Angiomax

Descrizione per angiomax

Angiomax contiene bivalirudina che è un inibitore della trombina diretta specifica e reversibile. La bivalirudina è un peptide di aminoacido sintetico a 20 con il nome chimico di d-fenilanil-lprolilil-arginil-l-prolil-glicio-glicio-glicio-glicio-glicio-glicio-l-asparagil-gliciol-lfenilanilico L-glutamil-L-glutamil-L-isoleucil-L-prolil-L-glutamil-L-glutamil-L-tirosil-lleucina. L'ingrediente farmaceutico attivo è sotto forma di bivalirudina trifluoroacetato come polvere da bianco a bianco sporco. Il nome chimico per bivalirudina trifluoroacetato è d-fenilanil-l-prolil-l-arginil-l-prolil-glicil-glicio-glicio-glicio-glicio-l-asparagil-glicio-l-lfenilalanilico- L-glutamil-L-glutamil-L-isoleucil-L-prolil-L-glutamil-L-glutamil-L-tirosil-lleucina trifluoroacetato (Figura 1). Il peso molecolare della bivalirudina è 2180 Daltons (peptide di base libera anidro).

Figura 1: formula della struttura per bivalirudina trifluoroacetato

Angiomax viene fornito come una torta liofilizzata bianca sterile in fiale monodose. Ogni fiala contiene 250 mg di bivalirudina equivalente a una media di 275 mg di bivalirudina trifluoroactetato* 125 mg di mannitolo e idrossido di sodio per regolare il pH a 5-6 (equivalente di circa 12,5 mg di sodio). Se ricostituito con acqua sterile per iniezione, il prodotto produce una soluzione da chiaro a opalescente incolore a leggermente giallo pH 5-6.

*La gamma di bivalirudina trifluoroacetato è da 270 mg a 280 mg in base a una gamma di composizione di acido trifluoroacetico da 1,7 a 2,6 equivalenti.

Usi per angiomax

Angiomax è indicato per l'uso come anticoagulante per l'uso nei pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI), compresi i pazienti con trombocitopenia indotta da eparina e trombocitopenia indotta da eparina e sindrome da trombosi.

Dosaggio per angiomax

Dosaggio consigliato

Angiomax è stato studiato solo in pazienti che ricevono aspirina concomitante.

La dose raccomandata di angiomax è una dose di bolo endovenosa di 0,75 mg/kg seguita immediatamente da un'infusione di 1,75 mg/kg/h per la durata della procedura. Cinque minuti dopo che la dose di bolo è stata somministrata un tempo di coagulazione attivato (ACT) dovrebbe essere eseguito e se necessario è necessario somministrare un bolo aggiuntivo di 0,3 mg/kg.

La durata estesa dell'infusione a seguito di PCI a 1,75 mg/kg/h per un massimo di 4 ore dopo la procedura deve essere considerata nei pazienti con MI di elevazione del segmento ST (STEMI).

Aggiustamento della dose nel deterioramento renale

Dose di bolo

Non è necessaria alcuna riduzione della dose di bolo per alcun grado di compromissione renale.

Infusione di manutenzione

Nei pazienti con autorizzazione alla creatinina inferiore a 30 ml/min (per equazione di Cockcroft Gault) riducono la velocità di infusione a 1 mg/kg/h. Monitorare lo stato anticoagulante nei pazienti con compromissione renale.

Nei pazienti in emodialisi riducono il tasso di infusione a 0,25 mg/kg/h [Vedere Utilizzare in popolazioni specifiche Farmacologia clinica ].

Istruzioni per la preparazione e l'amministrazione

Angiomax è destinato all'iniezione di bolo endovenoso e infusione continua dopo la ricostituzione e la diluizione.

Istruzioni di preparazione per l'iniezione di bolo e infusione continua

• Ad ogni fiala da 250 mg aggiungi 5 ml di acqua sterile per l'iniezione USP.
• Girare delicatamente fino a quando tutto il materiale è sciolto.
• Prelevare e scartare 5 ml da una borsa di infusione da 50 ml contenente destrosio al 5% in acqua o cloruro di sodio allo 0,9% per iniezione.
• Aggiungere il contenuto della fiala ricostituita alla sacca di infusione contenente destrosio al 5% in acqua o cloruro di sodio allo 0,9% per iniezione per produrre una concentrazione finale di 5 mg/mL (ad esempio 1 fladiale in 50 ml; 2 fiale in 100 ml; 5 fiale in 250 mL).
• Regola la dose da somministrare in base al peso del paziente (vedere la Tabella 1).

Tabella 1: tavolo da dosaggio

Compatibilità del farmaco

Non sono state osservate incompatibilità con set di amministrazione.

Non somministrare i farmaci elencati nella Tabella 2 nella stessa linea endovenosa con Angiomax.

Tabella 2: farmaci non per la somministrazione nella stessa linea endovenosa con Angiomax

I prodotti farmaceutici parentali dovrebbero essere ispezionati visivamente per il particolato e lo scolorimento prima della somministrazione. Non devono essere usati i preparativi di angiomax contenente particolato. Il materiale ricostituito sarà da una soluzione da chiaro a leggermente opalescente incolore a leggermente giallo.

Effetti collaterali di compresse da 10 mg di loratadina

Spazio di archiviazione dopo la ricostituzione

Non congelare l'angiomax ricostituito o diluito. Il materiale ricostituito può essere conservato da 2 a 8 ° C per un massimo di 24 ore. L'angiomax diluito con una concentrazione compresa tra 0,5 mg/mL e 5 mg/mL è stabile a temperatura ambiente per un massimo di 24 ore. Scartare qualsiasi porzione inutilizzata della soluzione ricostituita rimanente nella fiala.

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Per iniezione

250 mg di bivalirudina come polvere liofilizzata in una fiala monodose per la ricostituzione. Ogni fiala contiene 250 mg di bivalirudina equivalente a una media di 275 mg di bivalirudina trifluoroacetato*.

*La gamma di bivalirudina trifluoroacetato è da 270 a 280 mg in base a una gamma di composizione di acido trifluoroacetico da 1,7 a 2,6 equivalenti.

Archiviazione e maneggevolezza

Angiomax viene fornito come polvere liofilizzata sterile in fiale di vetro monodose. Ogni fiala contiene 250 mg di bivalirudina equivalente a una media di 275 mg di bivalirudina trifluoroacetato*.

*La gamma di bivalirudina trifluoroacetato è da 270 a 280 mg in base a una gamma di composizione di acido trifluoroacetico da 1,7 a 2,6 equivalenti.

Ndc 65293-001-01

Magazzinaggio

Conservare le unità di dosaggio di angiomax da 20 a 25 ° C (da 68 a 77 ° F). Escursioni a 15 a 30 ° C consentite [vedi temperatura ambiente controllata da USP].

Commercializzato da: Sandoz Inc. Princeton NJ 08540. Revisionato: giugno 2019

Effetti collaterali per angiomax

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Negli studi di BAT 79 dei 2161 (NULL,7%) pazienti sottoposti a PCI per il trattamento dell'angina instabile e randomizzati a Angiomax ha sperimentato importanti eventi di sanguinamento che consistevano in: sanguinamento intracranico sanguinamento e sanguinamento clinicamente palese con una diminuzione dell'emoglobina> 3 g/dl o conducendo a una trasfusione di emergenza.

Immunogenicità

Come per tutti i peptidi, c'è potenziale per l'immunogenicità. Il rilevamento della formazione di anticorpi dipende fortemente dalla sensibilità e dalla specificità del dosaggio. Inoltre, l'incidenza osservata dell'anticorpo (compresa l'anticorpo neutralizzante) in un test può essere influenzata da diversi fattori tra cui la metodologia del test, i tempi di gestione dei campioni dei farmaci concomitanti di raccolta del campione e la malattia sottostante. Per questi motivi il confronto dell'incidenza di anticorpi con Angiomax negli studi descritti di seguito con l'incidenza di anticorpi in altri studi o con altri prodotti può essere fuorviante.

In in vitro Studies Angiomax non ha mostrato alcuna risposta di aggregazione piastrinica contro i sieri di pazienti con una storia di hit/hit.

Tra 494 soggetti che hanno ricevuto Angiomax negli studi clinici e sono stati testati per gli anticorpi 2 soggetti avevano test di anticorpi bivalirudina positivi emergenti. Nessuno dei due soggetti ha dimostrato prove cliniche di reazioni allergiche o anafilattiche e test ripetuti non sono stati eseguiti. Nove altri pazienti che avevano test positivi iniziali erano negativi nei test ripetuti.

Esperienza post -marketing

Poiché le reazioni avverse post -marketing sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post approvazione di Angiomax: sanguinamento fatale; ipersensibilità e reazioni allergiche comprese le segnalazioni di anafilassi; mancanza di effetto anticoagulante; Formazione di trombo durante la PCI con e senza brachiterapia intracoronarica, comprese le segnalazioni di risultati fatali; emorragia polmonare; Tampade cardiaca; e INR è aumentato.

Interazioni farmacologiche per angiomax

In clinical trials in patients undergoing PCI/ percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) co-administration of Angiomax with heparin warfarin thrombolytics or GPIs was associated with increased risks of major bleeding events compared to patients not receiving these concomitant medications.

Avvertimenti per angiomax

Included as part of the 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per angiomax

Eventi sanguinanti

Angiomax increases the risk of bleeding [Vedere Reazioni avverse ]. An unexplained fall in blood pressure or hematocrit should lead to serious consideration of a hemorrhagic event and cessation of Angiomax administration. Monitor patients receiving Angiomax for signs and symptoms of bleeding. Monitor patients with disease states associated with an increased risk of bleeding more frequently for bleeding.

Trombosi dello stent acuto in pazienti con STEMI sottoposti a PCI

Trombosi dello stent acuto (AST) ( <4 hours) has been observed at a greater frequency in Angiomax treated patients (1.2% 36/2889) compared to heparin treated patients (NULL,2% 6/2911) with STEME undergoing primary PCI. Among patients who experienced an AST one fatality (0.03%) occurred in an Angiomax treated patient and one fatality (0.03%) in a heparin treated patient. These patients have been managed by Target Vessel Revascularization (TVR). Patients should remain for at least 24 hours in a facility capable of managing ischemic complications and should be carefully monitored following primary PCI for signs and symptoms consistent with myocardial ischemia.

Rischio trombotico con brachiterapia dell'arteria coronarica

Un aumentato rischio di formazione di trombo, inclusi esiti fatali, è stato associato all'uso di Angiomax nella brachiterapia gamma.

Se viene presa una decisione di utilizzare Angiomax durante le procedure di brachiterapia, mantiene una tecnica meticolosa del catetere con frequente aspirazione e lavaggio che prestano particolare attenzione alla minimizzazione delle condizioni di stasi all'interno del catetere o delle navi [vedi Reazioni avverse ].

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Non sono stati condotti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno della bivalirudina. La bivalirudina non ha mostrato alcun potenziale genotossico nel in vitro Test di mutazione inversa delle cellule batteriche (test AMES) il in vitro Test di mutazione del gene delle cellule di ovaio del criceto cinese (CHO/HGPRT) il in vitro test di aberrazione cromosomica dei linfociti umani il in vitro dosaggio di sintesi del DNA non programmato da epatociti di ratto (UDS) e il in vivo Test di micronucleo di ratto. La fertilità e le prestazioni riproduttive generali nei ratti non sono state influenzate da dosi sottocutanee di bivalirudina fino a 150 mg/kg/giorno circa 1,6 volte la dose su una superficie corporea (mg/m ² ) di una persona di 50 kg data la dose massima raccomandata di 15 mg/kg/giorno.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati disponibili sull'uso di Angiomax nelle donne in gravidanza per informare un rischio associato alla droga di esiti avversi dello sviluppo. Studi di riproduzione su ratti e conigli somministrati dosi sottocutaneamente fino a 1,6 volte e 3,2 volte la massima dose umana raccomandata (MRHD) di 15 mg/kg/giorno in base alla superficie corporea (BSA) durante l'organogenesi non ha rivelato alcuna evidenza di danni fetali.

Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di perdita di difetti alla nascita o altri risultati avversi. Il rischio di background stimato di principali difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Dati

Dati sugli animali

Bupivacaina liposomiale

Sono stati condotti studi riproduttivi nei ratti a dosi sottocutanee fino a 150 mg/kg/die (NULL,6 volte la dose umana consigliata massima in base alla superficie corporea) e conigli a dosi sottocutanee fino a 150 mg/kg/giorno (NULL,2 volte la dose umana massima basata sulla superficie del corpo). Questi studi non hanno rivelato alcun danno al feto attribuibile alla bivalirudina.

A 500 mg/kg/die (equivalente a 5,4 volte la dose umana massima raccomandata in base alla superficie corporea) è stata ridotta le dimensioni dei rifiuti sottocutaneamente e i feti vivi nei ratti. Sono state anche osservate variazioni scheletriche fetali. Alcuni di questi cambiamenti potrebbero essere attribuiti alla tossicità materna osservata a dosi elevate.

Non esiste uno studio che copre il periodo per-natale a causa delle potenziali complicanze dell'emorragia indotta da farmaci durante il parto.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non è noto se la bivalirudina sia presente nel latte umano. Non sono disponibili dati sugli effetti sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte.

La bivalirudina è stata somministrata ai ratti in allattamento negli studi sulla riproduzione (vedi Dati ). I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento al seno dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di Angiomax e a potenziali effetti avversi sul bambino allattato al seno da Angiomax o dalla condizione materna sottostante.

Dati

Dati sugli animali

Studi di riproduzione condotti su ratti femmine in allattamento dosato per via sottocutanea ogni giorno con bivalirudina a dosi fino a 150 mg/kg/giorno (NULL,6 volte la dose umana consigliata massima basata sulla superficie corporea) dal giorno 2 al giorno 20 di lattazione non ha rivelato risultati avversi per lo sviluppo dei cuccioli.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia dell'angiomax nei pazienti pediatrici non sono stati stabiliti.

Uso geriatrico

In studies of patients undergoing PCI 44% were ≥65 years of age and 12% of patients were ≥75 years old. Elderly patients experienced more bleeding events than younger patients.

Compromissione renale

La disposizione di Angiomax è stata studiata in pazienti PTCA con lieve compromissione renale moderata e grave. La clearance di Angiomax è stata ridotta di circa il 21% nei pazienti con compromissione renale moderata e grave ed è stata ridotta di circa il 70% nei pazienti con dialisi dipendente [vedi Farmacologia clinica ]. Reduce the infusion dose of Angiomax and monitor the anticoagulant status more frequently in patients with renal impairment creatinine clearance less than 30mL/min (by Cockcroft Gault equation) [Vedere Dosaggio e amministrazione ].

Informazioni per overdose per angiomax

Casi di sovradosaggio fino a 10 volte il bolo raccomandato o la dose di infusione continua di angiomax sono stati riportati negli studi clinici e nei rapporti post -marketing. Un certo numero di overdose segnalate erano dovute alla mancata regolazione della dose di infusione di bivalirudina nelle persone con disfunzione renale comprese le persone in emodialisi [vedi Dosaggio e amministrazione ]. Bleeding as well as deaths due to hemorrhage have been observed in some reports of overdose. In cases of suspected overdosage discontinue Angiomax immediately and monitor the patient closely for signs of bleeding. There is no known antidote to Angiomax. Angiomax is hemodialyzable [Vedere Farmacologia clinica ].

Controindicazioni per angiomax

Angiomax is contraindicated in patients with:

• Sanguinamento maggiore attivo;
• Ipersensibilità (ad esempio anafilassi) a angiomax o suoi componenti [vedi Reazioni avverse ].

Farmacologia clinica for Angiomax

Meccanismo d'azione

La bivalirudina inibisce direttamente la trombina legando specificamente sia al sito catalitico che all'esosito legante l'anione della trombina circolante e legata al coagulo. La trombina è una proteinasi serina che svolge un ruolo centrale nel processo trombotico che agisce per scindere il fibrinogeno nei monomeri della fibrina e per attivare il fattore XIII per il fattore XIIIa che consente alla fibrina di sviluppare un quadro collegato a croce che stabilizza il trombo; La trombina attiva anche i fattori V e VIII che promuovono l'ulteriore generazione di trombina e attiva piastrine stimolando l'aggregazione e il rilascio di granuli. Il legame della bivalirudina alla trombina è reversibile mentre la trombina scinde lentamente la bivalirudina-arg ₃ -Pro ₄ Bond che si traduce nel recupero delle funzioni del sito attivo della trombina.

In in vitro Studi La bivalirudina ha inibito sia la trombina solubile (libera) che quella legata a coaguli non è stata neutralizzata dai prodotti della reazione di rilascio piastrinica e prolungava il tempo di tromboplastina parziale attivato in un tempo di tromboplastina (APTT) (TT) e tempo di protrombina (PT) del normale plasma umano in modo dipendente dalla concentrazione. La rilevanza clinica di questi risultati è sconosciuta.

Farmacodinamica

In healthy volunteers and patients (with ≥70% vessel occlusion undergoing routine PTCA) bivalirudin exhibited dose- and concentration-dependent anticoagulant activity as evidenced by prolongation of the ACT aPTT PT and TT. Intravenous administration of bivalirudin produces an immediate anticoagulant effect. Coagulation times return to baseline approximately 1 hour following cessation of bivalirudin administration. Angiomax also increases INR. Therefore INR measurements made in Angiomax treated patients may not be useful for determining the appropriate dose of warfarin.

nomade del mondo

In 291 pazienti con occlusione della nave ≥70% sottoposti a PTCA di routine è stata osservata una correlazione positiva tra la dose di bivalirudina e la proporzione di pazienti che raggiungono valori di ACT di 300 sec o 350 sec. A una dose di bivalirudina di 1 mg/kg di bolo IV più 2,5 mg/kg/h di infusione IV per 4 ore seguita da 0,2 mg/kg/h, tutti i pazienti hanno raggiunto i valori di ACT massimi> 300 sec.

Farmacocinetica

La bivalirudina presenta farmacocinetica lineare a seguito di somministrazione IV a pazienti sottoposti a PTCA. In questi pazienti si ottiene una concentrazione di bivalirudina a stato stazionario medio di 12,3 ± 1,7 mcg/mL a seguito di un bolo IV di 1 mg/kg e un 4 ore di 2,5 mg/kg/h di infusione IV.

Distribuzione

La bivalirudina non si lega alle proteine ​​plasmatiche (diverse dalla trombina) o ai globuli rossi.

Eliminazione

La bivalirudina ha un'emivita di 25 minuti nei pazienti con PTCA con normale funzione renale. La clearance del corpo totale della bivalirudina nei pazienti con PTCA con normale funzione renale è di 3,4 ml/min/kg.

Metabolismo

La bivalirudina è metabolizzata dalla scissione proteolitica.

Escrezione

La bivalirudina subisce una filtrazione glomerulare. La secrezione tubulare e il riassorbimento tubulare sono anche implicati nell'escrezione della bivalirudina sebbene l'estensione sia sconosciuta.

Popolazioni specifiche

Pazienti con compromissione renale

La clearance del corpo totale era simile per i pazienti PTCA con normale funzione renale e con lieve compromissione renale. L'autorizzazione è stata ridotta del 21% nei pazienti con compromissione renale moderata e grave con un'emivita rispettivamente di 34 e 57 minuti. Nell'autorizzazione dei pazienti in dialisi è stata ridotta del 70% con un'emivita di 3,5 ore. Circa il 25% della bivalirudina è cancellato dall'emodialisi ..

Studi clinici

Bivalirudin Angioplasticy Trial (BAT)

In the BAT studies patients with unstable angina undergoing PCI were randomized 1:1 to a 1 mg/kg bolus of Angiomax and then 2.5 mg/kg/h for four hours and then 0.2 mg/kg/h for 14-20 hours or to 175 IU/kg bolus of heparin followed by an 18-24 hour infusion of 15 IU/kg/h infusion. Additional heparin but not Angiomax could be administered for ACT <350 seconds. The studies were designed to demonstrate the superiority of Angiomax to heparin on the occurrence of any of the following during hospitalization up to seven days of death ME abrupt closure of dilated vessel or clinical deterioration requiring revascularization or placement of an aortic balloon pump.

I 4312 soggetti variavano di età compresa tra 29 e 90 anni (mediani 63). Il 68% era maschio e il 91% era caucasico. Il peso mediano era di 80 kg (39-120 kg). 741 (17%) soggetti avevano l'angina post-mi. Il ventitre percento dei pazienti è stato trattato con eparina entro un'ora prima della randomizzazione.

Gli studi non hanno dimostrato che Angiomax era statisticamente superiore all'eparina per aver ridotto il rischio di decesso di una brusca chiusura del vaso dilatato o del deterioramento clinico che richiedeva rivascolarizzazione o posizionamento di una pompa a palloncino aortica, ma la presenza di questi eventi era simile in entrambi i gruppi di trattamento. I risultati dello studio sono mostrati in Tabella 3.

Tabella 3: incidenze di endpoint in ospedale nello studio BAT

Prova a bat-bat (NCT

Questo è stato uno studio ad etichetta aperta a braccio singolo in cui 51 pazienti con trombocitopenia indotta da eparina (HIT) o sindrome da trombositopenia e trombosi (HITS) indotta da eparina sono stati sottoposti a PCI. La maggior parte dei pazienti ha raggiunto un atto adeguato al momento dell'attivazione del dispositivo e non è stato riportato alcun sanguinamento grave. La prova della diagnosi di hit/hitt si basava su una storia clinica di una diminuzione delle piastrine nei pazienti dopo la somministrazione di eparina [nuova diagnosi o storia di hit/hitt clinicamente sospetti o documentati in cui il conteggio delle piastrine è diminuito fino a hit: aggregazione piastrinica indotta da eparina (HIPA) <100000/mL (minimum 30% from prior to heparin) or has decreased to <150000/mL (minimum 40% from prior to heparin) or has decreased as above within hours of receiving heparin in a patient with a recent previous exposure to heparin; 2) HITTS: thrombocytopenia as above plus arterial or venous thrombosis diagnosed by physician examination/laboratory and/or appropriate imaging studies]. Patients ranged in age from 48 to 89 years (median 70); weight ranged from 42-123 kg (median 76); 50% were male and 50% were female. Angiomax was administered as either 1 mg/kg bolus followed by 2.5 mg/kg/h (high dose in 28 patients) or 0.75 mg/kg bolus followed by a 1.75 mg/kg/h infusion (lower dose in 25 patients) for up to 4 hours. Ninety-eight percent of patients received aspirin 86% received clopidogrel and 19% received GPIs. The median ACT values at the time of device activation were 379 sec (high dose) and 317 sec (lower dose). Following the procedure 48 of the 51 patients (94%) had TIME grade 3 flow and stenosis <50%. One patient died during a bradycardic episode 46 hours after successful PCI another patient required surgical revascularization and one patient experienced no flow requiring a temporary intra-aortic balloon.

Due dei cinquantuno pazienti con diagnosi di hit/hitt hanno sviluppato trombocitopenia dopo aver ricevuto angiomax e GPI.

Informazioni sul paziente per angiomax

Consiglia ai pazienti di guardare attentamente per eventuali segni di sanguinamento o livido e di segnalarli al proprio medico quando si verificano.