Avodart

Descrizione per Avodart

Avodart è un composto 4-azastroide sintetico che è un inibitore selettivo delle isoforme di tipo 1 e di tipo 2 di steroide 5 alfa-reduttasi Un enzima intracellulare che converte il testosterone in DHT.

La dutasteride è designata chimicamente come (5α17β) -n- {25 bis (trifluorometil) fenil} -3-oxo-4- azaandrost-1-ene-17-carbossamide. La formula empirica di Dutasteride è C ₂₇ H ₃₀ F ₆ N ₂ O ₂ che rappresenta un peso molecolare di 528,5 con la seguente formula strutturale:

La dutasteride è una polvere da bianco a giallo pallido con un punto di fusione da 242 ° a 250 ° C. È solubile in etanolo (44 mg/mL) metanolo (64 mg/mL) e polietilenglicole 400 (3 mg/mL) ma è insolubile in acqua.

Ogni capsula di gelatina morbida avodart somministrata per via orale contiene 0,5 mg di dutasteride disciolti in una miscela di mono-di-gliceridi di acido caprilico/caprico e idrossitoluene butilato. Gli eccipienti inattivi nel guscio della capsula sono gelatina di ossido ferrico (giallo) (da fonti bovine senza BSE certificate) glicerina e biossido di titanio. Le capsule di gelatina morbida sono stampate con inchiostro rosso commestibile.

Usi per Avodart

Monoterapia

Le capsule di gelatina morbida avodart (dutasteride) sono indicate per il trattamento dell'iperplasia prostatica benigna sintomatica (BPH) negli uomini con una prostata allargata a:

• migliorare i sintomi
• ridurre il rischio di ritenzione urinaria acuta (AUR) e
• Ridurre il rischio della necessità di un intervento chirurgico correlato a BPH.

Combinazione con antagonista alfa-adrenergico

Avodart in combinazione con l'antagonista alfa-adrenergico tamsulosina è indicato per il trattamento della BPH sintomatica negli uomini con una prostata ingrossata.

Limiti di utilizzo

Avodart non è approvato per la prevenzione del cancro alla prostata.

Dosaggio per Avodart

Le capsule devono essere inghiottite per intere e non masticate o aperte poiché il contatto con il contenuto della capsula può comportare irritazione della mucosa orofaringea. Avodart può essere somministrato con o senza cibo.

Monoterapia

La dose raccomandata di Avodart è 1 capsula (NULL,5 mg) presa una volta al giorno.

Combinazione con antagonista alfa-adrenergico

La dose raccomandata di Avodart è 1 capsula (NULL,5 mg) presa una volta al giorno e tamsulosina 0,4 mg presi una volta al giorno.

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

0,5 mg di capsule di gelatina gialla opaca opaca impressa con GX CE2 con inchiostro rosso su un lato.

Archiviazione e maneggevolezza

Avodart Le capsule di gelatina morbida 0,5 mg sono capsule di gelatina giallo opaco oblunga opache impresse con GX CE2 con inchiostro commestibile rosso su un lato confezionato in bottiglie di 30 ( Ndc 0173-0712-15) e 90 ( Ndc 0173-0712-04) con chiusure resistenti ai bambini.

Conservare a 25 ° C (77 ° F); Escursioni consentite da 15 ° a 30 ° C (da 59 ° a 86 ° F) [vedi A temperatura ambiente controllata da USP ].

La dutasteride viene assorbita attraverso la pelle. Le capsule avodart non dovrebbero essere gestite da donne in gravidanza o che potrebbero rimanere incinte a causa del potenziale assorbimento di dutasteride e del successivo potenziale rischio per un feto maschile in via di sviluppo [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Prodotto per: GlaxoSmithKline Research Triangle Park. Revisionato: gennaio 2020

Effetti collaterali for Avodart

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avversa ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi nello studio clinico di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Dagli studi clinici con Avodart come monoterapia o in combinazione con tamsulosina:

• Le reazioni avverse più comuni riportate nei soggetti che ricevevano Avodart sono stati i disturbi del seno di libido (inclusi i disturbi del seno e la tenerezza) e i disturbi dell'eiaculazione. Le reazioni avverse più comuni riportate nei soggetti che ricevono la terapia di combinazione (Avodart più tamsulosina) sono state i disturbi e le vertigini della libido (inclusi l'ingrandimento del seno e la tenerezza) e le vertigini. I disturbi dell'eiaculazione si sono verificati significativamente più nei soggetti che ricevono terapia di combinazione (11%) rispetto a quelli che hanno ricevuto avodart (2%) o tamsulosina (4%) come monoterapia.
• Il prelievo di prova a causa di reazioni avverse si è verificata nel 4% dei soggetti che hanno ricevuto Avodart e del 3% dei soggetti che hanno ricevuto placebo in prove controllate con placebo con Avodart. La reazione avversa più comune che ha portato al ritiro di prova è stata l'impotenza (1%).
• Nello studio clinico che valuta lo studio dello studio di terapia di combinazione a causa delle reazioni avverse si è verificata nel 6% dei soggetti che hanno ricevuto terapia di combinazione (Avodart più tamsulosina) e il 4% dei soggetti che hanno ricevuto Avodart o tamsulosina come monoterapia. La reazione avversa più comune in tutti i bracci di trattamento che portano al ritiro della sperimentazione era la disfunzione erettile (dall'1% all'1,5%).

Monoterapia

Oltre 4300 soggetti maschi con BPH sono stati assegnati in modo casuale a ricevere dosi giornaliere di placebo o 0,5 mg di Avodart in 3 studi identici a 2 anni di trattamento in doppio cieco di fase 3 controllati da placebo ciascuno seguito da un'estensione di etichetta aperta a 2 anni. Durante il periodo di trattamento in doppio cieco 2167 soggetti maschili sono stati esposti ad Avodart, tra cui 1772 esposti per 1 anno e 1510 esposti per 2 anni. Quando includevano le estensioni in aperto, 1009 soggetti maschi sono stati esposti ad Avodart per 3 anni e 812 sono stati esposti per 4 anni. La popolazione aveva 47 e 94 anni (età media: 66 anni) e maggiore del 90% erano bianche. La tabella 1 riassume le reazioni avverse cliniche riportate in almeno l'1% dei soggetti che ricevono Avodart e con una maggiore incidenza rispetto ai soggetti che ricevono placebo.

Tabella 1: reazioni avverse riportate in ≥1% dei soggetti per un periodo di 24 mesi e più frequentemente nel gruppo che riceve Avodart rispetto al gruppo placebo (studi randomizzati in doppio cieco controllati con placebo raggruppati) dal tempo di insorgenza

Trattamento a lungo termine (fino a 4 anni)

Cancro alla prostata di alto grado

La sperimentazione di riduzione è stata una sperimentazione randomizzata in doppio cieco controllata con placebo che ha arruolato 8231 uomini di età compresa tra 50 e 75 anni con un PSA sierico di 2,5 ng/ml a 10 ng/mL e una biopsia prostatica negativa nei 6 mesi precedenti. I soggetti sono stati randomizzati a ricevere dosi giornaliere di placebo (n = 4126) o 0,5 mg di avodart (n = 4105) per un massimo di 4 anni. L'età media era di 63 anni e il 91% era bianco. I soggetti sono stati sottoposti a biopsie prostatici programmate da protocollo a 2 e 4 anni di trattamento o hanno avuto biopsie a causa di cause in tempi non scheggiati se clinicamente indicati. C'è stata una maggiore incidenza del punteggio Gleason 8-10 carcinoma prostatico negli uomini che hanno ricevuto Avodart (NULL,0%) rispetto agli uomini sul placebo (NULL,5%) [vedi Indicazioni e utilizzo Avvertimenti e precauzioni ]. In a 7-year plaQuestobo-controlled clinical trial with another 5 alpha-reductase inhibitor (finasteride 5 mg PROSCAR) similar results for Gleason score 8-10 prostate canQuestor were observed (finasteride 1,8% versus plaQuestobo 1,1%).

Non è stato dimostrato alcun beneficio clinico nei pazienti con carcinoma della prostata trattati con Avodart.

Disturbi riproduttivi e mammeri

Nei 3 prove BPH controllate con placebo cari con Avodart ogni 4 anni di durata non vi era alcuna evidenza di una maggiore reazioni avverse sessuali (impotenza ridotta la libido e disturbo dell'eiaculazione) o disturbi mammari con aumento della durata del trattamento. Tra questi 3 studi c'erano 1 caso di cancro al seno nel gruppo Dutasteride e 1 caso nel gruppo placebo. Non sono stati segnalati casi di carcinoma mammario in nessun gruppo di trattamento nella sperimentazione di combattimento a 4 anni o nella sperimentazione di riduzione di 4 anni.

La relazione tra l'uso a lungo termine della neoplasia mammaria maschile e maschile è attualmente sconosciuta.

Combinazione con terapia alfa-bloccante (combattimento)

Oltre 4800 soggetti maschili con BPH sono stati assegnati in modo casuale a ricevere 0,5 mg di tamsulosina o terapia di combinazione di 0,4 mg (NULL,5 mg di avodart più 0,4 mg di tamsulosina) somministrati una volta al giorno in uno studio in doppio cieco di 4 anni. Complessivamente 1623 soggetti hanno ricevuto monoterapia con Avodart; 1611 soggetti hanno ricevuto monoterapia con tamsulosina; e 1610 soggetti hanno ricevuto terapia combinata. La popolazione aveva 49 e 88 anni (età media: 66 anni) e l'88% erano bianchi. La tabella 2 riassume le reazioni avverse riportate in almeno l'1% dei soggetti nel gruppo di combinazione e con una maggiore incidenza rispetto ai soggetti che ricevono monoterapia con avodart o tamsulosina.

Tabella 2: reazioni avverse riportate in un periodo di 48 mesi in ≥1% dei soggetti e più frequentemente nel gruppo di terapia della somministrazione di co-somministrazione rispetto ai gruppi che ricevono monoterapia con avodart o tamsulosina (combattimento) dal tempo di insorgenza

Insufficienza cardiaca

In combattimento dopo 4 anni di trattamento l'incidenza dell'insufficienza cardiaca del termine composito nel gruppo di terapia di combinazione (12/1610; 0,7%) era superiore rispetto a entrambi i gruppi di monoterapia: Avodart 2/1623 (NULL,1%) e tamsulosina 9/1611 (NULL,6%). L'insufficienza cardiaca composita è stata anche esaminata in uno studio separato di 4 anni controllato con placebo che valuta Avodart negli uomini a rischio di sviluppo del cancro alla prostata. L'incidenza dell'insufficienza cardiaca nei soggetti che assumevano Avodart era dello 0,6% (26/4105) rispetto allo 0,4% (15/4126) nei soggetti sul placebo. La maggior parte dei soggetti con insufficienza cardiaca in entrambi gli studi presentava comorbidità associate ad un aumentato rischio di insufficienza cardiaca. Pertanto, il significato clinico degli squilibri numerici nell'insufficienza cardiaca non è noto. Non è stata stabilita alcuna relazione causale tra Avodart o in combinazione con tamsulosina e insufficienza cardiaca. Non è stato osservato alcun squilibrio nell'incidenza di eventi avversi cardiovascolari complessivi in ​​entrambi i studi.

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Avodart. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci. Queste reazioni sono state scelte per l'inclusione a causa di una combinazione della loro frequenza di serietà di segnalazione o potenziale connessione causale con Avodart.

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni di ipersensibilità tra cui edema rastrello orticaria edema localizzato Reazioni cutanee e angioedema.

Neoplasie

Cancro al seno maschile.

Disturbi psichiatrici

Umore depresso.

Sistema riproduttivo e disturbi mammari

Dolore testicolare e gonfiore testicolare.

Interazioni farmacologiche for Avodart

Inibitori del citocromo P450 3A

La dutasteride è ampiamente metabolizzata nell'uomo dal citocromo P450 (CYP) 3A4 e CYP3A5 isoenzimi. L'effetto dei potenti inibitori del CYP3A4 su diputasteride non è stato studiato. A causa del potenziale per le interazioni farmaco-farmaco, usa cautela quando si prescrivono avodart a pazienti che assumono potenti inibitori degli enzimi del CYP3A4 cronico (ad esempio Ritonavir) [vedi Farmacologia clinica ].

Antagonisti alfa-adrenergici

La somministrazione di avodart in combinazione con tamsulosina o terazosina non ha alcun effetto sulla farmacocinetica a stato stazionario di nessuno dei due antagonisti alfa-adrenergici. L'effetto della somministrazione di tamsulosina o terazosina sui parametri farmacocinetici di Dutasteride non è stato valutato.

Antagonisti del canale di calcio

La somministrazione di co -somministrazione di verapamil o diltiazem riduce la clearance dutasteride e porta ad una maggiore esposizione a dutasteride. Il cambiamento nell'esposizione a dutasteride non è considerato clinicamente significativo. Non si consiglia alcuna regolazione della dose [vedi Farmacologia clinica ].

Colestyramina

La somministrazione di una singola dose di 5 mg di avodart seguita 1 ora dopo per 12 g di colestyramina non influisce sulla biodisponibilità relativa di dutasteride [vedi Farmacologia clinica ].

Digossina

Avodart does not alter the steady-state pharmacokinetics of digoxin when administered concomitantly at a dose of 0.5 mg/day for 3 weeks [see Farmacologia clinica ].

Warfarin

La somministrazione concomitante di avodart 0,5 mg/die per 3 settimane con warfarin non altera la farmacocinetica a stato stazionario degli isomeri S-or-Warfarin o altera l'effetto di warfarin sul tempo della protrombina [vedi Farmacologia clinica ].

Avvertimenti per Avodart

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Avodart

Effetti sull'antigene della prostata specifica (PSA) e l'uso di PSA nella rilevazione del cancro alla prostata

Negli studi clinici Avodart ha ridotto la concentrazione sierica di PSA di circa il 50% entro 3-6 mesi dal trattamento. Questa diminuzione era prevedibile sull'intero intervallo di valori di PSA nei soggetti con BPH sintomatico sebbene possa variare negli individui. Avodart può anche causare una riduzione del PSA sierico in presenza di cancro alla prostata. Per interpretare i PSA seriali negli uomini che assumono Avodart un nuovo basale del PSA dovrebbe essere stabilito almeno 3 mesi dopo l'avvio del trattamento e il PSA monitorato periodicamente in seguito. Qualsiasi aumento confermato dal valore di PSA più basso mentre su Avodart può segnalare la presenza di cancro alla prostata e dovrebbe essere valutato anche se i livelli di PSA sono ancora nell'intervallo normale per gli uomini che non assumono un inibitore della 5 alfarettasi. La non conformità con Avodart può anche influire sui risultati dei test PSA.

Per interpretare un valore di PSA isolato in un uomo trattato con Avodart per 3 mesi o più, il valore del PSA dovrebbe essere raddoppiato per il confronto con i valori normali negli uomini non trattati. Il rapporto PSA-totatale libero (percentuale di PSA libero) rimane costante anche sotto l'influenza di Avodart. Se i clinici scelgono di utilizzare la percentuale di PSA libero come aiuto nella rilevazione del cancro alla prostata negli uomini che ricevono avodart, non appare necessario alcun aggiustamento al suo valore.

La somministrazione di co -somministrazione di dutasteride e tamsulosina ha comportato cambiamenti simili al PSA sierico come monoterapia dutasteride.

Aumento del rischio di carcinoma prostatico di alto grado

Negli uomini di età compresa tra 50 e 75 anni con una precedente biopsia negativa per il cancro alla prostata e un PSA di base tra 2,5 ng/ml e 10,0 ng/ml che assumevano Avodart nella riduzione di 4 anni da parte di eventi di dutasteride di eventi di cancro alla prostata (Riduci). Indicazioni e utilizzo Reazioni avverse ]. In a 7-year plaQuestobo-controlled clinical trial with another 5 alpha-reductase inhibitor (finasteride 5 mg PROSCAR) similar results for Gleason score 8-10 prostate canQuestor were observed (finasteride 1,8% versus plaQuestobo 1,1%).

5 Gli inibitori dell'alfa-reduttasi possono aumentare il rischio di sviluppo di carcinoma prostatico di alto grado. Non è stato stabilito se l'effetto di 5 inibitori dell'alfa-reduttasi per ridurre il volume della prostata o i fattori correlati alla sperimentazione hanno influito sui risultati di questi studi.

Valutazione per altre malattie urologiche

Prima di iniziare il trattamento con la considerazione di Avodart dovrebbe essere somministrato ad altre condizioni urologiche che possono causare sintomi simili. Inoltre, il carcinoma BPH e la prostata può coesistere.

Esposizione transdermica di Avodart nelle donne in gravidanza - rischio per il feto maschile

Avodart capsules should not be handled by women who are pregnant or may be pregnant. Dutasteride can be absorbed through the skin and could result in unintended fetal exposure and potential risk to a male fetus. If a pregnant woman comes in contact with leaking dutasteride capsules the contact area should be washed immediately with soap and water [see Utilizzare in popolazioni specifiche ]. Dutasteride can be absorbed through the skin based on animal studies [see Tossicologia non clinica ].

Donazione di sangue

Gli uomini trattati con Avodart non dovrebbero donare sangue fino a quando non sono passati almeno 6 mesi dopo la loro ultima dose. Lo scopo di questo periodo differito è di impedire la somministrazione di dutasteride a un destinatario della trasfusione di donne in gravidanza.

Effetto sulle caratteristiche dello sperma

Gli effetti di Dutasteride 0,5 mg/die sulle caratteristiche dello sperma sono stati valutati in uomini sani per 52 settimane di trattamento e 24 settimane di follow-up post-trattamento. A 52 settimane rispetto al trattamento con dutasteride a placebo ha comportato una riduzione media del volume del seme del conteggio degli spermatozoi e della motilità degli spermatozoi; Gli effetti sul conteggio totale degli spermatozoi non erano reversibili dopo 24 settimane di follow-up. La concentrazione di spermatozoi e la morfologia dello sperma non erano interessate e i valori medi per tutti i parametri del seme sono rimasti all'interno dell'intervallo normale in tutti i timepoint. Non è noto il significato clinico dell'effetto di dutasteride sulle caratteristiche dello sperma per la fertilità di un singolo paziente Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Informazioni sul paziente ).

Monitoraggio PSA

Informare i pazienti che Avodart riduce i livelli sierici di PSA di circa il 50% entro 3-6 mesi dalla terapia, sebbene possa variare per ciascun individuo. Per i pazienti sottoposti a aumenti di screening del PSA nei livelli di PSA mentre il trattamento con Avodart può segnalare la presenza di carcinoma della prostata e dovrebbero essere valutati da un operatore sanitario [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Aumento del rischio di carcinoma prostatico di alto grado

Informare i pazienti che si è verificato un aumento del carcinoma della prostata di alto grado negli uomini trattati con 5 inibitori dell'alfa-reduttasi (che sono indicati per il trattamento BPH) incluso Avodart rispetto a quelli trattati con placebo negli studi che esaminano l'uso di questi farmaci per ridurre il rischio di cancro alla prostata [vedi Indicazioni e utilizzo Avvertimenti e precauzioni Reazioni avverse ].

Esposizione transdermica di avodart in gravidanza o potenzialmente gravidanza - rischio per il feto maschile

Informare i pazienti che le capsule di Avodart non dovrebbero essere gestite da donne in gravidanza o che possono essere potenzialmente incinte a causa del potenziale di assorbimento di Dutasteride e del successivo rischio potenziale per un feto maschile in via di sviluppo. La dutasteride può essere assorbita attraverso la pelle e può provocare un'esposizione fetale non intenzionale. Se una donna incinta o potenzialmente incinta viene a contatto con le perdite di capsule avodart, l'area di contatto deve essere lavata immediatamente con acqua e sapone [vedi Avvertimenti e precauzioni Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Effetti sui parametri dello sperma

Consiglia agli uomini che Avodart può influenzare le caratteristiche dello sperma, ma l'effetto sulla fertilità è sconosciuto [vedi Avvertimenti e precauzioni Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Donazione di sangue

Informare gli uomini trattati con Avodart che non dovrebbero donare sangue fino ad almeno 6 mesi dopo la loro ultima dose per impedire alle donne in gravidanza di ricevere dutasteride attraverso la trasfusione di sangue [vedi Avvertimenti e precauzioni ]. Serum levels of dutasteride are detectable for 4 to 6 months after treatment ends [see Farmacologia clinica ].

Avodart is a trademark owned by or liQuestonsed to the GSK group of companies.

Gli altri marchi elencati sono marchi di proprietà o autorizzati ai rispettivi proprietari e non sono di proprietà o autorizzati al gruppo di società GSK. I produttori di questi marchi non sono affiliati e non approvano il gruppo di aziende GSK o i suoi prodotti.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Carcinogenesi

È stato condotto uno studio di cancerogenicità di 2 anni in topi B6C3F1 a dosi di 3 35 250 e 500 mg/kg/die per i maschi e 3 35 e 250 mg/kg/giorno per le femmine; Una maggiore incidenza di adenomi epatocellulari benigni è stata osservata a 250 mg/kg/die (290 volte il MRHD di una dose giornaliera di 0,5 mg) solo nei topi femmine. Due dei 3 principali metaboliti umani sono stati rilevati nei topi. L'esposizione a questi metaboliti nei topi è inferiore rispetto all'uomo o non è nota.

In uno studio di cancerogenicità di 2 anni nei ratti Han Wistar a dosi di 1,5 7,5 e 53 mg/kg/giorno nei maschi e 0,8 6,3 e 15 mg/kg/giorno nelle femmine si è verificato un aumento degli adenomi cellulari di Leydig nelle test a 135 volte l'MRHD (53 mg/kg/giorno e più grande). Una maggiore incidenza di iperplasia cellulare Leydig era presente a 52 volte il MRHD (dosi di ratto maschile di 7,5 mg/kg/giorno e maggiore). È stata dimostrata una correlazione positiva tra cambiamenti proliferativi nelle cellule di Leydig e un aumento dei livelli di ormone luteinizzante circolante con inibitori della 5 alfa-reduttasi ed è coerente con un effetto sull'asse ipotalamico-ipofisi-testico dopo l'inibizione della 5 alfa -duttasi. Ai dosi tumorigeniche i livelli di ormone luteinizzante nei ratti sono stati aumentati del 167%. In questo studio i principali metaboliti umani sono stati testati per la cancerogenicità a circa 1-3 volte l'esposizione clinica prevista.

Mutagenesi

La dutasteride è stata testata per la genotossicità in un test di mutagenesi batterica (test Ames) un test di aberrazione cromosomica nelle cellule di ovaio del criceto cinese e un test di micronucleo nei ratti. I risultati non hanno indicato alcun potenziale genotossico del farmaco genitore. Due importanti metaboliti umani erano anche negativi nel test Ames o in un test AMES abbreviato.

Compromissione della fertilità

Il trattamento di ratti maschi sessualmente maturi con dutasteride a 0,1 volte il MRHD (dosi animali di 0,05 mg/kg/giorno o maggiore per un massimo di 31 settimane) in base alla concentrazione sierica media ha comportato una riduzione dose e dipendente dal tempo nella fertilità a tutte le dosi; Conte di sperma epididimale (assoluta) ridotta ma non concentrazione di spermatozoi (a 50 e 500 mg/kg/giorno); pesi ridotti della prostata di epididimo e delle vescicole seminali; e cambiamenti microscopici (vacuolazione citoplasmatica dell'epitelio tubulare negli epididimidi e/o una riduzione del contenuto citoplasmatico dell'epitelio coerente con una riduzione dell'attività secretoria nella prostata e nelle vescicole seminali) negli organi riproduttivi a tutte le dosi in assenza di paternal a tossico. Gli effetti della fertilità sono stati invertiti dalla settimana 6 di recupero in tutte le dosi e i conteggi degli spermatozoi erano normali alla fine di un periodo di recupero di 14 settimane. Le variazioni microscopiche non erano più presenti alla settimana di recupero 14 a 0,1 volte la MRHD e sono state parzialmente recuperate nei gruppi di trattamento rimanenti. Livelli bassi di dutasteride (da 0,6 a 17 ng/ml) sono stati rilevati nel siero di ratti femmine non trattati accoppiati a maschi trattati (da 10 a 500 mg/kg/giorno per 29-30 settimane) che sono 16-110 volte il MRHD in base alla concentrazione sierica media. Non si è verificata alcuna femminilizzazione nella progenie maschile di ratti femmine non trattati accoppiati a ratti maschi trattati anche se nei ratti femmine sono stati osservati livelli ematici rilevabili di dutasteride.

In uno studio di fertilità nei ratti femmine con dosaggio 4 settimane prima dell'accoppiamento attraverso la somministrazione orale di gestazione precoce di dutasteride a dosi di 0,05 2,5 12,5 e 30 mg/kg/giorno ha prodotto una riduzione delle dimensioni della lettiera a causa di un aumento di riassorbimento e in una femmina di femici di femici maschili (una distanza anogenitale) a 2 a 10 volte l'MRHD (dosi di animali da giorno/giorno in base al sente Concentrazione in presenza di tossicità materna (riduzione dell'aumento di peso corporeo). I pesi corporei fetali sono stati anche ridotti a circa 0,02 volte la MRHD (dose di ratto di 0,05 mg/kg/giorno o superiore) in base alla concentrazione sierica media senza livello di alcun effetto in assenza di tossicità materna.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Avodart is contraindicated for use in pregnancy because it may cause harm to the male fetus [see Controindicazioni ]. Avodart is not indicated for use in women.

Avodart is a 5 alpha-reductase inhibitor that prevents conversion of testosterone to dihydrotestosterone (DHT) a hormone neQuestossary for normal development of male genitalia. Abnormalities in the genitalia of male fetuses is an expected physiological consequenQuesto of inhibition of this conversion. These results are similar to observations in male infants with genetic 5 alpha-reductase deficiency.

Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente dal 2% al 4% e dal 15% al ​​20%.

Negli studi sulla riproduzione degli animali, la dutasteride ha inibito lo sviluppo normale di genitali esterni nella prole maschile quando somministrato a ratti o conigli durante l'organogenesi a meno della massima dose umana raccomandata (MRHD) di 0,5 mg al giorno in assenza di tossicità materna. A 15 volte la gravidanza prolungata di MRHD ha ridotto i pesi degli organi riproduttivi e ha ritardato la pubertà nella prole maschile nei ratti con livelli di effetto senza effetto inferiore all'MRHD di 0,5 mg al giorno. Sono stati osservati anche un aumento dei pesi placentali nei conigli con livelli di effetto senza effetti inferiori a MRHD di 0,5 mg al giorno (vedi Dati ).

Sebbene la dutasteride sia secreta nel seme umano, la concentrazione di farmaci nel partner femminile umano è circa 100 volte inferiore alle concentrazioni che producono anomalie di genitali maschili negli studi sugli animali (vedi Dati ). In monkeys dosed during organogenesis at blood conQuestontrations comparable to or above levels to which a human female partner is estimated to be exposed male offspring external genitalia was not adversely affected. No feminization occurred in male offspring of untreated female rats mated to treated male rats even though detectable blood levels of dutasteride were observed in the female rats [see Tossicologia non clinica ].

Dati

Dati umani

La più alta concentrazione di sperma misurata di dutasteride negli uomini trattati era di 14 ng/mL. Sebbene la dutasteride venga rilevata nel seme assumendo l'esposizione di una donna di 50 kg a 5 ml di seme e l'assorbimento al 100%, la concentrazione ematica di dutasteride prevista per la donna attraverso lo sperma sarebbe di circa 0,0175 ng/ml. Questa concentrazione è circa 100 volte inferiore alle concentrazioni ematiche che producono anomalie di genitali maschili negli studi sugli animali. La dutasteride è fortemente legata alle proteine ​​nel seme umano (maggiore del 96%) che può ridurre la quantità di dutasteride disponibile per l'assorbimento vaginale.

Dati sugli animali

In uno studio di sviluppo embrione-fetale nei ratti la somministrazione orale di dutasteride a 10 volte in meno rispetto al MRHD di 0,5 mg al giorno (basato sui livelli ematici medi negli uomini) ha portato alla femminilizzazione dei genitali maschili nel feto (ridotta distanza anogenitale a 0,05 mg/kg/giorno con una mancanza di un livello di effetto di effetto) nell'assenza di tossica materna. Inoltre si sono verificati ipospadia di sviluppo del capezzolo e ghiandole prepuziali distese nei feti di dighe trattate a dosi di 2,5 mg/kg/giorno o superiore (circa 15 volte il MRHD). Riduzione del peso corporeo fetale e ossificazione ritardata associata in presenza di tossicità materna (riduzione dell'aumento di peso corporeo) sono stati osservati all'esposizione materna circa 15 volte il MRHD (dose di 2,5 mg/kg/giorno o superiore). Un aumento dei cuccioli nati morti è stato osservato nelle dighe trattate a 30 mg/kg/die (circa 111 volte il MRHD) con un livello senza effetto di 12,5 mg/kg/giorno.

In uno studio di sviluppo dell'embrione di coniglio embrione dosi 28 volte il MRHD (dosi di 30 mg/kg/giorno o superiore) in base ai livelli ematici medi negli uomini sono stati somministrati per via orale nei giorni di gestazione da 7 a 29 (durante l'organogenesi e il tardo periodo di sviluppo esterno dei genitali). La valutazione istologica della papilla genitale di feti ha rivelato prove della femminilizzazione del feto maschile e ossa del cranio fuse e aumento dei pesi placentali a tutte le dosi in assenza di tossicità materna. Un secondo studio di sviluppo dell'embrione-fetale nei conigli dosati per tutta la gravidanza (organogenesi e periodo successivo di sviluppo di genitali esterni [giorni di gestazione da 6 a 29]) a 0,3 volte il MRHD (dosi di 0,05 mg/kg/giorno o maggiore con il livello di alcun effetto) producono anche prove di femminizzazione del genitali e aumentati di pesi di placenta a tutta la dosica di materna di tossico.

In uno studio sullo sviluppo embrionale dello studio delle scimmie in gravidanza in gravidanza sono state esposte per via endovenosa durante l'organogenesi (giorni di gestazione da 20 a 100) a un livello ematico di dutasteride paragonabile o al di sopra dell'esposizione dutasteride stimata di un partner femminile umano. La dutasteride è stata somministrata nei giorni di gestazione da 20 a 100 (durante l'organogenesi) a dosi di 400 780 1325 o 2010 ng/giorno (12 scimmie/gruppo). Non è stata osservata alcuna femminilizzazione dei genitali esterni maschili della prole delle scimmie. La riduzione dei pesi surrenali fetali la riduzione dei pesi della prostata fetale e gli aumenti dei pesi ovarici fetali e del testicolo sono stati osservati alla dose più alta testata. Sulla base della più alta concentrazione di sperma misurata di dutasteride negli uomini trattati (14 ng/ml), queste dosi nella scimmia rappresentano fino a 16 volte la potenziale esposizione massima di una femmina umana da 50 kg a 5 ml di seme al giorno da un maschio trattato con dutasteride che assume l'assorbimento del 100%. I livelli di dose (su base ng/kg) somministrati alle scimmie in questo studio sono da 32 a 186 volte la dose nominale (ng/kg) a cui una femmina sarebbe potenzialmente esposta attraverso il seme. Non è noto se i conigli o le scimmie rhesus producano uno dei principali metaboliti umani.

In uno studio orale di sviluppo pre-e-natale sui ratti è stata osservata la femminilizzazione dei genitali maschili. Una diminuzione della distanza anogenitale è stata osservata a 0,05 volte il MRHD e maggiore (NULL,05 mg/kg/giorno e maggiore) con una mancanza di un livello di effetto in base ai livelli ematici medi negli uomini come stima di AUC. Le ipospadia e lo sviluppo del capezzolo sono stati osservati a 2,5 mg/kg/giorno o superiore (14 volte il MRHD o superiore con un livello di non effetto a 0,05 mg/kg/giorno). Dosi di 2,5 mg/kg/die e maggiore hanno anche provocato una gestazione prolungata nelle femmine parentali un aumento del tempo alla separazione balano-prepuziale nella prole maschile una diminuzione del tempo alla pericolo vaginale per la prole femminile e una diminuzione della prostata e dei pesi della vescicola seminale nella prole maschile. Sono stati osservati aumento del parto morto e una riduzione della vitalità neonatale nella prole a 30 mg/kg/die (102 volte l'MRHD in presenza di tossicità materna [ridotta pesi corporei]).

Lattazione

Riepilogo del rischio

Avodart is not indicated for use in women. There is no information available on the presenQuesto of dutasteride in human milk the effects on the breastfed child or the effects on milk production.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Infertilità

Maschi

Gli effetti di Dutasteride 0,5 mg/die nelle caratteristiche dello sperma sono stati valutati in volontari normali di età compresa tra 18 e 52 anni (n = 27 Dutasteride N = 23 placebo) per 52 settimane di trattamento e 24 settimane di follow-up post-trattamento. A 52 settimane le riduzioni percentuali medie dal basale nel volume del seme del conteggio degli spermatozoi e la motilità degli spermatozoi erano rispettivamente del 26% e del 18% nel gruppo dutasteride se regolate per le variazioni dal basale nel gruppo placebo. La concentrazione di spermatozoi e la morfologia dello sperma non sono state influenzate. Dopo 24 settimane di follow-up la variazione percentuale media del conteggio totale degli spermatozoi nel gruppo Dutasteride è rimasta inferiore del 23% rispetto al basale. Mentre i valori medi per tutti i parametri dello sperma in tutti i timepoint sono rimasti all'interno delle gamme normali e non hanno soddisfatto i criteri predefiniti per una variazione clinicamente significativa (30%) 2 soggetti nel gruppo di dutasteride avevano una riduzione del conteggio degli spermatozoi superiore al 90% dal basale a 52 settimane con recupero parziale al follow-up a 24 settimane. Il significato clinico dell'effetto di Dutasteride sulle caratteristiche dello sperma per la fertilità del singolo paziente non è noto [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Uso pediatrico

Avodart is not indicated for use in pediatric patients. Safety and effectiveness in pediatric patients have not been established.

Uso geriatrico

Dei 2167 soggetti maschi trattati con Avodart in 3 studi clinici il 60% avevano 65 anni di età pari o più e il 15% aveva 75 anni di età pari o più. Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o nell'efficacia tra questi soggetti e i soggetti più giovani. Altra esperienza clinica segnalata non ha identificato le differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e più giovani, ma non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcuni anziani [vedi Farmacologia clinica ].

Compromissione renale

Non è necessario un aggiustamento della dose per Avodart nei pazienti con compromissione renale [vedi Farmacologia clinica ].

Compromissione epatica

L'effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di Dutasteride non è stato studiato. Poiché la dutasteride è ampiamente metabolizzata, l'esposizione potrebbe essere più alta nei pazienti con problemi di epaticamente. Tuttavia, in uno studio clinico in cui 60 soggetti hanno ricevuto 5 mg (10 volte la dose terapeutica) ogni giorno per 24 settimane non sono stati osservati eventi avversi aggiuntivi rispetto a quelli osservati alla dose terapeutica di 0,5 mg [vedi Farmacologia clinica ].

Informazioni per overdose per Avodart

In prove di volontariato dosi singole di dutasteride fino a 40 mg (80 volte la dose terapeutica) per 7 giorni sono state somministrate senza problemi di sicurezza significativi. In uno studio clinico dosi giornaliere di 5 mg (10 volte la dose terapeutica) sono state somministrate a 60 soggetti per 6 mesi senza ulteriori effetti avversi a quelli osservati a dosi terapeutiche di 0,5 mg.

Non esiste un antidoto specifico per la dutasteride. Pertanto, in caso di sospetto sovradosaggio, il trattamento sintomatico e di supporto dovrebbe essere somministrato come appropriato prendere in considerazione la lunga emivita di dutasteride.

Controindicazioni per Avodart

Avodart is contraindicated for use in:

• Gravidanza. Dutasteride use is contraindicated in women who are pregnant. In animal reproduction and developmental toxicity studies dutasteride inhibited development of male fetus external genitalia. Therefore Avodart may cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Avvertimenti e precauzioni Utilizzare in popolazioni specifiche ].
• I pazienti con ipersensibilità clinicamente significativa precedentemente hanno dimostrato (ad es. Reazioni cutanee gravi angioedema) ad Avodart o altri inibitori di 5 alfa-reduttasi [vedi Reazioni avverse ].

Farmacologia clinica for Avodart

Meccanismo d'azione

Dutasteride inibisce la conversione del testosterone in DHT. Il DHT è gli androgeni principalmente responsabili dello sviluppo iniziale e del successivo allargamento della ghiandola prostatica. Il testosterone viene convertito in DHT dall'enzima 5 alfa-reduttasi che esiste come 2 isoforme di tipo 1 e tipo 2. L'isoenzima di tipo 2 è principalmente attivo nei tessuti riproduttivi mentre l'isoenzima di tipo 1 è anche responsabile della conversione del testosterone nella pelle e nel fegato.

Dutasteride è un inibitore competitivo e specifico di isoenzimi alfa-reduttasi di tipo 1 e di tipo 2 5 con cui forma un complesso enzimatico stabile. La dissociazione da questo complesso è stata valutata in condizioni in vitro e in vivo ed è estremamente lenta. Dutasteride non si lega al recettore degli androgeni umani.

Farmacodinamica

Effetto su 5 alfa-diidrotestosterone e testosterone

L'effetto massimo delle dosi giornaliere di dutasteride sulla riduzione del DHT dipende dalla dose e si osserva entro 1-2 settimane. Dopo 1 e 2 settimane di dosaggio giornaliero con dutasteride 0,5 mg di concentrazioni sieriche mediane DHT sono state ridotte rispettivamente dell'85% e del 90%. Nei pazienti con BPH trattati con dutasteride 0,5 mg/die per 4 anni la riduzione mediana del DHT sierico era del 94% a 1 anno 93% a 2 anni e del 95% a 3 e 4 anni. L'aumento mediano del testosterone sierico è stato del 19% a 1 e 2 anni 26% a 3 anni e 22% a 4 anni, ma i livelli medi e mediani sono rimasti nell'intervallo fisiologico.

Nei pazienti con BPH trattati con 5 mg/giorno di dutasteride o placebo per un massimo di 12 settimane prima della resezione transuretrale delle concentrazioni di DHT media della prostata nel tessuto prostatico erano significativamente più bassi nel gruppo dutasteride rispetto al placebo (784 e 5793 pg/g rispettivamente <0.001). Mean prostatic tissue conQuestontrations of testosterone were significantly higher in the dutasteride group compared with plaQuestobo (2073 and 93 pg/g respectively P <0.001).

Anche i maschi adulti con carenza di alfa-reduttasi di tipo 2 ereditate geneticamente ereditate hanno ridotto i livelli di DHT. Questi 5 maschi con carenza di alfa-reduttasi hanno una piccola ghiandola prostatica per tutta la vita e non sviluppano BPH. Ad eccezione dei difetti urogenitali associati alla nascita, in questi individui non sono state osservate altre anomalie cliniche relative alla carenza di 5 alfa-reduttasi.

Effetti su altri ormoni

Nei volontari sani 52 settimane di trattamento con dutasteride 0,5 mg/giorno (n = 26) non hanno comportato alcun cambiamento clinicamente significativo rispetto al placebo (n = 23) nella globulina estradiolo che lega l'ormone sessuale, la tiroxina ormonale di ormonale ormonale (disidroxina libera. Sono stati osservati aumenti medi adeguati al basale statisticamente significativi rispetto al placebo per il testosterone totale a 8 settimane (NULL,1 ng/dl P <0.003) and thyroid-stimulating hormone at 52 weeks (0.4 mcIU/mL P <0.05). The median perQuestontage changes from baseline within the dutasteride group were 17.9% for testosterone at 8 weeks and 12.4% for thyroid-stimulating hormone at 52 weeks. After stopping dutasteride for 24 weeks the mean levels of testosterone and thyroid-stimulating hormone had returned to baseline in the group of subjects with available data at the visit. In subjects with BPH treated with dutasteride in a large randomized double-blind plaQuestobo-controlled trial there was a median perQuestont increase in luteinizing hormone of 12% at 6 months and 19% at both 12 and 24 months.

Altri effetti

La densità del pannello lipidico e dei minerali ossei del plasma sono stati valutati dopo 52 settimane di dutasteride 0,5 mg una volta al giorno in volontari sani. Non vi è stato alcun cambiamento nella densità minerale ossea misurata mediante assorbtiometria a raggi X a doppia energia rispetto al placebo o al basale. Inoltre, il profilo lipidico plasmatico (cioè le lipoproteine ​​a bassa densità di colesterolo totale i trigliceridi ad alta densità) non è stato influenzato dall'ubasteride. Non sono stati osservati cambiamenti clinicamente significativi nelle risposte dell'ormone surrenale alla stimolazione dell'ormone adrenocorticotropico (ACTH) in una popolazione di sottoinsieme (n = 13) della sperimentazione di volontariato sano a 1 anno.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo la somministrazione di una singola dose di 0,5 mg di una capsula di gelatina morbida tempo per le concentrazioni sieriche di picco (TMAX) di dutasteride si verifica entro 2-3 ore. La biodisponibilità assoluta in 5 soggetti sani è di circa il 60% (intervallo: dal 40% al 94%). Quando il farmaco viene somministrato con cibo, le concentrazioni sieriche massime sono state ridotte dal 10% al 15%. Questa riduzione non ha significato clinico.

Distribuzione

I dati di farmacocinetica a seguito di dosi orali singoli e ripetute mostrano che Dutasteride ha un grande volume di distribuzione (da 300 a 500 L). Dutasteride è altamente legata all'albumina plasmatica (NULL,0%) e alla glicoproteina acida alfa-1 (NULL,6%).

In una sperimentazione di soggetti sani (n = 26) che ricevono dutasteride 0,5 mg/giorno per 12 mesi di concentrazioni di semi di dutasteride in media 3,4 ng/mL (intervallo: da 0,4 a 14 ng/ml) a 12 mesi e simili alle concentrazioni di stato stazionario raggiunto a 6 mesi. In media a 12 mesi l'11,5% delle concentrazioni sieriche di dutasteride divise in sperma.

Metabolismo ed eliminazione

La dutasteride è ampiamente metabolizzata nell'uomo. Studi in vitro hanno dimostrato che la dutasteride è metabolizzata dagli isoenzimi del CYP3A4 e del CYP3A5. Entrambi questi isoenzimi hanno prodotto i metaboliti di 4'-idrossidutasteride 6-idrossidutasteride e i metaboliti 64'-diidrossidutaasteride. Inoltre, il metabolita del 15-idrossidutasteride è stato formato dal CYP3A4. Dutasteride non è metabolizzato in vitro dagli isoenzimi di citocromo P450 umano CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 e CYP2E1. Nel siero umano a seguito del dosaggio allo stato stazionario invariato dutasteride 3 principali metaboliti (4'-idrossidutasteride 12-diidrodutateride e 6-idrossidutaasteride) e 2 metaboliti minori (64'-diidrossidutasteride e 15-idrossifutasteride) sono stati valutati dalla spetometrica di massa. La stereochimica assoluta delle aggiunte idrossiliche nelle posizioni 6 e 15 non è nota. In vitro i metaboliti 4'-idrossidutasteride e 12-diidrodutateride sono molto meno potenti di Dutasteride contro entrambe le isoforme della 5 alfa-reduttasi umana. L'attività del 6β-idrossidutasteride è paragonabile a quella di Dutasteride.

Dutasteride e i suoi metaboliti furono escreti principalmente nelle feci. Come percentuale della dose c'era circa il 5% invariato dutasteride (da ~ 1% a ~ 15%) e il 40% come metaboliti correlati alla dutasteride (da ~ 2% a ~ 90%). Nelle urine sono state trovate solo tracce di dutasteride invariati <1%). Therefore on average the dose unaccounted for approximated 55% (range: 5% to 97%).

L'emivita di eliminazione terminale di Dutasteride è di circa 5 settimane allo stato stazionario. La concentrazione sierica di siero allo stato stazionario medio era di 40 ng/mL dopo 0,5 mg/giorno per 1 anno. Dopo il dosaggio giornaliero delle concentrazioni sieriche di Dosateride raggiungono il 65% della concentrazione di stato stazionario dopo 1 mese e circa il 90% dopo 3 mesi. A causa della lunga emivita delle concentrazioni sieriche di dutasteride rimangono rilevabili (maggiore di 0,1 ng/mL) per un massimo di 4-6 mesi dopo l'interruzione del trattamento.

Popolazioni specifiche

Pazienti pediatrici

La farmacocinetica di dutasteride non è stata studiata in soggetti di età inferiore ai 18 anni.

Pazienti geriatrici

Non è necessario un regolazione della dose negli anziani. La farmacocinetica e la farmacodinamica di Dutasteride sono state valutate in 36 soggetti maschi sani di età compresa tra 24 e 87 anni dopo la somministrazione di una singola dose di 5 mg di dutasteride. In questo processo a dosaggio monodosa emivita di dutasteride è aumentata con l'età (circa 170 ore negli uomini di età compresa tra 20 e 49 anni circa 260 ore negli uomini di età compresa tra 50 e 69 anni e circa 300 ore negli uomini di età superiore ai 70 anni). Dei 2167 uomini trattati con dutasteride nei 3 studi fondamentali il 60% avevano 65 anni e più e il 15% avevano 75 anni e oltre. Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o nell'efficacia tra questi pazienti e i pazienti più giovani.

Pazienti maschi e femmine

Avodart is contraindicated in pregnancy and is not indicated for use in women [see Controindicazioni Avvertimenti e precauzioni ]. The pharmacokinetics of dutasteride in women have not been studied.

Gruppi razziali ed etnici

L'effetto della razza sulla farmacocinetica di Dutasteride non è stato studiato.

Pazienti con compromissione renale

L'effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica di Dutasteride non è stato studiato. Tuttavia, meno dello 0,1% di una dose di 0,5 mg di stazionamento di dutasteride viene recuperato nelle urine umane, quindi non è previsto alcun aggiustamento nel dosaggio per i pazienti con compromissione renale.

Pazienti con compromissione epatica

L'effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di Dutasteride non è stato studiato. Poiché la dutasteride è ampiamente metabolizzata, l'esposizione potrebbe essere più alta nei pazienti con problemi di epaticamente.

Studi sull'interazione farmacologica

Inibitori del citocromo P450

Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica clinica per valutare l'impatto degli inibitori degli enzimi del CYP3A sulla farmacocinetica di dutasteride. Tuttavia, in base alle concentrazioni di ematici di dati in vitro di dutasteride possono aumentare in presenza di inibitori del CYP3A4/5 come il ritonavir ketoconazolo verapamil diltiazem cimetidina troleandomicina e ciprofloxacina.

Dutasteride non inibisce il metabolismo in vitro dei substrati modello per i principali isoenzimi del citocromo umano P450 (CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 e CYP3A4) a una concentrazione di 1000 ng/ml 25 volte maggiore rispetto all'emicerazione di sier in stato stabile.

Antagonisti alfa-adrenergici

In una prova crossover a sequenza a sequenza su volontari sani la somministrazione di tamsulosina o terazosina in combinazione con Avodart non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica a stato stazionario di nessuno dei due antagonisti alfa-adrenergici. Sebbene l'effetto della somministrazione di tamsulosina o terazosina sui parametri farmacocinetici di Dutasteride non sia stato valutato, la variazione percentuale delle concentrazioni di DHT era simile per il solo avodart rispetto al trattamento di combinazione.

Antagonisti del canale di calcio

In un'analisi di farmacocinetica della popolazione è stata osservata una diminuzione della clearance di Dutasteride quando è stato somministrato con gli inibitori del CYP3A4 verapamil (-37% n = 6) e diltiazem (-44% n = 5). Al contrario, non è stata osservata alcuna riduzione della clearance quando l'amlodipina è stato un altro antagonista del canale di calcio che non è un inibitore del CYP3A4 è stato somministrato in co -dutasteride (7% n = 4).

La diminuzione della clearance e del successivo aumento dell'esposizione a dutasteride in presenza di verapamil e diltiazem non è considerata clinicamente significativa. Non è consigliabile regolare la dose.

Colestyramina

La somministrazione di una singola dose di 5 mg di Avodart ha seguito 1 ora dopo di 12 g di colestiramina non ha influenzato la biodisponibilità relativa di Dutaasteride in 12 volontari normali.

Digossina

In una sperimentazione di 20 volontari sani, Avodart non ha alterato la farmacocinetica a stato stazionario della digossina quando somministrato in concomitanza alla dose di 0,5 mg/die per 3 settimane.

Warfarin

In una sperimentazione di 23 volontari sani 3 settimane di trattamento con Avodart 0,5 mg/die non ha alterato la farmacocinetica a stato stazionario degli isomeri S-Orfarin S o ha alterato l'effetto del warfarin sul tempo di protrombina quando somministrato con warfarin.

Altra terapia concomitante

Sebbene non siano stati eseguiti studi di interazione specifici con altri composti circa il 90% dei soggetti nei 3 studi randomizzati in doppio cieco controllati con placebo ed efficacia che ricevevano Avodart stavano prendendo altri farmaci in concomitanza. Nessuna interazione avversa clinicamente significativa potrebbe essere attribuita alla combinazione di terapia avodart e concorrente quando Avodart è stato somministrato in modo minuscolo con anti-iperlipidemie che convertono l'enzima (ACE) inibitori anzimatici (ACE) di bloccanti di calcio di bloccanti di calcio (ACE) di bloccanti di calcio) di bloccanti di calcio di bloccanti di calcio (ACE) di bloccanti di calcio) antigiotensi che non sono invaniti a bloccanti di calcio) Inibitori di tipo V di fosfodiesterasi e antibiotici chinolone.

Tossicologia animale e/o farmacologia

Studi di tossicologia del sistema nervoso centrale

Nei ratti e nei cani, la somministrazione orale orale di dutasteride ha portato ad alcuni animali che mostrano segni di tossicità reversibile non specifica mediata centralmente senza cambiamenti istopatologici associati alle esposizioni 425 e 315 volte l'esposizione clinica attesa (di farmaco genitore).

Assorbimento dermico di coniglio

In uno studio di farmacocinetica dermica di coniglio in studio dermico l'assorbimento di dutasteride in capmul (gliceryl oleato) nei conigli ha provocato concentrazioni sieriche da 2,7 a 40,5 mcg/h/ml rispettivamente per dosi da 1 a 20 mg/ml rispettivamente o 56% a 100% di applicato da assorbire in condizioni occlussa. Le capsule di gelatina morbida di Avodart somministrate per via orale per orale disciolte di 0,5 mg disciolte in una miscela di mono-di-gliceridi di acido caprilico/caprico e idrossitoluene butilato. La dutasteride in acqua è stata minimamente assorbita nei conigli (2000 mg/kg).

Studi clinici

Monoterapia

Avodart 0.5 mg/day (n = 2167) or plaQuestobo (n = 2158) was evaluated in male subjects with BPH in three 2-year multiQuestonter plaQuestobo-controlled double-blind trials each with 2-year open-label extensions (n = 2340). More than 90% of the trial population was white. Subjects were aged at least 50 years with a serum PSA ≥1.5 ng/mL and <10 ng/mL and BPH diagnosed by medical history and physical examination including enlarged prostate (≥30 cc) and BPH symptoms that were moderate to severe according to the American Urological Association Symptom Index (AUA-SI). Most of the 4325 subjects randomly assigned to reQuestoive either dutasteride or plaQuestobo completed 2 years of double-blind treatment (70% and 67% respectively). Most of the 2340 subjects in the trial extensions completed 2 additional years of open-label treatment (71%).

Effetto sui punteggi dei sintomi

I sintomi sono stati quantificati usando l'AUA-SI un questionario che valuta i sintomi urinari (urgenza di svuotamento incompleta urgenza di intermittenza debole e nocturia) mediante valutazione su una scala da 0 a 5 per un punteggio totale possibile di 35 con punteggi dei sintomi totali numerici più elevati che rappresentano una maggiore gravità dei sintomi. Il punteggio AUA-SI di base tra le 3 prove era di circa 17 unità in entrambi i gruppi di trattamento.

I soggetti che ricevono dutasteride hanno raggiunto un miglioramento statisticamente significativo dei sintomi rispetto al placebo entro il mese 3 in 1 prova e entro il mese 12 negli altri 2 studi fondamentali. Al mese 12 la diminuzione media rispetto al basale nei punteggi dei sintomi totali AUA -SI tra le 3 prove raggruppate era di -3,3 unità per dutasteride e -2,0 unità per placebo con una differenza media tra i 2 gruppi di trattamento di -1,3 (intervallo: -1,1 a -1,5 unità in ciascuna delle 3 prove P <0.001) and was consistent across the 3 trials. At Month 24 the mean decrease from baseline was -3.8 units for dutasteride and -1.7 units for plaQuestobo with a mean differenQuesto of -2.1 (range: -1.9 to -2.2 units in each of the 3 trials P <0.001). See Figure 1. The improvement in BPH symptoms seen during the first 2 years of double-blind treatment was maintained throughout an additional 2 years of open-label extension trials.

Questi studi sono stati progettati in modo prospettico per valutare gli effetti sui sintomi basati sulla dimensione della prostata al basale. Negli uomini con volumi della prostata ≥40 cc la riduzione media era -3,8 unità per dutasteride e -1,6 unità per placebo con una differenza media tra i 2 gruppi di trattamento di -2,2 al mese 24. in uomini con volumi prostatici <40 cc the mean decrease was -3.7 units for dutasteride and -2.2 units for plaQuestobo with a mean differenQuesto between the 2 treatment groups of -1.5 at Month 24.

Figure 1: AUA-SI Score ^a Modifica dal basale (prove randomizzate in doppio cieco controllate con placebo)

^a Il punteggio AUA-SI varia da 0 a 35.

Effetto sulla ritenzione urinaria acuta e sulla necessità di un intervento chirurgico correlato a BPH

L'efficacia è stata anche valutata dopo 2 anni di trattamento dall'incidenza di AUR che richiede cateterizzazione e intervento chirurgico urologico correlato alla BPH. Rispetto a Placebo Avodart è stato associato a un'incidenza statisticamente significativamente inferiore di AUR (NULL,8% per Avodart contro il 4,2% per Placebo P <0.001; 57% reduction in risk [95% CI: 38% to 71%]) and with a statistically significantly lower incidenQuesto of surgery (NULL,2% for Avodart versus 4.1% for plaQuestobo P <0.001; 48% reduction in risk [95% CI: 26% to 63%]). See Figures 2 and 3.

Figura 2: percentuale dei soggetti che sviluppano la conservazione urinaria acuta per un periodo di 24 mesi (studi randomizzati in doppio cieco controllati con placebo)

Figura 3: percentuale dei soggetti che hanno un intervento chirurgico per iperplasia prostatica benigna per un periodo di 24 mesi (prove randomizzate in doppio cieco controllate con placebo)

Effetto sul volume della prostata

Per l'ingresso di prova è stato richiesto un volume della prostata di almeno 30 cc misurato da ultrasuoni transrettali. Il volume della prostata media all'ingresso di prova era di circa 54 cc.

Differenze statisticamente significative (avodart contro placebo) sono state annotate al più presto misurazione del volume della prostata post -trattamento in ogni prova (mese 1 mese 3 o mese 6) e sono continuate fino al mese 24. Al mese 12 la variazione percentuale media del volume della prostata tra le 3 prove è stata del -24,7% per Dutasteride e -3,4% per Placebo; La differenza media (dutasteride meno placebo) era -21,3% (intervallo: da -21,0% a -21,6% in ciascuna delle 3 prove p <0.001). At Month 24 the mean perQuestont change in prostate volume across the 3 trials pooled was -26.7% for dutasteride and -2,2% for plaQuestobo with a mean differenQuesto of -24,5% (range: -24,0% to -25.1% in each of the 3 trials P <0.001). See Figure 4. The reduction in prostate volume seen during the first 2 years of double-blind treatment was maintained throughout an additional 2 years of open-label extension trials.

Figura 4: variazione percentuale del volume della prostata dal basale (prove randomizzate in doppio cieco controllate con placebo raggruppate)

Effetto sulla portata massima delle urine

Per l'ingresso di prova era necessaria una portata media delle urine (Qmax) di ≤15 ml/sec. Qmax era di circa 10 ml/sec al basale attraverso le 3 prove chiave.

Le differenze tra i 2 gruppi erano statisticamente significative rispetto al basale al mese 3 in tutte e 3 le prove e sono state mantenute durante il mese 12. Al mese 12 L'aumento medio di Qmax attraverso le 3 prove raggruppate era di 1,6 ml/sec per Avodart e 0,7 ml/sec per placebo; La differenza media (dutasteride meno placebo) era 0,8 ml/sec (intervallo: da 0,7 a 1,0 ml/sec in ciascuna delle 3 prove p <0.001). At Month 24 the mean increase in Qmax was 1.8 mL/sec for dutasteride and 0.7 mL/sec for plaQuestobo with a mean differenQuesto of 1.1 mL/sec (range: 1.0 to 1.2 mL/sec in each of the 3 trials P <0.001). See Figure 5. The increase in maximum urine flow rate seen during the first 2 years of double-blind treatment was maintained throughout an additional 2 years of open-label extension trials.

Figura 5: variazione Qmax dalla linea di base (studi randomizzati in doppio cieco controllati con placebo)

Riepilogo degli studi clinici

Dati from 3 large well-controlled efficacy trials demonstrate that treatment with Avodart (0.5 mg onQuesto daily) reduQuestos the risk of both AUR and BPH-related surgical intervention relative to plaQuestobo improves BPH-related symptoms decreases prostate volume and increases maximum urinary flow rates. These data suggest that Avodart arrests the disease proQuestoss of BPH in men with an enlarged prostate.

Combinazione con terapia alfa-bloccante (combattimento)

L'efficacia della terapia combinata (Avodart 0,5 mg/die più la tamsulosina 0,4 mg/giorno n = 1610) è stata confrontata con solo avodart (n = 1623) o da solo tamsulosina (n = 1611) in uno studio a doppio randomi randomizzato multicentrico a 4 anni. I criteri di ingresso della sperimentazione erano simili agli studi di efficacia monoterapia controllati in doppio cieco descritti nella Sezione 14.1. L'ottantotto per cento (88%) della popolazione di prova iscritta era bianca. Circa il 52% dei soggetti aveva precedentemente esposizione all'inibitore di 5 alfa-reduttasi o al trattamento antagonista alfa-adrenergico. Dei 4844 soggetti assegnati in modo casuale a ricevere il trattamento il 69% dei soggetti nel gruppo di combinazione il 67% nel gruppo che riceveva Avodart e il 61% nel gruppo di tamsulosina hanno completato 4 anni di trattamento in doppio cieco.

Effetto sul punteggio dei sintomi

I sintomi sono stati quantificati usando le prime 7 domande del punteggio dei sintomi della prostata internazionale (IPSS) (identico all'AUA-Si). Il punteggio di base era di circa 16,4 unità per ciascun gruppo di trattamento. La terapia di combinazione era statisticamente superiore a ciascuno dei trattamenti monoterapici nel decrescenza del punteggio dei sintomi al mese 24 Il punto temporale primario per questo endpoint. Al mese 24 le variazioni medie rispetto al basale (± DS) nei punteggi dei sintomi totali IPSS erano -6,2 (± 7,14) per la combinazione -4,9 (± 6,81) per avodart e -4,3 (± 7,01) per tamsulosina con una differenza media tra combinazione e avodart di -1,3 unità (p <0.001; [95% -1.69 -0.86]) and between combination and tamsulosin of -1.8 units (P <0.001; [95% -2.23 -1.40]). A significant differenQuesto was seen by Month 9 and continued through Month 48. At Month 48 the mean changes from baseline (±SD) in IPSS total symptom scores were -6.3 (±7.40) for combination -5.3 (±7.14) for Avodart and -3.8 (±7.74) for tamsulosin with a mean differenQuesto between combination and Avodart of -0.96 units (P <0.001; [95% -1.40 -0.52]) and between combination and tamsulosin of -2.5 units (P <0.001; [95% -2.96 -2.07]). See Figure 6.

Figura 6: Punteggio del punteggio dei sintomi della prostata internazionale dal basale per un periodo di 48 mesi (studio randomizzato in doppio cieco parallelo [studio di combattimento])

Effetto sulla ritenzione urinaria acuta o sulla necessità di un intervento chirurgico correlato a BPH

Dopo 4 anni di terapia di combinazione di trattamento con Avodart e tamsulosina non ha fornito benefici rispetto alla monoterapia con Avodart nel ridurre l'incidenza della chirurgia AUR o BPH.

Effetto sulla portata massima delle urine

Il Qmax di base era di circa 10,7 ml/sec per ciascun gruppo di trattamento. La terapia di combinazione era statisticamente superiore a ciascuno dei trattamenti monoterapici nell'aumentare di Qmax al mese 24 Il punto temporale principale per questo endpoint. Al mese 24 gli aumenti medi dal basale (± DS) in Qmax erano 2,4 (± 5,26) ml/sec per la combinazione 1,9 (± 5,10) ml/sec per avodart e 0,9 (± 4,57) ml/sec per tamsulosina con una differenza media tra combinazione e avodart di 0,5 ml/sec (p = 0.003; e tamsulosina di 1,5 ml/sec (P <0.001; [95% CI: 1.19 1.86]). This differenQuesto was seen by Month 6 and continued through Month 24. See Figure 7.

Il miglioramento aggiuntivo nel Qmax della terapia di combinazione rispetto alla monoterapia con Avodart non è stato più statisticamente significativo al mese 48.

Figura 7: CAMPIONE QMAX dal basale per un periodo di 24 mesi (studio randomizzato in doppio cieco parallelo [studio di combattimento])

Effetto sul volume della prostata

Il volume della prostata media all'ingresso di prova era di circa 55 cc. Al mese 24 Il punto temporale principale per questo endpoint le variazioni percentuali medie rispetto al basale (± DS) nel volume della prostata erano -26,9% (± 22,57) per la terapia di combinazione -28,0% (± 24,88) per avodart e 0% (± 31,14) per tamsulosina con una differenza media tra combinazione e avodart di 1,1% (p = ns; 2.8]) e tra combinazione e tamsulosina di -26,9% (P <0.001; [95% CI: -28.9 -24.9]). Similar changes were seen at Month 48: -27.3% (±24.91) for combination therapy -28.0% (±25.74) for Avodart and +4.6% (±35.45) for tamsulosin.

Informazioni sul paziente per Avodart

Avodart
(di o dardo)
(Dutasteride) Capsule

Avodart is for use by men only.

Leggi queste informazioni sul paziente prima di iniziare a prendere Avodart e ogni volta che ottieni una ricarica. Potrebbero esserci nuove informazioni. Queste informazioni non prendono il posto di parlare con il proprio operatore sanitario sulla tua condizione medica o il trattamento.

Cos'è Avodart?

Avodart is a prescription medicine that contains Dutasteride. Avodart is used to treat the symptoms of benign prostatic hyperplasia (BPH) in men with an enlarged prostate to:

Tylenol 4 con gli effetti collaterali della codeina

• migliorare i sintomi
• Ridurre il rischio di ritenzione urinaria acuta (un blocco completo del flusso di urina)
• Ridurre il rischio della necessità di un intervento chirurgico correlato a BPH.

Chi non dovrebbe prendere Avodart?

Non prendere Avodart se sei:

• incinta o potrebbe rimanere incinta. Avodart può danneggiare il tuo bambino non ancora nato. Le donne in gravidanza non dovrebbero toccare le capsule avodart. Se una donna incinta di un bambino maschio ottiene abbastanza avodart nel suo corpo inghiottendo o toccando Avodart, il bambino maschio può nascere con organi sessuali che non sono normali. Se una donna incinta o una donna di potenziale di gravidanza viene in contatto con le perdite di capsule avodart, l'area di contatto deve essere lavata immediatamente con acqua e sapone.
• un bambino o un adolescente.
• Allergico a Dutasteride o qualsiasi degli ingredienti di Avodart. Vedi la fine di questo opuscolo per un elenco completo di ingredienti ad Avodart.
• Allergici ad altre 5 inibitori dell'alfa-reduttasi, ad esempio tablet Prossasteride (Finasteride) ®.

Cosa dovrei dire al mio medico prima di prendere Avodart?

Prima di prendere Avodart dillo al tuo medico se tu:

• avere problemi epatici

Dì al tuo operatore sanitario di tutti i medicinali che assumi, compresi i medicinali di prescrizione e non prescrizione vitamine e integratori a base di erbe. Avodart e altri medicinali possono influenzare reciprocamente causando effetti collaterali. Avodart può influire sul modo in cui altri medicinali funzionano e altri medicinali possono influenzare il funzionamento di Avodart.

Conosci le medicine che prendi. Tienilo un elenco per mostrare il tuo medico e il tuo farmacista quando ottieni un nuovo medicinale.

Come dovrei prendere Avodart?

• Prendi 1 capsula avodart una volta al giorno.
• Ingoia le capsule avodart intere. Non schiacciare la masticazione o aprire le capsule avodart perché il contenuto della capsula può irritare la bocca o la gola delle labbra.
• Puoi prendere Avodart con o senza cibo.
• Se perdi una dose, potresti prenderlo più tardi quel giorno. Non inventare la dose mancata prendendo 2 dosi il giorno successivo.

Cosa dovrei evitare mentre prendi Avodart?

• Non dovresti donare sangue mentre prendi Avodart o per 6 mesi dopo aver fermato Avodart. Questo è importante per impedire alle donne in gravidanza di ricevere avodart attraverso trasfusioni di sangue.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Avodart?

Avodart may cause serious side effects including:

• Reazioni allergiche rare e serie tra cui:
  • gonfiore della lingua o della gola
  • Reazioni cutanee gravi come il peeling della pelle

Ottieni subito assistenza medica se hai queste gravi reazioni allergiche.

• Più probabilità di una forma più grave di cancro alla prostata.

Gli effetti collaterali più comuni di Avodart includono:

• difficoltà a ottenere o mantenere un'erezione (impotenza)*
• una diminuzione del desiderio sessuale (libido)*
• Problemi di eiaculazione*
• seni ingranditi o dolorosi. Se noti grumi al seno o scarico del capezzolo, dovresti parlare con il proprio medico.

*Alcuni di questi eventi potrebbero continuare dopo aver smesso di prendere Avodart.

L'umore depresso è stato riportato in pazienti che hanno ricevuto Avodart.

Avodart has been shown to reduQuesto sperm count semen volume and sperm movement. However the effect of Avodart on male fertility is not known.

Test dell'antigene prostatico specifico (PSA): Il tuo operatore sanitario può controllarti per altri problemi alla prostata, incluso il cancro alla prostata prima di iniziare e mentre prendi Avodart. Un esame del sangue chiamato PSA (antigene specifico della prostata) viene talvolta usato per vedere se si potrebbe avere il cancro alla prostata. Avodart ridurrà la quantità di PSA misurata nel sangue. Il tuo operatore sanitario è a conoscenza di questo effetto e può ancora usare il PSA per vedere se potresti avere il cancro alla prostata. Gli aumenti dei livelli di PSA durante il trattamento con Avodart (anche se i livelli di PSA sono nell'intervallo normale) dovrebbero essere valutati dal tuo operatore sanitario.

Di 'al tuo operatore sanitario se hai qualche effetto collaterale che ti disturba o che non scompare.

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali con Avodart. Per ulteriori informazioni, chiedi un fornitore di assistenza sanitaria o un farmacista.

Chiama il medico per consigli medici sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800- FDA-1088.

Come dovrei archiviare Avodart?

• Conservare le capsule avodart a temperatura ambiente (da 59 ° F a 86 ° F o 15 ° C a 30 ° C).
• Avodart capsules may become deformed and/or discolored if kept at high temperatures.
• Non usare Avodart se le capsule sono deformate scolorite o perdite.
• Buttare via in modo sicuro la medicina che non è più necessaria.

Mantieni Avodart e tutte le medicine fuori dalla portata dei bambini.

Le medicine sono talvolta prescritte a fini diversi da quelli elencati in un volantino del paziente. Non utilizzare Avodart per una condizione per la quale non è stata prescritta. Non dare avodart ad altre persone anche se hanno gli stessi sintomi che hai. Potrebbe danneggiare loro.

Questo opuscolo di informazioni sul paziente riassume le informazioni più importanti su Avodart. Se desideri più informazioni, parla con il tuo medico. Puoi chiedere al tuo farmacista o al fornitore di assistenza sanitaria informazioni su Avodart che è scritto per gli operatori sanitari.

Per ulteriori informazioni, visitare www.avodart.com o chiamare il numero 1-888-825-5249.

Quali sono gli ingredienti di Avodart?

Ingrediente attivo: Dutasteride.

Ingredienti inattivi: gelatina di ossido ferrico di idrossitoluene butilato (giallo) di gelatina (da fonti bovine senza BSE certificate) glicerina mono-di-gliceridi di biossido di titanio caprilico/caprico e inchiostro rosso commestibile.

Come funziona Avodart?

La crescita della prostata è causata da un ormone nel sangue chiamato diidrotestosterone (DHT). Avodart abbassa la produzione di DHT nel corpo che porta al restringimento della prostata allargata nella maggior parte degli uomini. Mentre alcuni uomini hanno meno problemi e sintomi dopo 3 mesi di trattamento con Avodart, è generalmente necessario un periodo di trattamento di almeno 6 mesi per vedere se Avodart funzionerà per te.

Queste informazioni sui pazienti sono state approvate dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.