati ​​o refrattari è stata valutata in alpina uno studio randomizzato controllato attivamente controllato da etichette open multicentri (NCT03734016). Lo studio ha arruolato 652 pazienti con CLL/SLL recidivati ​​o refrattari dopo almeno 1 terapia sistemica. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1: 1 per ricevere Brukinsa 160 mg per via orale due volte al giorno (n = 327) o Ibrutinib 420 mg per via orale una volta al giorno (n = 325) ciascuno somministrato fino alla progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile.

La randomizzazione è stata stratificata dalla refrattarietà della regione geografica dell'età all'ultima terapia e dallo stato di mutazione della delezione/TP53 di 17p.

Le caratteristiche di base erano simili tra i bracci di trattamento. Complessivamente l'età media era di 67 anni il 68% era maschio L'81% era bianco il 14% era asiatico e l'1% era nero. Il quarantatre per cento aveva una malattia avanzata in stadio che il 73% aveva un gene IGHV non mutato e il 23% aveva una delezione di 17p o mutazione TP53. I pazienti avevano una mediana di una precedente linea di terapia (intervallo: 1-8) il 18% dei pazienti aveva ≥3 linee precedenti di terapia che il 78% aveva una chemioimmunoterapia precedente e il 2,3% aveva un precedente inibitore del BCL2.

L'efficacia si basava sul tasso di risposta complessivo e sulla durata della risposta determinata da un IRC. Per la sopravvivenza libera da progressione per IRC, l'analisi finale si è verificata con un follow-up mediano di 31 mesi. I risultati di efficacia sono mostrati nella Tabella 24 e nella Figura 2.

Tabella 24: Risultati di efficacia per IRC in pazienti con CLL/SLL recidivati ​​o refrattari in alpino

Il tempo mediano alla risposta è stato di 5,5 mesi per Brukinsa e 5,6 mesi per Ibrutinib.

Figura 2: diagramma di Kaplan-Meier di sopravvivenza libera da progressione da IRC in alpino

Al momento dell'analisi finale la sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta in nessuno dei due braccio. Ci sono stati un totale di 108 morti: 48 (NULL,7%) nel braccio Zanubrutinib e 60 (NULL,5%) nel braccio Ibrutinib.

Linfoma follicolare

L'efficacia di Brukinsa in combinazione con Obinutuzumab è stata valutata nello studio BGBâ3111-212 (Rosewood; NCT03332017) uno studio randomizzato multicentrico apremi aperti che ha arruolato 217 pazienti adulti con FL recidivati ​​o refrattari dopo almeno 2 preventivi preventivi sistemici. Lo studio ha richiesto la ricezione preventiva di un anticorpo anti-CD20 e una terapia di combinazione basata su alchilatore ed escluso i pazienti con linfoma trasformato in grado 3B FL e l'esposizione preventiva a un inibitore del BTK.

I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2: 1 per ricevere Brukinsa 160 mg per via orale al giorno fino a quando la progressione della malattia o la tossicità inaccettabile più obinutuzumab o obinutuzumab da solo. Obinutuzumab è stato somministrato 1000 mg per via endovenosa nei giorni 1 8 e 15 del ciclo 1 1000 mg il giorno 1 di cicli da 2 a 6; e poi 1000 mg ogni 8 settimane per un massimo di 20 dosi. A discrezione dell'investigatore Obinutuzumab potrebbe essere somministrato come 100 mg il giorno 1 e 900 mg il giorno 2 del ciclo 1.

La randomizzazione è stata stratificata per il numero di precedenti linee di terapia (da 2 a 3 vs> 3) Rituximabârefractory Stato (sì vs No) e regione geografica.

Dei 217 pazienti randomizzati (145 a Brukinsa più obinutuzumab 72 alla monoterapia di Obinutuzumab) l'età media era di 64 anni (intervallo: da 31 a 88) il 50% era maschio il 64% era bianco e il 22% era asiatico. In totale l'83% ha avuto malattie in stadio 3 o 4 e il 57% ha messo il gruppo D € Etude des Des Folliculaires (GELF) Criteri all'iscrizione. I pazienti avevano una mediana di 3 precedenti linee di terapia (intervallo: 2-11) con il 27% dei pazienti con più di 3 precedenti linee di terapia.

Nella Brukinsa in combinazione con il braccio di Obinutuzumab il 5% aveva ricevuto lenalidomide più rituximab, il 21% aveva ricevuto il trapianto di cellule staminali il 53% aveva una malattia refrattaria al rituximab e il 37% aveva progressione della malattia entro 24 mesi dalla prima terapia sistemica.

L'efficacia si basava sul tasso di risposta complessivo e sulla durata della risposta determinata da un IRC. I risultati dell'efficacia sono mostrati nella Tabella 25. Il tempo mediano alla risposta nel braccio di combinazione di Brukinsa è stato di 2,8 mesi (intervallo da 2 a 23 mesi).

Tabella 25: risultati di efficacia per IRC nei pazienti con linfoma follicolare recidivante o refrattario

Il tasso di DOR stimato a 18 mesi era del 69% (IC 95%: 58 78) nel braccio di combinazione Brukinsa e del 42% (IC 95%: 23 60) nel braccio monoterapia di Obinutuzumab.

Informazioni sul paziente per Brukinsa

Il suo marchio®
(Broo-kin-tah)
(Zanubrutinib) Capsule

Cos'è Brukinsa?

praziquantel al banco per gli umani

Il suo marchio is a prescription medicine used to treat a.Dults with:

• Linfoma a cellule del mantello (MCL) che hanno ricevuto almeno un trattamento precedente per il loro cancro.
• Macroglobulinemia di Waldenstrã¶m (WM).
• Linfoma della zona marginale (MZL) quando la malattia è tornata o non ha risposto al trattamento e che hanno ricevuto almeno un certo tipo di trattamento.
• Leucemia linfocitica cronica (CLL) o piccolo linfoma linfocitico (SLL).
• Linfoma follicolare (FL) in combinazione con la medicina Obinutuzumab quando la malattia è tornata o non ha risposto al trattamento e che hanno ricevuto almeno due trattamenti precedenti.

Non è noto se Brukinsa è sicuro ed efficace nei bambini.

Prima di prendere Brukinsa racconta al tuo operatore sanitario su tutte le tue condizioni mediche, incluso se tu:

• hanno problemi di sanguinamento.
• hanno subito un intervento chirurgico o piano per sottoporsi a un intervento chirurgico. Il tuo operatore sanitario può fermare Brukinsa per qualsiasi procedura chirurgica medica o dentale pianificata.
• avere un'infezione.
• hanno o hanno avuto problemi al ritmo cardiaco.
• avere la pressione alta.
• Avere problemi epatici tra cui una storia di infezione da virus dell'epatite B (HBV).
• sono incinta o prevedono di rimanere incinta. Brukinsa può danneggiare il tuo bambino non ancora nato. Se sei in grado di rimanere incinta, il tuo operatore sanitario può eseguire un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con Brukinsa.
  • Femmine Dovrebbe evitare di rimanere incinta durante il trattamento e per 1 settimana dopo l'ultima dose di Brukinsa. È necessario utilizzare un controllo delle nascite efficace (contraccezione) durante il trattamento e per 1 settimana dopo l'ultima dose di Brukinsa.
  • Maschi Dovrebbe evitare di incassare le donne in gravidanza durante il trattamento e per 1 settimana dopo l'ultima dose di Brukinsa. È necessario utilizzare un controllo delle nascite efficace (contraccezione) durante il trattamento e per 1 settimana dopo l'ultima dose di Brukinsa.
• stanno allattando o pianificano di allattare. Non è noto se Brukinsa passa nel latte materno. Non allattare al seno durante il trattamento con Brukinsa e per 2 settimane dopo l'ultima dose di Brukinsa.

Di 'al tuo operatore sanitario di tutte le medicine che prendi tra cui prescrizione e medicine da banco vitamine e integratori a base di erbe. Assumere Brukinsa con alcuni altri farmaci può influire sul funzionamento di Brukinsa e può causare effetti collaterali.

Come dovrei prendere Brukinsa?

• Prendi Brukinsa esattamente come il tuo operatore sanitario ti dice di prenderlo.
• Non cambiare la tua dose o smettere di prendere Brukinsa a meno che il tuo operatore sanitario non ti dica.
• Il tuo operatore sanitario potrebbe dirti di ridurre temporaneamente la dose o di smettere completamente di prendere Brukinsa se sviluppi determinati effetti collaterali.
• Prendi Brukinsa con o senza cibo.
• Ingoiare le capsule di Brukinsa intere con un bicchiere d'acqua. Non aprire la pausa o masticare le capsule.
• Se ti perdi una dose di Brukinsa, prendilo non appena ricordi lo stesso giorno. Torna al tuo normale programma il giorno successivo.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Brukinsa?

Il suo marchio may cause serious side effects including:

• Problemi di sanguinamento (emorragia). I problemi di sanguinamento sono comuni con Brukinsa e possono essere gravi e possono portare alla morte. Il rischio di sanguinamento può aumentare se stai anche prendendo una medicina per fluidificare il sangue. Di 'al tuo medico se hai segni o sintomi di sanguinamento, incluso:
  • sangue negli sgabelli o sgabelli neri (sembra catrame)
  • aumento dei lividi
  • urina rosa o marrone
  • vertigini
  • sanguinamento o sanguinamento inaspettato che è grave o non puoi controllare
  • debolezza
  • confusione
  • vomita sangue o vomito che assomiglia a fondi di caffè
  • cambiamento nel discorso
  • tosse up blood or blood clots
  • mal di testa che dura a lungo
• Infezioni Questo può essere grave e può portare alla morte. Di 'subito al tuo operatore sanitario se hai brividi di febbre o sintomi simili all'influenza.
• Diminuzione dei conteggi delle cellule del sangue (piastrine dei globuli bianchi e globuli rossi). Il tuo operatore sanitario dovrebbe fare esami del sangue durante il trattamento con Brukinsa per controllare la conta del sangue.
• Secondo primary cancers. Nuovi tumori sono avvenuti nelle persone durante il trattamento con Brukinsa, inclusi tumori della pelle o di altri organi. Il tuo operatore sanitario ti controllerà per altri tumori durante il trattamento con Brukinsa. Usa la protezione solare quando sei fuori alla luce solare.
• Problemi del ritmo cardiaco (fibrillazione atriale flutter atriale e aritmie ventricolari) che possono essere gravi e possono portare alla morte. Dì al tuo medico se hai uno dei seguenti segni o sintomi:
  • Il tuo battito cardiaco è veloce o irregolare
  • fiato corto
  • Sentiti stordito o vertigini
  • disagio al torace
  • Salite (debole)
• Problemi epatici. Problemi epatici che possono essere gravi o pericolosi per la vita o condurre alla morte possono verificarsi nelle persone trattate con Brukinsa. Il tuo operatore sanitario eseguirà esami del sangue per controllare il fegato prima e durante il trattamento con Brukinsa. Di 'al tuo operatore sanitario o ottieni subito assistenza medica se hai segni di problemi epatici tra cui il mal di stomaco o il disagio di urina di colore scuro o pelle gialla e occhi.

Gli effetti collaterali più comuni di Brukinsa includono:

• diminuito conta dei globuli bianchi
• sanguinamento
• diminuito conta piastrinica
• osso muscolare o dolori articolari
• infezione del tratto respiratorio superiore

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Brukinsa.

Chiama il medico per consigli medici sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

Come dovrei conservare Brukinsa?

• Conservare le capsule di Brukinsa a temperatura ambiente compresa tra 68 ° F e 77 ° F (da 20 ° C a 25 ° C).
• Il suo marchio comes in a bottle with a child-resistant cap.

Mantieni Brukinsa e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.

Informazioni generali sull'uso sicuro ed efficace di Brukinsa.

Le medicine sono talvolta prescritte a fini diversi da quelli elencati in un volantino delle informazioni del paziente. Non utilizzare Brukinsa per una condizione per la quale non è stata prescritta. Non dare Brukinsa ad altre persone anche se hanno gli stessi sintomi che hai. Potrebbe danneggiare loro. Puoi chiedere al tuo operatore sanitario o farmacista ulteriori informazioni su Brukinsa che è scritto per gli operatori sanitari.

Quali sono gli ingredienti di Brukinsa?

Ingrediente attivo: Zanubrutinib

Ingredienti inattivi: biossido di silicio colloidale Croscarmellosio magnesio di sodio stearato cellulosa microcristallina e lauril solfato di sodio.

La shell della capsula contiene gelatina di inchiostro nero commestibile e biossido di titanio.

Queste informazioni sui pazienti sono state approvate dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti