Aredia

Descrizione per Aredia

Aredia pamidronato disodium (APD) è un bisfosfonato disponibile in fiale da 30 mg o 90 mg per la somministrazione endovenosa. Ogni fiala da 30 mg e 90 mg contiene rispettivamente 30 mg e 90 mg di disodio pamidronato liofilizzato sterile e 470 mg e 375 mg di Mannitolo USP. Il pH di una soluzione all'1% di disodio pamidronato in acqua distillata è di circa 8,3. Aredia Un membro del gruppo di composti chimici noti come bisfosfonati è un analogo del pirofosfato. Il disodio del pamidronato è designato chimicamente come acido fosfonico (3-ammino-l-idrossipropilidene) bis-disodio sale pentaidrato (APD) e la sua formula strutturale è

Il disodium di pamidronato è una polvere da bianco a pratico-bianco. È solubile in acqua e in idrossido di sodio 2n con parsimonia con parsimonia in acido cloridrico 0,1N e in acido acetico 0,1N e praticamente insolubile in solventi organici. La sua formula molecolare è C ₃ H ₉ NO ₇ P ₂ N / a ₂ • 5h ₂ O e il suo peso molecolare è 369,1.

Ingredienti inattivi . Mannitolo USP e acido fosforico (per regolazione a pH 6,5 prima della liofilizzazione).

Usi per Aredia

Ipercalcemia di malignità

Aredia in combinazione con un'adeguata idratazione è indicata per il trattamento di ipercalcemia moderata o grave associata a malignità con o senza metastasi ossee. I pazienti che hanno tumori epidermoidi o non epidermoidi rispondono al trattamento con Aredia. Idratazione salina vigorosa Una parte integrante della terapia di ipercalcemia dovrebbe essere iniziata prontamente e si dovrebbe fare un tentativo di ripristinare la produzione di urina a circa 2 L/giorno durante il trattamento. L'ipercalcemia lieve o asintomatica può essere trattata con misure conservative (cioè idratazione salina con o senza diuretici ad anello). I pazienti devono essere idratati adeguatamente durante il trattamento, ma si deve evitare l'entusiasmo, specialmente in quei pazienti che hanno insufficienza cardiaca. La terapia diuretica non deve essere impiegata prima della correzione dell'ipovolemia. Non è stata stabilita la sicurezza e l'efficacia di Aredia nel trattamento dell'ipercalcemia associata all'iperparatiroidismo o ad altre condizioni non legate al tumore.

La malattia di Paget

Aredia è indicata per il trattamento di pazienti con malattia dell'osso di Paget da moderata a grave. L'efficacia di Aredia è stata dimostrata principalmente nei pazienti con fosfatasi alcalina sierica ≥ 3 volte il limite superiore del normale. La terapia adia nei pazienti con malattia di Paget è stata efficace nel ridurre i livelli sierici alcalini fosfatasi e i livelli di idrossiprolina urinaria di ≥ 50% in almeno il 50% dei pazienti e di ≥ 30% in almeno l'80% dei pazienti. La terapia di Aredia è stata anche efficace nel ridurre questi marcatori biochimici nei pazienti con malattia di Paget che non hanno risposto o non hanno più risposto ad altri trattamenti.

Metastasi ossee osteolitiche del carcinoma mammario e lesioni osteolitiche del mieloma multiplo

Aredia è indicata in combinazione con terapia antineoplastica standard per il trattamento delle metastasi ossee osteolitiche del carcinoma mammario e lesioni osteolitiche del mieloma multiplo. L'effetto del trattamento di Aredia sembra essere più piccolo nello studio dei pazienti con carcinoma mammario che hanno ricevuto terapia ormonale rispetto allo studio di coloro che hanno ricevuto la chemioterapia, tuttavia sono state dimostrate prove complessive di benefici clinici (vedi Farmacologia clinica Metastasi ossee osteolitiche del carcinoma mammario e lesioni osteolitiche del mieloma multiplo Studi clinici sezione ).

Dosaggio per Aredia

Ipercalcemia di malignità

Si dovrebbe prendere in considerazione la gravità e i sintomi dell'ipercalcemia. La sola idratazione salina vigorosa può essere sufficiente per il trattamento dell'ipercalcemia asintomatica lieve. L'irillazione dovrebbe essere evitata nei pazienti che hanno un potenziale per l'insufficienza cardiaca. Nell'ipercalcemia associata a neoplasie ematologiche l'uso della terapia glucocorticoide può essere utile.

Ipercalcemia moderata

La dose raccomandata di Aredia nell'ipercalcemia moderata (calcio sierico corretto* di circa 12-13,5 mg/dl) è da 60 a 90 mg somministrati come infusione endovenosa a dose singola per 2-24 ore. Infusioni più lunghe (cioè> 2 ore) possono ridurre il rischio di tossicità renale, in particolare nei pazienti con insufficienza renale preesistente.

Ipercalcemia grave

La dose raccomandata di Aredia nell'ipercalcemia grave (calcio sierico corretto*> 13,5 mg/dl) è 90 mg somministrata come infusione endovenosa a dose singola per 2-24 ore. Infusioni più lunghe (cioè> 2 ore) possono ridurre il rischio di tossicità renale, in particolare nei pazienti con insufficienza renale preesistente.

Ritrattamento

Un numero limitato di pazienti ha ricevuto più di un trattamento con Aredia per ipercalcemia. Il ritiro con Aredia in pazienti che mostrano inizialmente una risposta completa o parziale può essere effettuata se il calcio sierico non torna al normale o rimane normale dopo il trattamento iniziale. Si raccomanda di trascorrere un minimo di 7 giorni prima del ritiro per consentire la piena risposta alla dose iniziale. La dose e il modo di ritiro sono identici a quelli della terapia iniziale.

La malattia di Paget

La dose raccomandata di Aredia in pazienti con la malattia dell'osso di Paget da moderata a grave è di 30 mg al giorno somministrata come infusione di 4 ore a 3 giorni consecutivi per una dose totale di 90 mg.

Ritrattamento

Un numero limitato di pazienti con malattia di Paget ha ricevuto più di un trattamento di Aredia negli studi clinici. Quando i pazienti clinicamente indicati devono essere ritirati alla dose della terapia iniziale.

Lesioni ossee osteolitiche di mieloma multiplo

La dose raccomandata di Aredia in pazienti con lesioni ossee osteolitiche di mieloma multiplo è di 90 mg somministrata come infusione di 4 ore somministrata su base mensile.

I pazienti con marcata proteinuria di Bence-Jones e disidratazione dovrebbero ricevere un'adeguata idratazione prima dell'infusione di Aredia.

Informazioni limitate sono disponibili sull'uso di Aredia in pazienti con mieloma multiplo con creatinina sierica> 3,0 mg/dL.

I pazienti che ricevono Aredia dovrebbero avere la creatinina sierica valutata prima di ogni trattamento. Il trattamento deve essere trattenuto per il deterioramento renale. In uno studio clinico il deterioramento renale è stato definito come segue:

• Per i pazienti con un normale aumento della creatinina basale di 0,5 mg/dL.
• Per i pazienti con aumento anormale della creatinina basale di 1,0 mg/dL.

In questo studio clinico il trattamento di Aredia è stato ripreso solo quando la creatinina è tornata entro il 10% del valore basale.

La durata ottimale della terapia non è ancora nota tuttavia in uno studio su pazienti con analisi finale del mieloma dopo 21 mesi hanno dimostrato benefici complessivi (vedi Studi clinici sezione ).

Metastasi ossee osteolitiche del carcinoma mammario

La dose raccomandata di Aredia in pazienti con metastasi ossee osteolitiche è di 90 mg somministrata per un'infusione di 2 ore data ogni 3-4 settimane.

Aredia è stata spesso utilizzata con la doxorubicina fluorouracile ciclofosfamide methotrexato mitoxantrone vinblastina dexametasone prednisone melfalan vincristina megesterolo e tamoxifene. È stato somministrato meno frequentemente con paclitaxel e aminoglutetimide di cisplatino di etoposide.

I pazienti che ricevono Aredia dovrebbero avere la creatinina sierica valutata prima di ogni trattamento. Il trattamento deve essere trattenuto per il deterioramento renale. In uno studio clinico il deterioramento renale è stato definito come segue:

Colesevelam in polvere per sospensione orale ATI

• Per i pazienti con un normale aumento della creatinina basale di 0,5 mg/dL.
• Per i pazienti con aumento anormale della creatinina basale di 1,0 mg/dL.

In questo studio clinico il trattamento di Aredia è stato ripreso solo quando la creatinina è tornata entro il 10% del valore basale.

La durata ottimale della terapia non è nota, tuttavia, in due studi finali di studi sul cancro al seno eseguiti dopo 24 mesi di terapia hanno dimostrato benefici complessivi (vedi Studi clinici sezione ).

Integrazione di calcio e vitamina D

In assenza di pazienti con ipercalcemia con metastasi ossee prevalentemente litiche o mieloma multiplo che sono a rischio di carenza di calcio o vitamina D e i pazienti con la malattia dell'osso di Paget devono essere somministrate integratori orali di calcio e vitamina D per minimizzare il rischio di ipocalcemia.

Preparazione della soluzione

Ricostituzione

Aredia viene ricostituita aggiungendo 10 ml di acqua sterile per l'iniezione USP a ciascuna fiala con conseguente soluzione di 30 mg/10 mL o 90 mg/10 mL. Il pH della soluzione ricostituita è 6.0-7.4. Il farmaco dovrebbe essere completamente sciolto prima che la soluzione venga ritirata.

Metodo di somministrazione

A causa del rischio di un deterioramento clinicamente significativo nella funzione renale che può progredire nelle singole dosi renali di Aredia non dovrebbero superare i 90 mg. (VEDERE Avvertimenti .

Deve esserci rigida aderenza alle raccomandazioni di somministrazione endovenosa per Aredia al fine di ridurre il rischio di deterioramento della funzione renale.

Ipercalcemia di malignità

La dose giornaliera deve essere somministrata come infusione endovenosa per almeno 2-24 ore per le dosi da 60 mg e 90 mg. La dose raccomandata deve essere diluita in 1000 ml di sterili 0,45% o 0,9% di cloruro di sodio USP o iniezione di destrosio al 5% USP. Questa soluzione di infusione è stabile per un massimo di 24 ore a temperatura ambiente.

La malattia di Paget

La dose giornaliera raccomandata di 30 mg deve essere diluita in 500 ml di sterile 0,45% o 0,9% di cloruro di sodio USP o iniezione di destrosio al 5% USP e somministrato per un periodo di 4 ore per 3 giorni consecutivi.

Metastasi ossee osteolitiche del carcinoma mammario

La dose raccomandata di 90 mg deve essere diluita in 250 ml di sterile 0,45% o 0,9% di cloruro di sodio USP o iniezione di destrosio al 5% USP e somministrato per un periodo di 2 ore ogni 3-4 settimane.

Lesioni ossee osteolitiche di mieloma multiplo

La dose raccomandata di 90 mg deve essere diluita in 500 ml di sterile 0,45% o 0,9% di cloruro di sodio USP o iniezione di destrosio al 5% USP e somministrato per un periodo di 4 ore su base mensile.

Aredia non deve essere miscelata con soluzioni di infusione contenenti calcio come la soluzione di Ringer e deve essere somministrata in una singola soluzione endovenosa e linea separate da tutti gli altri farmaci.

Nota: I prodotti farmaceutici parentali devono essere ispezionati visivamente per la materia e lo scolorimento di partecipazione prima della somministrazione ogni volta che la soluzione e il permesso del contenitore.

Aredia ricostituita con acqua sterile per iniezione può essere immagazzinata in refrigerazione a 2 ° C-8 ° C (36 ° F-46 ° F) per un massimo di 24 ore.

*Calcio sierico corretto all'albumina (CCAMG/DL) = calcio sierico MG/DL 0,8 (albumina a siero 4.0 G/DL).

Come fornito

Fials -30 mg - Ognuno contiene 30 mg di disodio pamidronato liofilizzato sterile e 470 mg di mannitolo USP.

Cartone di 4 fiale .......................................................... Ndc 0078-0463-91

Fiale - 90 mg - Ognuno contiene 90 mg di disodio pamidronato liofilizzato sterile e 375 mg di mannitolo USP.

Cartone di 1 fiala ........................................................... Ndc 0078-0464-61

Non archiviare al di sopra di 30 ° C (86 ° F).

Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover New Jersey 07936. Revisionato: 05/2012

Effetti collaterali per adia

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Studi clinici

Ipercalcemia di malignità

È stato notato un lieve aumento transitorio della temperatura di almeno 1 ° C da 24 a 48 ore dopo la somministrazione di Aredia nel 34% dei pazienti negli studi clinici. Nella sperimentazione salina il 18% dei pazienti ha avuto un aumento della temperatura di almeno 1 ° C 24-48 ore dopo il trattamento.

I sintomi dei tessuti molli locali legati al farmaco (gonfiore o indurimento arrossato e dolore alla palpazione) nel sito dell'inserimento del catetere erano più comuni nei pazienti trattati con 90 mg di adia. Il trattamento sintomatico ha provocato una rapida risoluzione in tutti i pazienti.

Sono stati riportati rari casi di uveite irite sclerite e epislerite che include un caso di sclerite e un caso di uveite su richallenge separate.

convulsi per il vaccino contro il vaccino collaterali adulti

Cinque su 231 pazienti (2%) che hanno ricevuto Aredia durante i quattro studi clinici controllati da ipercalcemia controllati negli Stati Uniti hanno avuto convulsioni 2 dei quali avevano disturbi convulsivi preesistenti. Nessuno dei convulsioni è stato considerato legato alla droga dagli investigatori. Tuttavia, non è possibile escludere una possibile relazione tra il farmaco e il verificarsi di convulsioni. Va notato che nel braccio salino 1 paziente (4%) aveva un attacco.

Non ci sono studi clinici controllati che confrontano l'efficacia e la sicurezza di 90 mg di Aredia per 24 ore a 2 ore in pazienti con ipercalcemia di malignità. Tuttavia, un confronto dei dati di studi clinici separati suggerisce che il profilo di sicurezza complessivo nei pazienti che ha ricevuto 90 mg di Aredia in 24 ore è simile a quelli che hanno ricevuto 90 mg di Aredia in 2 ore. Le uniche differenze notevoli osservate sono state un aumento della proporzione di pazienti nel gruppo Aredia 24 ore su 24 che hanno avuto un sovraccarico di fluidi e anomalie di elettroliti/minerali.

Almeno il 15% dei pazienti trattati con Aredia per ipercalcemia di malignità ha registrato anche i seguenti eventi avversi durante uno studio clinico:

Generale: Sovraccarico fluido dolore generalizzato

Cardiovascolare: Ipertensione

Gastrointestinale: Dolore addominale Anoressia Costipazione Nausea Vomito

Genitourinario: Infezione del tratto urinario

Muscoloscheletrico: Dolore alle ossa

Anomalia di laboratorio: Anemia ipomagnesemia ipofosfatemia

Molte di queste esperienze avverse potrebbero essere state correlate allo stato di malattia sottostante.

La tabella seguente elenca le esperienze avverse considerate legate al trattamento durante studi statunitensi controllati comparativi.

Esperienze avverse relative al trattamento riportate in tre studi clinici controllati negli Stati Uniti

La malattia di Paget

L'elevazione lieve transitoria della temperatura> 1 ° C al di sopra del basale del pretrattamento è stata osservata entro 48 ore dopo il completamento del trattamento nel 21% dei pazienti trattati con 90 mg di Aredia negli studi clinici.

Il dolore muscoloscheletrico correlato al farmaco e i sintomi del sistema nervoso (vertigini della parestesia del mal di testa aumentavano la sudorazione) erano più comuni nei pazienti con malattia di Paget trattati con 90 mg di Aredia che nei pazienti con ipercalcemia di malignità trattata con la stessa dose.

Le esperienze avverse considerate correlate al farmaco di prova che si sono verificati in almeno il 5% dei pazienti con malattia di Paget trattati con 90 mg di Aredia in due studi clinici statunitensi erano la dolori alla schiena della nausea e del dolore osseo della febbre.

Almeno il 10% di tutti i pazienti trattati con Aredia con malattia di Paget hanno anche sperimentato le seguenti esperienze avverse durante gli studi clinici:

Cardiovascolare: Ipertensione

Muscoloscheletrico: Artrosi Dolore osseo

Sistema nervoso: Mal di testa

La maggior parte di queste esperienze avverse potrebbe essere stata correlata allo stato di malattia sottostante.

Metastasi ossee osteolitiche del carcinoma mammario e lesioni osteolitiche del mieloma multiplo

Le esperienze avverse più comunemente riportate (> 15%) si sono verificate con frequenze simili nei gruppi di trattamento adia e placebo e la maggior parte di queste esperienze avverse potrebbero essere state correlate allo stato di malattia sottostante o alla terapia del cancro.

Esperienze avverse comunemente riportate in tre studi clinici controllati negli Stati Uniti

Delle tossicità comunemente associate alla chemioterapia la frequenza dell'anoressia di vomito e dell'anemia erano leggermente più comuni nei pazienti con Aredia mentre la stomatite e l'alopecia si sono verificate a una frequenza simile a quella nei pazienti con placebo. Negli studi sul cancro al seno si sono verificati lievi aumenti di creatinina sierica nel 18,5% dei pazienti con Aredia e il 12,3% dei pazienti con placebo. I disturbi minerali ed elettroliti, tra cui l'ipocalcemia, sono stati segnalati raramente e in percentuali simili di pazienti trattati con Aredia rispetto a quelli del gruppo placebo. Le frequenze riportate di ipocalcemia ipofosfatemia e ipomagnesemia per i pazienti trattati con Aredia erano rispettivamente del 3,3% 10,5% 1,7% e 4,4% e per i pazienti trattati con placebo erano rispettivamente dell'1,7% 1,7% e del 4,5%. In precedenti ipercalcemia degli studi di malignità i pazienti trattati con Aredia (60 o 90 mg in 24 ore) hanno sviluppato anomalie elettrolitiche più frequentemente (vedi Reazioni avverse ipercalcemia di malignità ).

Artralgias e milgie sono state riportate leggermente più frequentemente nel gruppo Aredia rispetto al gruppo placebo (NULL,6% e 26% contro il 10,8% e il 20,1% rispettivamente).

In più pazienti di mieloma c'erano cinque esperienze avverse gravi e inaspettate legate a Aredia. Quattro di questi sono stati segnalati durante l'estensione di 12 mesi della sperimentazione multipla di mieloma. Tre dei rapporti erano di peggioramento della funzione renale in pazienti con mieloma multiplo progressivo o amiloidosi associata al mieloma multiplo. Il quarto rapporto era la sindrome da distress respiratorio per adulti che si sviluppava in un paziente che si riprende dalla polmonite e dalla colecistite cancrena acuta. Un paziente trattato con Aredia ha sperimentato una reazione allergica caratterizzata da naso che cola gonfio e pruriginoso e gola graffiante entro 24 ore dalla sesta infusione.

Negli studi sul cancro al seno c'erano quattro esperienze avverse legate a Aredia tutte moderate di gravità che hanno causato la interruzione di un paziente allo studio. Uno era dovuto alla polmonite interstiziale un altro al malessere e alla dispnea. Un paziente con Aredia ha interrotto lo studio a causa di un'ipocalcemia sintomatica. Un altro paziente con Aredia ha interrotto la terapia a causa di un forte dolore osseo dopo ogni infusione che l'investigatore riteneva fosse correlato alla droga.

Tossicità renale

In uno studio sulla sicurezza e l'efficacia di Aredia 90 mg (infusione di 2 ore) contro Zometa 4 mg (infusione di 15 minuti) nelle metastasi ossee pazienti con mieloma multiplo o deterioramento renale del carcinoma mammario è stato definito come un aumento della creatinina sierica di 0,5 mg/dl per pazienti con normale creatinina di base ( <1.4 mg/dL) or an increase of 1.0 mg/dL for patients with an abnormal baseline creatinine (> 1,4 mg/dl). Di seguito sono riportati dati sull'incidenza del deterioramento renale nei pazienti in questo studio. Vedere Tabella seguente.

nitrato di gallio

Incidenza del deterioramento della funzione renale nei pazienti con mieloma multiplo e carcinoma mammario con creatinina sierica normale e anormale al basale*

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate durante l'uso post-approvazione di Aredia. Poiché questi rapporti provengono da una popolazione di dimensioni incerte e sono soggetti a fattori confondenti, non è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate nell'uso post-marketing: Generale: riattivazione di sintomi simili all'influenza di herpes simplex e herpes; CNS: confusione e allucinazioni visive a volte in presenza di squilibrio di elettroliti; Pelle: Rash Tamitus; Sensi speciali: congiuntivite infiammazione orbitale; Disturbi renali e urinari: glomerulosclerosi focale segmentale inclusa la sindrome nefrotica variante in collasso; disturbi tubulari renali (RTD); Nefrite tubulointerstiziale e glomerulonefropatie. Anomalie di laboratorio: Iperkalemia Ipernatriemia Ematuria. Sono stati riportati rari casi di manifestazioni allergiche, tra cui dispnea ipotensione o angioedema e shock molto raramente anafilattico. Aredia è controindicata nei pazienti con ipersensibilità clinicamente significativa ad Aredia o altri bifosfonati (vedi Controindicazioni ). Respiratorio thoracic E mediastinal disorders: Sindrome da distress respiratorio per adulti (ARDS) malattia polmonare interstiziale (ILD). Muscoloscheletrico E connective tissue disorders: Dolore osseo grave e occasionalmente incapace e/o muscolo.

I casi di osteonecrosi (che coinvolgono principalmente la mascella) sono stati segnalati principalmente nei malati di cancro trattati con bifosfonati endovenosi tra cui Aredia. Molti di questi pazienti stavano anche ricevendo chemioterapia e corticosteroidi che possono essere fattori di rischio per ONJ. I dati suggeriscono una maggiore frequenza di segnalazioni di ONJ in alcuni tumori come il carcinoma mammario avanzato e il mieloma multiplo. La maggior parte dei casi riportati è nei pazienti con cancro a seguito di procedure dentali invasive come l'estrazione dei denti. È quindi prudente evitare procedure dentali invasive poiché il recupero può essere prolungato. (Vedere PRECAUZIONI . )

Sono state riportate fratture atipiche subtrocanteriche e diafisari femorali con terapia con bisfosfonati inclusa l'Aredia. (Vedere PRECAUZIONI . )

Interazioni farmacologiche per Aredia

La somministrazione concomitante di un diuretico ad anello non ha avuto alcun effetto sull'azione per abbassare il calcio di Aredia. L'attenzione è indicata quando l'Aredia viene utilizzata con altri farmaci potenzialmente nefrotossici.

Nei pazienti con mieloma multiplo il rischio di deterioramento della funzione renale può essere aumentato quando Aredia viene utilizzata in combinazione con talidomide.

Avvertimenti for Aredia

Deterioramento della funzione renale

I bisfosfonati tra cui Aredia sono stati associati alla tossicità renale manifestata come deterioramento della funzione renale e potenziale insufficienza renale.

A causa del rischio di un deterioramento clinicamente significativo nella funzione renale che può progredire verso insufficienza renale singole dosi di Aredia non dovrebbe superare i 90 mg (vedi Dosaggio e amministrazione per durate di infusione appropriate). La progressione di deterioramento renale a insufficienza renale e dialisi è stata riportata nei pazienti dopo la dose iniziale o singola di Aredia.

La glomerulosclerosi focale segmentaria (compresa la variante di collasso) con o senza sindrome nefrotica che può portare a insufficienza renale è stata segnalata nei pazienti trattati con Aredia, in particolare in ambito di mieloma multiplo e carcinoma mammario. Alcuni di questi pazienti hanno avuto un graduale miglioramento dello stato renale dopo che Aredia è stata sospesa.

I pazienti che ricevono Aredia dovrebbero avere la creatinina sierica valutata prima di ogni trattamento. I pazienti trattati con Aredia per le metastasi ossee dovrebbero avere la dose trattenuta se la funzione renale si è deteriorata. (Vedere Dosaggio e amministrazione . )

Gravidanza

Bisfosfonati come Aredia sono incorporati nella matrice ossea da cui vengono gradualmente rilasciati per periodi di settimane a anni. Aredia può causare danni fetali quando somministrata a una donna incinta. Negli studi riproduttivi su ratti e conigli dosi di pamidronato equivalenti a 0,6 a 8,3 volte la più alta dose raccomandata umana ha provocato tossicità materna ed embrioni/fetali. Non ci sono studi adeguati e ben controllati su Aredia nelle donne in gravidanza. Se questo farmaco viene utilizzato durante la gravidanza o se il paziente rimane incinta mentre prende questo farmaco, acconsente al paziente del potenziale pericolo per il feto (vedi PRECAUZIONI Gravidanza Category D ).

Precauzioni for Aredia

Generale

I parametri metabolici correlati all'ipercalcemia standard come i livelli sierici di magnesio del fosfato di calcio e potassio devono essere attentamente monitorati dopo l'inizio della terapia con Aredia. Casi di ipofosfatemia asintomatica (12%) ipomagnesemia (7%) ipomagnesemia (11%) e ipocalcemia (5%-12%) nei pazienti trattati con Aredia. Rari casi di ipocalcemia sintomatica (compresa la tetania) sono stati riportati in associazione con la terapia Aredia. Se può essere necessaria l'ipocalcemia terapia di calcio a breve termine. Nella malattia di Paget dell'osso, il 17% dei pazienti trattati con 90 mg di adia ha mostrato livelli sierici di calcio inferiori a 8 mg/dL.

I pazienti con una storia di chirurgia tiroidea possono avere l'ipoparatiroidismo relativo che può predisporre all'ipocalcemia con Aredia.

Insufficienza renale

Aredia è intatta intatta principalmente attraverso il rene e il rischio di reazioni avverse renali può essere maggiore nei pazienti con funzionalità renale alterata. I pazienti che ricevono Aredia dovrebbero avere la creatinina sierica valutata prima di ogni trattamento. Nei pazienti che ricevono Aredia per le metastasi ossee che mostrano prove di deterioramento nel trattamento della Funzione renale AREDIA devono essere trattenuti fino a quando la funzione renale non ritorna al basale (vedi Avvertimenti E Dosaggio e amministrazione ).

Negli studi clinici i pazienti con compromissione renale (creatinina sierica> 3,0 mg/dL) non sono stati studiati. Esistono dati farmacocinetici limitati nei pazienti con autorizzazione alla creatinina <30 ml/min (Vedere Farmacologia clinica Farmacocinetica.) Per il trattamento delle metastasi ossee non è raccomandato l'uso di Aredia in pazienti con grave compromissione renale. In altre indicazioni il giudizio clinico dovrebbe determinare se il potenziale beneficio supera il rischio potenziale in tali pazienti.

Osteonecrosi della mascella

L'osteonecrosi della mascella (ONJ) ​​è stata segnalata prevalentemente nei malati di cancro trattati con bifosfonati endovenosi tra cui Aredia. Molti di questi pazienti stavano anche ricevendo chemioterapia e corticosteroidi che possono essere fattori di rischio per ONJ. L'esperienza post -marketing e la letteratura suggeriscono una maggiore frequenza di segnalazioni di ONJ basata sul tipo di tumore (mieloma multiplo del carcinoma mammario) e sullo stato dentale (estrazione dentale Disegno del trauma locale, incluso dentatori scarsamente adattati). Molti segnalazioni di ONJ hanno coinvolto pazienti con segni di infezione locale tra cui l'osteomielite.

I malati di cancro dovrebbero mantenere una buona igiene orale e dovrebbero avere un esame dentale con odontoiatria preventiva prima del trattamento con bifosfonati.

Durante il trattamento, questi pazienti dovrebbero evitare procedure dentali invasive, se possibile. Per i pazienti che sviluppano ONJ durante la chirurgia dentale della terapia con bifosfonato può esacerbare la condizione. Per i pazienti che richiedono procedure dentali non sono disponibili dati per suggerire se l'interruzione del trattamento con bifosfonato riduce il rischio di ONJ. Il giudizio clinico del medico curante dovrebbe guidare il piano di gestione di ciascun paziente in base alla valutazione dei benefici/del rischio individuale (vedi Reazioni avverse ).

Muscoloscheletrico Pain

Nell'esperienza di post-marketing è stato riportato un dolore osseo grave e occasionalmente incapace e/o muscoli in pazienti che assumono bifosfonati. Questa categoria di farmaci include Aredia (disodium di pamidronato per iniezione). Il tempo di insorgenza dei sintomi variava da un giorno a diversi mesi dopo l'inizio del farmaco. La maggior parte dei pazienti aveva sollievo dai sintomi dopo l'arresto. Un sottoinsieme aveva recidiva di sintomi quando ricaricato con lo stesso farmaco o un altro bifosfonato.

Fratture atipiche del femore

Sono state riportate fratture atipiche subtrocanteriche e diafisarie in pazienti sottoposti a terapia con bisfosfonati, inclusa Aredia. Queste fratture possono verificarsi ovunque nell'albero femorale appena al di sotto del trocantere minore fino al di sopra del bagliore supracondilare e sono trasversali o corti obliqui di orientamento senza evidenza di comminuzione. Queste fratture si verificano dopo traumi minimi o nulli. I pazienti possono sperimentare il dolore alla coscia o all'inguine settimane o mesi prima di presentare una frattura del femorale completata. Le fratture sono spesso bilaterali; Pertanto il femore controlaterale dovrebbe essere esaminato in pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura dell'albero femorale. È stata anche segnalata una scarsa guarigione di queste fratture. Numerosi casi clinici hanno osservato che anche i pazienti stavano ricevendo un trattamento con glucocorticoidi (come prednisone o desametasone) al momento della frattura. La causalità con terapia con bisfosfonato non è stata stabilita.

Qualsiasi paziente con una storia di esposizione al bisfosfonato che presenta un dolore alla coscia o all'inguine in assenza di traumi dovrebbe essere sospettato di avere una frattura atipica e dovrebbe essere valutato. L'interruzione della terapia di Aredia nei pazienti sospettati di avere una frattura del femore atipico deve essere considerata in attesa di valutazione del paziente in base a una valutazione del rischio di beneficio individuale. Non è noto se il rischio di frattura del femore atipico continui dopo aver fermato la terapia.

Test di laboratorio

I pazienti che ricevono Aredia dovrebbero avere la creatinina sierica valutata prima di ogni trattamento. Elettroliti di calcio sierica fosfato magnesio e differenziale CBC e ematocrito / emoglobina devono essere attentamente monitorati nei pazienti trattati con Aredia. I pazienti che hanno anemia preesistenti leucopenia o trombocitopenia devono essere monitorati attentamente nelle prime 2 settimane dopo il trattamento. I pazienti che ricevono Aredia possono essere a rischio di anemia leucopenia o trombocitopenia e dovrebbero avere valutazioni di ematologia regolari.

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

In uno studio di cancerogenicità di 104 settimane con la somministrazione orale giornaliera di pamidronato nei ratti c'era una relazione di risposta a dose positiva per il feocromocitoma surrenale benigno nei maschi (PO.00001). Sebbene questa condizione sia stata osservata anche nelle femmine, l'incidenza non era statisticamente significativa. Quando i calcoli della dose sono stati adeguati per tenere conto della biodisponibilità orale limitata del pamidronato nei ratti l'esposizione sistemica con la dose giornaliera più bassa associata alla feocromocitoma surrenale ha comportato esposizioni sistemiche simili all'esposizione sistemica raggiunta nella dose clinica prevista. Il feocromocitoma surrenale è stato anche osservato in basso numero negli animali di controllo ed è considerato un neoplasia spontaneo relativamente comune nel ratto. Il pamidronato somministrato quotidianamente mediante somministrazione orale non era cancerogeno in uno studio di 80 settimane nei topi.

Il pamidronato era non mutagenico in sei test di mutagenicità tra cui: il test di mutagenicità batterica di Ames (con e senza attivazione metabolica) Nucleo-Anomaly Test Sister-Cromatid-Exchange Study Mutation Test e test di micronucleo nel ratto.

Nei ratti si è verificata una diminuzione della fertilità nella progenie di prima generazione dei genitori che avevano ricevuto 150 mg/kg di pamidronato per via orale; Tuttavia, ciò si è verificato solo quando gli animali sono stati accoppiati con membri dello stesso gruppo di dose. Il pamidronato non è stato somministrato per via endovenosa in tale studio.

Gravidanza Category D

(Vedere Avvertimenti )

Non ci sono studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza. Aredia può causare danni fetali quando somministrata a una donna incinta. Bisfosfonati come Aredia sono incorporati nella matrice ossea da cui vengono gradualmente rilasciati per periodi di settimane a anni. L'entità dell'incorporazione del bifosfonato nell'osso adulto e quindi la quantità disponibile per il rilascio nella circolazione sistemica è direttamente correlata alla dose totale e alla durata dell'uso di bisfosfonato. Sebbene non ci siano dati sul rischio fetale negli esseri umani i bifosfonati causano danni fetali negli animali e i dati sugli animali suggeriscono che l'assorbimento di bisfosfonati nell'osso fetale è maggiore che nell'osso materno. Pertanto, esiste un rischio teorico di danno fetale (ad es. Skeletrico e altre anomalie) se una donna rimane incinta dopo aver completato un corso di terapia con bisfosfonati. Non è stata stabilita l'impatto di variabili come il tempo tra la cessazione della terapia con bisfosfonato per concepimento del particolare bisfosfonato utilizzato e la via di somministrazione (endovenosa contro orale) su questo rischio non è stato stabilito. Se l'aredia viene utilizzata durante la gravidanza o se il paziente rimane incinta durante l'assunzione o dopo l'assunzione di questo farmaco, il paziente dovrebbe essere informato del potenziale pericolo per il feto.

Il dosaggio di bolo endovenoso di ratti in gravidanza e conigli con pamidronato ha provocato tossicità materna e effetti embrionali/fetali se somministrati durante l'organogenesi a dosi da 0,6 a 8,3 volte la dose umana più raccomandata per una singola infusione endovenosa. Il pamidronato può attraversare la placenta nei ratti e ha prodotto marcati effetti di embrioni/fetali materni e nonteratogeni nei ratti e nei conigli.

Madri infermieristiche

Non è noto se il pamidronato sia escreto nel latte umano. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte umano e a causa del potenziale di gravi reazioni avverse nei neonati infermieristici di Aredia, dovrebbe essere presa una decisione di interrompere l'assistenza infermieristica o di interrompere il farmaco tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di Aredia nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.

Uso geriatrico

Del numero totale di soggetti negli studi clinici di Aredia, circa il 20% era di 65 e più mentre circa il 15% era di 75 e oltre. Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o nell'efficacia tra questi soggetti e i soggetti più giovani e altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e più giovani, ma non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcuni anziani. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano dovrebbe essere cauta di solito a partire dalla fascia bassa dell'intervallo di dosaggio che riflette la maggiore frequenza della ridotta funzione renale e cardiaca epatica e di malattia concomitante o altra terapia farmacologica.

Informazioni per overdose per Aredia

Ci sono stati diversi casi di malamiti farmacologici di Aredia per via endovenosa nei pazienti con ipercalcemia con dosi totali da 225 mg a 300 mg somministrate oltre 2 1a a 4 giorni. Tutti questi pazienti sono sopravvissuti ma hanno sperimentato ipocalcemia che richiedeva la somministrazione endovenosa e/o orale di calcio. Le singole dosi di Aredia non devono superare i 90 mg e la durata dell'infusione endovenosa non dovrebbe essere inferiore a 2 ore. (Vedere Avvertimenti .

Inoltre, una donna obesa (95 kg) che è stata trattata con 285 mg di adia/giorno per 3 giorni ha sperimentato la febbre alta (NULL,5 ° C) ipotensione (da 170/90 mmHg a 90/60 mmHg) e perversione del gusto transitorio notate circa 6 ore dopo la prima infusione. La febbre e l'ipotensione sono state rapidamente corrette con steroidi.

Se si verifica un sovradosaggio, potrebbe anche derivare l'ipocalcemia sintomatica; Tali pazienti devono essere trattati con calcio endovenoso a breve termine.

Controindicazioni per Aredia

Aredia è controindicata nei pazienti con ipersensibilità clinicamente significativa ad Aredia o altri bifosfonati.

Farmacologia clinica for Aredia

La principale azione farmacologica di Aredia è l'inibizione del riassorbimento osseo. Sebbene il meccanismo di azione ansiresorpente non sia completamente compreso, si ritiene che diversi fattori contribuiscano a questa azione. AREDIA ADSORBS a cristalli di fosfato di calcio (idrossiapatite) nell'osso e può bloccare direttamente la dissoluzione di questo componente minerale dell'osso. In vitro Gli studi suggeriscono anche che l'inibizione dell'attività degli osteoclasti contribuisce all'inibizione del riassorbimento osseo. Negli studi sugli animali a dosi raccomandate per il trattamento dell'ipercalcemia adia inibisce apparentemente il riassorbimento osseo senza inibire la formazione ossea e la mineralizzazione. Di rilevanza per il trattamento dell'ipercalcemia di malignità è la scoperta che Aredia inibisce il riassorbimento osseo accelerato che deriva dall'iperattività degli osteoclasti indotta da vari tumori negli studi sugli animali.

Farmacocinetica

Ai malati di cancro (n = 24) che avevano un coinvolgimento osseo minimo o assente è stata somministrata un'infusione endovenosa di 30 60 o 90 mg di adia per 4 ore e 90 mg di Aredia per 24 ore (Tabella 1).

Distribuzione

La ritenzione media del corpo ± DS del pamidronato è stata calcolata in 54 ± 16% della dose per 120 ore.

Metabolismo

Il pamidronato non è metabolizzato ed è eliminato esclusivamente dall'escrezione renale.

Escrezione

Dopo la somministrazione di 30 60 e 90 mg di Aredia per 4 ore e 90 mg di adia in 24 ore una media complessiva ± DS di 46 ± 16% del farmaco è stata escreta invariata nelle urine entro 120 ore. L'escrezione urinaria cumulativa era linearmente correlata alla dose. L'emivita di eliminazione media ± DS è di 28 ± 7 ore. Le autorizzazioni totali e renali medi ± DS del pamidronato erano rispettivamente 107 ± 50 ml/min e 49 ± 28 ml/min. Il tasso di eliminazione dall'osso non è stato determinato.

Popolazioni speciali

Non ci sono dati disponibili sugli effetti del genere o della razza sull'età sulla farmacocinetica del pamidronato.

Pediatrico

Il pamidronato non è etichettato per l'uso nella popolazione pediatrica.

Insufficienza renale

La farmacocinetica del pamidronato è stata studiata in pazienti con cancro (n = 19) con gradi normali e vari di compromissione renale. Ogni paziente ha ricevuto una singola dose di 90 mg di Aredia infusa per 4 ore. È stato scoperto che la clearance renale del pamidronato nei pazienti è strettamente correlata alla clearance della creatinina (vedi Figura 1 ). A trend toward a lower percentage of drug excreted unchanged in urine was observed in renally impaired patients. Adverse experiences noted were not found to be related to changes in renal clearance of pamidronate. Given the recommended dose 90 mg infused over 4 ore excessive accumulation of pamidronate in renally impaired patients is not anticipated if Aredia is administered on a monthly basis.

Figura 1: Pamidronate renal clearance as a function of creatinine clearance in patients with normal E impaired renal function. The lines are the mean prediction line E 95% confidence intervals.

Effetti collaterali della nicina libera

Insufficienza epatica

La farmacocinetica del pamidronato è stata studiata nei pazienti con cancro maschile a rischio di metastasi ossee con normale funzione epatica (n = 6) e disfunzione epatica da lieve a moderata (n = 7). Ogni paziente ha ricevuto una singola dose di 90 mg di Aredia infusa per 4 ore. Sebbene vi fosse una differenza statisticamente significativa nella farmacocinetica tra pazienti con funzione epatica normale e compromessa, la differenza non era considerata clinicamente rilevante. I pazienti con compromissione epatica presentavano AUC (53%) medi più elevati (53%) e CMAX (29%) e ridotti valori di clearance plasmatica (33%). Tuttavia il pamidronato era ancora rapidamente eliminato dal plasma. I livelli di farmaco non erano rilevabili nei pazienti da 12 a 36 ore dopo l'infusione di farmaci. Poiché Aredia è somministrata su base mensile l'accumulo di farmaci non è previsto. Non sono raccomandati cambiamenti nel regime di dosaggio di Aredia per i pazienti con funzione epatica anormale da lieve a moderata. Aredia non è stata studiata in pazienti con grave compromissione epatica.

Interazioni farmaco-farmaco

Non ci sono dati farmacocinetici umani per le interazioni farmacologiche con Aredia.

Tabella 1: parametri di farmacocinetica media (SD CV%) nei pazienti con tumore (n = 6 per ciascun gruppo)

Dopo la somministrazione endovenosa di pamidronato radiomarico nei ratti, il 50% -60% del composto è stato rapidamente assorbito dall'osso ed eliminato lentamente dal corpo dai reni. Nei ratti somministrati iniezioni di bolo di 10 mg/kg di Aredia radiomarcata circa il 30% del composto è stato trovato nel fegato poco dopo la somministrazione e quindi è stata ridistribuita all'osso o eliminata dai reni per oltre 24-48 ore. Gli studi sui ratti iniettati con Aredia radiomarcata hanno mostrato che il composto è stato rapidamente eliminato dalla circolazione e assorbito principalmente dai denti della milza epatica delle ossa e della cartilagine tracheale. La radioattività è stata eliminata dalla maggior parte dei tessuti molli entro 1-4 giorni; era rilevabile nel fegato e nella milza rispettivamente per 1 e 3 mesi; ed è rimasto ricco di trachea e denti per 6 mesi dopo il dosaggio. L'assorbimento osseo si è verificato preferibilmente in aree di alto turnover osseo. La fase terminale dell'emivita di eliminazione nell'osso è stata stimata in circa 300 giorni.

Farmacodinamica

È stato notato che i livelli sierici di fosfato diminuiscono dopo la somministrazione di Aredia presumibilmente a causa della riduzione del rilascio di fosfato dall'osso e dell'aumento dell'escrezione renale come livelli di ormone paratiroideo che di solito sono soppressi nell'ipercalcemia associati a malignità ritornano al normale. La terapia con fosfato è stata somministrata nel 30% dei pazienti in risposta a una diminuzione dei livelli sierici di fosfato. I livelli di fosfato di solito restituivano al normale entro 7-10 giorni.

Il calcio urinario/creatinina e i rapporti di idrossiprolina/creatinina urinaria diminuiscono e di solito ritornano all'interno o al di sotto del normale dopo il trattamento con Aredia. Questi cambiamenti si verificano entro la prima settimana dopo il trattamento, poiché diminuiscono i livelli sierici di calcio e sono coerenti con un'azione farmacologica antireorpente.

Ipercalcemia di malignità

L'iperattività osteoclastica con conseguente eccessivo riassorbimento osseo è il squilibrio patofisiologico sottostante nella malattia ossea metastatica e l'ipercalcemia della malignità. Il rilascio eccessivo di calcio nel sangue quando l'osso viene riassorbito provoca poliuria e disturbi gastrointestinali con disidratazione progressiva e una riduzione della velocità di filtrazione glomerulare. Ciò a sua volta si traduce in un aumento del riassorbimento renale del calcio che crea un ciclo di peggioramento dell'ipercalcemia sistemica. La correzione dell'eccessivo riassorbimento osseo e un'adeguata somministrazione di fluidi per correggere i deficit del volume sono quindi essenziali per la gestione dell'ipercalcemia.

La maggior parte dei casi di ipercalcemia associati alla malignità si verificano nei pazienti che hanno un carcinoma mammario; tumori a cellule squamose del polmone o della testa e del collo; carcinoma a cellule renali; e alcune neoplasie ematologiche come il mieloma multiplo e alcuni tipi di linfomi. Alcune tumori meno comuni tra cui tumori vasoattivi che producono peptidi intestinali e colangiocarcinoma hanno un'alta incidenza di ipercalcemia come complicazione metabolica. I pazienti che hanno ipercalcemia di malignità possono generalmente essere divisi in due gruppi in base al meccanismo patofisiologico coinvolto.

Negli osteoclasti di ipercalcemia umorale vengono attivati ​​e il riassorbimento osseo è stimolato da fattori come la proteina correlata all'ormone paratiroideo che sono elaborate dal tumore e circolano sistematicamente. L'ipercalcemia umorale di solito si verifica nelle neoplasie a cellule squamose del polmone o della testa e del collo o in tumori genitourari come carcinoma a cellule renali o carcinoma ovarico. Le metastasi scheletriche possono essere assenti o minime in questi pazienti.

L'ampia invasione dell'osso da parte delle cellule tumorali può anche provocare ipercalcemia a causa di prodotti tumorali locali che stimolano il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti. I tumori comunemente associati all'ipercalcemia mediata localmente comprendono il carcinoma mammario e il mieloma multiplo.

Totale serum calcium levels in patients who have hypercalcemia of malignancy may not reflect the severity of hypercalcemia since concomitant hypoalbuminemia is commonly present. Ideally ionized calcium levels should be used to diagnose E follow hypercalcemic conditions; however these are not commonly or rapidly available in many clinical situations. Therefore adjustment of the total serum calcium value for differences in albumin levels is often used in place of measurement of ionized calcium; several nomograms are in use for this type of calculation (see Dosaggio e amministrazione ).

Studi clinici

In uno studio clinico in doppio cieco 52 pazienti con ipercalcemia di malignità sono stati arruolati per ricevere 30 mg 60 mg o 90 mg di Aredia come una singola infusione endovenosa di 24 ore se i loro livelli di calcio sierica corretti erano ≥ 12,0 mg/dl dopo 48 ore di idratazione salina.

Il calcio sierico medio corretto basale per i gruppi da 30 mg da 60 mg e 90 mg era rispettivamente 13,8 mg/dL 13,8 mg/dL e 13,3 mg/dl.

La maggior parte dei pazienti (64%) ha avuto una riduzione dei livelli sierici di calcio corretti dall'albumina di 24 ore dopo l'inizio del trattamento. I livelli sierici di calcio corretti nella media ai giorni 2-7 dopo l'inizio del trattamento con Aredia sono stati significativamente ridotti dal basale in tutti e tre i gruppi di dosaggio. Di conseguenza 7 giorni dopo l'inizio del trattamento con Aredia 40% 61% e il 100% dei pazienti che hanno ricevuto 30 mg 60 mg e 90 mg di Aredia avevano rispettivamente livelli sierici di calcio corretti normali. Molti pazienti (33%-53%) nei gruppi di dosaggio da 60 mg e 90 mg hanno continuato ad avere livelli sierici di calcio corretti normali o una risposta parziale (riduzione ≥ 15%del calcio sierico corretto dal basale) al giorno 14.

In un secondo studio clinico controllato in doppio cieco 65 pazienti tumorali che avevano corretto livelli sierici di calcio di ≥ 12,0 mg/dL dopo almeno 24 ore di idratazione salina sono stati randomizzati a ricevere 60 mg di adia come singola infusione endovenosa di 24 ore o infusioni endovenose o infusioni endovenose al giorno per 3 giorni per 3 ore. Trenta pazienti sono stati randomizzati a ricevere Aredia e 35 per ricevere disodium di etidronato.

Il calcio sierico medio corretto basale per i gruppi di disodium Aredia 60-mg ed etidronato erano rispettivamente 14,6 mg/dL e 13,8 mg/dl.

Entro il giorno 7 il 70% dei pazienti nel gruppo Aredia e il 41% dei pazienti nel gruppo disodio di etidronato avevano livelli sierici di calcio corretti normali (P <0.05). When partial responders ( ≥ 15% decrease of serum calcium from baseline) were also included the response rates were 97% for the Aredia group E 65% for the etidronate disodium group (P < 0.01). Mean-corrected serum calcium for the Aredia E etidronate disodium groups decreased from baseline values to 10.4 E 11.2 mg/dL respectively on Day 7. At Day 14 43% of patients in the Aredia group E 18% of patients in the etidronate disodium group still had normal-corrected serum calcium levels or maintenance of a partial response. For responders in the Aredia E etidronate disodium groups the median duration of response was similar (7 E 5 days respectively). The time course of effect on corrected serum calcium is summarized in the following table.

Variazione del calcio sierico corretto dal tempo dall'inizio del trattamento

In un terzo studio multicentrico randomizzato in doppio cieco parallelo un gruppo di 69 pazienti con cancro con ipercalcemia è stato arruolato per ricevere 60 mg di Aredia come infusione di 4 o 24 ore che è stata confrontata con un gruppo di trattamento salino. I pazienti che avevano un livello di calcio sierico corretto di ≥ 12,0 mg/dL dopo 24 ore di idratazione salina erano ammissibili a questo studio.

I livelli medi di calcio sierica corretti al basale per aredia di 4 ore di 4 ore a Aredia di infusione di 60 ore di 60 ore e infusione salina erano 14,2 mg/dL 13,7 mg/dL e 13,7 mg/dl rispettivamente.

Entro il giorno 7 dopo l'inizio del trattamento il 78% 61% e il 22% dei pazienti avevano livelli sierici di calcio corretti normali per l'infusione di 4 ore di 4 ore da 60 mg di infusione di 60 ore e infusione salina rispettivamente. Al giorno 14 il 39% dei pazienti nel gruppo di infusione di 4 ore di Aredia 60 mg e il 26% dei pazienti nel gruppo di infusione di Aredia 60 mg di 24 ore avevano livelli sierici di calcio corretti normali o mantenimento di una risposta parziale.

Per i soccorritori la durata mediana delle risposte complete è stata di 4 giorni e 6,5 giorni per l'infusione di 4 ore di Aredia di 4 ore e l'infusione di 60 ore di Aredia di 60 ore.

In tutti e tre gli studi i pazienti trattati con Aredia avevano tassi di risposta simili in presenza o assenza di metastasi ossee. La somministrazione concomitante di furosemide non ha influenzato i tassi di risposta.

Trentadue pazienti con ipercalcemia ricorrente o refrattaria di malignità hanno ricevuto un secondo corso di 60 mg di Aredia per un periodo di 4 o 24 ore. Di questi 41% ha mostrato una risposta completa e il 16% ha mostrato una risposta parziale al ritiro e questi soccorritori hanno avuto una caduta di circa 3 mg/dL nei livelli sierici di calcio corretti dalla media 7 giorni dopo il ritiro.

In un quarto studio multicentrico randomizzato in doppio cieco 103 pazienti con cancro e ipercalcemia (calcio sierico corretto ≥ 12,0 mg/dl) hanno ricevuto 90 mg di Aredia come infusione di 2 ore. Il calcio sierico corretto basale medio era di 14,0 mg/dl. I pazienti non erano tenuti a ricevere idratazione IV prima della somministrazione di farmaci, ma tutti i soggetti hanno ricevuto almeno 500 ml di idratazione salina IV in concomitanza con l'infusione di pamidronato. Entro il giorno 10 dopo l'infusione di farmaci il 70% dei pazienti aveva livelli sierici corretti normali ( <10.8 mg/dL).

La malattia di Paget

La malattia dell'osso di Paget (osteite deformans) è una malattia idiopatica caratterizzata da aree focali croniche di distruzione ossea complicate da una riparazione ossea eccessiva concomitante che colpisce una o più ossa. Questi cambiamenti provocano ossa ispessite ma indebolite che possono fratturare o piegarsi sotto stress. Segni e sintomi possono essere la deformità del dolore osseo fratture disturbi neurologici risultanti da intrappolamento del nervo cranico e spinale e dalla compressione del midollo spinale e della gamma cerebrale aumentata la produzione cardiaca al fatto che l'osso coinvolto aumentava i livelli sierici di fosfatasi alcalina (riflettendo la maggiore formazione ossea).

Studi clinici

In uno studio clinico in doppio cieco 64 pazienti con la malattia dell'osso di Paget da moderata a grave sono stati arruolati per ricevere 5 mg 15 mg o 30 mg di Aredia come singola infusione di 4 ore su 3 giorni consecutivi per dosi totali di 15 mg 45 mg e 90 mg di Aredia.

I livelli medi di fosfatasi alcalina sierica basale erano 1409 U/L 983 U/L e 1085 U/L e i rapporti di idrossiprolina/creatinina di base basali medi erano rispettivamente 0,25 0,19 e 0,19 per i gruppi da 15 mg da 45 mg e 90 mg.

Gli effetti di AREDIA sui rapporti sierici alcalini fosfatasi (SAP) e nelle urine idrossiprolina/creatinina (UOHP/C) sono riassunti nella tabella seguente.

Percentuale dei pazienti con % significativa riduzione di SAP e UOHP/C

La percentuale massima mediana diminuisce dal basale nei rapporti sierici alcalini fosfatasi e nelle urine idrossiproline/creatinina erano rispettivamente il 25% 41% e il 57% e il 25% 47% e il 61% per i gruppi da 15 mg da 45 mg e 90 mg. Il tempo mediano alla risposta (riduzione ≥ 50%) per la fosfatasi alcalina sierica era di circa 1 mese per il gruppo da 90 mg e la durata della risposta variava da 1 a 372 giorni.

Non sono state osservate differenze statisticamente significative tra gruppi di trattamento o cambiamenti statisticamente significativi rispetto al basale per la mobilità della risposta al dolore osseo e la valutazione globale nei gruppi da 45 mg e 90 mg. Il miglioramento delle lesioni radiologiche si è verificato in alcuni pazienti nel gruppo da 90 mg.

Venticinque pazienti che avevano il morbo di Paget furono ritirati con 90 mg di adia. Di questi 44% ha avuto una riduzione ≥ 50% della fosfatasi alcalina sierica dal basale dopo il trattamento e il 39% ha avuto una riduzione ≥ 50% del rapporto di idrossiprolina/creatinina delle urine rispetto al basale dopo il trattamento.

Metastasi ossee osteolitiche del carcinoma mammario e lesioni osteolitiche del mieloma multiplo

Le metastasi ossee osteolitiche si verificano comunemente in pazienti con mieloma multiplo o carcinoma mammario. Questi tumori dimostrano un fenomeno noto come osteotropismo nel senso che possiedono una straordinaria affinità per l'osso. La distribuzione delle metastasi ossee osteolitiche in questi tumori è prevalentemente nello scheletro assiale, in particolare il bacino e le costole della colonna vertebrale piuttosto che lo scheletro appendicolare sebbene le lesioni nel femore prossimale e l'omero non siano rari. Questa distribuzione è simile al midollo osseo rosso in cui il flusso sanguigno lento può aiuta l'attaccamento di cellule metastatiche. Il rapporto superficie-volume dell'osso trabecolare è molto più alto dell'osso corticale e quindi i processi patologici tendono a verificarsi in modo più floridosamente nell'osso trabecolare che nei siti di tessuto corticale.

Questi cambiamenti ossei possono comportare i pazienti che hanno evidenza di distruzione scheletrica osteolitica che porta a un forte dolore osseo che richiede sia la radioterapia che gli analgesici narcotici (o entrambi) per il sollievo sintomatico. Questi cambiamenti causano anche fratture patologiche di osso sia nello scheletro assiale che appendicolare. Le fratture scheletriche assiali dei corpi vertebrali possono portare a compressione del midollo spinale o collasso del corpo vertebrale con significative complicanze neurologiche. Anche i pazienti possono sperimentare episodi di ipercalcemia.

Studi clinici

In uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo, 392 pazienti con mieloma multiplo avanzato sono stati arruolati per ricevere Aredia o placebo oltre alla loro terapia di antimyeloma sottostante per determinare l'effetto di Aredia sul verificarsi di eventi correlati allo scheletro (SRE). Gli SRE sono stati definiti come episodi di radioterapia di radioterapia patologica per la chirurgia ossea alla compressione ossea e del midollo spinale. I pazienti hanno ricevuto 90 mg di adia o placebo come infusione endovenosa mensile di 4 ore per 9 mesi. Dei 392 pazienti 377 erano valutabili per l'efficacia (196 Aredia 181 Placebo). La percentuale di pazienti che sviluppava qualsiasi SRE era significativamente più piccola nel gruppo Aredia (24% vs 41% PO.001) e il tasso medio di morbilità scheletrica ( <.02). The times to the first SRE occurrence pathologic fracture E radiation to bone were significantly longer in the Aredia group (P=.001 .006 E .046 respectively). Moreover fewer Aredia patients suffered any pathologic fracture (17% vs 30% P=.004) or needed radiation to bone (14% vs 22% P=.049).

Inoltre, le diminuzioni dei punteggi del dolore dal basale si sono verificate all'ultima misurazione per quei pazienti con Aredia con dolore al basale (p = .026) ma non nel gruppo placebo. All'ultima misurazione è stato osservato un peggioramento del basale nel gruppo placebo per la variabile di qualità della vita di Spitzer (P <.001) E ECOG performance status (P < .011) while there was no significant deterioration from baseline in these parameters observed in Aredia-treated patients.*

Dopo 21 mesi la percentuale di pazienti che viveva qualsiasi evento scheletrico è rimasta significativamente più piccola nel gruppo Aredia rispetto al gruppo placebo (P = .015). Inoltre il tasso medio di morbilità scheletrica (

Two double-blind randomized placebo-controlled trials compared the safety and efficacy of 90 mg of Aredia infused over 2 hours every 3 to 4 weeks for 24 months to that of placebo in preventing SREs in breast cancer patients with osteolytic bone metastases who had one or more predominantly lytic metastases of at least 1 cm in diameter: one in patients being treated with antmeoplastic chemotherapy and the second in patients being Trattato con terapia antineoplastica ormonale all'ingresso dello studio.

382 pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia sono stati randomizzati da 185 ad Aredia e 197 a placebo. 372 pazienti che ricevono terapia ormonale sono stati randomizzati da 182 ad adia e 190 a placebo. Tutti i pazienti tranne tre erano valutabili per l'efficacia. I pazienti sono stati seguiti per 24 mesi di terapia o fino a quando non sono andati fuori di studio. La durata mediana del follow-up è stata di 13 mesi nei pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia e 17 mesi nei pazienti che hanno ricevuto terapia ormonale. Il 25% dei pazienti nello studio chemioterapico e il 37% dei pazienti nello studio della terapia ormonale hanno ricevuto Aredia per 24 mesi. I risultati di efficacia sono mostrati nella tabella seguente:

La risposta alla lesione ossea è stata valutata radiograficamente al basale e a 3 6 e 12 mesi. Il tasso di risposta parziale completo è stato del 33% nei pazienti con Aredia e del 18% nei pazienti con placebo trattati con chemioterapia (P = 0,001). Non è stata osservata alcuna differenza tra Aredia e Placebo nei pazienti trattati con ormoni.

I punteggi del dolore e dell'analgesico ECOG Stato delle prestazioni e l'indice di qualità della vita di Spitzer sono stati misurati al basale e periodicamente durante le prove. Le variazioni dal basale all'ultima misurazione trasportate in avanti sono mostrate nella seguente tabella:

Modifica media (Δ) dalla linea basale all'ultima misurazione

Tossicologia animale

Nei ratti e nei cani la nefropatia è stata associata alla somministrazione endovenosa (bolo e infusione) del pamidronato.

Effetti collaterali del test di stress nucleare lexiscano

Nel cane sono stati condotti due studi di infusione endovenosa di 7 giorni in cui il pamidronato è stato somministrato per 1 4 o 24 ore a dosi di 1-20 mg/kg per un massimo di 7 giorni. Nel primo studio il composto è stato ben tollerato a 3 mg/kg (NULL,7 x dose umana raccomandata più alta [HRHD] per una singola infusione endovenosa) quando somministrato per 4 o 24 ore, ma risultati renali come BUN elevato e livelli di creatinina e renale di necrosi tubolare si sono verificati quando 3 mg/kg sono stati infusi per 1 ora e a dosici di ≥ 10 kg/kg. Nel secondo studio è stata osservata una leggera necrosi tubulare renale in 1 maschio a 1 mg/kg quando infuso per 4 ore. Ulteriori risultati includevano livelli elevati di BUN in diversi animali trattati e dilatazione tubulare renale e/o infiammazione a ≥ 1 mg/kg dopo ogni tempo di infusione.

Il pamidronato è stato somministrato ai ratti a dosi di 2 6 e 20 mg/kg e ai cani a dosi di 2 4 6 6 e 20 mg/kg come infusione di 1 ora una volta alla settimana per 3 mesi seguiti da un periodo di recupero di 1 mese. Nei ratti la nefrotossicità è stata osservata a ≥ 6 mg/kg e includeva un aumento dei livelli di BUN e creatinina e degenerazione tubulare e necrosi. Questi risultati erano ancora presenti a 20 mg/kg alla fine del periodo di recupero. Nei cani la moribundity/morte e tossicità renale si sono verificate a 20 mg/kg, così come i risultati renali di livelli elevati di BUN e creatinina a ≥ 6 mg/kg e degenerazione tubulare renale a ≥ 4 mg/kg. I cambiamenti renali erano parzialmente reversibili a 6 mg/kg. In entrambi gli studi il livello di dose che non ha prodotto effetti renali avversi è stato considerato 2 mg/kg (NULL,1 x HRHD per una singola infusione endovenosa).

Informazioni sul paziente per Aredia

Nessuna informazione fornita. Si prega di fare riferimento a Avvertimenti E PRECAUZIONI seziones.