Advicor

Descrizione per Advicor

Advicor® (niacina esteso a rilascio e lovastatina) ha lo scopo di facilitare la somministrazione quotidiana dei suoi singoli componenti NIASPAN® e Lovastatina quando usati insieme per la popolazione di pazienti prevista (vedi Indicazioni e utilizzo E Dosaggio e amministrazione ).

Advicor contiene in combinazione la niacina estesa e lovastatina. Lovastatina Un inibitore della 3idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reduttasi e della niacina sono entrambi agenti che alterano i lipidi.

La niacina è acido nicotinico o acido 3-piridinecarbossilico. La niacina è una polvere cristallina non idroscopica bianca che è molto solubile in etanolo bollente e glicole propilenico. È insolubile in etere etilico. La formula empirica della niacina è C ₆ H ₅ NO ₂ E its molecular weight is 123.11. Niacina has the following structural formula:

Lovastatin è [1S-[1 (alfa) (r *) 3 (alfa) 7 (beta) 8 (beta) (2s *4s *) 8a (beta)]]-123 788a-hexydro37-dimethyl-8- [2- (tetrahydro-idroxy-6-oxo-2h-syl-yyl-yil-yil-ista 2-metilbutanoato. La lovastatina è una polvere cristallina non idroscopica bianca che è insolubile in acqua e con parsimonia solubile in etanolo metanolo e acetonitrile. La formula empirica di Lovastatina è C ₂₄ H ₃₆ O ₅ E its molecular weight is 404.55. Lovastatina has the following structural formula:

Le compresse di Advicor contengono la quantità etichettata di niacina e lovastatina e hanno i seguenti ingredienti inattivi: polisorbato 80 80.

I singoli punti di forza della compressa (espressi in termini di niacina/mg di lovastatina) contengono i seguenti agenti da colorare:

Advicor 500 mg/20 mg - ossido di ferro giallo ossido di ossido.
Advicor 750 mg/20 mg - FD
Advicor 1000 mg/20 mg - ossido di ferro di ferro ossido di ferro giallo ossido di ferro nero.
Advicor 1000 mg/40 mg - ossido di ferro rosso.

Usi per Advicor

La terapia con agenti che altera i lipidi dovrebbe essere solo una componente dell'intervento multiplo di fattori di rischio negli individui a rischio significativamente aumentato di malattie vascolari aterosclerotiche a causa dell'ipercolesterolemia. La terapia farmacologica è indicata in aggiunta alla dieta quando la risposta a una dieta limitata nei grassi e nel colesterolo saturi e altre misure non farmacologiche da sole è stata inadeguata (vedi anche 8 e le linee guida per il trattamento NCEP ¹ ).

Advicor

Advicor (niacin extended-release E lovastatin) is indicated for use when treatment with both Niaspan E lovastatin is appropriate. As described in the labeling for Niaspan E lovastatin below the components of Advicor are both indicated for the treatment of hypercholesterolemia. Patients receiving treatment with Advicor should be on a stEard cholesterol-lowering diet E should continue on this diet during treatment.

NIASPAN (NIACINA ESTENDE RELAZIONE)

Ipercolesterolemia

NIASPAN è indicato in aggiunta alla dieta per la riduzione dei livelli elevati di APO B e TG di TC LDL-C e per aumentare l'HDL-C nei pazienti con ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiale) e dislipidemia mista (Tabella 7) quando la risposta a una dieta adeguata è stata ingata.

Prevenzione secondaria di eventi cardiovascolari

Nei pazienti con una storia di infarto miocardico e ipercolesterolemia niacina è indicato per ridurre il rischio di infarto miocardico non fatale ricorrente.

Ipertrigliceridemia

La niacina è anche indicata come terapia aggiuntiva per il trattamento di pazienti adulti con livelli di trigliceridi sierici molto elevati (Tabella 7) che presentano un rischio di pancreatite e che non rispondono adeguatamente a uno sforzo dietetico determinato per controllarli. Tali pazienti hanno in genere livelli sierici di TG oltre 2000 mg/dL e hanno aumenti di VLDL-C e chilomicroni a digiuno (Tabella 7). È improbabile che i pazienti che dispongono costantemente di siero totale o plasma TG al di sotto di 1000 mg/dL sviluppino la pancreatite. La terapia con niacina può essere considerata per quei pazienti con aumenti TG tra 1000 e 2000 mg/dL che hanno una storia di pancreatite o di dolore addominale ricorrente tipico della pancreatite. Alcuni pazienti con TG inferiore a 1000 mg/dL possono attraverso l'indiscrezione dietetica o alcol convertiti in un modello con massicci elevazioni di TG che accompagnano la chylomicronemia a digiuno, ma l'influenza della terapia di niacina sul rischio di pancreatite in tali situazioni non è stata adeguatamente studiata. La terapia farmacologica non è indicata per i pazienti con iperlipoproteinemia che hanno aumenti di chylomicroni e TG plasmatico ma che hanno livelli normali di VLDL-C.

Lovastatina

Ipercolesterolemia

Lovastatina is indicated as an adjunct to diet for the reduction of elevated Tc E Ldl-C levels in patients with primary hypercholesterolemia ( Table 7) when the response to diet restricted in saturated fat E cholesterol E to other nonpharmacological measures alone has been inadequate.

Prevenzione primaria di eventi cardiovascolari

Negli individui senza malattie cardiovascolari sintomatiche media a TC e LDL-C moderatamente elevata e sotto la media dell'HDL-C lovastatina è indicato per ridurre il rischio di:

• Infarto miocardico
• Angina instabile
• Procedure di rivascolarizzazione coronarica

Prevenzione secondaria di eventi cardiovascolari

Lovastatina is also indicated to slow the progression of coronary atherosclerosis in patients with coronary heart disease as part of a treatment strategy to lower Tc E Ldl-C to target levels.

Le linee guida per il trattamento del National Colesterol Education Program (NCEP) sono riassunte di seguito:

Tabella 7: Classificazione delle iperlipoproteinemie

Raccomandazioni generali

Prior to initiating therapy with a lipid-lowering agent secondary causes for hypercholesterolemia (e.g. poorly controlled diabetes mellitus hypothyroidism nephrotic syndrome dysproteinemias obstructive liver disease other drug therapy alcoholism) should be excluded and a lipid profile performed to measure TC HDL-C and TG. Per i pazienti con TG <400 mg/dL Ldl-C can be estimated using the following equation:

Ldl-C = Tc – [(0.20 x Tg) + HDL-C]

Per i livelli di TG> 400 mg/dL questa equazione è meno accurata e le concentrazioni di LDL-C dovrebbero essere determinate mediante ultracentrifugazione. Le determinazioni lipidiche devono essere eseguite a intervalli non meno di 4 settimane e il dosaggio adeguato in base alla risposta del paziente alla terapia. Le linee guida per il trattamento NCEP sono riassunte nella Tabella 8.

Tabella 8: Linee guida per il trattamento NCEP: obiettivi LDL-C e punti di interruzione per i cambiamenti dello stile di vita terapeutico e la terapia farmacologica in diverse categorie di rischio

Dopo che l'obiettivo di LDL-C è stato raggiunto se il TG è ancora ≥200 mg/dL non-HDL-C (TC meno HDL-C) diventa un obiettivo secondario della terapia. Gli obiettivi non HDL-C sono fissati 30 mg/dL in più rispetto agli obiettivi LDL-C per ciascuna categoria di rischio.

Dosaggio per Advicor

Il paziente deve essere posizionato su una dieta standard per abbassare il colesterolo prima di ricevere Advicor o i suoi singoli componenti attivi e dovrebbe continuare con questa dieta durante il trattamento con terapia ad alterare i lipidi (vedi Linee guida per il trattamento NCEP per dettagli sulla terapia dietetica ).

Advicor

Advicor dovrebbe essere preso prima di coricarsi con uno spuntino a basso contenuto di grassi. Le compresse di Advicor devono essere prese intere e non devono essere rotte o masticate prima di deglutire. I pazienti non attualmente su Niaspan devono avviare Advicor alla dose iniziale iniziale più bassa una singola compressa da 500 mg/20 mg una volta al giorno alla volta. La dose di Advicor non dovrebbe essere aumentata di oltre 500 mg al giorno (in base al componente Niaspan) ogni 4 settimane. La dose di Advicor dovrebbe essere individualizzata in base a obiettivi mirati per colesterolo e trigliceridi e sulla risposta del paziente. Non sono raccomandate dosi di Advicor superiori a 2000 mg/40 mg al giorno. Se la terapia di Advicor viene interrotta per un lungo periodo (> 7 giorni) la reintegrazione della terapia dovrebbe iniziare con la dose più bassa di Advicor.

Arrossamento della pelle (vedi Reazioni avverse ) può essere ridotto di frequenza o gravità dal pretrattamento con aspirina fino alla dose raccomandata di 325 mg (assunta fino a circa 30 minuti prima della dose di Advicor). Anche il prurito e l'angoscia gastrointestinale sono notevolmente ridotti aumentando lentamente la dose di niacina ed evitando la somministrazione a stomaco vuoto.

Le dosi equivalenti di Advicor possono essere sostituite con dosi equivalenti di NiasPan ma non devono essere sostituite con altri preparati di niacina a rilascio modificato (a rilascio prolungato o a rilascio tempo Avvertimenti ). Patients previously receiving niacin products other than Niaspan should be started on Niaspan with the recommended Niaspan titration schedule E the dose should subsequently be individualized based on patient response. I risultati relativi allo studio di biodisponibilità hanno indicato che le forze delle compresse di Advicor (ovvero due compresse di 500 mg/20 mg e una compressa di 1000 mg/40 mg) non sono intercambiabili.

Niaspan

Niaspan should be taken at bedtime after a low-fat snack E doses should be individualized according to patient response. Therapy with Niaspan must be initiated at 500mg at bedtime in order to reduce the incidence E severity of side effects which may occur during early therapy. Niaspan must be titrated E the dose should not be increased by more than 500 mg every 4 weeks up to a maximum dose of 2000 mg a day. The recommended dose escalation is shown in Table 11 below. Patients already receiving a stable dose of Niaspan may be switched directly to a niacin-equivalent dose of Advicor.

Tabella 11: dosaggio consigliato

Dose di mantenimento

Il dosaggio giornaliero di Niaspan non dovrebbe essere aumentato di oltre 500 mg in un periodo di 4 settimane. La dose di manutenzione raccomandata è di 1000 mg (due compresse da 500 mg) a 2000 mg (due compresse da 1000 mg o quattro compresse da 500 mg) una volta al giorno al momento di coricarsi. Non sono raccomandate dosi superiori a 2000 mg al giorno. Le donne possono rispondere a dosi inferiori di Niaspan rispetto agli uomini.

Arrossamento della pelle (vedi Reazioni avverse ) può essere ridotto di frequenza o gravità dal pretrattamento con aspirina fino alla dose raccomandata di 325 mg (assunta 30 minuti prima della dose di Niaspan). La tolleranza a questo lavaggio si sviluppa rapidamente nel corso di diverse settimane. Anche il prurito e l'angoscia gastrointestinale sono notevolmente ridotti aumentando lentamente la dose di niacina ed evitando la somministrazione a stomaco vuoto. Le bevande calde alcoliche concomitanti o gli alimenti piccanti possono aumentare gli effetti collaterali del rossore e del prurito e dovrebbero essere evitati nel momento dell'ingestione di Advicor.

Le dosi equivalenti di niaspan non devono essere sostituite con preparazioni di niacina a cronometraggio a rilascio prolungato (release modificata) o niacina a rilascio immediato (cristallino) (vedi Avvertimenti ). Patients previously receiving other niacin products should be started with the recommended Niaspan titration schedule (see Table 11) E the dose should subsequently be individualized based on patient response. Single-dose bioavailability studies have demonstrated that Niaspan tablet strengths are not interchangeable.

Se la terapia di Niaspan viene interrotta per un lungo periodo di reintegrazione della terapia dovrebbe includere una fase di titolazione (vedere la Tabella 11).

Niaspan tablets should be taken whole E should not be broken crushed or chewed before swallowing.

Terapia concomitante

Terapia concomitante with Lovastatina

I pazienti che già ricevono una dose stabile di lovastatina che richiedono ulteriori tiri di abbassamento del TG o di raccolta HDL (ad es. Per raggiungere gli obiettivi NCEP non HDL-C) possono ricevere una titolazione del dosaggio concomitante con NIASPAN per Niaspan Consigliato Programma di titolazione iniziale (vedi Tabella 10 Dosaggio e amministrazione sezione). Per i pazienti che già hanno ricevuto una dose stabile di NiasPan che richiedono ulteriori luoghi di LDL (ad es. Per raggiungere gli obiettivi NCEP LDL-C; Tabella 8) La solita dose iniziale raccomandata di lovastatina è di 20 mg una volta al giorno. Gli aggiustamenti della dose devono essere effettuati a intervalli di 4 settimane o più. La terapia di combinazione con niaspan e lovastatina non deve superare le dosi di 2000 mg e 40 mg al giorno.

Dosaggio in Patients with Renale or Epatico Insufficiency

Non è stato studiato l'uso di Niaspan nei pazienti con insufficienza renale o epatica. Niaspan è controindicato nei pazienti con disfunzione epatica significativa o inspiegabile (vedi Avvertimenti PRECAUZIONI ). Niaspan should be used with caution in patients with renal insufficiency (see Farmacologia clinica ).

Lovastatina

La solita dose di partenza raccomandata è di 20 mg una volta al giorno dato con il pasto serale. L'intervallo di dosaggio consigliato è di 10-80 mg/die in dosi singole o due divise; La dose massima consigliata è di 80 mg/die. Le dosi devono essere individualizzate in base all'obiettivo raccomandato della terapia (vedi Linee guida NCEP E Farmacologia clinica ). Patients requiring reductions in Ldl cholesterol of 20% or more to achieve their goal (see Indicazioni e utilizzo ) dovrebbe essere iniziato con 20 mg/giorno di lovastatina. Una dose iniziale di 10 mg può essere considerata per i pazienti che richiedono riduzioni più piccole. Le regolazioni devono essere apportate a intervalli di 4 settimane o più.

I livelli di colesterolo devono essere monitorati periodicamente e si dovrebbe prendere in considerazione la riduzione del dosaggio di lovastatina se i livelli di colesterolo scendono significativamente al di sotto dell'intervallo mirato.

Dosaggio in Patients taking Danazol diltiazem o verapamil

Nei pazienti che assumono danazol diltiazem o verapamil in concomitanza con lovastatina (vedi Avvertimenti Miopatia/rabdomiolisi ) La terapia dovrebbe iniziare con 10 mg di lovastatina e non dovrebbe superare i 20 mg/die.

Dosaggio in Patients taking Amiodarone

Nei pazienti che assumono amiodarone in concomitanza con lovastatina la dose non deve superare i 40 mg/giorno (vedi Avvertimenti Miopatia/rabdomiolisi E PRECAUZIONI: Interazioni farmacologiche Altre interazioni farmacologiche ).

Terapia concomitante per abbassare i lipidi

L'uso di lovastatina con gemfibrozil dovrebbe essere evitato.

Attenzione dovrebbe essere usata quando si prescrive altri fibrati con lovastatina come fibrazioni può causare miopatia quando somministrata da sola.

Dosaggio in Patients with Renale Insufficiency

Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 mL/min) dosage increases above 20 mg/day should be carefully considered E if deemed necessary implemented cautiously (see Farmacologia clinica E Avvertimenti Miopatia/rabdomiolisi ).

Come fornito

Advicor è una compressa a forma di capsula senza punteggio contenente 500 750 o 1000 mg di niacina a rilascio prolungato e 20 mg di lovastatina a rilascio immediato (Advicor 500 mg/20 mg 750 mg/20 mg 1000 mg/20 mg) o 1000 mg di niacina estesa e 40 mg di advastato a righe immediate (Avasicor 1000 mg/20 mg) mg). I tablet sono rivestiti di colore e stampati con il logo Abbott 'A' e un numero di codice specifico per la resistenza del tablet sullo stesso lato. I tablet advicor 500 mg/20 mg sono codice giallo chiaro 502. AvCor 750 mg/20 mg i tablet sono codice arancione chiaro 752. AvCor 1000 mg/20 mg I tablet sono rosa scuro/codice viola chiaro 1002. Advicor 1000 mg/40 mg i tablet sono rossastri sono forniti tablet in bottiglia di 90 come mostrato.

500 mg/20 mg tablets : bottiglie di 90 - Ndc

Compresse da 750 mg/20 mg : bottiglie di 90 - Ndc

Compresse da 1000 mg/20 mg : bottiglie di 90 - Ndc

Compresse da 1000 mg/40 mg : bottiglie di 90 - Ndc

Conservare a temperatura ambiente (da 20 ° a 25 ° C o da 68 ° a 77 ° F).

Riferimenti

1. Riepilogo esecutivo del terzo rapporto del pannello esperto del National Colesterol Education Program (NCEP) sulla valutazione della rilevazione e il trattamento del colesterolo ad alta emiatura negli adulti (pannello di trattamento degli adulti III). Jama 2001; 285: 2486-2497.

Prodotto da Abbott Pharmaceuticals PR Ltd. Barceloneta PR 00617 per Abbott Laboratories North Chicago IL 60064 U.S.A. Revisionato: 04/2012

Effetti collaterali for Advicor

Panoramica

Negli studi clinici controllati 40/214 (19%) dei pazienti randomizzati alla terapia di Advicor sospesa prima del completamento dello studio. Dei 214 pazienti hanno arruolato 18 (8%) interrotti a causa del lavaggio. Negli stessi studi controllati 9/94 (10%) dei pazienti randomizzati a Lovastatina e 19/92 (21%) dei pazienti randomizzati a Niaspan hanno interrotto anche il trattamento prima del completamento dello studio secondario agli eventi avversi. Gli episodi di lavaggio (ovvero arrossamento del calore e/o formicolio) sono stati gli eventi avversi emergenti dal trattamento più comuni e si sono verificati nel 53% all'83% dei pazienti trattati con Advicor. Rapporti spontanei con NIASPAN e studi clinici con Advicor suggeriscono che il lavaggio può anche essere accompagnato da sintomi di vertigini o tachicardia palpitazioni poco breve di accendere la sensazione di combustione/sensazione di bruciore della pelle e/o edema.

Informazioni sulle reazioni avverse

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avversa ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e non possono riflettere i tassi osservati nella pratica clinica. Le informazioni di reazione avversa dagli studi clinici forniscono tuttavia una base per identificare gli eventi avversi che sembrano essere correlati all'uso di droghe e per i tassi di approssimazione.

I dati descritti in questa sezione riflettono l'esposizione a Advicor in due studi clinici controllati in doppio cieco su 400 pazienti. La popolazione era da 28 a 86 anni di età 54% maschio 85% caucasico 9% nero e 7% altro e aveva dislipidemia mista.

Oltre a scaricare altri eventi avversi che si verificano nel 5% o superiore ai pazienti trattati con Advicor sono mostrati nella Tabella 10 di seguito.

Tabella 10: eventi avversi emergenti dal trattamento in ≥ 5% dei pazienti (eventi indipendentemente dalla causalità; dati da studi controllati in doppio cieco)

Nota: le percentuali sono calcolate dal numero totale di pazienti in ciascuna colonna.

Vedi anche le informazioni complete sulla prescrizione per il rilascio esteso di niacina (NIASPAN) e i prodotti Lovastatin.

Sono stati anche segnalati i seguenti eventi avversi con niacina lovastatina e/o altri inibitori di HMG-CoA reduttasi, ma non necessariamente con Advicor né durante gli studi clinici o nella gestione di routine dei pazienti.

Ci sono stati rari rapporti post -marketing di compromissione cognitiva (ad es. Confusione di compromissione della memoria dell'amnesia perdita di perdita di memoria) associati all'uso delle statine. Questi problemi cognitivi sono stati riportati per tutte le statine. I rapporti sono generalmente non seri e reversibili alla sospensione delle statine con tempi variabili all'insorgenza dei sintomi (1 giorno o anni) e risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane).

Anomalie di laboratorio clinico

Chimica

Elevazioni nelle transaminasi sieriche (vedi Avvertimenti - Disfunzione epatica ) CPK e glucosio a digiuno e riduzioni nel fosforo. Le compresse di release estesa di niacina sono state associate a lievi aumenti dell'acido urico LDH bilirubina amilasi e della creatina chinasi. Gli inibitori della lovastatina e/o HMG-CoA reduttasi sono stati associati ad aumenti delle anomalie della funzione alcalina fosfatasi γ-glutamil transpeptidasi e bilirubina e funzionalità tiroidea.

Ematologia

Le compresse di release estese di niacina sono state associate a lievi riduzioni della conta piastrinica e al prolungamento in PT (vedi Avvertimenti ).

Abuso e dipendenza da droghe

Né la niacina né lovastatina sono un farmaco narcotico. Advicor non ha un potenziale di dipendenza noto nell'uomo.

Interazioni farmacologiche for Advicor

Niacina

Terapia antiipertensiva – Niacina may potentiate the effects of ganglionic blocking agents E vasoactive drugs resulting in postural hypotension.

Aspirina: L'aspirina concomitante può ridurre la clearance metabolica della niacina. La rilevanza clinica di questa scoperta non è chiara.

Sequestrants di acido biliare – UN in vitro È stato condotto lo studio studiando la capacità legante la niacina di Colestipolo e colestiramina. Circa il 98% della niacina disponibile era legato al Colestipolo con il 10-30% legarsi alla colestiramina. Questi risultati suggeriscono che dovrebbe trascorrere 4-6 ore o un intervallo più grande possibile tra l'ingestione di resine leganti l'acido biliare e la somministrazione di Advicor.

Altro – L'alcool concomitante o le bevande calde possono aumentare gli effetti collaterali del rossore e del prurito e dovrebbero essere evitati nel momento dell'ingestione di Advicor. Le vitamine o altri integratori nutrizionali contenenti grandi dosi di niacina o composti correlati come la nicotinamide possono potenziare gli effetti avversi di Advicor.

Lovastatina

La lovastatina è metabolizzata dal CYP3A4 ma non ha attività inibitoria del CYP3A4; Pertanto non si prevede che influisca sulle concentrazioni plasmatiche di altri farmaci metabolizzati dal CYP3A4. Forti inibitori del CYP3A4 (ad es. Itraconazolo ketoconazolo posiconazolo claritromicina di telitromicina HIV Protease inibitori Boceprevir Telaprevir nefazodone e erytromina) e grandi quantità di succo di gomma (1 Quart Daily) aumentano il rischio di miopatia mediante eliminazione di erytromina) Avvertimenti Miopatia/rabdomiolisi ).

Studi in vitro hanno dimostrato che il voriconazolo inibisce il metabolismo della lovastatina. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di lovastatina per ridurre il rischio di miopatia compresa la rabdomiolisi se il voriconazolo deve essere usato in concomitanza con lovastatina.

Interazioni con farmaci che abbassano i lipidi che possono causare miopatia se somministrato da sola

Il rischio di miopatia è anche aumentato dai seguenti farmaci che abbassano i lipidi che non sono forti inibitori del CYP3A4 ma che possono causare miopatia quando somministrati da soli. Vedere Avvertimenti Miopatia/rabdomiolisi .

Gemfibrozil

Altro fibrates

Altro Interazioni farmacologiche

Ciclosporina : Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di ciclosporina (vedi Avvertimenti Miopatia/rabdomiolisi ).

Danazol diltiazem o verapamil : Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di danazol diltiazem o verapamil in particolare con dosi più elevate di lovastatina (vedi Avvertimenti Miopatia/rabdomiolisi E Farmacologia clinica Farmacocinetica ).

Amiodarone : The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased when amiodarone is used concomitantly with a closely related member of the HMG-CoA reductase inhibitor class (see Avvertimenti Miopatia/rabdomiolisi )

Cumarina anticoagulanti – In un piccolo studio clinico in cui è stato somministrato la lovastatina ai pazienti trattati con warfarin non è stato rilevato alcun effetto sul PT. Tuttavia, è stato scoperto che un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi produce un aumento di meno di due secondi del PT in volontari sani che ricevono basse dosi di warfarin. Anche sanguinamento e/o aumentato PT sono stati segnalati in alcuni pazienti che hanno assunto anticoagulanti cumarinici in concomitanza con lovastatina. Si raccomanda che nei pazienti che assumono anticoagulanti PT siano determinati prima di iniziare Advicor e abbastanza frequentemente durante la terapia precoce per assicurare che non si verifichi alterazione significativa del PT. Una volta che un PT stabile è stato documentato, PT può essere monitorato a intervalli generalmente raccomandati per i pazienti su anticoagulanti cumarinici. Se la dose di Advicor viene modificata, la stessa procedura deve essere ripetuta.

Colchicina – Casi di miopatia, compresa la rabdomiolisi, sono stati riportati con lovastatina minimizzata con colchicina.

Ranolazina – Il rischio di miopatia compresa la rabdomiolisi può essere aumentato dalla concomitante somministrazione di ranolazina.

Propranololo – Nei volontari normali non vi era alcuna interazione farmacocinetica o farmacodinamica clinicamente significativa con la somministrazione concomitante di singole dosi di lovastatina e propranololo.

Digossina – Nei pazienti con ipercolesterolemia la somministrazione concomitante di lovastatina e digossina non ha comportato alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di digossina.

Agenti ipoglicemici orali – Negli studi farmacocinetici di lovastatina in pazienti diabetici non insulinici ipercolesterolemici non vi era alcuna interazione farmacologica con glipizide o con clorpropamide.

Interazioni di test di droga/laboratorio

Niacina may produce false elevations in some fluorometric determinations of plasma or urinary catecholamines. Niacina may also give false-positive reactions with cupric sulfate solution (Benedict's reagent) in urine glucose tests.

Avvertimenti for Advicor

Advicor should not be substituted for equivalent doses of immediate-release (crystalline) niacin. For patients switching from immediate-release niacin to Niaspan therapy with Niaspan should be initiated with low doses (i.e. 500 mg once daily at bedtime) E the Niaspan dose should then be titrated to the desired therapeutic response (see Dosaggio e amministrazione ).

Disfunzione epatica

Casi di grave tossicità epatica, incluso la necrosi epatica fulminante, si sono verificati prodotti di niacina a rilascio prolungato (modifica a rilascio modificato) con niacina a rilascio immediato (cristallino) a dosi equivalenti.

Advicor should be used with caution in patients who consume substantial quantities of alcohol E/or have a past history of liver disease. Active liver disease or unexplained transaminase elevations are contraindications to the use of Advicor.

Niacina preparations E lovastatin preparations have been associated with abnormal liver tests. In studies using Niaspan alone 0.8% of patients were discontinued for transaminase elevations. In studies using lovastatin alone 0.2% of patients were discontinued for transaminase elevations. ² In tre studi sulla sicurezza ed efficacia che coinvolgono la titolazione alle dosi finali di Advicor giornaliere che vanno da 500 mg/10 mg a 2500 mg/40 mg dieci di 1028 pazienti (NULL,0%) hanno sperimentato elevazioni reversibili in AST/ALT a più di 3 volte il limite superiore del normale (ULN). Tre su dieci alti si sono verificati a dosi al di fuori del limite di dosaggio raccomandato di 2000 mg/40 mg; Nessun paziente che riceveva 1000 mg/20 mg aveva un elevazione di 3 volte in AST/ALT.

Negli studi clinici con aumenti di Advicor nelle transaminasi non sembrano essere correlati alla durata del trattamento; Le elevazioni nei livelli AST e ALT sembrano essere correlate alla dose. Le elevazioni della transaminasi erano reversibili dopo l'interruzione di Advicor.

Si raccomanda di ottenere test degli enzimi epatici prima di iniziare la terapia con Advicor e ripetuti come clinicamente indicato.

Ci sono stati rari rapporti post-marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale nei pazienti che assumono statine tra cui lovastatina. Se durante il trattamento si verificano gravi lesioni epatiche con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o l'ittero con terapia prontamente interrompe. Se non si trova un'eziologia alternativa, non riavviare Advicor.

Miopatia/rabdomiolisi

La lovastatina e altri inibitori di HMG-CoA reduttasi causano occasionalmente la miopatia che si manifesta come dolore muscolare o debolezza associata a creatina chinasi gravemente elevata (> 10 volte ULN).

È stata segnalata rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria alla mioglobinuria raramente e può verificarsi in qualsiasi momento. In un grande studio di sicurezza clinica e efficacia clinica a lungo termine (lo studio Excel) ³⁴ Con la miopatia di lovastatina si è verificata fino allo 0,2% dei pazienti trattati con lovastatina da 20 a 80 mg per un massimo di 2 anni. Quando il trattamento farmacologico è stato interrotto o sospeso nei sintomi muscolari di questi pazienti e la creatina chinasi (CK) aumenta prontamente. Il rischio di miopatia è aumentato dalla terapia concomitante con alcuni farmaci alcuni dei quali sono stati esclusi dal progetto di studio Excel.

Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato mediante uso concomitante di lovastatina con quanto segue:

Forti inibitori del CYP3A4 : Il rischio di miopatia sembra essere aumentato da alti livelli di attività inibitoria di HMG-CoA reduttasi nel plasma. La lovastatina è metabolizzata dall'isoforma del citocromo P450 3A4.

Alcuni farmaci che condividono questo percorso metabolico possono aumentare i livelli plasmatici di lovastatina e possono aumentare il rischio di miopatia. Questi includono itraconazolo ketoconazolo e posaconazolo L'eribiotico macrolide Eritromicina e claritromicina e il Ketolide antibiotico di telitromicina di telitromicina HIV Inibitori Boceprevir Telaprevir L'antidepressivo Nefazodone o grandi quantità di grazia al giorno (1 quarto ogni giorno). La combinazione di questi farmaci con lovastatina è controindicata. Se il trattamento con itraconazolo ketoconazolo eritromicina claritromicina o la telitromicina è inevitabile terapia con lotatina dovrebbe essere sospesa nel corso del trattamento

Piccola pillola bianca rotonda M 15

Sebbene non abbia studiato clinicamente il voriconazolo ha dimostrato di inibire il metabolismo della lovastatina in vitro (microsomi epatici umani). Pertanto è probabile che il voriconazolo aumenti la concentrazione plasmatica di lovastatina. Si raccomanda di considerare l'aggiustamento della dose di lovastatina durante la somministrazione di co -somministrazione. L'aumento della concentrazione di lovastatina nel plasma è stata associata ad un aumentato rischio di miopatia/rabdomiolisi.

Gemfibrozil : L'uso combinato di lovastatina con gemfibrozil dovrebbe essere evitato.

Altro fibrates : Attenzione dovrebbe essere usata quando si prescrivono altri fibrazioni con lovastatina poiché questi agenti possono causare miopatia quando somministrati da soli. Il beneficio di ulteriori alterazioni dei livelli lipidici mediante l'uso combinato di lovastatina con altri fibrati dovrebbe essere attentamente valutato rispetto ai potenziali rischi di questa combinazione.

Ciclosporina : L'uso di lovastatina con ciclosporina dovrebbe essere evitato.

Danazol diltiazem o verapamil con dosi più elevate di lovastatina : Nei pazienti che assumono concomitanti danazol diltiazem o verapamil la dose di lovastatina non deve superare i 20 mg (vedi Dosaggio e amministrazione ) man mano che il rischio di miopatia aumenta a dosi più elevate. I benefici dell'uso della lovastatina nei pazienti che ricevono danazol diltiazem o verapamil devono essere attentamente valutati dai rischi di queste combinazioni.

Amiodarone : Nei pazienti che assumono amiodarone concomitante la dose di lovastatina non deve superare i 40 mg (vedi Dosaggio e amministrazione ) man mano che il rischio di miopatia aumenta a dosi più elevate.

Colchicina : Casi di miopatia, compresa la rabdomiolisi, sono stati riportati con lovastatina, somministrato con colchicina e cautela, è necessario esercitare la prescrizione di lovastatina con colchicina.

Ranolazina : Il rischio di miopatia compresa la rabdomiolisi può essere aumentato dalla concomitante somministrazione di ranolazina. Dose adjustment of lovastatin may be considered during co-administration with ranolazine.

Le raccomandazioni di prescrizione per gli agenti interagenti sono riassunte nella Tabella 9.

Tabella 9: interazioni farmacologiche associate ad un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi

Advicor

La miopatia e/o la rabdomiolisi sono stati riportati quando la lovastatina viene utilizzata in combinazione con dosi di alterazione dei lipidi (≥1g/giorno) di niacina. I medici che contemplano l'uso di Advicor una combinazione di lovastatina e niacina dovrebbero valutare i potenziali benefici e i rischi e dovrebbero monitorare attentamente i pazienti per eventuali segni e sintomi di tenerezza del dolore muscolare o di debolezza, in particolare durante il mese iniziale di trattamento o durante qualsiasi periodo di titolazione del dosaggio verso l'alto di nessuno dei due farmaci. Determinazioni CK periodiche possono essere prese in considerazione in tali situazioni, ma non vi è alcuna garanzia che tale monitoraggio impedirà la miopatia.

Negli studi clinici non sono stati riportati casi di rabdomiolisi e sospettato caso di miopatia in 1079 pazienti che sono stati trattati con Advicor a dosi fino a 2000 mg/40 mg per periodi fino a 2 anni.

I pazienti che iniziano la terapia con Advicor dovrebbero essere consigliati del rischio di miopatia e dire di denunciare una tenerezza o debolezza del dolore muscolare immediatamente inspiegabile. Un livello CK superiore a 10 volte ULN in un paziente con sintomi muscolari inspiegabili indica la miopatia. La terapia di Advicor deve essere sospesa se viene diagnosticata o sospetta la miopatia.

Nei pazienti con storie mediche complicate che predispongono alla rabdomiolisi come la preesistente la dose di dose di insufficienza renale richiede cautela. La terapia di Advicor deve essere sospesa se si verificano livelli di CPK marcatamente elevati o la miopatia viene diagnosticata o sospettata. La terapia di Advicor dovrebbe anche essere temporaneamente trattenuta in qualsiasi paziente che vive una condizione acuta o grave che predispone allo sviluppo di insufficienza renale secondaria alla rabdomiolisi, ad es. sepsi; ipotensione; Intervento chirurgico importante; trauma; gravi disturbi endocrini metabolici o elettroliti; o epilessia incontrollata.

Precauzioni for Advicor

Generale

Prima di istituire la terapia con un farmaco che altera i lipidi dovrebbe essere fatto un tentativo di controllare la dislipidemia con un adeguato esercizio di dieta e una riduzione del peso nei pazienti obesi e di trattare altri problemi medici sottostanti (vedi Indicazioni e utilizzo ).

I pazienti con una storia passata di malattia epatobiliare di ittero o ulcera peptica devono essere osservati da vicino durante la terapia advicor. Il monitoraggio frequente dei test di funzionalità epatica e della glicemia devono essere eseguiti per accertare che il farmaco non produce effetti avversi su questi sistemi di organi.

I pazienti diabetici possono sperimentare un aumento dose correlato alla glicemia a digiuno (FBS). In tre studi clinici che includevano 1028 pazienti esposti a Advicor (dal 6 al 22% dei quali avevano il diabete di tipo II al basale) aumenti di FBS al di sopra del normale si sono verificati nel 46 al 65% dei pazienti in qualsiasi momento durante il trattamento dello studio con Advicor. Quattordici pazienti (NULL,4%) sono stati interrotti dal trattamento dello studio: 3 pazienti per il peggioramento del diabete 10 pazienti per iperglicemia e 1 paziente per una nuova diagnosi di diabete. Negli studi in cui lovastatina e Niaspan sono stati usati come controlli attivi dal 24 al 41% dei pazienti che hanno ricevuto lovastatina e dal 43 al 58% dei pazienti che hanno ricevuto NIASPan hanno anche avuto aumenti di FBS al di sopra del normale. Un paziente (NULL,1%) che riceveva lovastatina è stato sospeso per l'iperglicemia. I pazienti diabetici o potenzialmente diabetici devono essere osservati da vicino durante il trattamento con Advicor e la regolazione della dieta e/o della terapia ipoglicemica.

In uno studio a lungo termine su 106 pazienti trattati con aumenti di Advicor nel tempo di protrombina (PT)> 3 volte ULN si è verificato in 2 pazienti (2%) durante il trattamento farmacologico dello studio. In uno studio a lungo termine su 814 pazienti trattati con i pazienti di Advicor 7 sono stati osservati con la conta piastrinica <100000 during study drug treatment. Four of these patients were discontinued E one patient with a platelet count <100000 had prolonged bleeding after a tooth extraction. Prior studies have shown that Niaspan can be associated with dose-related reductions in platelet count (mean of –11% with 2000 mg) E increases of PT (mean of approximately +4%). Accordingly patients undergoing surgery should be carefully evaluated. In controlled studies Advicor has been associated with small but statistically significant dose-related reductions in phosphorus levels (mean of -10% with 2000 mg/40 mg). Phosphorus levels should be monitored periodically in patients at risk for hypophosphatemia. In clinical studies with Advicor hypophosphatemia was more common in males than in females. The clinical relevance of hypophosphatemia in this population is not known.

Niacina

È inoltre possibile cautela quando Advicor viene utilizzato in pazienti con angina instabile o nella fase acuta dell'MI, in particolare quando tali pazienti stanno ricevendo anche farmaci vasoattivi come bloccanti dei canali di calcio di nitrati o agenti di blocco adrenergico.

Livelli elevati di acido urico si sono verificati con terapia con niacina; Pertanto nei pazienti predisposti alla terapia con niacina di gotta dovrebbe essere utilizzata con cautela. La niacina viene rapidamente metabolizzata dal fegato e escreta attraverso i reni. Advicor è controindicato nei pazienti con disfunzione epatica significativa o inspiegabile (vedi Controindicazioni E Avvertimenti ) e dovrebbe essere usato con cautela nei pazienti con disfunzione renale.

Lovastatina

Lovastatina may elevate creatine phosphokinase E transaminase levels (see Avvertimenti E Reazioni avverse ). This should be considered in the differential diagnosis of chest pain in a patient on therapy with lovastatin.

Funzione endocrina – Sono stati riportati aumenti dei livelli di glucosio sierico di HbA1c e a digiuno con inibitori di HMG-CoA reduttasi tra cui lovastatina.

HMG-CoA reductase inhibitors interfere with cholesterol synthesis and as such might theoretically blunt adrenal and/or gonadal steroid production. Results of clinical studies with drugs in this class have been inconsistent with regard to drug effects on basal and reserve steroid levels. However clinical studies have shown that lovastatin does not reduce basal plasma cortisol concentration or impair adrenal reserve and does not reduce basal plasma testosterone concentration. Another HMG-CoA reductase inhibitor has been shown to reduce the plasma testosterone response to human chorionic gonadotropin (HCG). In the same study the mean testosterone response to HCG was slightly but not significantly reduced after treatment with lovastatin 40 mg daily for 16 weeks in 21 men. The effects of HMG-CoA reductase inhibitors on male fertility have not been studied in adequate numbers of male patients. The effects if any on the pituitary-gonadal axis in premenopausal women are unknown. Patients treated with lovastatin who develop clinical evidence of endocrine dysfunction should be evaluated appropriately. Caution should also be exercised if an HMG-CoA reductase inhibitor or other agent used to lower cholesterol levels is administered to patients also receiving other drugs (e.g. spironolactone cimetidine) that may decrease the levels or activity of endogenous steroid hormones.

Tossicità del SNC – Lovastatina produced optic nerve degeneration (Wallerian degeneration of retinogeniculate fibers) in clinically normal dogs in a dose-dependent fashion starting at 60 mg/kg/day a dose that produced mean plasma drug levels about 30 times higher than the mean drug level in humans taking the highest recommended dose (as measured by total enzyme inhibitory activity). Vestibulocochlear Wallerian-like degeneration E retinal ganglion cell chromatolysis were also seen in dogs treated for 14 weeks at 180 mg/kg/day a dose which resulted in a mean plasma drug level (Cmax) similar to that seen with the 60 mg/kg/day dose.

Lesioni vascolari del SNC caratterizzate da emorragia perivascolare e edema Infiltrazione di cellule mononucleari di spazi perivascolari depositi perivascolari di fibrina e necrosi di piccoli vasi sono stati visti nei cani trattati con lovastatina a una dose di 180 mg/kg/giorno a dose che produceva livelli di farmaco (CMAX) che erano circa 30 a valori medi in fase di amare mg/giorno.

Similar optic nerve and CNS vascular lesions have been observed with other drugs of this class.

La cataratta è stata vista nei cani trattati con lovastatina per 11 e 28 settimane a 180 mg/kg/giorno e 1 anno a 60 mg/kg/giorno.

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Non sono stati condotti studi con Advicor per quanto riguarda la mutagenesi della carcinogenesi o la compromissione della fertilità.

Niacina

Niacina administered to mice for a lifetime as a 1% solution in drinking water was not carcinogenic. The mice in this study received approximately 6 to 8 times a human dose of 3000 mg/day as determined on a mg/m² basis. Niacina was negative for mutagenicity in the Ames test. No studies on impairment of fertility have been performed.

Lovastatina

In uno studio cancerogeno di 21 mesi nei topi c'è stato un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di carcinomi epatocellulari e adenomi nei maschi e nelle femmine a 500 mg/kg/giorno. Questa dose ha prodotto un'esposizione al farmaco plasmatico totale da 3 a 4 volte quella degli esseri umani, data la dose più alta raccomandata di lovastatina (l'esposizione ai farmaci è stata misurata come attività inibitoria di HMG-CoA reduttasi totale nel plasma estratto). Gli aumenti del tumore non sono stati osservati a 20 e 100 mg/kg/giorno che hanno prodotto esposizioni di farmaci da 0,3 a 2 volte a quella degli umani alla dose di 80 mg/giorno. Un aumento statisticamente significativo degli adenomi polmonari è stato osservato nei topi femmine a circa 4 volte l'esposizione al farmaco umano. (Sebbene i topi siano stati somministrati 300 volte la dose umana su una base mg/kg di livelli plasmatici di attività inibitoria totale erano solo 4 volte più alti nei topi rispetto agli esseri umani dati 80 mg di lovastatina.)

C'è stato un aumento dell'incidenza del papilloma nella mucosa non glandolare dello stomaco dei topi a partire da esposizioni da 1 a 2 volte quella degli umani. La mucosa ghiandolare non è stata colpita. Lo stomaco umano contiene solo mucosa ghiandolare.

In uno studio di cancerogenicità di 24 mesi nei ratti esisteva una relazione dose-risposta positiva per la cancerogenicità epatocellulare nei maschi alle esposizioni di farmaci tra 2 e 7 volte quella dell'esposizione umana a 80 mg/die (le dosi nei ratti erano 5 30 e 180 mg/kg/giorno).

UN increased incidence of thyroid neoplasms in rats appears to be a response that has been seen with other HMG-CoA reductase inhibitors.

A drug in this class chemically similar to lovastatin was administered to mice for 72 weeks at 25 100 and 400 mg/kg body weight which resulted in mean serum drug levels approximately 3 15 and 33 times higher than the mean human serum drug concentration (as total inhibitory activity) after a 40 mg oral dose. Liver carcinomas were significantly increased in high-dose females and mid- and high-dose males with a maximum incidence of 90% in males. The incidence of adenomas of the liver was significantly increased in mid- and high-dose females. Drug treatment also significantly increased the incidence of lung adenomas in mid- and high-dose males and females. Adenomas of the Harderian gland (a gland of the eye of rodents) were significantly higher in high-dose mice than in controls.

Non è stata osservata alcuna evidenza di mutagenicità in un test mutageno microbico usando ceppi mutanti di Salmonella Typhimurium con o senza attivazione metabolica del fegato di ratto o topo. Inoltre non è stata rilevata alcuna prova di danno al materiale genetico in vitro Saggio di eluizione alcalina usando gli epatociti di topo o uno studio di mutazione a cellule dei mammiferi V-79 in vitro Studio di aberrazione cromosomica nelle cellule CHO o un test di aberrazione cromosomica in vivo nel midollo osseo del topo.

Drug-related testicular atrophy decreased spermatogenesis spermatocytic degeneration and giant cell formation were seen in dogs starting at 20 mg/kg/day. Similar findings were seen with another drug in this class. No drug-related effects on fertility were found in studies with lovastatin in rats. However in studies with a similar drug in this class there was decreased fertility in male rats treated for 34 weeks at 25 mg/kg body weight although this effect was not observed in a subsequent fertility study when this same dose was administered for 11 weeks (the entire cycle of spermatogenesis including epididymal maturation). In rats treated with this same reductase inhibitor at 180 mg/kg/day seminiferous tubule degeneration (necrosis and loss of spermatogenic epithelium) was observed. No microscopic changes were observed in the testes from rats of either study. The clinical significance of these findings is unclear.

Gravidanza

Gravidanza Category X

Vedere Controindicazioni .

Advicor should be administered to women of childbearing potential only when such patients are highly unlikely to conceive E have been informed of the potential hazard. Safety in pregnant women has not been established E there is no apparent benefit to therapy with Advicor during pregnancy (see Controindicazioni ). Treatment should be immediately discontinued as soon as pregnancy is recognized.

Niacina

UNimal reproduction studies have not been conducted with niacin or with Advicor. It is also not known whether niacin at doses typically used for lipid disorders can cause fetal harm when administered to pregnant women or whether it can affect reproductive capacity. If a woman receiving niacin or Advicor for primary hypercholesterolemia becomes pregnant the drug should be discontinued.

Lovastatina

Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. In una recensione ⁵ di circa 100 gravidanze seguite in modo prospettico nelle donne esposte a lovastatina o ad un altro HMG-CoA reduttasi di HMG-CoA reductasi di anomalie congenite e aborti spontanei e decessi fetali/morti non hanno superato ciò che ci si aspetterebbe nella popolazione generale. Il numero di casi è adeguato solo per escludere un aumento da 3 a 4 volte delle anomalie congenite sull'incidenza di fondo. Nell'89% del farmaco in prospettiva è stato iniziato il trattamento farmacologico delle gravidanze prima della gravidanza ed è stato interrotto ad un certo punto nel primo trimestre quando è stata identificata la gravidanza.

Lovastatina has been shown to produce skeletal malformations at plasma levels 40 times the human exposure (for mouse fetus) E 80 times the human exposure (for rat fetus) based on mg/m² surface area (doses were 800 mg/kg/day). No drug-induced changes were seen in either species at multiples of 8 times (rat) or 4 times (mouse) based on surface area. No evidence of malformations was noted in rabbits at exposures up to 3 times the human exposure (dose of 15 mg/kg/day highest tolerated dose).

Manodopera e consegna

Non sono stati condotti studi sull'effetto di Advicor Niacina o Lovastatina sulla madre o sul feto durante il travaglio o il parto sulla durata del lavoro o del parto o sullo sviluppo della crescita e sulla maturazione funzionale del bambino.

Madri infermieristiche

Non sono stati condotti studi con Advicor nelle madri infermieristiche.

A causa del potenziale di gravi reazioni avverse nei neonati infermieristici da dosi di niacina e lovastatina ad alteri lipidici (vedi Controindicazioni ) Advicor non dovrebbe essere preso mentre una donna sta allattando.

Niacina has been reported to be excreted in human milk. It is not known whether lovastatin is excreted in human milk. A small amount of another drug in this class is excreted in human breast milk.

Uso pediatrico

Non sono stati condotti studi su pazienti di età inferiore ai 18 anni di età. Poiché è probabile che i pazienti pediatrici non traggano beneficio dall'abbassamento del colesterolo per almeno un decennio e perché l'esperienza con questo farmaco o i suoi ingredienti attivi è un trattamento limitato di pazienti pediatrici con Advicor non è raccomandato in questo momento.

Uso geriatrico

Dei 214 pazienti che hanno ricevuto Advicor in Studi clinici in doppio cieco, il 37,4% era di 65 anni di età e degli 814 pazienti che hanno ricevuto Advicor in Studi clinici in aperto, il 36,2% era di 65 anni e più. Le risposte in LDL-C HDL-C e TG erano simili nei pazienti geriatrici. Non sono state osservate differenze complessive nella percentuale di pazienti con eventi avversi tra pazienti più anziani e più giovani. Non sono state osservate differenze complessive nei valori di chimica selezionati tra i due gruppi ad eccezione dell'amilasi che era più elevata nei pazienti più anziani.

Riferimenti

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5. Manson JM et al. Riprodurre tossicolo 1996; 10 (6): 439-446.

Overdose Information for Advicor

Le informazioni sul sovradosaggio acuto con Advicor nell'uomo sono limitate. Fino a quando non viene ottenuta ulteriori esperienze, non è possibile raccomandare alcun trattamento specifico del sovradosaggio con Advicor. Il paziente deve essere attentamente osservato e somministrato un trattamento di supporto.

Niacina

Il S.C. Ld ₅₀ della niacina è di 5 g/kg nei ratti.

Si può prevedere che i segni e i sintomi di un sovradosaggio acuto di niacina siano quelli di eccessivo effetto farmacologico: grave nausea di nausea/vomito di diarrea Dispepsia Syncope Ipotensione eventualmente aritmie cardiache e anomalie cliniche di laboratorio. Informazioni insufficienti sono disponibili sul potenziale per la dializzabilità della niacina.

Lovastatina

Dopo la somministrazione orale di lovastatina ai topi la dose letale mediana osservata era> 15 g/m².

Cinque volontari umani sani hanno ricevuto fino a 200 mg di lovastatina come dose singola senza esperienze avverse clinicamente significative. Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio accidentale; Nessun paziente ha avuto sintomi specifici e tutti i pazienti recuperati senza sequele. La dose massima presa era da 5 a 6 g. La dializzabilità della lovastatina e dei suoi metaboliti nell'uomo al momento non è nota.

Controindicazioni for Advicor

Advicor is contraindicated in patients with a known hypersensitivity to niacin lovastatin or any component of this medication active liver disease or unexplained persistent elevations in serum transaminases (see Avvertimenti ) ulcera peptica attiva o sanguinamento arterioso.

Somministrazione concomitante con forti inibitori del CYP3A4 (ad es. Itraconazolo ketoconazolo posiconazolo HIV Protease inibitori Boceprevir telaprevir eritromicina di telitromicina e nefazodone) (Vedi Avvertimenti Miopatia/rabdomiolisi ).

Gravidanza E lactation

L'aterosclerosi è un processo cronico e l'interruzione dei farmaci che abbassa i lipidi durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto scarso sull'esito della terapia a lungo termine dell'ipercolesterolemia primaria. Inoltre, il colesterolo e altri prodotti della via della biosintesi del colesterolo sono componenti essenziali per lo sviluppo fetale, compresa la sintesi di steroidi e membrane cellulari. A causa della capacità degli inibitori di HMG-CoA reduttasi come la lovastatina di ridurre la sintesi del colesterolo e forse altri prodotti del percorso di biosintesi del colesterolo che gli avvocati è controindicato nelle donne che sono gravidali e nelle madri in allattamento. Advicor può causare danni fetali quando somministrato alle donne in gravidanza. Advicor dovrebbe essere somministrato alle donne in età fertile solo quando tali pazienti è altamente improbabile che concepiscano. Se il paziente rimane incinta mentre assumi questo farmaco, l'avvior deve essere sospeso immediatamente e il paziente dovrebbe essere informato del potenziale pericolo per il feto (vedi PRECAUZIONI Gravidanza ).

Farmacologia clinica for Advicor

Una varietà di studi clinici ha dimostrato che livelli elevati di colesterolo a bassa densità di colesterolo (TC) a bassa densità (LDL-C) e apolipoproteine ​​B-100 (APO B) promuovono l'aterosclerosi umana. Allo stesso modo i livelli ridotti di colesterolo lipoproteico ad alta densità (HDL-C) sono associati allo sviluppo dell'aterosclerosi. Indagini epidemiologiche hanno stabilito che la morbilità cardiovascolare e la mortalità variano direttamente con il livello di TC e LDL-C e inversamente con il livello di HDL-C.

Lipoproteine ​​ricche di trigliceridi arricchite con colesterolo tra cui lipoproteine ​​a densità intermedia (VLDL) a bassa densità (IDL) e i loro resti possono anche promuovere l'aterosclerosi. I trigliceridi plasmatici elevati (TG) si trovano spesso in una triade con bassi livelli di HDL-C e piccole particelle LDL, nonché in associazione con fattori di rischio metabolico non lipidi per la malattia coronarica (CHD). Per quanto tale TG plasmatico totale non ha costantemente dimostrato di essere un fattore di rischio indipendente per la CHD.

In aggiunta alla dieta, l'efficacia della niacina e della lovastatina nel migliorare i profili lipidici (individualmente o in combinazione tra loro o niacina in combinazione con altre statine) per il trattamento della dislipidemia è stata ben documentata. L'effetto della terapia combinata con niacina e lovastatina sulla morbilità e la mortalità cardiovascolare non è stato determinato.

Effetti sui lipidi

Advicor

Advicor reduces Ldl-C Tc E Tg E increases HDL-C due to the individual actions of niacin E lovastatin. The magnitude of individual lipid E lipoprotein responses may be influenced by the severity E type of underlying lipid abnormality.

Niacina

Niacina functions in the body after conversion to nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) in the NAD coenzyme system. Niacina (but not nicotinamide) in gram doses reduces Ldl-C Apo B LP (A) Tg E Tc E increases HDL-C. The increase in HDL-C is associated with an increase in apolipoprotein A-I (Apo A-I) E a shift in the distribution of Hdl subfractions. These shifts include an increase in the Hdl2:Hdl3 ratio E an elevation in lipoprotein A-I (Lp A-I an HDL-C particle containing only Apo A-I). In addition preliminary reports suggest that niacin causes favorable Ldl particle size transformations although the clinical relevance of this effect is not yet clear.

Lovastatina

Lovastatina has been shown to reduce both normal E elevated Ldl-C concentrations. Apo B also falls substantially during treatment with lovastatin. Since each Ldl-C particle contains one molecule of Apo B E since little Apo B is found in other lipoproteins this strongly suggests that lovastatin does not merely cause cholesterol to be lost from Ldl-C but also reduces the concentration of circulating Ldl particles. In addition lovastatin can produce increases of variable magnitude in HDL-C E modestly reduces VLDL-C E plasma Tg. The effects of lovastatin on LP (A) fibrinogen E certain other independent biochemical risk markers for coronary heart disease are not well characterized.

Meccanismo d'azione

Niacina

Il meccanismo attraverso il quale la niacina altera i profili lipidici non è completamente compreso e può comportare diverse azioni tra cui l'inibizione parziale del rilascio di acidi grassi liberi dal tessuto adiposo e un aumento dell'attività della lipoproteina lipasi (che può aumentare il tasso di rimozione del trigliceride di chylomicron dal plasma). La niacina diminuisce il tasso di sintesi epatica di VLDL-C e LDL-C e non sembra influire sull'escrezione fecale degli steroli di grassi o degli acidi biliari.

Lovastatina

Lovastatina is a specific inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase the enzyme that catalyzes the conversion of HMG-CoA to mevalonate. The conversion of HMG-CoA to mevalonate is an early step in the biosynthetic pathway for cholesterol. Lovastatina is a prodrug E has little if any activity until hydrolyzed to its active beta-hydroxyacid form lovastatin acid. The mechanism of the Ldl-lowering effect of lovastatin may involve both reduction of VLDL-C concentration E induction of the Ldl receptor leading to reduced production E/or increased catabolism of Ldl-C.

Farmacocinetica

Assorbimento e biodisponibilità

Advicor

Negli studi monodosi di tasso di advicor e estensione dell'assorbimento di niacina e lovastatina erano bioequivalenti in condizioni di alimentazione a quelle dalle compresse di NIASPAN® (niacina estesa a rilascio) e compresse Mevacor® (Lovastatina) rispettivamente. Dopo la somministrazione di due compresse di Advicor 1000 mg/20 mg, le concentrazioni di niacina di niacina sono state in media di circa 18 mcg/mL e si sono verificate circa 5 ore dopo il dosaggio; Circa il 72% della dose di niacina è stato assorbito in base ai dati di escrezione urinaria. Le concentrazioni di picco di lovastatina sono state in media di circa 11 ng/mL e si sono verificate circa 2 ore dopo il dosaggio.

L'entità dell'assorbimento di niacina da Advicor è stata aumentata dall'amministrazione con il cibo. La somministrazione di due compresse di Advicor 1000 mg/20 mg in condizioni a basso contenuto di grassi o grassi ha comportato un aumento del 22-30% della biodisponibilità della niacina rispetto al dosaggio in condizioni di digiuno. La biodisponibilità di Lovastatin è influenzata dal cibo. Lovastatina CMAX è stato aumentato del 48% e del 21% dopo un pasto ricco e basso contenuto di grassi, ma l'AUC lovastatina è diminuita rispettivamente del 26% e del 24% dopo un pasto a basso e basso contenuto di grassi rispetto a quelli in condizioni di digiuno.

I risultati relativi allo studio di biodisponibilità hanno indicato che le forze delle compresse di Advicor (ovvero due compresse di 500 mg/20 mg e una compressa di 1000 mg/40 mg) non sono intercambiabili.

Niacina

A causa delle concentrazioni di niacolismo di metabolismo di primo passaggio ampio e saturabile nella circolazione generale dipendono dalla dose e altamente variabili. Le concentrazioni di niacina a stato stazionario di picco erano 0,6 4,9 e 15,5 mcg/mL dopo dosi di 1000 1500 e 2000 mg di Niaspan una volta al giorno (dati rispettivamente come due 500 mg due compresse da 750 mg e due 1000 mg).

Lovastatina

Lovastatina appears to be incompletely absorbed after oral administration. Because of extensive hepatic extraction the amount of lovastatin reaching the systemic circulation as active inhibitors after oral administration is low ( <5%) E shows considerable inter-individual variation. Peak concentrations of active E total inhibitors occur within 2 to 4 hours after Mevacor® administration.

Lovastatina absorption appears to be increased by at least 30% by grapefruit juice; however the effect is dependent on the amount of grapefruit juice consumed E the interval between grapefruit juice E lovastatin ingestion. With a once-a-day dosing regimen plasma concentrations of total inhibitors over a dosing interval achieved a steady-state between the second E third days of therapy E were about 1.5 times those following a single dose of Mevacor®.

Sebbene il meccanismo non sia completamente compreso la ciclosporina ha dimostrato di aumentare l'AUC degli inibitori di HMG-CoA reduttasi. L'aumento dell'AUC per lovastatina e l'acido lovastatina è presumibilmente dovuto in parte all'inibizione del CYP3A4.

Distribuzione

Niacina

Niacina is less than 20% bound to human serum proteins E distributes into milk. Studies using radiolabeled niacin in mice show that niacin E its metabolites concentrate in the liver kidney E adipose tissue.

Lovastatina

Sia la lovastatina che il suo metabolita beta-idrossicido sono altamente legati (> 95%) alle proteine ​​plasmatiche umane. La distribuzione di lovastatina o i suoi metaboliti nel latte umano non è noto; Tuttavia Lovastatina si distribuisce nel latte nei ratti. Negli studi sugli animali la lovastatina si è concentrata nel fegato e ha attraversato le barriere ematiche e placentali.

Metabolismo

Niacina

Niacina undergoes rapid E extensive first-pass metabolism that is dose-rate specific E at the doses used to treat dyslipidemia saturable. In humans one pathway is through a simple conjugation step with glycine to form nicotinuric acid (NUA). NUA is then excreted although there may be a small amount of reversible metabolism back to niacin. The other pathway results in the formation of NAD. It is unclear whether nicotinamide is formed as a precursor to or following the synthesis of NAD. Nicotinamide is further metabolized to at least N-methylnicotinamide (MNA) E nicotinamide-N-oxide (NNO). MNA is further metabolized to two other compounds N-methyl-2-pyridone-5-carboxamide (2PY) E N-methyl-4-pyridone5-carboxamide (4PY). The formation of 2PY appears to predominate over 4PY in humans.

Lovastatina

Lovastatina undergoes extensive first-pass extraction E metabolism by cytochrome P450 3A4 in the liver its primary site of action. The major active metabolites present in human plasma are the beta-hydroxyacid of lovastatin (lovastatin acid) its 6'-hydroxy derivative E two additional metabolites.

Eliminazione

Advicor

Niacina is primarily excreted in urine mainly as metabolites. After a single dose of Advicor at least 60% of the niacin dose was recovered in urine as unchanged niacin E its metabolites. The plasma half-life for lovastatin was about 4.5 hours in single-dose studies.

Niacina

L'emivita plasmatica per la niacina è di circa 20-48 minuti dopo la somministrazione orale e dipende dalla dose somministrata. A seguito di dosi orali multiple di Niaspan fino al 12% della dose è stato recuperato nelle urine come niacina invariata a seconda della dose somministrata. Il rapporto dei metaboliti recuperati nelle urine dipendeva anche dalla dose somministrata.

Lovastatina

Lovastatina is excreted in urine E bile based on studies of Mevacor®. Following an oral dose of radiolabeled lovastatin in man 10% of the dose was excreted in urine E 83% in feces. The latter represents absorbed drug equivalents excreted in bile as well as any unabsorbed drug.

Popolazioni speciali

Epatico

Non sono stati condotti studi farmacocinetici in pazienti con insufficienza epatica per niacina o lovastatina (vedi Avvertimenti Disfunzione epatica ).

Renale

Non sono disponibili informazioni sulla farmacocinetica della niacina nei pazienti con insufficienza renale.

In uno studio di pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina da 10 a 30 ml/min) le concentrazioni plasmatiche di inibitori totali dopo una singola dose di lovastatina erano circa due volte più alte rispetto a quelle dei volontari sani.

Advicor should be used with caution in patients with renal disease.

Genere

Le concentrazioni plasmatiche di niacina e metaboliti dopo la somministrazione di niacina a dose singola o multipla sono generalmente più elevate nelle donne rispetto agli uomini con l'entità della differenza che variano con dose e metabolita. Il recupero di niacina e metaboliti nelle urine è tuttavia generalmente simile per uomini e donne che indicano un assorbimento simile per entrambi i sessi. Le differenze di genere osservate nei livelli plasmatici di niacina e metabolita possono essere dovute a differenze specifiche di genere nel tasso metabolico o nel volume di distribuzione. I dati degli studi clinici suggeriscono che le donne hanno una risposta ipolipidemica maggiore rispetto agli uomini a dosi equivalenti di Niaspan e Advicor.

In uno studio a dose multipla le concentrazioni plasmatiche di inibitori di HMG-CoA reduttasi attivi e totali erano più alti del 20 al 50% nelle donne rispetto agli uomini. In due studi monodose con concentrazioni di lovastatina di Advicor erano circa il 30% più in alto nelle donne rispetto agli uomini e le concentrazioni totali di inibitori dell'HMG-COA reduttasi erano circa il 20-25% maggiori nelle donne.

In uno studio di comparatore attivo in doppio; Gli effetti terapeutici di Advicor rispetto a Lovastatina e Niaspan differivano per maschi e femmine con un effetto di trattamento significativamente maggiore osservato per le femmine. La variazione percentuale media dal basale all'endpoint per LDL-C TG e HDL-C per genere è la seguente (Tabella 1):

Tabella 1: variazione percentuale media dal basale all'endpoint per LDL-C HDL-C e TG per genere

Interazioni farmaco-farmaco

Tabella 2: gli effetti di altri farmaci sull'esposizione alla lovastatina quando entrambi sono stati co-somministrati

Studi clinici

In uno studio di comparatore attivo parallelo a 28 settimane randomizzato in doppio cieco multi-center in pazienti con IIA e iperlipidemia IIB è stato confrontato con ciascuno dei suoi componenti (Niaspan e Lovastatina). L'uso di uno studio di escalation di dose forzata, i pazienti con progettazione hanno ricevuto ogni dose per almeno 4 settimane. I pazienti randomizzati al trattamento con Advicor inizialmente hanno ricevuto 500 mg/20 mg. La dose è stata aumentata a intervalli di 4 settimane a un massimo di 1000 mg/20 mg nella metà dei pazienti e 2000 mg/40 mg nell'altra metà. Il gruppo di monoterapia di Niaspan ha subito una titolazione simile da 500 mg a 2000 mg. I pazienti randomizzati alla monoterapia di Lovastatina hanno ricevuto 20 mg per 12 settimane titolate a 40 mg per un massimo di 16 settimane. Fino a un terzo dei pazienti randomizzati a Advicor o Niaspan hanno interrotto prima della settimana 28. In questo studio Advicor ha ridotto LDL-C TG e LP (A) e ha aumentato HDL-C in modo dose-dipendente (3 4 5 e 6 di seguito). I risultati di questo studio per la variazione percentuale media LDL-C dal basale (la variabile di efficacia primaria) hanno mostrato che:

1. Ldl-lowering with Advicor was significantly greater than that achieved with lovastatin 40 mg only after 28 weeks of titration to a dose of 2000 mg/40 mg (p <.0001)
2. Advicor at doses of 1000 mg/20 mg or higher achieved greater Ldl-lowering than Niaspan (p <.0001) The Ldl-C results are summarized in Table 3.

Tabella 3: variazione percentuale media LDL-C dal basale

Advicor achieved significantly greater Hdl-raising compared to lovastatin E Niaspan monotherapy at all doses (Table 4).

Tabella 4: variazione percentuale media HDL-C dal basale

Inoltre, Advicor ha ottenuto un lievito di TG significativamente maggiore a dosi di 1000 mg/20 mg o più rispetto alla monoterapia di Lovastatina e Niaspan (Tabella 5).

Tabella 5: variazione della percentuale mediana TG dal basale

Gli effetti di abbassamento di LP (A) di Advicor e Niaspan erano simili ed entrambi erano superiori a Lovastatina (Tabella 6). L'effetto indipendente della riduzione dell'LP (a) con Niaspan o Advicor sul rischio di morbilità e mortalità coronarica e cardiovascolare non è stato determinato.

Tabella 6: LP (a) variazione della percentuale mediana dal basale

Advicor Long-Term Study

Un totale di 814 pazienti sono stati arruolati a uno studio a braccio a lungo termine a lungo termine (52 settimane) su Advicor. I pazienti sono stati dose di forza a 2000 mg/40 mg in 16 settimane. Dopo la titolazione, i pazienti sono stati mantenuti alla massima dose tollerata di Advicor per un totale di 52 settimane. Cinquecento cinque (550) pazienti (68%) hanno completato lo studio e il cinquantasei percento (56%) di tutti i pazienti è stato in grado di mantenere una dose di 2000 mg/40 mg per le 52 settimane di trattamento. Gli effetti che alterano i lipidi di Advicor hanno raggiunto il picco dopo 4 settimane sulla dose massima tollerata e sono stati mantenuti per la durata del trattamento. Questi effetti erano paragonabili a quanto osservato nello studio in doppio cieco di Advicor (Tabelle 3-5).

Informazioni sul paziente per Advicor

I pazienti devono essere consigliati di quanto segue:

• Segnalare la tenerezza o la debolezza del dolore muscolare prontamente inspiegabili (vedi Avvertimenti Miopatia/rabdomiolisi );
• Segnalare prontamente eventuali sintomi che possono indicare lesioni epatiche, incluso l'anoressia di affaticamento a destra a disagio addominale Urina scura o l'ittero (vedi Avvertimenti Disfuzione epatica )
• Per prendere Advicor prima di coricarsi con uno spuntino a basso contenuto di grassi. La somministrazione a stomaco vuoto non è raccomandata;
• Per seguire attentamente il regime di dosaggio prescritto (vedi Dosaggio e amministrazione );
• Quel lavaggio è un effetto collaterale comune della terapia di niacina che di solito si attenua dopo diverse settimane di consistente uso di niacina. Il filo può durare diverse ore dopo che il dosaggio può variare di gravità e prendendo Advicor prima di coricarsi, molto probabilmente durante il sonno. Se risvegliato dal lavaggio, soprattutto se si prendono gli antiipertensi, aumentano lentamente per ridurre al minimo il potenziale di vertigini e/o sincope;
• che richiedere aspirina (fino a circa 30 minuti prima di prendere Advicor) può ridurre al minimo il lavaggio;
• per evitare l'ingestione di bevande calde alcoliche e cibi piccanti nel tempo dell'amministrazione Advicor per ridurre al minimo il lavaggio;
• non dovrebbe essere somministrato con succo di pompelmo;
• che se la terapia di Advicor viene interrotta per un lungo periodo di tempo, il loro medico dovrebbe essere contattato prima di ricominciare la terapia; Si consiglia la retitrazione (vedi Dosaggio e amministrazione );
• per avvisare il proprio medico se stanno assumendo vitamine o altri integratori nutrizionali contenenti niacina o composti correlati come la nicotinamide (vedi Interazioni farmacologiche );
• avvisare il proprio medico se si verificano sintomi di vertigini;
• se diabetico per avvisare il proprio medico di cambiamenti nella glicemia;
• Che le compresse di Advicor non debbano essere rotte o masticate ma dovrebbero essere inghiottite intero.