Bafiertam

Descrizione per Bafiertam

Bafiertam contiene il monometil fumarato di ingrediente attivo che è un monometil estere insaturo. È anche noto con il suo nome chimico acido fumarico Monometil estere (C ₅ H ₆ O ₄ ). Ha la seguente struttura:

Il monometil fumarato è una polvere bianca a bianca che è altamente solubile in acqua con una massa molecolare di 130,10.

Voglio identificare una pillola

Bafiertam è fornito come capsule a rilascio ritardato di gelatina morbida per somministrazione orale contenente 95 mg di monometil fumarato costituito dai seguenti ingredienti inattivi: gliceryl caprylato/caprato; acido lattico; olio di ricino idrogenato al polioxil 40; e Povidone K30. La shell della capsula stampata con inchiostro nero contiene i seguenti ingredienti inattivi: gelatina; soluzione di sorbitani e sorbitolo; e biossido di titanio. Il sistema di rivestimento include i seguenti ingredienti inattivi: silice anidro colloidale GMCC di tipo 1 mono e di-gliceridi Hypromellosio 2910 Acido metacrilico ed etil acrilato Copolimero in polietilene gliceto (MW = 400) Polivinil alcool alcolici di sodio acolico-tenilium di tanilicole (MW = 400) Polivinil alcool polivinilico con sodio di taglio di talanti di lailica e triolicolico di lailbonato di sodio acolico-tenilium di taicio-tenilium di taicio-tenilium-taicuole (MW = 400) Polivinil alcol polivinilico di sodio di talano di talano di larilico di talano di larilico di larile-tenilium-triolbarbonato di lailbonato di sodio alcolici per alcol alcolici polivicole di sodio a alcol alcolici polivico citrato.

Usi per Bafiertam

Bafiertam è indicato per il trattamento delle forme recidivanti di sclerosi multipla (SM) per includere la sindrome clinicamente isolata Relanded-Remoting Malattia e la malattia progressiva secondaria attiva negli adulti.

Dosaggio per Bafiertam

Esami del sangue prima dell'inizio di Bafiertam

Ottieni quanto segue prima del trattamento con Bafiertam:

• Un numero completo di globuli (CBC) incluso la conta dei linfociti [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• Sierica aminotransferasi alcalina fosfatasi e livelli totali di bilirubina [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Informazioni sul dosaggio

Il dosaggio iniziale per Bafiertam è di 95 mg due volte al giorno per via orale per 7 giorni. Dopo 7 giorni il dosaggio dovrebbe essere aumentato al dosaggio di manutenzione di 190 mg (somministrato come due capsule da 95 mg) due volte al giorno per via orale. Le riduzioni del dosaggio temporanee a 95 mg due volte al giorno possono essere considerate per le persone che non tollerano il dosaggio di mantenimento. Entro 4 settimane dovrebbe essere ripreso il dosaggio raccomandato di 190 mg due volte al giorno. L'interruzione di Bafiertam dovrebbe essere considerato per i pazienti che non sono in grado di tollerare il ritorno al dosaggio di mantenimento. La somministrazione di aspirina rivestita non aenrica (fino a una dose di 325 mg) 30 minuti prima del dosaggio di Bafiertam può ridurre l'incidenza o la gravità del lavaggio [vedi Farmacologia clinica ].

Istruzioni di amministrazione

Sgrucia le capsule Bafiertam intere e intatte. Non schiacciare la masticazione o mescolare il contenuto con il cibo. Bafiertam può essere preso con o senza cibo.

Esami del sangue per valutare la sicurezza dopo l'inizio di Bafiertam

Ottieni un numero completo di cellule ematiche (CBC) incluso il conteggio dei linfociti 6 mesi dopo l'inizio di Bafiertam e poi ogni 6-12 mesi successivamente come clinicamente indicato [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Ottieni fosfatasi alcalina di aminotransferasi sierica e livelli totali di bilirubina durante il trattamento con Bafiertam come clinicamente indicato [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Bafiertam è disponibile come capsule a rilascio ritardato di gelatina morbida contenenti 95 mg di monometil fumarato. La capsula da 95 mg è ricoperta di ovale opaca bianca e stampata con 95 inchiostro nero sul corpo.

Bafiertam è disponibile come capsule a rilascio ritardato di gelatina morbida contenenti 95 mg di monometil fumarato. Le capsule da 95 mg sono ovali opachi bianchi e rivestiti con 95 stampati con inchiostro nero sul corpo.

Bafiertam è disponibile come segue:

95 mg di capsule : bottiglia di 120 capsule ( Ndc 69387-001-01).

Archiviazione e maneggevolezza

Bottiglia non aperta

Conservare bottiglie non aperte in frigorifero da 2 ° C a 8 ° C (da 35 ° F a 46 ° F). Non congelare. In queste condizioni Bafiertam è stabile fino alla data di scadenza indicata sul pacchetto.

Bottiglia aperta

Le bottiglie aperte possono essere conservate da 20 ° C a 25 ° C (da 68 ° F a 77 ° F); Escursioni tra 15 ° C e 30 ° C (59 ° F e 86 ° F) consentite [vedi A temperatura ambiente controllata da USP ]. Protect the capsules from light. Store in original container. Under these conditions Bafiertam is stable for 3 months.

Le capsule possono essere deformate se mantenute ad alte temperature.

Prodotto da: Banner Life Sciences LLC High Point NC 27265. Revisionato: gennaio 2023

Cosa ti fa Ambien

Effetti collaterali per Bafiertam

Le seguenti reazioni avverse clinicamente significative sono descritte altrove nell'etichettatura:

• Anafilassi e angioedema [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• Leucoencefalopatia progressiva multifocale [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• Herpes zoster e altre gravi infezioni opportunistiche [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• Linfopenia [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• Lesioni epatiche [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• Flushing [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

I dati descritti nelle seguenti sezioni sono stati ottenuti utilizzando capsule ritardate di dimetil fumarate (il profarmaco di Bafiertam).

Reazioni avverse negli studi controllati con placebo con dimetil fumarato

Nei due studi ben controllati che dimostrano l'efficacia, 1529 pazienti hanno ricevuto dimetil fumarato con un'esposizione complessiva di 2244 persone-anni [vedi Studi clinici ].

Le reazioni avverse presentate nella Tabella 1 di seguito si basano su informazioni sulla sicurezza di 769 pazienti trattati con dimetil fumarate 240 mg due volte al giorno e 771 pazienti trattati con placebo. Le reazioni avverse più comuni (incidenza ≥10% e ≥2% in più rispetto al placebo) per il dimetil fumarato sono state lavanti diarrea del dolore addominale e nausea

Tabella 1: reazioni avverse nello studio 1 e 2 riportate per dimetil fumarato con incidenza ≥2% superiore rispetto al placebo

Gastrointestinale

Dimetil fumarato ha causato eventi GI (ad es. Nausea vomito il dolore addominale e dispepsia). Negli studi clinici l'incidenza degli eventi gastrointestinali era più alta nel corso del trattamento (principalmente durante il primo mese) e di solito diminuiva nel tempo nei pazienti trattati con dimetil fumarato rispetto al placebo. Il quattro percento (4%) dei pazienti trattati con dimetil fumarato e meno dell'1% dei pazienti su placebo è stato interrotto a causa di eventi gastrointestinali. L'incidenza di eventi GI gravi è stata dell'1% nei pazienti trattati con dimetil fumarato.

Transaminasi epatiche

Una maggiore incidenza di aumenti delle transaminasi epatiche nei pazienti trattati con dimetil fumarato negli studi clinici è stato osservato principalmente durante i primi sei mesi di trattamento e la maggior parte dei pazienti con aumenti ha avuto livelli <3 times the upper limit of normal (ULN). Elevations of alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase to ≥3 times the ULN occurred in a small number of patients treated with both dimethyl fumarate and in patients on placebo and were balanced between the groups. There were no elevations in transaminases ≥3 times the ULN with concomitant elevations in total bilirubin> 2 volte l'ULN. Le discontinuazioni dovute a elevate transaminasi epatiche erano <1% and were similar in patients treated with dimethyl fumarate or placebo.

Eosinofilia

Un aumento transitorio dei conteggi medi di eosinofili è stato osservato durante i primi 2 mesi di terapia con dimetil fumarato.

Reazione avversas In Studies With Bafiertam (Monomethyl Fumarate)

Negli studi clinici un totale di 178 soggetti sani hanno ricevuto singole dosi di Bafiertam. Il profilo di reazione avversa di Bafiertam era coerente con l'esperienza negli studi clinici di Placebocontrollate con dimetil fumarato. L'assunzione di Bafiertam senza cibo può ridurre l'incidenza degli eventi GI.

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post di approvazione del dimetil fumarato (il profarmaco di Bafiertam). Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Gastrointestinale Disorders : Pancreatite acuta.

Disturbi epatobiliari : Anomalie della funzione epatica (aumenti delle transaminasi ≥3 volte ULN con elevazioni concomitanti nella bilirubina totale> 2 volte ULN) [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Infezioni e infestazioni : Infezione da herpes zoster e altre gravi infezioni opportunistiche [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Disturbi toracici e mediastinali respiratori : Rhinorrea.

Pelle e sottocutanea : Alopecia.

Interazioni farmacologiche per Bafiertam

Concomitante dimetil fumarato o diroximel fumarato

Sia il dimetil fumarato che il diroximel fumarato sono metabolizzati in monometil fumarato. Pertanto Bafiertam è controindicato nei pazienti che attualmente assumono fumarato di dimetil o di diroximel. Bafiertam può essere avviato il giorno dopo l'interruzione di uno di questi farmaci.

Avvertimenti per Bafiertam

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Bafiertam

Anafilassi e angioedema

Bafiertam can cause anaphylaxis and angioedema after the first dose or at any time during treatment. Signs and symptoms in patients taking dimethyl fumarate (the prodrug of Bafiertam) have included Difficoltà a respirare urticaria and swelling of the throat and tongue. Patients should be instructed to discontinue Bafiertam and seek immediate medical care should they experience signs and symptoms of anaphylaxis or angioedema.

Leucoencefalopatia progressiva multifocale

La leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) si è verificata nei pazienti con SM trattati con dimetil fumarato (il profarmaco di Bafiertam). La PML è un'infezione virale opportunistica del cervello causata dal virus JC (JCV) che in genere si verifica solo nei pazienti che sono immunocompromessi e che di solito porta alla morte o alla grave disabilità. Un caso fatale di PML si è verificato in un paziente che ha ricevuto dimetil fumarato per 4 anni mentre era iscritto a una sperimentazione clinica. Durante lo studio clinico il paziente ha subito una linfopenia prolungata (i linfociti contano prevalentemente <0.5x10 ⁹ /L per 3,5 anni) durante l'assunzione di dimetil fumarato [vedi Avvertimenti e precauzioni ]. The patient had no other identified systemic medical conditions resulting in compromised immune system function and had not previously been treated with natalizumab which has a known association with PML. The patient was also not taking any immunosuppressive or immunomodulatory medications concomitantly.

La PML si è verificata anche in pazienti che assumono dimetil fumarato nell'impostazione post -marketing in presenza di linfopenia ( <0.9x10 ⁹ /L). Mentre il ruolo della linfopenia in questi casi è incerto, i casi di PML si sono verificati principalmente nei pazienti con conteggi di linfociti <0.8x10 ⁹ /L persiste per più di 6 mesi.

Al primo segno o sintomo suggestivo di PML trattenere Bafiertam ed eseguire una valutazione diagnostica adeguata. I sintomi tipici associati al PML sono diversi progressi nei giorni a settimane e includono debolezza progressiva da un lato del corpo o goffaggine dei disturbi degli arti della visione e cambiamenti nella memoria e nell'orientamento del pensiero che portano a confusione e cambiamenti di personalità.

I risultati della risonanza magnetica (MRI) possono essere evidenti prima dei segni o dei sintomi clinici. Casi di PML diagnosticati in base ai risultati della risonanza magnetica e alla rilevazione del DNA JCV nel liquido cerebrospinale in assenza di segni clinici o sintomi specifici della PML sono stati riportati in pazienti trattati con altri farmaci per MS associati al PML. Molti di questi pazienti sono diventati successivamente sintomatici con PML. Pertanto, il monitoraggio con la risonanza magnetica per segni che può essere coerente con la PML può essere utile e qualsiasi risultato sospetto dovrebbe portare a ulteriori indagini per consentire una diagnosi precoce di PML se presente. Una minore mortalità e morbilità correlate al PML sono state riportate a seguito di interruzione di un altro farmaco SM associato a PML nei pazienti con PML inizialmente asintomatici rispetto ai pazienti con PML che avevano segni clinici caratteristici e sintomi alla diagnosi. Non è noto se queste differenze siano dovute alla diagnosi precoce e all'interruzione del trattamento della SM o a causa di differenze nella malattia in questi pazienti.

Herpes zoster e altre gravi infezioni opportunistiche

Seri casi di herpes zoster si sono verificati con dimetil fumarato (il profarmaco di bafiertam) tra cui l'herpes folle di herpes zoster zoster oftalmicus herpes zoster meningoencephalite e l'herpes zoster meningomielite. Questi eventi possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. Monitorare i pazienti su Bafiertam per segni e sintomi di herpes zoster. Se l'herpes zoster si verifica un trattamento adeguato per l'herpes zoster deve essere somministrato.

Altre gravi infezioni opportunistiche si sono verificate con dimetil fumarato, inclusi casi di gravi virali (herpes simplex virus del virus del Nilo occidentale Citomegalovirus) Fungal (Candida e Aspergillus) e infezioni batteriche (Nocardia listeria monocytogenes Mycobacterium Tuberculosis). Queste infezioni sono state riportate in pazienti con conteggi di linfociti assoluti ridotti (ALC) e in pazienti con ALC normale. Queste infezioni hanno influenzato le menta del cervello del midollo spinale del midollo gastrointestinale polmoni e orecchio. I pazienti con sintomi e segni coerenti con una qualsiasi di queste infezioni dovrebbero sottoporsi a una rapida valutazione diagnostica e ricevere un trattamento adeguato.

Prendi in considerazione la riduzione del trattamento BAFIERTAM in pazienti con herpes zoster o altre infezioni gravi fino a quando l'infezione non si risolve [vedi Reazioni avverse ].

Linfopenia

Bafiertam may decrease lymphocyte counts. In the MS placebo-controlled trials with dimethyl fumarate (the prodrug of Bafiertam) mean lymphocyte counts decreased by approximately 30% during the first year of treatment with dimethyl fumarate and then remained stable. Four weeks after stopping dimethyl fumarate mean lymphocyte counts increased but did not return to baseline. Six percent (6%) of dimethyl fumarate patients and <1% of placebo patients experienced lymphocyte counts <0.5x10 ⁹ /L (limite inferiore del normale 0,91x10 ⁹ /L). L'incidenza di infezioni (60% vs 58%) e gravi infezioni (2% vs 2%) era simile nei pazienti trattati rispettivamente con dimetil fumarato o placebo. Non vi è stata una maggiore incidenza di gravi infezioni osservate nei pazienti con conta dei linfociti <0.8x10 ⁹ /L o <0.5x10 ⁹ /L in studi controllati sebbene un paziente in uno studio di estensione abbia sviluppato PML nel contesto della linfopenia prolungata (i conteggi dei linfociti prevalentemente <0.5x10 ⁹ /L per 3,5 anni) [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

In studi clinici controllati e non controllati con dimetil fumarato il 2% dei pazienti ha sperimentato la conta dei linfociti <0.5 x 10 ⁹ /L per almeno sei mesi e in questo gruppo la maggior parte dei conteggi dei linfociti è rimasta <0.5x10 ⁹ /L con terapia continua. Né Bafiertam né dimetil fumarate sono stati studiati in pazienti con conteggi preesistenti di linfociti bassi. Ottieni un CBC incluso il conteggio dei linfociti prima di iniziare il trattamento con Bafiertam 6 mesi dopo l'avvio del trattamento e poi ogni 6-12 mesi successivamente e come clinicamente indicato. Prendi in considerazione l'interruzione di Bafiertam in pazienti con linfociti conti inferiori a 0,5 x 10 ⁹ /L persiste per più di sei mesi. Dato il potenziale per ritardare il recupero dei conteggi dei linfociti continua a ottenere il conteggio dei linfociti fino al loro recupero se Bafiertam viene interrotto o interrotto a causa della linfopenia. Prendi in considerazione la riduzione del trattamento da pazienti con infezioni gravi fino alla risoluzione. Le decisioni sull'opportunità o meno di riavviare Bafiertam debbano essere individualizzate in base alle circostanze cliniche.

Lesioni epatiche

I casi clinicamente significativi di lesioni epatiche sono stati riportati in pazienti trattati con dimetil fumarato (il profarmaco di Bafiertam) in ambito post -marketing. L'inizio varia da alcuni giorni a diversi mesi dopo l'inizio del trattamento con dimetil fumarato. Segni e sintomi di lesioni epatiche, incluso l'elevazione delle aminotransferasi sieriche a maggiore di 5 volte il limite superiore del normale e l'elevazione della bilirubina totale a 2 volte è stato osservato il limite superiore del normale. Queste anomalie si sono risolte dopo l'interruzione del trattamento. Alcuni casi hanno richiesto il ricovero in ospedale. Nessuno dei casi segnalati ha comportato un trapianto di fegato di insufficienza epatica o morte. Tuttavia, la combinazione di nuovi aumenti sierici di aminotransferasi con aumento dei livelli di bilirubina causati da lesioni epatocellulari indotte dal farmaco è un importante predittore di gravi lesioni epatiche che possono portare a trapianto di epatica epatico acuto in alcuni pazienti.

Elevazioni di transaminasi epatiche (la maggior parte non maggiore di 3 volte il limite superiore del normale) sono stati osservati durante studi controllati con dimetil fumarato [vedi Reazioni avverse ].

Ottieni i livelli sierici alcalini fosfatasi (ALP) e i livelli totali di bilirubina prima del trattamento con Bafiertam e durante il trattamento come clinicamente indicato. Si sospetta interrompere Bafiertam se si sospetta una lesione epatica clinicamente significativa indotta da Bafiertam.

Arrossamento

Bafiertam may cause arrossamento (e.g. warmth redness prurito and/or burning sensation). In clinical trials of dimethyl fumarate (the prodrug of Bafiertam) 40% of dimethyl fumaratetreated patients experienced arrossamento. Arrossamento symptoms generally began soon after initiating dimethyl fumarate and usually improved or resolved over time. In the majority of patients who experienced arrossamento it was mild or moderate in severity. Three percent (3%) of patients discontinued dimethyl fumarate for arrossamento and <1% had serious arrossamento symptoms that were not life-threatening but led to hospitalization. Studies with dimethyl fumarate show that administration of non-enteric coated aspirin (up to a dose of 325 mg) 30 minutes prior to dosing may reduce the incidence or severity of arrossamento [see Farmacologia clinica ]. In the Bafiertam studies the presence of food did not impact the incidence of arrossamento.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Informazioni sul paziente ).

Dosaggio

Informare i pazienti che verrà fornita loro una forza di Bafiertam quando si inizia il trattamento: prendi una capsula per la dose di avviamento di 7 giorni e due capsule per la dose di mantenimento da assumere due volte al giorno. Informare i pazienti di ingoiare le capsule Bafiertam intere e intatte. Informare i pazienti a non schiacciare la masticazione o mescolare il contenuto della capsula con il cibo. Informare i pazienti che Bafiertam può essere preso con o senza cibo [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Anafilassi e angioedema

Consiglia ai pazienti di interrompere Bafiertam e cercare cure mediche se sviluppano segni e sintomi di anafilassi o angioedema [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Leucoencefalopatia progressiva multifocale

Informare i pazienti che la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) si è verificata in pazienti che hanno ricevuto dimetil fumarato (il profarmaco del monometil fumarato). Informare il paziente che la PML è caratterizzata da una progressione di deficit e di solito porta alla morte o alla grave disabilità per settimane o mesi. Istruire il paziente dell'importanza di contattare il proprio operatore sanitario se sviluppano sintomi che suggeriscono PML. Informare il paziente che i sintomi tipici associati al PML sono diversi progressi nei giorni o settimane e includono una debolezza progressiva da un lato del corpo o goffaggine dei disturbi degli arti e cambiamenti nella memoria del pensiero e nell'orientamento che portano a confusione e cambiamenti della personalità [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Herpes zoster e altre gravi infezioni opportunistiche

Informare i pazienti che Herpes Zoster e altre gravi infezioni opportunistiche si sono verificate in pazienti che hanno ricevuto dimetil fumarato. Istruire il paziente dell'importanza di contattare il proprio operatore sanitario se sviluppano segni o sintomi associati a herpes zoster o ad altre gravi infezioni opportunistiche [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Conta dei linfociti

Informare i pazienti che Bafiertam può ridurre la conta dei linfociti. Un esame del sangue dovrebbe essere ottenuto prima di iniziare la terapia. Gli esami del sangue sono anche raccomandati dopo 6 mesi di trattamento ogni 6-12 mesi successivi e come clinicamente indicato [vedi Avvertimenti e precauzioni Reazioni avverse ].

Lesioni epatiche

Informare i pazienti che Bafiertam può causare lesioni al fegato. Indiicare ai pazienti trattati con Bafiertam di riferire prontamente al proprio operatore sanitario eventuali sintomi che possono indicare lesioni epatiche, incluso l'anoressia di fatica a destra disagio addominale Urina scura o l'ittero. Un esame del sangue dovrebbe essere ottenuto prima che i pazienti inizino la terapia e durante il trattamento come indicato clinicamente [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Arrossamento And Gastrointestinale (GI) Reactions

Arrossamento and GI reactions (Dolore addominale diarrea and nausea) are the most common reactions especially at the initiation of therapy and may decrease over time. Advise patients to contact their healthcare provider if they experience persistent and/or severe arrossamento or GI reactions. Advise patients experiencing arrossamento that taking a non-enteric coated aspirin prior to taking Bafiertam may help [see Reazioni avverse ].

Effetti collaterali di Ortho Tri Cylen

Gravidanza

Istruire i pazienti che se sono incinti o prevedono di rimanere incinta durante l'assunzione di Bafiertam, dovrebbero informare il proprio operatore sanitario [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Carcinogenesi

Studi di cancerogenicità di dimetil fumarato (DMF) sono stati condotti in topi e ratti. Nei topi la somministrazione orale di DMF (0 25 75 200 e 400 mg/kg/giorno) per un massimo di due anni ha comportato un aumento dello stomaco nonglandolare (forestamach) e dei tumori renali: carcinomi a cellule squamose e papillomi dei forestamach nei maschi e nelle femmine a 200 e 400 mg/kg/giorno; Leiomiosarcomi del Forestomach a 400 mg/kg/giorno in maschi e femmine; adenomi e carcinomi tubolari renali a 200 e 400 mg/kg/giorno nei maschi; e adenomi di tubuli renali a 400 mg/kg/giorno nelle femmine. L'esposizione al plasma MMF (AUC) alla dose più alta non associata ai tumori nei topi (75 mg/kg/giorno) era simile a quella negli umani alla dose umana raccomandata (RHD) di MMF (380 mg/giorno).

Nei ratti la somministrazione orale di DMF (0 25 50 100 100 e 150 mg/kg/giorno) per un massimo di due anni ha comportato un aumento dei carcinomi a cellule squamose e dei papillomi dei Forestomach a tutte le dosi testate in maschi e femmine e in testicolari interstiziali (leydig) adenomi a cellule a 100 e 150 mg/kg/day. L'AUC del plasma MMF alla dose più bassa testata era inferiore a quella nell'uomo al RHD di MMF.

Mutagenesi

Il monometil fumarato (MMF) non era mutageno nel test di mutazione inversa batterica in vitro (AMES). L'MMF era clastogenico nel test di aberrazione cromosomica in vitro nei linfociti del sangue periferico umano in assenza di attivazione metabolica. DMF non era clogenico nel test del micronucleo in vivo nel ratto.

Compromissione della fertilità

Nei ratti maschi la somministrazione orale di DMF (0 75 250 e 375 mg/kg/giorno) prima e durante tutto il periodo di accoppiamento non ha avuto alcun effetto sulla fertilità; Tuttavia, sono stati osservati aumenti degli spermatozoi non motili a metà e alte dosi. La dose senza effetto per gli effetti avversi sullo sperma è simile alla dose umana raccomandata (RHD) di DMF (480 mg/die) su una base di superficie corporea (mg/m²). MMF (380 mg/giorno) è bioequivalente di DMF (480 mg/giorno).

Nei ratti femminili la somministrazione orale di DMF (0 20 100 e 250 mg/kg/giorno) prima e durante l'accoppiamento e continuando al giorno 7 della gestazione ha causato l'interruzione del ciclo estro e aumenti dell'embrioletalità alla dose più alta testata. La dose più alta non associata a effetti avversi (100 mg/kg/die) è il doppio del RHD per DMF su base mg/m². MMF (380 mg/giorno) è bioequivalente di DMF (480 mg/giorno).

La tossicità testicolare (degenerazione epiteliale germinale è stata osservata atrofia ipospermia e/o iperplasia) a dosi clinicamente rilevanti nei topi ratti e cani in studi di tossicità orale e cronica nei ratti e in uno studio cronico di tossicità orale che valuta una combinazione di quattro esteri di acidi fumarici (inclusi DMF orali) nei ratti.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati adeguati sul rischio di sviluppo associato all'uso di Bafiertam o dimetil fumarato (il profarmaco di Bafiertam) nelle donne in gravidanza. Negli animali effetti avversi sulla crescita della sopravvivenza della prole maturazione sessuale e la funzione neurocomportamentale sono stati osservati quando il dimetil fumarato (DMF) è stato somministrato durante la gravidanza e l'allattamento a dosi clinicamente rilevanti [vedi Dati ].

Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto in gravidanza clinicamente riconosciuta è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%. Il rischio di background di importanti difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto.

Dati

Dati sugli animali

Nei ratti somministrati DMF per via orale (0 25 100 e 250 mg/kg/giorno) durante la tossicità dell'embriofetale di organogenesi (ridotta peso corporeo fetale e ossificazione ritardata) sono state osservate alla dose più alta testata. Questa dose ha anche prodotto prove di tossicità materna (ridotto peso corporeo). L'esposizione al plasma (AUC) per il monometil fumarato (MMF) Il principale metabolita circolante alla dose senza effetto è circa tre volte quello nell'uomo alla dose umana raccomandata (RHD) di MMF (380 mg/die). Nei conigli somministrati DMF per via orale (0 25 75 e 150 mg/ kg/ giorno) durante l'embriletalità di organogenesi e la ridotta peso corporeo materno è stata osservata alla dose più alta testata. Il plasma AUC per MMF alla dose senza effetto è circa 5 volte quello negli umani al RHD di MMF.

La somministrazione orale di DMF (0 25 100 e 250 mg/kg/giorno) ai ratti durante l'organogenesi e l'allattamento ha comportato una maggiore riduzione persistente della letalità nella maturazione sessuale ritardata dal peso corporeo (cuccioli maschili e femmine) e ridotto il peso testicolare al più alto test della dose. La compromissione neurocomportamentale è stata osservata a tutte le dosi. Non è stata identificata una dose senza effetto per la tossicità dello sviluppo. La dose più bassa testata è stata associata a AUC plasmatico per MMF inferiore a quella nell'uomo al RHD di MMF.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati sulla presenza di DMF o MMF nel latte umano. Gli effetti sul bambino allattato al seno e sulla produzione di latte sono sconosciuti.

I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di Bafiertam e a potenziali effetti avversi sul bambino allattato al seno dal farmaco o dalla condizione materna sottostante.

Uso pediatrico

La sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici non è stata stabilita.

Uso geriatrico

Studi clinici sul dimetil fumarato (il profarmaco di Bafiertam) e di Bafiertam non includevano un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai pazienti più giovani.

Informazioni per overdose per Bafiertam

Nessuna informazione fornita

Controindicazioni per Bafiertam

Bafiertam is contraindicated in patients

• Con l'ipersensibilità nota al diroximel fumarato di dimetil fumarato di monometil fumarato o a uno qualsiasi degli eccipienti di Bafiertam. Le reazioni possono includere anafilassi o angioedema [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• Prendendo fumarato di dimetil o di diroximel fumarato [vedi Interazioni farmacologiche ].

Farmacologia clinica for Bafiertam

Meccanismo d'azione

Il meccanismo con cui il monometil fumarato (MMF) esercita il suo effetto terapeutico nella sclerosi multipla è sconosciuto. È stato dimostrato che MMF attiva il percorso del fattore nucleare (derivato dall'eritroide 2)- come 2 (NRF2) in vitro e in vivo negli animali e nell'uomo. Il percorso NRF2 è coinvolto nella risposta cellulare allo stress ossidativo. MMF è stato identificato come un agonista del recettore dell'acido nicotinico in vitro.

Farmacodinamica

Potenziale per prolungare l'intervallo QT

In uno studio QT completo controllato con placebo condotto in soggetti sani con dimetil fumarato [il profarmaco di Bafiertam] non vi era alcuna prova che il dimetil fumarato causasse il prolungamento dell'intervallo di Qt del significato clinico del QTC corretto a 10 ms).

Farmacocinetica

Farmacocinetica of monomethyl fumarate have previously been characterized after oral administration of its prodrug dimethyl fumarate as delayed-release capsules in healthy subjects and subjects with multiple sclerosis. After oral administration dimethyl fumarate undergoes rapid presystemic hydrolysis by esterases and is converted to its active metabolite monomethyl fumarate (MMF). Additional pharmacokinetic data of monomethyl fumarate were obtained after oral administration of Bafiertam the monomethyl fumarate delayed-release capsules in healthy subjects.

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale di Bafiertam 190 mg (due capsule di ritardatario di monometil fumarate da 95 mg) in condizioni di digiuno il tmax mediano di MMF è di 4,03 ore; E la concentrazione plasmatica di picco (CMAX) e l'esposizione complessiva (AUC) di monometil fumarate sono bioquivalenti per quelli dopo la somministrazione orale di 240 mg di capsula a rilascio ritardato fumarato.

Un pasto ricco di grassi ad alto contenuto di calorie non ha influenzato in modo significativo l'esposizione al plasma monometil fumarato (AUC), ma ha ridotto il CMAX di MMF del 20% con assorbimento prolungato. Il TMAX mediano di MMF è stato ritardato da circa 4,0 ore a 11 ore con un pasto ad alto contenuto di grassi.

Distribuzione

Da studi con dimetil fumarato (il profarmaco di Bafiertam) è dimostrato che il volume apparente di distribuzione di MMF varia tra 53 e 73 L in soggetti sani. Il legame proteico plasmatico umano di MMF è del 27-45% e indipendente dalla concentrazione.

Eliminazione

Metabolismo

Nell'uomo il metabolismo dell'MMF si verifica attraverso il ciclo dell'acido tricarbossilico (TCA) senza alcun coinvolgimento del sistema del citocromo P450 (CYP450). L'acido fumarico e citrico MMF e il glucosio sono i principali metaboliti di MMF nel plasma.

Escrezione

Da studi con dimetil fumarato (il profarmaco dell'espirazione di Bafiertam) di CO2 è la via principale di eliminazione che rappresenta circa il 60% della dose di dimetil fumarato. L'eliminazione renale e fecale sono percorsi minori di eliminazione per MMF che rappresentano rispettivamente il 16% e l'1% della dose di dimetil fumarato. Nelle urine erano presenti tracce di mmf invariati.

L'emivita plasmatica di MMF è di circa 0,5 ore e nessuna MMF circolante è presente a 24 ore nella maggior parte della singola somministrazione orale di Bafiertam 190 mg (due capsule a rilascio ritardato di monometil fumato) in condizioni di digiuno. L'accumulo di MMF non si verifica con dosi multiple di dimetil fumarato.

Popolazioni specifiche

Il peso corporeo e le differenze di età non richiedono un aggiustamento del dosaggio.

Non sono stati condotti studi su soggetti con compromissione epatica o renale. Tuttavia, nessuna delle condizioni dovrebbe influire sull'esposizione al plasma a MMF e pertanto non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.

Studi sull'interazione farmacologica

Non sono state identificate potenziali interazioni farmacologiche con dimetil fumarato o MMF negli studi di inibizione e induzione del CYP in vitro o negli studi di glicoproteine ​​P. Le singole dosi di interferone beta-1A o acetato di glatiramer non hanno alterato la farmacocinetica di MMF. L'aspirina quando somministrata circa 30 minuti prima del dimetil fumarato non ha alterato la farmacocinetica di MMF.

Contraccettivi orali

La somministrazione co -amministrazione del profarmaco di Bafiertam dimetil fumarato con un contraccettivo orale combinato (Norelgestromin ed etinil estradiolo) non ha suscitato effetti rilevanti nell'esposizione ai contraccettivi orali. Non sono stati condotti studi di interazione con contraccettivi orali contenenti altri progestri.

Tossicologia animale e/o farmacologia

La tossicità renale è stata osservata dopo ripetute somministrazione orale di dimetil fumarato (DMF) nei topi ratti e scimmie. In tutte le specie è stata osservata la rigenerazione dell'epitelia di tubuli renali che suggerisce la lesione epiteliale del tubulo in tutte le specie. L'iperplasia tubulare renale è stata osservata nei ratti con dosaggio per un massimo di due anni. L'atrofia corticale e la fibrosi interstiziale sono state osservate nei cani e nelle scimmie a dosi superiori a 5 mg/kg/die. Nelle scimmie la dose più alta testata (75 mg/kg/giorno) era associata a necrosi a cellula singola e fibrosi interstiziale multifocale e diffusa che indicava perdita irreversibile di tessuto e funzione renale. Nei cani e nelle scimmie la dose di 5 mg/kg/giorno era associata a esposizioni di MMF al plasma inferiori o simili a quelle nell'uomo alla dose umana raccomandata (RHD) di MMF (380 mg/die).

È stato osservato un aumento della dose di incidenza e gravità della degenerazione della retina nei topi a seguito della somministrazione orale di DMF per un massimo di due anni a dosi superiori a 75 mg/kg/giorno a dose associata all'esposizione al plasma MMF (AUC) simile a quella nell'uomo al RHD di MMF (380 mg/giorno).

Studi clinici

L'efficacia di Bafiertam si basa su studi di biodisponibilità in soggetti sani che confrontano le capsule a rilascio ritardato di dimetil fumarate orali con capsule a rilascio ritardato di Bafiertam [vedi Farmacologia clinica ].

Gli studi clinici descritti di seguito sono stati condotti utilizzando dimetil fumarato.

L'efficacia e la sicurezza del dimetil fumarato sono state dimostrate in due studi (studi 1 e 2) che hanno valutato il dimetil fumarato assunto due o tre volte al giorno in pazienti con sclerosi multipla che rimborsano recidivante (RRMS). La dose iniziale per dimetil fumarato era di 120 mg due o tre volte al giorno per i primi 7 giorni seguiti da un aumento a 240 mg due o tre volte al giorno. Entrambi gli studi includevano pazienti che avevano sperimentato almeno 1 recidiva nel corso dell'anno precedente allo studio o avevano una scansione di risonanza magnetica cerebrale (MRI) che dimostrava almeno una lesione di miglioramento del gadolinio (GD) entro 6 settimane dalla randomizzazione. È stata anche valutata la scala di stato di disabilità espanso (EDSS) e i pazienti potrebbero avere punteggi che vanno da 0 a 5. Le valutazioni neurologiche sono state eseguite al basale ogni 3 mesi e al momento della sospetta recidiva. Le valutazioni della risonanza magnetica sono state eseguite al mese di base 6 e 1 anno 1 e 2 in un sottoinsieme di pazienti (44% nello studio 1 e 48% nello studio 2).

Studio 1: studio controllato con placebo in RRMS

Lo studio 1 è stato uno studio randomizzato in doppio cieco randomizzato in doppio cieco in 1234 pazienti con RRMS. L'endpoint primario era la proporzione di pazienti recidivati ​​a 2 anni. Ulteriori endpoint a 2 anni includevano il numero di lesioni iperintense Nuovo o recentemente ingrandito il numero di nuove lesioni di ipointensione T1 di tasso di recidiva annualizzato delle lesioni GD (ARR) e tempo per confermare la progressione della disabilità. La progressione della disabilità confermata è stata definita come almeno un aumento di 1 punto rispetto all'EDSS basale (aumento di 1,5 punti per i pazienti con EDSS basale di 0) sostenuto per 12 settimane.

Quali sono gli effetti della codeina

I pazienti sono stati randomizzati a ricevere dimetil fumarato 240 mg due volte al giorno (n = 410) dimetil fumarate 240 mg tre volte al giorno (n = 416) o placebo (n = 408) per un massimo di 2 anni. L'era mediana era di 39 anni di tempo mediano da quando la diagnosi era di 4 anni e il punteggio mediano EDSS al basale era di 2. Il tempo medio sullo studio di studio per tutti i bracci di trattamento era di 96 settimane. Le percentuali di pazienti che hanno completato 96 settimane sullo studio di farmaco per gruppo di trattamento erano del 69% per i pazienti assegnati a dimetil fumarato 240 mg due volte al giorno 69% per i pazienti assegnati a dimetil fumarato 240 mg tre volte al giorno e 65% per i pazienti assegnati a gruppi placebo. Il dimetil fumarato ha avuto un effetto statisticamente significativo su tutti gli endpoint sopra descritti e la dose di 240 mg tre volte al giorno non ha mostrato alcun beneficio aggiuntivo sulla dose di dimetil fumarate 240 mg due volte al giorno. I risultati per questo studio (240 mg due volte al giorno vs. placebo) sono mostrati nella Tabella 2 e nella Figura 1.

Tabella 2: risultati clinici e risonanza magnetica dello studio 1

Figura 1: tempo a 12 settimane confermato progressione della disabilità (Studio 1)

Studio 2: studio controllato con placebo in RRMS

Lo studio 2 è stato uno studio a 2 anni randomizzato in doppio cieco randomizzato in doppio cieco che includeva anche un braccio di comparatore in aperto nei pazienti con RRMS. L'endpoint primario era il tasso di ricaduta annuale a 2 anni. Ulteriori endpoint a 2 anni includevano il numero di lesioni iperintense Nuovo o recentemente ingrandito il numero di lesioni di ipointensione T1 di proporzione di lesioni GD di pazienti recidivati ​​e tempo per confermare la progressione della disabilità come definito nello Studio 1.

I pazienti sono stati randomizzati a ricevere il dimetil fumarato 240 mg due volte al giorno (n = 359) dimetil fumarate 240 mg tre volte al giorno (n = 345) un comparatore di marcia aperto (n = 350) o placebo (n = 363) per un massimo di 2 anni. L'era mediana era di 37 anni di tempo mediano da quando la diagnosi era di 3 anni e il punteggio EDSS mediano al basale era di 2,5. Il farmaco mediano sullo studio per tutti i bracci del trattamento è stato di 96 settimane. Le percentuali di pazienti che hanno completato 96 settimane sullo studio di farmaco per gruppo di trattamento erano del 70% per i pazienti assegnati a dimetil fumarato 240 mg due volte al giorno 72% per i pazienti assegnati a dimetil fumarato 240 mg tre volte al giorno e 64% per i pazienti assegnati a gruppi placebo.

Il dimetil fumarato ha avuto un effetto statisticamente significativo sulla recidiva e gli endpoint di risonanza magnetica sopra descritti. Non vi è stato alcun effetto statisticamente significativo sulla progressione della disabilità. La dose di dimetil fumarate 240 mg tre volte al giorno ha prodotto ulteriori benefici rispetto alla dose di dimetil fumarate 240 mg due volte al giorno. I risultati per questo studio (240 mg due volte al giorno vs. placebo) sono mostrati nella Tabella 3.

Tabella 3: risultati clinici e risonanza magnetica dello studio 2

Informazioni sul paziente per Bafiertam

Nessuna informazione fornita. Si prega di fare riferimento a Avvertimenti e precauzioni sezione.