Besponsa

AVVERTIMENTO

Epatotossicità compresa la malattia epatica veno-occolvole (VOD) (nota anche come sindrome dell'ostruzione sinusoidale e un aumento del rischio di trapianto di cellule staminali post-ematopoietiche (HSCT) non-rilassa

Epatotossicità incluso VOD

• L'epatotossicità, incluso la VOD fatale e potenzialmente letale, si è verificato in pazienti con leucemia linfoblastica acuta recidivata o refrattaria (tutti) che hanno ricevuto la Besponsa. Il rischio di VOD era maggiore nei pazienti sottoposti a HSCT dopo il trattamento di Besponsa; L'uso di regimi di condizionamento HSCT contenenti 2 agenti alchilanti e l'ultimo livello di bilirubina totale ≥ limite superiore del normale (ULN) prima dell'HSCT era significativamente associato ad un aumentato rischio di VOD.
• Altri fattori di rischio per il VOD nei pazienti trattati con Besponsa includevano la malattia epatica in corso o precedente HSCT aumentata di età successiva alle linee di salvataggio e un numero maggiore di cicli di trattamento della Besponsa.
• L'elevazione dei test epatici può richiedere una riduzione della dose di interruzione del dosaggio o l'interruzione permanente della Besponsa. Interrompere permanentemente il trattamento se si verifica VOD. Se si verifica un VOD grave, secondo la pratica medica standard [vedi Dosaggio e amministrazione E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Aumento del rischio di mortalità post-HSCT non inoltreggiata

• C'era un tasso di mortalità non inoltrata post-HSCT più elevato nei pazienti che ricevevano Besponsa con conseguente tasso di mortalità post-HSCT più elevato di 100 giorni [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Descrizione per Besponsa

Inotuzumab ozogamicin is a CD22-directed antibody-drug conjugate (ADC) consisting of 3 components: 1) the recombinant humanized immunoglobulin class G subtype 4 (IgG4) kappa antibody inotuzumab specific for human CD22 2) N-acetyl-gamma-calicheamicin that causes double-stranded DNA breaks and 3) an acid-cleavable linker composed of the condensation product of 4-(4’-acetylphenoxy)-butanoic acid (AcBut) and 3-methyl-3-mercaptobutane hydrazide (known as dimethylhydrazide) that covalently attaches N-acetyl-gamma-calicheamicin to inotuzumab.

L'ozogamicina inotuzumab ha un peso molecolare approssimativo di 160 kDa. Il numero medio di molecole derivate dalla calicheamicina coniugate a ciascuna molecola di inotuzumab è di circa 6 con una distribuzione da 2-8. L'ozogamicina di inotuzumab è prodotta dalla coniugazione chimica dell'anticorpo e dei componenti di piccole molecole. L'anticorpo è prodotto dalle cellule di mammifero (ovaio del criceto cinese) e il derivato semisintetico della calicheamicina è prodotto mediante fermentazione microbica seguita da modifica sintetica.

La besponsa (inotuzumab ozogamicina) per iniezione viene fornita come una polvere liofilizzata da bianco sterile a bianco fuori bianco per la somministrazione endovenosa. Ogni fiala monodose fornisce 0,9 mg di ozogamicina inotuzumab. Gli ingredienti inattivi sono polisorbato 80 (NULL,36 mg) cloruro di sodio (NULL,16 mg) saccarosio (180 mg) e trometamina (NULL,64 mg). Dopo la ricostituzione con 4 ml di acqua sterile per iniezione USP, la concentrazione finale è 0,25 mg/mL di ozogamicina di inotuzumab con un volume consegnabile di 3,6 mL (NULL,9 mg) e un pH di circa 8,0.

Usi per la besponsa

La Besponsa è indicata per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta (All) precursore della cellula B recidivata o refrattaria (ALL) nei pazienti adulti e pediatrici di 1 anno e più.

Dosaggio consigliato

• Pre-medicare prima di ogni dose [Vedere Pre-medicazioni e citoduction raccomandate ].
• Somministrare solo per infusione endovenosa.
• Per il primo ciclo la dose totale raccomandata di Besponsa per tutti i pazienti è di 1,8 mg/m ² per ciclo somministrato come dosi divise 3 il giorno 1 (NULL,8 mg/m ² ) Giorno 8 (NULL,5 mg/m ² ) e giorno 15 (NULL,5 mg/m ² ). Il ciclo 1 è di 3 settimane di durata ma può essere esteso a 4 settimane se il paziente raggiunge una remissione completa (CR) o una remissione completa con recupero ematologico incompleto (CRI) e/o per consentire il recupero dalla tossicità.
• Per i cicli successivi:
  • Nei pazienti che ottengono un CR o CRI la dose totale raccomandata di Besponsa è di 1,5 mg/m ² per ciclo somministrato come dosi divise 3 il giorno 1 (NULL,5 mg/m ² ) Giorno 8 (NULL,5 mg/m ² ) e giorno 15 (NULL,5 mg/m ² ). I cicli successivi hanno una durata di 4 settimane.

    O

  • Nei pazienti che non ottengono un CR o CRI la dose totale raccomandata di Besponsa è di 1,8 mg/m ² per ciclo somministrato come dosi divise 3 al giorno (NULL,8 mg/m ² ) Giorno 8 (NULL,5 mg/m ² ) e giorno 15 (NULL,5 mg/m ² ). I cicli successivi hanno una durata di 4 settimane. Patients who do not achieve a Cr o CRI within 3 cycles should discontinue treatment.
• Per i pazienti che procedono al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) la durata raccomandata del trattamento con Besponsa è di 2 cicli. Un terzo ciclo può essere preso in considerazione per quei pazienti che non raggiungono CR o CRI e negatività minima di malattia residua (MRD) dopo 2 cicli [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Per i pazienti che non procedono a HSCT aggiuntivi di trattamento aggiuntivi fino a un massimo di 6 cicli possono essere somministrati.

La tabella 1 mostra i regimi di dosaggio consigliati.

Tabella 1. Regime di dosaggio per il ciclo 1 e i cicli successivi a seconda della risposta al trattamento

Pre-medicazioni e citoduction raccomandate

• La premedicazione con un corticosteroide antipiretico e antistaminico è raccomandata prima del dosaggio. I pazienti devono essere osservati durante e per almeno 1 ora dopo la fine dell'infusione per i sintomi delle reazioni correlate all'infusione [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Per i pazienti con linfoblasti circolanti la citoriduzione con una combinazione di steroidi di idrossiurea e/o vincristina a un numero di esplosioni periferiche inferiore o uguale a 10000/mm3 è raccomandato prima della prima dose.

Modifica del dosaggio per reazioni avverse

Modifica la dose di Besponsa per le tossicità (vedere le tabelle 2-4). Le dosi di Besponsa all'interno di un ciclo di trattamento (cioè i giorni 8 e/o 15) non devono essere interrotti a causa di neutropenia o trombocitopenia, ma sono raccomandate interruzioni di dosaggio all'interno di un ciclo per tossicità non ematologiche. Se la dose viene ridotta a causa della tossicità correlata alla Besponsa, la dose non deve essere ricostruita.

Tabella 2. Modifica del dosaggio di Besponsa per tossicità ematologiche [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Tabella 3. Modifica del dosaggio di Besponsa per tossicità non ematologiche

Tabella 4. Modifica del dosaggio di Besponsa a seconda della durata dell'interruzione del dosaggio a causa delle tossicità di tossicità non ematologica

Istruzioni per la diluizione e l'amministrazione della ricostituzione

Proteggi le soluzioni di Besponsa ricostituite e diluite dalla luce. Non congelare la soluzione ricostituita o diluita.

Il tempo massimo dalla ricostituzione fino alla fine dell'amministrazione dovrebbe essere inferiore o uguale a 8 ore con meno o pari a 4 ore tra ricostituzione e diluizione.

Ricostituzione

• Besponsa è un farmaco pericoloso. Seguire le procedure di gestione e smaltimento speciali applicabili.1
• Calcola la dose (mg) e il numero di fiala (i) di Besponsa richiesto.
• Ricostituire ogni fiala con 4 ml di acqua sterile per l'iniezione USP per ottenere una concentrazione di 0,25 mg/mL di Besponsa che offre 3,6 mL (NULL,9 mg).
• Twiring delicatamente la fiala per aiutare lo scioglimento. Non agitare.
• Ispezionare la soluzione ricostituita per particolati e scolorimento. La soluzione ricostituita dovrebbe essere chiara per opalescente incolore a leggermente giallo ed essenzialmente priva di materia straniera visibile.
• Vedere la tabella 6 per i tempi di archiviazione e le condizioni per la soluzione ricostituita.

Diluizione

• Prelevare il volume richiesto della soluzione ricostituita dalla fiala (i) necessaria per ottenere la dose appropriata in base alla superficie corporea del paziente. Scartare qualsiasi soluzione di besponsa ricostituita non utilizzata lasciata nella fiala.
• Diluire la soluzione di besponsa ricostituita in iniezione di cloruro di sodio allo 0,9% USP nel contenitore di infusione appropriato per Tabella 5:

Tabella 5. Informazioni sul contenitore per infusione

• Invertire delicatamente il contenitore per infusione per mescolare la soluzione diluita. Non agitare.
• Proteggere dalla luce.
• Vedere la Tabella 6 per i tempi di archiviazione e le condizioni per la soluzione diluita.

Amministrazione

• Vedere la Tabella 6 per i tempi di archiviazione e le condizioni per prima e durante la somministrazione della soluzione diluita.
• Per le infusioni di siringa è necessario utilizzare una pompa a siringa e un tubo IV micro-bore.
• La filtrazione della soluzione diluita non è richiesta. Tuttavia, se la soluzione diluita viene filtrata in polietersulfone (PES)-fluoruro di polivinilidene (PVDF)-Si raccomandano filtri basati su polisolfone idrofilo (HPS). Non utilizzare filtri realizzati in nylon o estere di cellulosa mista (MCE).
• Infondere la soluzione diluita come infusione per via endovenosa per un'ora. Lavare la linea di infusione per via endovenosa con iniezione di cloruro di sodio 0,9% USP per garantire la somministrazione della dose completa.

Non mescolare la besponsa o somministrare come infusione con altri prodotti medicinali.

La tabella 6 mostra i tempi di archiviazione e le condizioni per la diluizione della ricostituzione e la somministrazione di Besponsa.

Tabella 6. Tempi e condizioni di archiviazione per soluzione di Besponsa ricostituita e diluita

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Per iniezione : 0,9 mg come polvere liofilizzata da bianco a bianco sporco in una fiala monodose per la ricostituzione e un'ulteriore diluizione.

Besponsa (Ozogamicina inotuzumab) per l'iniezione viene fornito come polvere liofilizzata bianca a bianca in una fiala monodose per la ricostituzione e un'ulteriore diluizione. Ogni fiala offre 0,9 mg di ozogamicina inotuzumab. Ogni cartone ( Ndc 0008-0100-01) contiene una fiala monodose.

Archiviazione e maneggevolezza

Refrigerate (2-8 ° C; 36-46 ° F) Fial di Besponsa e memorizzano nel cartone originale per proteggere dalla luce. Non congelare.

Besponsa is a hazardous drug. Follow applicable special hEling E disposal procedures. ¹

Riferimenti

1. Droghe pericolose OSHA. OSHA. https://www.osha.gov/hazardous-drugs

Manuttuto da Wyeth Pharmaceuticals LLC Una sussidiaria di Pfizer Inc. Philadelphia PA 19101. Revisionato: marzo 2024.

Effetti collaterali per Besponsa

Le seguenti reazioni avverse sono discusse in maggior dettaglio in altre sezioni dell'etichetta:

• Epatotossicità incluso VOD epatico (noto anche come SOS) [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Aumento del rischio di mortalità non inoltrata post-trapianto [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Mielosoppressione [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Reazione correlata all'infusiones [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Prolungamento dell'intervallo di QT [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Precursore delle cellule B recidivate o refrattari

Pazienti adulti

La sicurezza della Besponsa è stata valutata in pazienti adulti con precursore delle cellule B recidivate o refrattari tutto nello studio di INO-VATE. Lo studio è stato uno studio clinico randomizzato sulla besponsa (n = 164) rispetto alla scelta della chemioterapia da parte dello investigatore (fattore di stimolazione delle colonie di granulociti di fludarabina di citarabina [FLAG] mitoxantrone citarabina [MXN/ARA-C] o citarabina ad alta dose [Hidac) (n = 143) [vedi. Studi clinici ].

Dei 164 pazienti che hanno ricevuto Besponsa, l'età media era di 47 anni (intervallo: 18-78 anni) il 56% erano maschi che il 68% aveva ricevuto 1 regime di trattamento precedente per tutto il 31% aveva ricevuto 2 precedenti regimi di trattamento per tutto il 68% erano bianchi il 19% erano asiatici e il 2% era nero.

Nei pazienti che hanno ricevuto Besponsa la durata mediana del trattamento è stata di 8,9 settimane (intervallo: 0,1-26,4 settimane) con una mediana di 3 cicli di trattamento sono iniziati in ciascun paziente. Nei pazienti che hanno ricevuto la scelta della chemioterapia da parte di investigatore la durata mediana del trattamento è stata di 0,9 settimane (intervallo: 0,1-15,6 settimane) con una mediana di 1 ciclo di trattamento è iniziata in ciascun paziente.

Nei pazienti che hanno ricevuto besponsa le reazioni avverse più comuni (≥ 20%) sono state la trombocitopenia neutropenia infezione da anemia leucopenia fatica emorragia piressia nausea mal di testa neutropenia transaminasi addominali aumentata il dolore addominale gamma-gamma aumentata e iperbilubiliante.

Nei pazienti che hanno ricevuto besponsa le reazioni avverse gravi più comuni (≥ 2%) sono state l'infezione da emorragia febbrile Emorragia del dolore addominale Pyrexia VOD e affaticamento.

Nei pazienti che hanno ricevuto Besponsa le reazioni avverse più comuni (≥ 2%) riportate come motivo di discontinua permanente erano l'infezione (6%) trombocitopenia (2%) iperbilirubinemia (2%) transaminasi aumentate (2%) e emorragia (2%); Le reazioni avverse più comuni (≥ 5%) riportate come motivo di interruzione del dosaggio sono state l'infezione da neutropenia (17%) (10%) trombocitopenia (10%) transaminasi aumentate (6%) e neutropenia febbrile (5%); E le reazioni avverse più comuni (≥ 1%) riportate come motivo della riduzione della dose sono state la trombocitopenia (1%) (1%) (1%) e le transaminasi sono aumentate (1%).

Il VOD è stato riportato in 23/164 pazienti (14%) che hanno ricevuto Besponsa durante o dopo il trattamento o dopo un HSCT dopo il completamento del trattamento [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

La tabella 7 mostra le reazioni avverse con incidenza ≥ 10% riportate in pazienti con recidiva o refrattario tutti coloro che hanno ricevuto la scelta della chemioterapia di Besponsa o dello studio.

Tabella 7. Reazioni avverse con incidenza ≥ 10% ^a Nei pazienti adulti con precursore delle cellule B recidivate o refrattari tutti coloro che hanno ricevuto la scelta della chemioterapia di Besponsa o dell'investigatore (bandiera MXN/ARA-C o HIDAC)

Ulteriori reazioni avverse (tutti i gradi) che sono stati riportati in meno del 10%dei pazienti trattati con besponsa incluse: la lipasi aumentava (9%) distensione addominale (6%) amilasi aumentata (5%) iperuricemia (4%) ascite (4%) Infusione di infusione (2%; BONOWAWOW DEACHROWHAWOW DEACHROWHAWOW DEVELAWAWAWAWAWACHE SHOUSHOW DEVELAWEAW (4%). aplasia e pancitopenia) Sindrome da lisi del tumore (2%) e elettrocardiogramma Qt prolungato (1%).

La tabella 8 mostra le anomalie di laboratorio clinicamente importanti riportate in pazienti con recidiva o refrattari tutti coloro che hanno ricevuto la scelta della chemioterapia di Besponsa o investigatore.

Tabella 8. Anomalie di laboratorio in pazienti con precursore delle cellule B recidivate o refrattari tutti coloro che hanno ricevuto la scelta della chemioterapia di Besponsa o dell'investigatore (bandiera MXN/ARA-C o HIDAC)

Pazienti pediatrici

La sicurezza della besponsa nei pazienti pediatrici di 1 anno di età pari o superiore a 1 anno con precursore delle cellule B CD22-positivo recidiva o refrattario è stata valutata in uno studio multicentrico a braccio singolo (ITCC-059) [vedi Studi clinici ]. Patients (n=53) received the recommended dosage of Besponsa [Vedere Dosaggio e amministrazione ] o besponsa a una dose iniziale di 1,4 mg/m ² /ciclo (circa 0,78 volte il dosaggio iniziale raccomandato). I pazienti hanno ricevuto una Besponsa per una mediana di 2 cicli (intervallo: 1-4). L'età media dei pazienti che ha ricevuto la besponsa era di 9 anni (intervallo: 1-17) con il 68% di maschio.

Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 62% dei pazienti che hanno ricevuto Besponsa. Reazioni avverse gravi in> 2%dei pazienti includevano l'infezione (21%) neutropenia febbrile (17%) emorragia VOD (15%) (4%) piressia (6%) e insufficienza multiorganica (2%). Le reazioni avverse fatali si sono verificate nell'8% dei pazienti che hanno ricevuto Besponsa tra cui sepsi di infezione polmonare multiorganica e encefalopatia.

L'interruzione permanente di Besponsa a causa di una reazione avversa si è verificata nel 21% dei pazienti. Le reazioni avverse che hanno provocato l'interruzione permanente di Besponsa in 2 o più pazienti includevano l'aumento di ALT e la conta piastrinica è diminuita.

Le interruzioni del dosaggio di Besponsa dovute a una reazione avversa si sono verificate nell'11% dei pazienti. Le reazioni avverse che hanno richiesto l'interruzione del dosaggio di Besponsa in 6 pazienti includevano aumento della neutropenia febbrile e del mal di testa.

Le reazioni avverse più comuni (≥ 20%), comprese le anomalie di laboratorio, sono state la trombocitopenia pirexia anemia che vomito emorragia neutropenia nausea leucopenia neutropenia febbrile aumento del dolore addominale e del mal di testa.

La tabella 9 riassume le reazioni avverse in ITCC-059.

Tabella 9. Reazioni avverse (≥ 5%) nei pazienti pediatrici (n = 53) con recidivate CD22-reflastica o refrattario tutto nello studio WI203581 (ITCC-059)

La tabella 10 riassume le anomalie di laboratorio selezionate in pazienti pediatrici con recidivate/refrattari positive CD22 dopo aver ricevuto la monoterapia di Besponsa nello studio WI203581 (ITCC-059).

Tabella 10. Selezionare Anomalie di laboratorio in pazienti pediatrici con recidivati/refrattari positivi CD22 dopo aver ricevuto la monoterapia di Besponsa nello studio WI203581 (ITCC-059)

Interazioni farmacologiche per la Besponsa

Farmaci che prolungano l'intervallo QT

L'uso concomitante di besponsa con farmaci noti per prolungare l'intervallo QT o indurre torsades de poines può aumentare il rischio di un prolungamento di intervalli di QTC clinicamente significativo [vedi Farmacologia clinica ]. Discontinue O use alternative concomitant drugs that do not prolong QT/QTc interval while the patient is using Besponsa. When it is not feasible to avoid concomitant use of drugs known to prolong QT/QTc obtain ECGs E electrolytes priO to the start of treatment after initiation of any drug known to prolong QTc E periodically monitO as clinically indicated during treatment [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Avvertimenti per Besponsa

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

idrocortisone valere la crema USP 0,2 usi

Precauzioni per Besponsa

Epatotossicità compresa la malattia epatica veno-occlusiva (VOD) (nota anche come sindrome dell'ostruzione sinusoidale)

Besponsa can cause hepatotoxicity including VOD. In adult patients in the INO-VATE ALL trial hepatotoxicity including severe life-threatening E sometimes fatal hepatic VOD occurred in 23/164 patients (14%) in the Besponsa arm during O following treatment O following a HSCT after completion of treatment. VOD occurred up to 56 days after the final dose during treatment O during follow-up without an intervening HSCT. The median time from subsequent HSCT to onset of VOD was 15 days (range: 3-57 days).

Nel braccio di Besponsa tra i 79 pazienti che hanno proceduto a un successivo VOD HSCT si è verificato in 18/79 pazienti (23%) e tra tutti i 164 pazienti trattati con VOD si sono verificati in 5/164 pazienti (3%) durante la terapia di studio o in follow-up senza un HSCT interveniente.

Il rischio di VOD era maggiore nei pazienti sottoposti a HSCT dopo il trattamento di Besponsa; Uso di regimi di condizionamento HSCT contenenti 2 agenti alchilanti (ad es. Busulfan in combinazione con altri agenti alchilanti) e l'ultimo livello totale di bilirubina maggiore o uguale all'ULN prima dell'HSCT sono significativamente associati ad un aumentato rischio di VOD. Altri fattori di rischio per il VOD nei pazienti trattati con Besponsa includevano la malattia epatica in corso o precedente HSCT aumentata di età successiva alle linee di salvataggio e un numero maggiore di cicli di trattamento della Besponsa. I pazienti che hanno sperimentato un precedente VOD o hanno gravi malattie epatiche epatiche in corso (ad es. La cirrosi epatite attivo di iperplasia rigenerativa nodulare) sono ad aumento del rischio di peggioramento della malattia epatica, incluso lo sviluppo di VOD dopo il trattamento con Besponsa.

Nello studio WI203581 (ITCC-059) VOD si è verificato in 8/53 (15%) di pazienti pediatrici trattati con singolo agente di Besponsa. Tra i 26 pazienti pediatrici sottoposti a VOD HSCT si sono verificati in 5 (19%) pazienti [vedi Reazioni avverse ].

Monitorare strettamente i segni e i sintomi di VOD, inclusi aumenti dell'epatomegalia della bilirubina totale (che possono essere dolorosi) aumento e ascite di peso rapido. A causa del rischio di VOD per i pazienti che procedono a HSCT, la durata raccomandata del trattamento con Besponsa è di 2 cicli; Un terzo ciclo può essere preso in considerazione per quei pazienti che non ottengono una CR o CRI e negatività MRD dopo 2 cicli [vedi Dosaggio e amministrazione ]. FO patients who proceed to HSCT monitO liver tests at least weekly during the first month post-HSCT then less frequently thereafter accOding to stEard medical practice.

Nei pazienti adulti negli ino-vate, si sono verificati aumenti di tutto lo studio nelle anomalie del test epatico. Test epatici anormali di grado 3 o 4 AST e bilirubina totale si sono verificati rispettivamente in 7/160 (4%) 7/161 (4%) e 8/161 (5%).

Nei pazienti pediatrici nello studio Wi203581 (ITCC-059) si sono verificate anomalie del test epatico con aumenti di grado 3 o 4 in AST ALT e Bilirubina nel sangue nell'11/53 (21%) 11/53 (21%) e 5/53 (9%) rispettivamente [vedi [vedi Reazioni avverse ].

In tutti i pazienti monitorano test epatici tra cui la bilirubina totale e la fosfatasi alcalina prima e seguendo ogni dose di Besponsa. Sulla base di aumenti dei test epatici trattengono la dose o interrompere permanentemente la besponsa [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Aumento del rischio di mortalità non inoltrata post-trapianto

Nei pazienti adulti nel vato di INO-VATE, è stato osservato un tasso di mortalità non intrecciato post-HSCT più elevato in pazienti che hanno ricevuto una Besponsa rispetto alla scelta del braccio chemioterapia da parte dello studio con conseguente tasso di mortalità post-HSCT più elevato.

Complessivamente 79/164 pazienti (48%) nel braccio di Besponsa e 35/162 pazienti (22%) nella scelta del braccio di chemioterapia da parte dello studio hanno avuto un HSCT di follow-up. Il tasso di mortalità non intrecciato post-HSCT era di 31/79 (39%) e 8/35 (23%) nel braccio di Besponsa rispetto alla scelta del braccio chemioterapia dello investigatore rispettivamente.

Nel braccio di Besponsa le cause più comuni della mortalità non in relazione post-HSCT includevano VOD e infezioni. Cinque dei 18 eventi VOD che si sono verificati post-HSCT erano fatali. Nel braccio di Besponsa tra i pazienti con VOD in corso al momento della morte, 6 pazienti sono deceduti a causa di insufficienza multiorganica (MOF) o infezione (3 pazienti deceduti a causa di MOF 2 i pazienti deceduti a causa di infezione e 1 paziente deceduto a causa di MOF e infezione).

Nei pazienti pediatrici nello studio WI203581 (ITCC-059) 26/53 pazienti (49%) avevano un HSCT di follow-up. Il tasso di mortalità non rilassata post-HSCT era 7/26 (27%).

Monitorare le tossicità post-HSCT inclusi segni e sintomi di infezione e VOD [vedi Epatotossicità compresa la malattia epatica veno-occolvole (VOD) (nota anche come sindrome dell'ostruzione sinusoidale) ].

Mielosoppressione

Besponsa can cause myelosuppression including thrombocytopenia E Neutropenia [Vedere Reazioni avverse ].

Nei pazienti adulti nella trombocitopenia e nella neutropenia di INO-VATE si sono verificati rispettivamente rispettivamente in 83/164 pazienti (51%) e 81/164 (49%). La trombocitopenia e la neutropenia di grado 3 si sono verificate rispettivamente in 23/164 pazienti (14%) e 33/164 (20%). La trombocitopenia e la neutropenia di grado 4 si sono verificate rispettivamente in 46/164 pazienti (28%) e 45/164 (27%). La neutropenia febbrile che potrebbe essere pericolosa per la vita si è verificata in 43/164 pazienti (26%). Per i pazienti che erano in CR o CRI alla fine del trattamento, il recupero della conta piastrinica a> 50000/mm3 è stato successivo di 45 giorni dopo la dose finale in 15/164 pazienti (9%) che hanno ricevuto Besponsa e 3/162 pazienti (2%) che hanno ricevuto la scelta della chemioterapia dello investigatore.

Le complicanze associate alla mielosoppressione (comprese le infezioni e il sanguinamento/emorragia) si sono verificate in pazienti che hanno ricevuto Besponsa [vedi Reazioni avverse ]. Infezioni including serious infeziones some of which were life-threatening O fatal occurred in 79/164 patients (48%). Fatal infeziones including pneumonia neutropenic sepsis sepsis septic shock E pseudomonal sepsis occurred in 8/164 patients (5%). Bacterial viral E fungal infeziones occurred.

L'emorragia si è verificata in 54/164 pazienti (33%). L'emorragia di grado 3 o 4 si è verificata in 8/164 pazienti (5%) tra cui una fatalità in 1/164 pazienti (1%) (emorragia intra-addominale). Il tipo più comune di emorragia era l'epistassi avvenuta in 24/164 pazienti (15%).

Nei pazienti pediatrici nello studio Wi203581 (ITCC-059) di terzo-3 o 4 trombocitopenia si è verificato in 24/53 (45%) pazienti. La neutropenia di grado 3 o 4 si è verificata in pazienti con 21/53 (40%). Le infezioni si sono verificate in 23/53 (43%) pazienti e l'emorragia si sono verificate in 22/53 (42%) pazienti. I tipi più comuni di emorragia erano l'ematoma nell'emorragia della bocca 8/53 (15%) in 6/53 (11%) ed epistassi in 6/53 (11%) pazienti [vedi Reazioni avverse ].

Monitorare la conta del sangue completa prima di ogni dose di Besponsa e monitorare i segni e i sintomi dell'emorragia/emorragia dell'infezione o altri effetti della mielosoppressione durante il trattamento con besponsa. A seconda dei casi, somministrare gli anti-infettivi profilattici e impiegare test di sorveglianza durante e dopo il trattamento con Besponsa. Sulla base della gravità della mielosoppressione, ridurre la dose trattenere temporaneamente o interrompere permanentemente la Besponsa [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Reazioni correlate all'infusione

Besponsa can cause infusion related reactions. In adult patients in the INO-VATE ALL trial infusion related reactions occurred in patients who received Besponsa. Reazione correlata all'infusiones (all Grade 2) occurred in 4/164 patients (2%) [Vedere Reazioni avverse ]. Reazione correlata all'infusiones generally occurred in Cycle 1 shOtly after the end of the Besponsa infusion E resolved spontaneously O with medical management.

Nei pazienti pediatrici nello studio Wi203581 (ITCC-059) si sono verificate reazioni correlate a 4/53 (8%) [vedi Reazioni avverse ].

Premedicate con un corticosteroide antipiretico e antistaminico prima del dosaggio [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Monitorare i pazienti da vicino durante e per almeno 1 ora dopo la fine dell'infusione per il potenziale insorgenza delle reazioni correlate all'infusione, tra cui sintomi come i brividi della febbre o problemi di respirazione. Interrompere l'infusione e istituire una gestione medica adeguata se si verifica una reazione correlata all'infusione. A seconda della gravità della reazione correlata all'infusione, considera l'interruzione dell'infusione o della somministrazione di steroidi e antistaminici. Per le reazioni di infusione gravi o potenzialmente letali interrompono permanentemente la besponsa [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Prolungamento dell'intervallo di QT

Besponsa can cause QT interval prolongation. In adult patients in the INO-VATE ALL trial increases in QT interval cOrected fO heart rate using Fridericia’s fOmula (QTcF) of ≥ to 60 msec from baseline occurred in 4/162 patients (3%). Grade 2 QT prolongation was repOted in 2/164 patients (1%) [Vedere Reazioni avverse E Farmacologia clinica ].

Nei pazienti pediatrici nello studio WI203581 (ITCC-059) aumenti di QTCF di> 60 msec dal basale si sono verificati in 7/49 (14%) pazienti. 3/52 (6%) dei pazienti avevano valori QTCF> 500 msec [vedi Reazioni avverse ].

Somministrare la besponsa con cautela nei pazienti che hanno una storia o predisposizione per il prolungamento del QTC che stanno assumendo prodotti medicinali che sono noti per prolungare l'intervallo QT [vedi Interazioni farmacologiche ] e nei pazienti con disturbi degli elettroliti [vedi Interazioni farmacologiche ]. Obtain electrocardiograms (ECGs) E electrolytes priO to the start of treatment after initiation of any drug known to prolong QTc E periodically monitO as clinically indicated during treatment [Vedere Interazioni farmacologiche E Farmacologia clinica ]).

Tossicità dell'embrione-fetale

Sulla base del suo meccanismo d'azione e dei risultati degli studi sugli animali, la Besponsa può causare danni da embrione quando somministrato a una donna incinta. Negli studi sugli animali inotuzumab ozogamicina ha causato tossicità da embrione-fetale a partire da una dose di circa 0,4 volte l'esposizione nei pazienti alla dose massima raccomandata in base all'area sotto la curva di concentrazione (AUC). Consigliare le femmine del potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con Besponsa e per 8 mesi dopo l'ultima dose. Consigliano i maschi con partner femminili di potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con Besponsa e per 5 mesi dopo l'ultima dose. Consiglia alle donne in gravidanza del potenziale rischio per il feto. Consiglia alle donne di contattare il proprio operatore sanitario se rimangono incinte o se si sospetta la gravidanza durante il trattamento con Besponsa [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche Farmacologia clinica E Tossicologia non clinica ].

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Studi di cancerogenicità formali non sono stati condotti con ozogamicina di inotuzumab. Negli studi di tossicità i ratti sono stati dosti settimanalmente per 4 o 26 settimane con ozogamicina di inotuzumab a dosi fino a 4,1 mg/m ² E 0.73 mg/m ² rispettivamente. Dopo 26 settimane di dosaggio ratti hanno sviluppato adenomi epatocellulari nel fegato a 0,73 mg/m ² (Circa 2 volte l'esposizione nei pazienti alla massima dose raccomandata in base all'AUC).

Inotouzumab ozogamicin era classogogeico in vivo nel midollo osseo di topi maschi che hanno ricevuto dosi singole ≥ 1,1 mg/m ² . Ciò è coerente con l'induzione nota delle rotture del DNA da parte della calicheamicina. N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide (l'agente citotossico rilasciato dall'ozogamicina di inotuzumab) era mutagenico in un in vitro Test di mutazione inversa batterica (AMES).

In una fertilità femminile e uno studio di sviluppo embrionale precoce, i ratti femmine sono state somministrate dosi endovenose quotidiane di ozogamicina di inotuzumab fino a 0,11 mg/m ² per 2 settimane prima dell'accoppiamento fino al giorno 7 della gravidanza. Un aumento della proporzione di riassorbimento e una diminuzione del numero di embrioni vitali e pesi uterini gravidi sono stati osservati a 0,11 mg/m ² Livello di dose (circa 2 volte l'esposizione nei pazienti alla massima dose raccomandata in base all'AUC). Ulteriori risultati negli organi riproduttivi femminili si sono verificati in studi tossicologici a dose ripetute e includevano una riduzione dei pesi ovarici e uterini e atrofia ovarica e uterina. I risultati negli organi riproduttivi maschili si sono verificati in studi di tossicologia a dose ripetuta e includevano una riduzione dei pesi testicolari di degenerazione testicolare ipospermia e atrofia della vescicola prostatica e seminale. La degenerazione testicolare e l'ipospermia non erano reversibili dopo un periodo non di 4 settimane. Negli studi cronici sugli effetti avversi della durata di 26 settimane sugli organi riproduttivi si sono verificati a ≥ 0,07 mg/m ² nei ratti maschi e a 0,73 mg/m ² nelle scimmie femminili [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

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Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Basato sul suo meccanismo d'azione e sui risultati degli studi sugli animali [vedi Farmacologia clinica E Tossicologia non clinica ] La Besponsa può causare danni da embrione quando somministrato a una donna incinta. Non ci sono dati disponibili sull'uso di Besponsa nelle donne in gravidanza per informare un rischio associato al farmaco. Negli studi di sviluppo dell'embrione-fetale del ratto inotuzumab ozogamicina ha causato la tossicità embrione-fetale nelle esposizioni sistemiche materne che erano ≥ 0,4 volte l'esposizione nei pazienti alla massima dose raccomandata in base all'AUC [vedi Dati ]. Advise patients of the potential risk to a fetus.

Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute sono rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Dati

Dati sugli animali

Negli studi di sviluppo embrionale negli animali in gravidanza hanno ricevuto dosi endovenose quotidiane di ozogamicina di inotuzumab fino a 0,36 mg/m ² Durante il periodo di organogenesi. Tossicità dell'embrione-fetale, incluso un aumento del riassorbimento e il ritardo della crescita fetale, come evidenziato dalla ridotta pesi fetali vivi e sono state osservate ossificazione scheletrica ritardata a ≥ 0,11 mg/m ² (Circa 2 volte l'esposizione nei pazienti alla massima dose raccomandata in base all'AUC). Fetal growth retardation also occurred at 0.04 mg/m ² (Circa 0,4 volte l'esposizione nei pazienti alla dose massima raccomandata in base all'AUC).

In uno studio di sviluppo embrionale nei conigli gli animali in gravidanza hanno ricevuto dosi endovenose quotidiane fino a 0,15 mg/m ² (Circa 3 volte l'esposizione nei pazienti alla massima dose raccomandata in base all'AUC) durante il periodo di organogenesi. Alla dose di 0,15 mg/m ² Una leggera tossicità materna è stata osservata in assenza di effetti sullo sviluppo dell'embrione.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati sulla presenza di ozogamicina di inotuzumab o dei suoi metaboliti nel latte umano gli effetti sul bambino allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. A causa del potenziale per gravi reazioni avverse in un bambino allattato al seno consiglia alle donne di non allattare durante il trattamento con Besponsa e per 2 mesi dopo l'ultima dose.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Sulla base del suo meccanismo d'azione e dei risultati degli studi sugli animali, la Besponsa può causare danni per embrioni quando somministrati a una donna incinta [vedi Gravidanza ].

Gravidanza Testing

Verificare lo stato di gravidanza delle femmine di potenziale riproduttivo prima di iniziare la Besponsa.

Contraccezione

Femmine

Consiglia alle femmine del potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con besponsa e per 8 mesi dopo l'ultima dose [vedi Tossicologia non clinica ].

Maschi

Consigliano i maschi con partner femminili di potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con la Besponsa e per 5 mesi dopo l'ultima dose [vedi Tossicologia non clinica ].

Infertilità

Femmine

Sulla base dei risultati degli animali, la besponsa può compromettere la fertilità nelle femmine di potenziale riproduttivo [vedi Tossicologia non clinica ].

Maschi

Sulla base dei risultati degli animali, la besponsa può compromettere la fertilità nei maschi di potenziale riproduttivo [vedi Tossicologia non clinica ].

Uso pediatrico

Sono stati stabiliti la sicurezza e l'efficacia della Besponsa nei pazienti pediatrici di 1 anno con un precursore recidivante o refrattario CD22 positivo a CD22 positivo. L'uso di Besponsa per questa indicazione è supportato dall'evidenza di sicurezza ed efficacia nello studio WI203581 (ITCC-059) [vedi Reazioni avverse E Studi clinici ]. The study included patients in the following age groups: 2 patients 1 year to <2 years old 10 patients 2 years to < 6 years old 20 patients 6 years to < 12 years old E 20 patients 12 years to < 17 years old. Compared to adults pediatric patients had a higher incidence of liver test abnOmalities; with grade 3-4 increases in AST ALT E total bilirubin in 21% 21% E 9% respectively in pediatric patients treated with Besponsa compared to 4% 4% E 5% in adults.

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La sicurezza e l'efficacia della Besponsa nei pazienti <1 year of age with relapsed O refractOy CD22-positive B-cell precursO ALL have not been established.

Uso geriatrico

Nella sperimentazione ino-vate 30/164 pazienti (18%) trattati con Besponsa avevano ≥ 65 anni di età. Non sono state identificate differenze nelle risposte tra pazienti più anziani e più giovani.

Sulla base di un'analisi farmacocinetica della popolazione in 765 pazienti non è richiesto alcun adeguamento alla dose iniziale in base all'età [vedi Farmacologia clinica ].

Compromissione epatica

Sulla base di un'analisi farmacocinetica della popolazione la clearance dell'ozogamicina di inotuzumab in pazienti con lieve compromissione epatica (bilirubina totale inferiore o uguale a Uln e AST maggiore di ULN o bilirubina totale maggiore a 1,0-1,5 × Uln e AST a qualsiasi livello; n = 150) era simile a pazienti con funzione erepica totale (totale bilirubina/uguale meno che a ULn non n. Nei pazienti con moderata (bilirubina totale maggiore di 1,5-3 × ULN e AST in qualsiasi livello; n = 3) e grave compromissione epatica (bilirubina totale maggiore di 3 × ULN e AST a qualsiasi livello; n = 1) La clearance di ozogamicina di inotuzumab non sembrava essere ridotta [vedi vedi [vedi Farmacologia clinica ].

Non è richiesto alcun aggiustamento alla dose iniziale durante la somministrazione di Besponsa a pazienti con bilirubina totale inferiore o uguale a 1,5 × ULN e AST/ALT inferiore o uguale a 2,5 × ULN [vedi Dosaggio e amministrazione ]. There is limited safety infOmation available in patients with total bilirubin greater than 1.5 × ULN E/O AST/ALT greater than 2.5 × ULN priO to dosing. Interrupt dosing until recovery of total bilirubin to less than O equal to 1.5 × ULN E AST/ALT to less than O equal to 2.5 × ULN priO to each dose unless due to Gilbert’s syndrome O hemolysis. Permanently discontinue treatment if total bilirubin does not recover to less than O equal to 1.5 × ULN O AST/ALT does not recover to less than O equal to 2.5 × ULN [Vedere Dosaggio e amministrazione E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Informazioni per overdose per Besponsa

Nessuna informazione fornita

Controindicazioni per Besponsa

Nessuno.

Farmacologia clinica fO Besponsa

Meccanismo d'azione

L'ozogamicina di inotuzumab è un farmaco anticorpo diretto da CD22 (ADC). Inotuzumab riconosce il CD22 umano. La piccola molecola N-acetil-gamma-calicheamicina è un agente citotossico che viene attaccato covalentemente all'anticorpo tramite un linker. I dati non clinici suggeriscono che l'attività antitumorale dell'ozogamicina di inotuzumab è dovuta al legame dell'ADC alle cellule tumorali che esprimono CD22 seguite dall'internalizzazione del complesso ADC-CD22 e dal rilascio intracellulare della dimetilidrodide N-acetil-calicheamicina attraverso l'idrolitico del collegamento. L'attivazione di N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide induce rotture di DNA a doppio filamento successivamente inducendo l'arresto del ciclo cellulare e la morte cellulare apoptotica.

Farmacodinamica

Durante il periodo di trattamento la risposta farmacodinamica alla Besponsa è stata caratterizzata dall'esaurimento delle esplosioni leucemiche positive CD22.

Elettrofisiologia cardiaca

In uno studio clinico randomizzato su pazienti con aumenti recidivati ​​o refrattari di QTCF di ≥ 60 msec dal basale sono stati misurati in 4/162 pazienti (3%) nel braccio di Besponsa e 3/124 pazienti (2%) nella scelta del braccio di chemioterapia dello studio. In nessuno dei pazienti è stato osservato aumenti di QTCF di> 500 msec nel braccio di Besponsa e 1/124 (1%) nella scelta del braccio chemioterapia da parte dello studio. L'analisi della tendenza centrale dell'intervallo QTCF cambia dal basale ha mostrato che la media più alta (limite superiore del IC al 90% a 2 lati) per QTCF era 15,3 (NULL,1) msec che è stato osservato al ciclo 4/giorno 1/1 nel braccio di Besponsa [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Farmacocinetica

Il CMAX medio dell'ozogamicina di inotuzumab era di 308 ng/ml. La media totale simulata per ciclo simulata era di 100000 ng • H/mL. Nei pazienti con la concentrazione di farmaci stazionari recidivati ​​o refrattari è stata raggiunta dal ciclo 4. In seguito alla somministrazione di dosi multiple un accumulo di 5,3 volte di ozogamicina di inotuzumab è stato previsto dal ciclo 4.

Distribuzione

N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide è circa il 97% legato alle proteine ​​plasmatiche umane in vitro . Nell'uomo il volume totale di distribuzione dell'ozogamicina di inotuzumab era di circa 12 L.

Eliminazione

La farmacocinetica dell'ozogamicina di inotuzumab era ben caratterizzata da un modello a 2 compartimenti con componenti di clearance lineari e dipendenti dal tempo. In 234 pazienti con recidiva o refrattario tutta la clearance dell'ozogamicina di inotuzumab allo stato stazionario era di 0,0333 l/h e l'emivita terminale (T½) era di 12,3 giorni. Dopo la somministrazione di dosi multiple un accumulo di 5,3 volte di ozogamicina di inotuzumab è stato previsto dal ciclo 4.

Metabolismo

N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide in vitro è stato principalmente metabolizzato mediante riduzione non enzimatica. Nell'uomo N-acetil-gamma-calicheamicina i livelli sierici di dimetilidrazide erano in genere al di sotto del limite di quantificazione.

Popolazioni specifiche

L'effetto dei fattori intrinseci sull'ozogamicina farmacocinetica di inotuzumab è stato valutato utilizzando un'analisi farmacocinetica della popolazione se non diversamente specificato. L'età (18-92 anni) di sesso e razza (asiatica contro non asiatica [nero caucasico e non specificato]) non hanno avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dell'ozogamicina di inotuzumab. È stato scoperto che la superficie corporea influisce significativamente sulla disposizione dell'ozogamicina di inotuzumab. La besponsa viene dosata in base alla superficie corporea [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Pazienti con compromissione renale

La clearance dell'ozogamicina di inotuzumab in pazienti con lieve compromissione renale (clearance della creatinina [CLCR; basata sulla formula Cockcroft-Gault] 60-89 ml/min; n = 237) compromissione renale moderata (clcr 30-59 ml/min; n = 122) o grave imprigionamento renale (clcr 15-29 ml/min; n = 4 ml/clcr con una rnice normali (clcr con normale Rinastro (clCR di Rinastro normalmente (clCR di Rinastro normalmente (clCR RENA NORMADE RENA NORMATI ≥ 90 ml/min; La sicurezza e l'efficacia dell'ozogamicina di inotuzumab nei pazienti con malattia renale allo stadio finale con o senza emodialisi non è noto.

Pazienti con compromissione epatica

La clearance dell'ozogamicina inotuzumab in pazienti con lieve compromissione epatica (bilirubina totale ≤ Uln e AST> Uln o bilirubina totale> 1,0-1,5 × Uln e AST a qualsiasi livello; n = 150) era simile ai pazienti con funzione epatica normale (bilirubina totale/AST ≤ Uln; n = 611). Non ci sono dati insufficienti in pazienti con compromissione epatica moderata e grave (bilirubina totale> 1,5 ULN).

Pazienti pediatrici

L'esposizione dell'ozogamicina di inotuzumab aumenta con la riduzione delle dimensioni del corpo al dosaggio raccomandato. C'è stato un aumento di circa il 30% dell'AUC di ozogamicina di inotuzumab nei pazienti pediatrici di 1 anno e più rispetto agli adulti.

Interazioni farmacologiche

In vitro

Effetto dei percorsi metabolici e dei sistemi di trasportatore su besponsa

N-acetil-gamma-calicheamicin dimetilidrazide è un substrato di glicoproteina P (P-GP).

Effetto della besponsa sui percorsi metabolici e sui sistemi di trasportatore

A concentrazioni clinicamente rilevanti n-acetil-gamma-calicheamicin dimetilidrazide aveva un basso potenziale per:

• Inibiti enzimi del citocromo P450 (CYP 450): CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 e CYP3A4/5.
• Induce gli enzimi del CYP450: CYP1A2 CYP2B6 e CYP3A4.
• Inibire gli enzimi UGT: Ugt1a1 ugt1a4 ugt1a6 ugt1a9 e ugt2b7.
• Inibire i trasportatori di farmaci: Proteina per il carcinoma mammario P-GP Proteina (BCRP) Transporter di anioni organici (OAT) 1 e OAT3 Transporter organico Transporter (OCT) 2 e anionico organico Transportamento del polipeptide (OATP) 1B1 e OATP1B3.

A concentrazioni clinicamente rilevanti, inotuzumab ozogamicina aveva un basso potenziale per:

• Inibire gli enzimi CYP450: CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 e CYP3A4/5.
• Induce gli enzimi del CYP450: CYP1A2 CYP2B6 e CYP3A4.

Immunogenicità

L'incidenza osservata di anticorpi antidroga (ADA) dipende fortemente dalla sensibilità e dalla specificità del dosaggio. Le differenze nei metodi di dosaggio precludono confronti significativi dell'incidenza di ADA negli studi descritti di seguito con l'incidenza di ADA in altri studi tra cui quelli di inotuzumab ozogamicina.

Negli studi clinici di Besponsa in pazienti con recidiva o refrattario tutta l'immunogenicità dell'ozogamicina di inotuzumab è stata valutata utilizzando un test immunologico basato su elettrochemiluminescenza (ECL) per testare l'ADA. Per i pazienti i cui sieri sono risultati positivi per il test a base di cellule ADA A per rilevare anticorpi neutralizzanti (NAB).

Durante un periodo massimo di 6 cicli di trattamento negli studi clinici di Besponsa in pazienti adulti con pazienti recidivati ​​o refrattari tutti i 7/236 (3%) sono risultati positivi per l'ADA. Nessun paziente è risultato positivo per NAB. Nei pazienti che sono risultati positivi per l'ADA, la presenza di ADA positiva non ha influenzato la clearance dopo il trattamento con ozogamicina di inotuzumab. A causa della bassa presenza di ADA, è sconosciuto l'effetto di questi anticorpi sulla sicurezza e l'efficacia dell'ozogamicina di inotuzumab.

Durante un periodo massimo di 4 cicli di trattamento nello studio clinico WI203581 (ITCC-059) di Besponsa in pazienti pediatrici con tutto (n = 51) nessun paziente è stato testato positivo per l'ADA contro l'ozogamcina di inotuzumab.

Studi clinici

Ricapito o refrattario tutto

Ino-vate tutti gli studi-pazienti adulti

La sicurezza e l'efficacia di Besponsa sono state valutate in INO-VATE All (NCT01564784) uno studio multicentrico internazionale randomizzato (1: 1) a marcia aperta in pazienti con tutte recidivate o refrattari. I pazienti sono stati stratificati alla randomizzazione in base alla durata della prima remissione ( <12 months O ≥ 12 months salvage treatment (Salvage 1 O 2) E patient age at rEomization ( < 55 O ≥ 55 years). Eligible patients were ≥ 18 years of age with Philadelphia chromosome-negative O Philadelphia chromosome-positive relapsed O refractOy B-cell precursO ALL. All patients were required to have ≥ 5% bone marrow blasts E to have received 1 O 2 previous induction chemotherapy regimens fO ALL. Patients with Philadelphia chromosome-positive B-cell precursO ALL were required to have disease that failed treatment with at least 1 tyrosine kinase inhibitO E stEard chemotherapy. Table 1 shows the dosing regimen used to treat patients.

Tra tutti i 326 pazienti che sono stati randomizzati a ricevere Besponsa (N = 164) o la scelta della chemioterapia da parte di chemioterapia (n = 162) (66%) aveva ricevuto 1 regime di trattamento precedente per tutti e 108 pazienti (33%) avevano ricevuto 2 precedenti regimi di trattamento per tutti. L'era mediana era di 47 anni (intervallo: 18-79 anni) 276 pazienti (85%) avevano il cromosoma di Filadelfia negativo a tutti i 206 pazienti (63%) avevano una durata della prima remissione <12 months E 55 patients (17%) had undergone a HSCT priO to receiving Besponsa O InvestigatO’s choice of chemotherapy. The two treatment groups were generally balanced with respect to the baseline demographics E disease characteristics.

Tutti i pazienti valutabili avevano un precursore delle cellule B tutto ciò che espresse CD22 con ≥ 90% dei pazienti valutabili che presentavano positività CD22 leucemica ≥ 70% prima del trattamento come valutato dalla citometria a flusso eseguita in un laboratorio centrale.

L'efficacia di Besponsa è stata istituita sulla base di CR la durata di CR e la proporzione di CR negativa MRD ( <1 × 10 ^-4 delle cellule nucleate del midollo osseo mediante citometria a flusso) nei primi 218 pazienti randomizzati. La durata della CR di remissione (DOR) e i risultati MRD nei 218 pazienti randomizzati iniziali erano coerenti con quelli osservati in tutti i 326 pazienti randomizzati.

Tra i 218 pazienti randomizzati iniziali 64/88 (73%) e 21/88 (24%) dei pazienti che rispondono per EAC hanno raggiunto CR/CRI nei cicli 1 e 2 rispettivamente nel braccio di Besponsa e 29/32 (91%) e 1/32 (3%) dei pazienti con rispondi per EAC hanno raggiunto un CR/CRI nei cicli 1 e 2 rispettivamente nel braccio di investigatore.

La tabella 11 mostra i risultati di efficacia di questo studio.

Tabella 11. L'efficacia si traduce in pazienti con precursore delle cellule B recidivate o refrattari tutti coloro che hanno ricevuto la scelta della chemioterapia di Besponsa o dello studio (FLAG MXN/ARA-C o HIDAC)

Tra i 218 pazienti iniziali secondo la valutazione EAC 32/109 pazienti (29%) nel braccio di Besponsa ha raggiunto la remissione completa con un recupero ematologico parziale (CRH; definito come <5% blasts in the bone marrow ANC> 0,5 × 10 ⁹ /L e conta piastriniche> 50 × 10 ⁹ /L but not meeting full recovery of peripheral blood counts) versus 6/109 patients (6%) in the InvestigatO’s choice of chemotherapy arm E 71/109 patients (65%) in the Besponsa arm achieved Cr/Crh versus 25/109 patients (23%) in the InvestigatO’s choice of chemotherapy arm.

Complessivamente 79/164 pazienti (48%) nel braccio di Besponsa e 35/162 pazienti (22%) nella scelta del braccio di chemioterapia da parte dello studio hanno avuto un HSCT di follow-up.

La Figura 1 mostra l'analisi della sopravvivenza globale (OS). L'analisi dell'OS non ha soddisfatto il confine pre-specificato per la significatività statistica.

Figura 1. Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale (popolazione intento a trattamento)

WI203581 (ITCC-059)-pazienti pediatrici

Besponsa was evaluated in a multicenter single-arm open-label study in 53 pediatric patients ≥ 1 E <18 years of age with relapsed O refractOy CD22-positive B-cell precursO ALL.

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In 53 pazienti c'erano due livelli di dose: una dose iniziale di 1,4 mg/m ² /ciclo (circa 0,78 volte il dosaggio iniziale raccomandato) in 12 pazienti e 1,8 mg/m ² /Ciclo in 41 pazienti (premedizioni includevano metilprednisolone 1 mg/kg con un massimo di 50 mg a antipiretico e antistaminico). La tabella 1 mostra il regime di dosaggio utilizzato per trattare i pazienti. I pazienti hanno ricevuto una mediana di 2 cicli di terapia (intervallo: da 1 a 4 cicli). L'era mediana era di 9 anni (intervallo: da 1 a 17 anni) e il 55% dei pazienti aveva un precursore delle cellule B di seconda o maggiore.

L'efficacia è stata stabilita sulla base del tasso di remissione completa (CR) [CR è stato definito come <5% blasts in the bone marrow E the absence of peripheral blood leukemic blasts full recovery of peripheral blood counts (platelets ≥ 100 × 10 ⁹ /L E ANC ≥ 1 × 10 ⁹ /L) E resolution of any extramedullary disease] duration of Cr E propOtion of patients with MRD CR negativo [MRD è stato definito dalle cellule leucemiche che comprendono <1 × 10 ^-4 ( <0.01%) of bone marrow nucleated cells by flow cytometry O by PCr]. In all patients 22/53 (42% 95% CI 28.1-55.9%) patients achieved Cr E the median duration of Cr (DOCr) was 8.2 months (95% CI: 2.6-NE). The minimal residual disease (MRD) negativity rate in patients with Cr was 21/22 [95.5% (95% CI: 77.2-99.9)] based on flow cytometry E 19/22 [86.4% (95% CI: 65.1-97.1)] based on RQ-PCr.

Informazioni sul paziente per Besponsa

Epatotossicità compresa la malattia epatica veno-occlusiva (VOD) (nota anche come sindrome dell'ostruzione sinusoidale)

Informare i pazienti che durante il trattamento possono svilupparsi problemi epatici, inclusi gravi VOD pericoloso per la vita o fatale e aumenti dei test epatici. Informare i pazienti che dovrebbero cercare consigli medici immediati se presentano sintomi di VOD che possono includere un elevato aumento di peso rapido della bilirubina e gonfiore addominale che possono essere dolorosi. Informare i pazienti che dovrebbero considerare attentamente il beneficio/il rischio di trattamento della Besponsa se hanno una storia precedente di VOD o una grave malattia epatica in corso [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Aumento del rischio di mortalità post-HSCT non inoltreggiata

Informare i pazienti che esiste un aumentato rischio di mortalità non inoltrata post-HSCT dopo aver ricevuto la besponsa che le cause più comuni di mortalità non relativa post-HSCT includevano l'infezione e VOD. Consiglia ai pazienti di segnalare segni e sintomi di infezione [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Mielosoppressione

Informare i pazienti che una riduzione della conta del sangue che può essere pericolosa per la vita può svilupparsi durante il trattamento di Besponsa e che le complicanze associate alla riduzione della conta del sangue possono includere infezioni che possono essere letali o fatali e sanguinanti/emorragia. Informare i pazienti che durante il trattamento dovrebbero essere segnalati i pazienti che segni e sintomi di sanguinamento/emorragia di infezione o altri effetti della riduzione della conta emocrista AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Reazioni correlate all'infusione

Consigliare ai pazienti di contattare il proprio medico se presentano sintomi come i brividi di febbre o problemi di respirazione durante l'infusione di Besponsa [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Prolungamento dell'intervallo di QT

Informare i pazienti di sintomi che possono essere indicativi di un significativo prolungamento del QTC, inclusi vertigini e sincope. Consiglia ai pazienti di segnalare questi sintomi e l'uso di tutti i farmaci al proprio operatore sanitario [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Tossicità dell'embrione-fetale

Consigliano maschi e femmine del potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con besponsa e per 5 e 8 mesi dopo l'ultima dose rispettivamente [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ]. Advise women to contact their healthcare provider if they become pregnant O if pregnancy is suspected during treatment with Besponsa. InfOm the patient of the potential risk to the fetus [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Lattazione

Consiglia le donne contro l'allattamento al seno mentre ricevi la besponsa e per 2 mesi dopo l'ultima dose [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].