Acow

Descrizione per ACOVA

Argatroban è un inibitore della trombina diretta sintetica derivata dalla L-arginina. Il nome chimico per Argatroban è 1- [5-[(aminoiminometil) amino] -1-oxo-2-[[(1234-tetraidro-3- metil-8-chinolinil) solfonil] amino] pentil] -4-metil-2-piperidinecarbossilico monoidrato. Argatroban ha 4 carboni asimmetrici. Uno dei carboni asimmetrici ha una configurazione R (stereoisomero di tipo I) e una configurazione S (stereoisomero di tipo II). Argatroban è costituito da una miscela di stereoisomeri R e S in un rapporto di circa 65:35.

La formula molecolare di Argatroban è C ₂₃ H ₃₆ N ₆ O ₅ SH. ₂ O. Il suo peso molecolare è 526,66. La formula strutturale è mostrata di seguito:

Figura

Argatroban è una polvere cristallina inodore bianco che è liberamente solubile in acido acetico glaciale leggermente solubile in etanolo e insolubile in acetone etil acetato ed etere. L'iniezione ACOVA ™ (Argatroban) è una soluzione sterile incolore incolore al giallo pallido leggermente viscoso. ACOVA ™ è disponibile in fiale d'ambra monouso da 250 mg (in 2,5 ml) con tappi fliptop grigi. Ogni ml di soluzione sterile non popoogenica contiene 100 mg di Argatroban. Ingredienti inerti: alcool disidratato D-sorbitolo.

Usi per ACOVA

ACOVA ™ è indicato come un anticoagulante per la profilassi o il trattamento della trombosi in pazienti con trombocitopenia indotta da eparina .

Dosaggio per ACOVA

ACOVA ™ come fornito è un farmaco concentrato (100 mg/mL) che deve essere diluito 100 volte prima dell'infusione. ACOVA ™ non deve essere miscelato con altri farmaci prima della diluizione in un fluido endovenoso adatto.

Preparazione per la somministrazione endovenosa

ACOVA ™ deve essere diluito in iniezione di cloruro di sodio allo 0,9% iniezione di destrosio al 5% o iniezione di suoneria lattata a una concentrazione finale di 1 mg/mL. Ogni fiala da 2,5 ml deve essere diluita di 100 volte mescolando con 250 ml di diluente. Utilizzare 250 mg (NULL,5 ml) per 250 ml di diluente o 500 mg (5 ml) per 500 ml di diluente. La soluzione costituita deve essere miscelata mediante ripetuta inversione della borsa diluente per un minuto. Al momento della preparazione la soluzione può mostrare lieve ma breve le alleosità a causa della formazione di micropRcipitati che si dissolvono rapidamente al momento della miscelazione. Il pH della soluzione endovenosa preparata come raccomandato è 3.2-7,5.

Dosaggio iniziale per i pazienti con trombocitopenia indotta da eparina

Prima di somministrare ACOVA ™ interrompere la terapia con eparina e ottenere un APTT di base. La dose iniziale raccomandata di ACOVA ™ per pazienti adulti senza compromissione epatica è di 2 μg/kg/min sommato come infusione continua (vedere la Tabella 5).

Tabella 5: velocità di infusione standard per 2 μg/kg/min dose (1 mg/ml di concentrazione finale)

Monitoraggio e regolazione della terapia

Monitoraggio della terapia

In generale la terapia con ACOVA ™ viene monitorata utilizzando APTT. I test di effetti anticoagulanti (incluso l'APTT) in genere raggiungono livelli di stato stazionario entro 1 € 3 ore dall'inizio di ACOVA ™. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose per raggiungere il target APTT. Controlla l'APTT due ore dopo l'inizio della terapia per confermare che l'APTT rientra nell'intervallo terapeutico desiderato.

Regolazione del dosaggio

Dopo la dose iniziale di ACOVA ™ la dose può essere regolata come clinicamente indicata (non superare 10 μg/kg/min) fino a quando l'APTT a stato stazionario è da 1,5 a 3 volte il valore di base iniziale (non superiore a 100 secondi) (vedi Studi clinici per i valori medi di APTT ottenuti dopo dosi iniziali di ACOVA ™).

Pazienti con comparimento epaticamente

Per i pazienti con trombocitopenia indotta dall'eparina con compromissione epatica, la dose iniziale di ACOVA ™ dovrebbe essere ridotta. Per i pazienti con compromissione epatica moderata, si raccomanda una dose iniziale di 0,5 μg/kg/min in base alla riduzione approssimativa di quattro volte della clearance di Argatroban rispetto a quelli con funzione epatica normale. L'APTT dovrebbe essere monitorato da vicino e il dosaggio deve essere regolato come indicato clinicamente (vedi PRECAUZIONI ).

Pazienti compromessi renamente

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione renale (vedi PRECAUZIONI ).

Conversione in terapia anticoagulante orale

Iniziare la terapia anticoagulante orale

Una volta presa la decisione di avviare la terapia anticoagulante orale, riconoscere il potenziale per gli effetti combinati su INR con la co-somministrazione di Argatroban e Warfarin. Non dovrebbe essere utilizzata una dose di carico di warfarin. Inizia la terapia usando la dose giornaliera prevista di warfarin.

Co-somministrazione di Warfarin e ACOVA ™ a dosi fino a 2 μg/kg/min

L'uso di ACOVA ™ con warfarin provoca il prolungamento di INR oltre a quello prodotto dal solo warfarin. La relazione precedentemente stabilita tra INR e il rischio di sanguinamento viene modificata. Il valore INR sulla sola warfarin (INRW) può essere calcolato dal valore INR sulla combinazione Argatroban e Warfarin Therapy (vedi Farmacologia clinica Figura 3). INR dovrebbe essere misurato quotidianamente mentre ACOVA ™ e Warfarin vengono somministrati. In generale con dosi di ACOVA ™ fino a 2 μg/kg/min ACOVA ™ possono essere interrotti quando l'INR è> 4 sulla terapia combinata. Dopo che ACOVA ™ è stato interrotto, ripetere la misurazione INR in 4-6 ore. Se l'INR ripetuto è inferiore alla gamma terapeutica desiderata riprende l'infusione di ACOVA ™ e ripeti la procedura quotidianamente fino a raggiungere la gamma terapeutica desiderata solo sul warfarin. La relazione tra INR ottenuta sulla terapia combinata e INR ottenuta solo dal warfarin dipende sia dalla dose di ACOVA ™ che dal reagente di tromboplastina utilizzata.

La combinazione di Argatroban e Warfarin non causa ulteriore riduzione del Vitamina K. Attività del fattore XA dipendente rispetto a quella che si vede solo con Warfarin.

Co-somministrazione di Warfarin e ACOVA ™ a dosi superiori a 2 μg/kg/min

Per dosi superiori a 2 μg/kg/min, la relazione tra INR solo su Warfarin con l'INR su Warfarin Plus ACOVA ™ è meno prevedibile. In questo caso al fine di prevedere l'INR sul solo warfarin riduce temporaneamente la dose di ACOVA ™ a una dose di 2 μg/kg/min. Ripeti l'INR su ACOVA ™ e Warfarin da 4 a 6 ore dopo la riduzione della dose ACOVA ™ e segui il processo sopra descritto per la somministrazione di ACOVA ™ a dosi fino a 2 μg/kg/min.

Stabilità/compatibilità

ACOVA ™ è una soluzione chiara incolore al giallo pallido leggermente viscoso. Se la soluzione è nuvolosa o se si nota un precipitato insolubile, la fiala deve essere scartata.

Le soluzioni preparate come raccomandate sono stabili a 25 ° C (77 ° F) con escursioni consentite a 15-30 ° C (59 - 86 ° F) in luce interna ambientale per 24 ore; Pertanto, non sono necessarie misure resistenti alla luce come la protezione da lamina per le linee endovenose. Le soluzioni sono fisicamente e chimicamente stabili per un massimo di 48 ore se conservate da 2 a 8 ° C al buio. Le soluzioni preparate non dovrebbero essere esposte alla luce solare diretta. Non sono state rilevate perdite di potenza significative a seguito di consegna simulata della soluzione attraverso tubi endovenosi.

Come fornito

Acow L'iniezione ™ (Argatroban) è fornita in soluzione di 2,5 ml in fiale monouso alla concentrazione di 100 mg/mL. Ogni fiala contiene 250 mg di Argatroban.

Ndc 0007-4407-01 (pacchetto di 1)
Ndc 0007-4407-10 (pacchetto di 10)

Prodotto da Abbott Laboratories North Chicago IL 60064 per il Texas. Biotechnology Corporation Houston TX 77030. Distribuito da Smithkline Beecham Pharmaceuticals Philadelphia PA 19101. Revisionato: N/A

Effetti collaterali for Acova

Eventi avversi riportati nei pazienti con hit/hitts

Le seguenti informazioni sulla sicurezza si basano su tutti i 568 pazienti trattati con ACOVA ™ nello Studio 1 e Studio 2. Il profilo di sicurezza dei pazienti di questi studi viene confrontato con quello di 193 controlli storici in cui gli eventi avversi sono stati raccolti retrospettivamente. Gli eventi avversi riportati in questa sezione includono tutti gli eventi indipendentemente dalla relazione con il trattamento. Gli eventi avversi sono separati in eventi emorragici e non emorragici.

steroidi alone

Il sanguinamento maggiore è stato definito come sanguinamento che era palese e associato a un emoglobina diminuzione ≥ 2 g/dl che ha portato a una trasfusione di ≥ 2 unità o che era retroperitoneale intracranico o in un maggiore protesico giunto. Il sanguinamento minore era un sanguinamento palese che non soddisfaceva i criteri per il sanguinamento grave.

La tabella 3 fornisce una panoramica degli eventi emorragici più frequentemente osservati presentati separatamente dal sanguinamento maggiore e minore ordinato dal ricorrenza decrescente tra i pazienti trattati con Argatroban.

Tabella 3: eventi avversi emorragici maggiori e minori

La tabella 4 fornisce una panoramica degli eventi non emorragici osservati più frequentemente ordinati mediante la frequenza decrescente di occorrenza (≥2%) tra i pazienti trattati con Argatroban.

Tabella 4: Eventi avversi non emorragici*

Eventi avversi riportati in altre popolazioni

Le seguenti informazioni sulla sicurezza si basano su un totale di 1127 individui che sono stati trattati con ACOVA ™ in studi di farmacologia clinica (n = 211) o per altre indicazioni cliniche (n = 916).

Sanguinamento intracranico

Nella popolazione di hit/hitts non è stato osservato sanguinamento intracranico. Il sanguinamento intracranico si è verificato solo in pazienti con infarto miocardico acuto che sono stati avviati sia con ACOVA ™ che terapia trombolitica con streptokinasi. La frequenza complessiva di questa complicanza potenzialmente potenzialmente letale tra i pazienti che ricevevano sia la terapia ACOVA ™ che la trombolitica (streptokinasi o attivatore del plasminogeno tissutale) era dell'1% (8 su 810 pazienti). Il sanguinamento intracranico non è stato osservato in 317 soggetti o pazienti che non hanno ricevuto trombolisi concomitante (vedi avvisi).

Reazioni allergiche

156 Reazioni allergiche o sospette reazioni allergiche sono state osservate in 1127 individui che sono stati trattati con ACOVA ™ in studi di farmacologia clinica o per altre indicazioni cliniche. Circa il 95% (148/156) di queste reazioni si è verificato in pazienti che hanno ricevuto in concomitanza la terapia trombolitica (ad es. Streptokinasi) per infarto miocardico acuto e/o media di contrasto per l'angiografia coronarica.

Reazioni allergiche o sospette reazioni allergiche in popolazioni diverse dai pazienti hit includono (in ordine decrescente di frequenza*):

• Reazioni delle vie aeree (dispnea tosse): 10% o più
• Reazioni cutanee (eruzione bollosa erutta): 1 a <10%
• Reazioni generali (vasodilatazione): dall'1 al 10%

* Le categorie standard CIOMS (Council for International Organization of Medical Sciences) III sono utilizzate per la classificazione delle frequenze.

Interazioni farmacologiche for Acova

Eparina

Poiché l'eparina è controindicata nei pazienti con trombocitopenia indotta da eparina, la co-somministrazione di Argatroban e eparina è improbabile per questa indicazione. Tuttavia, se Argatroban deve essere iniziato dopo la cessazione della terapia con eparina consente di diminuire l'effetto di eparina sull'APTT prima dell'inizio della terapia ACOVA ™.

Aspirina/paracetamolo

Pharmacokinetic or pharmacodynamic drug-drug interactions have not been demonstrated between argatroban and concomitantly administered aspirin (162.5 mg orally given 26 and 2 hours prior to initiation of argatroban 1μg/kg/min over 4 hours) or acetaminophen (100 mg orally given 12 6 and 0 hours prior to and 6 and 12 hours subsequent to initiation of argatroban 1.5 μg/kg/min per 18 ore).

Agenti anticoagulanti orali

Non sono state dimostrate interazioni farmacocinetiche farmaco-farmaco tra argaroban e warfarin (NULL,5 mg di dose orale). Tuttavia, l'uso concomitante di Argatroban e Warfarin (5-7,5 mg di dose orale iniziale seguita da 2,5-6 mg/giorno per via orale per 6-10 giorni) provoca il prolungamento del tempo di protrombina (PT) e del rapporto internazionale normalizzato (INR). (Vedi farmacologia clinica, dosaggio e somministrazione).

Agenti trombolitici

La sicurezza e l'efficacia di ACOVA ™ con agenti trombolitici non sono stati stabiliti (vedi reazioni avverse: sanguinamento intracranico). Co-somministrazione: un uso concomitante di Argatroban con agenti antipiastrinici trombolitici e altri anticoagulanti possono aumentare il rischio di sanguinamento (vedi avvisi). Le interazioni farmaco-farmaco non sono state osservate tra argaroban e digossina o eritromicina (vedere interazioni cliniche farmacologiche farmacologiche).

Avvertimenti per Acova

Acow™ is intended for intravenous administration. All parenteral anticoagulantes should be discontinued before administration of Acow™.

Emorragia

Emorragia can occur at any site in the body in patients receiving Acow™. An unexplained fall in hematocrit fall in blood pressure or any other unexplained symptom should lead to consideration of a hemorrhagic event. Acow™ should be used with extreme caution in disease states and other circumstances in which there is an increased danger of hemorrhage. These include severe hypertension; immediately following lumbar puncture; spinal anesthesia; major surgery especially involving the brain spinal cord or eye; hematologic conditions associated with increased bleeding tendencies such as congenital or acquired bleeding disorders and gastrointestinal lesions such as ulcerations.

Precauzioni per ACOVA

Compromissione epatica

Attenzione dovrebbe essere esercitata durante la somministrazione di Argatroban ai pazienti con malattia epatica iniziando con una dose più bassa e titolando attentamente fino al raggiungimento del livello desiderato di anticoagulazione. Anche al momento della cessazione dell'infusione di ACOVA ™ nel paziente con impatto epatico, la piena inversione degli effetti anticoagulanti può richiedere più di 4 ore a causa della riduzione della clearance e dell'aumento dell'emivita di eliminazione di Argatroban (vedi Dosaggio e amministrazione ).

Test di laboratorio

Gli effetti anticoagulanti associati all'infusione ACOVA ™ a dosi fino a 40 μg/kg/min sono ben correlati con il tempo parziale di tromboplastina parziale attivato (APTT). Sebbene altri test globali a base di coaguli tra cui il tempo di protrombina (PT) il rapporto internazionale normalizzato (INR) il tempo di coagulazione attivato (ACT) e il tempo di trombina (TT) sono influenzati da Argatroban; Le gamme terapeutiche per questi test non sono state identificate per la terapia ACOVA ™. Anche le concentrazioni plasmatiche di argopatroban sono ben correlate agli effetti anticoagulanti (vedi Farmacologia clinica ).

L'uso concomitante di Argatroban e Warfarin provoca il prolungamento del PT e dell'INR oltre a quello prodotto dal solo warfarin. Gli approcci alternativi per il monitoraggio della terapia concorrente ACOVA ™ e Warfarin sono descritti in una sezione successiva (vedi Dosaggio e amministrazione ).

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Non sono stati condotti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno di Argatroban.

Argatroban non era genotossico nel test di Ames della cella di ovaio del criceto cinese (CHO/HGPRT) Test di mutazione in avanti Il test di aberrazione del cromosoma polmonare polmonare cinese del criceto cinese e il test di micronucleo del DNA del DNA (UDS) di micronucleo del mouse.

Argatroban a dosi endovenose fino a 27 mg/kg/die (NULL,3 volte la dose umana massima raccomandata in base alla superficie corporea) non ha avuto alcun effetto sulla fertilità e sulle prestazioni riproduttive dei ratti maschi e femmine.

Gravidanza: Effetti teratogeni: Categoria della gravidanza B

Teratology studies have been performed in rats with intravenous doses up to 27 mg/kg/day (0.3 times the recommended maximum human dose based on body surface area) and rabbits at intravenous doses up to 10.8 mg/kg/day (0.2 times the recommended maximum human dose based on body surface area) and have revealed no evidence of impaired fertility or harm to the fetus due to argatroban. Tuttavia, non ci sono studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza. Poiché gli studi sulla riproduzione degli animali non sono sempre predittivi della risposta umana, questo farmaco dovrebbe essere usato durante la gravidanza solo se chiaramente necessario.

Madri infermieristiche

Gli esperimenti nei ratti mostrano che Argatroban è rilevato nel latte. Non è noto se questo farmaco sia escreto nel latte umano. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte umano e a causa del potenziale di gravi reazioni avverse nei neonati infermieristici di Argatroban, dovrebbe essere presa una decisione se interrompere l'assistenza infermieristica o interrompere il farmaco tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.

Uso geriatrico

Negli studi clinici di pazienti adulti con hit o hitt, l'efficacia di Argatroban non è stata influenzata dall'età.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di ACOVA ™ nei pazienti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.

Informazioni per overdose per ACOVA

Sintomi/trattamento

L'anticoagulazione eccessiva con o senza sanguinamento può essere controllata interrompendo ACOVA ™ o diminuendo il dosaggio di infusione ACOVA ™ (vedi Avvertimenti ). In clinical studies at therapeutic levels anticoagulation parameters generally return to baseline within 2 to 4 hours after discontinuation of the drug. Reversal of anticoagulante effect may take longer in pazienti con hepatic impairment.

posti a Los Angeles da visitare

Non è disponibile un antidoto specifico per Argatroban; Se si verifica un sanguinamento potenzialmente letale e si sospettano livelli plasmatici eccessivi di Argatroban, devono essere interrotti immediatamente e si devono determinare altri test di coagulazione. La terapia sintomatica e di supporto deve essere fornita al paziente (vedi Avvertimenti ).

Dosi singoli endovenose di Argatroban a 200 124 150 e 200 mg/kg erano letali rispettivamente per i conigli e i cani di topi ratti. I sintomi della tossicità acuta sono stati la perdita di tremori riflessi di raddrizzamento con le convulsioni cloniche della paralisi degli arti posteriori e del coma.

Controindicazioni per ACOVA

Acow™ is contraindicated in pazienti con overt major bleeding or in patients hypersensitive to this product or any of its components (see Avvertimenti).

Farmacologia clinica for Acova

Meccanismo d'azione

Argatroban è un inibitore della trombina diretta che si lega reversibilmente al sito attivo della trombina. Argatroban non richiede il co-fattore antitrombina III per l'attività antitrombotica. Argatroban esercita i suoi effetti anticoagulanti inibendo le reazioni catalizzate dalla trombina o indotta tra cui la formazione di fibrina; Attivazione dei fattori di coagulazione V VIII e XIII; proteina C; e aggregazione piastrinica.

Argatroban è altamente selettivo per la trombina con una costante inibitoria (KI) di 0,04 μm. A concentrazioni terapeutiche, l'argatroban ha un effetto scarso o nullo sulle proteasi serine correlate (Plasmine XA del fattore di tripsina e kallikrein).

Argatroban è in grado di inibire l'azione della trombina sia libera e associata al coagulo. Argatroban non interagisce con gli anticorpi indotti dall'eparina. La valutazione dei sieri da 12 soggetti sani e 8 pazienti che hanno ricevuto dosi multiple di Argatroban non hanno rivelato la formazione di anticorpi ad Argatroban (vedi Studi clinici ).

Farmacocinetica

Distribuzione

Argatroban distribuisce principalmente nel fluido extracellulare, come evidenziato da un apparente volume di distribuzione stazionario di 174 ml/kg (NULL,18L in un adulto da 70 kg). Argatroban è legato al 54% alle proteine ​​sieriche umane con legame con albumina e glicoproteina acida α1 rispettivamente del 20% e del 34%.

Metabolismo

La via principale del metabolismo dell'argatrobano è l'idrossilazione e l'aromatizzazione dell'anello 3-metiltetraidrochinolina nel fegato. La formazione di ciascuno dei quattro metaboliti noti è catalizzata in vitro dagli enzimi del citocromo microsomiale epatico umano CYP3A4/5. Il metabolita primario (M1) esercita effetti anticoagulanti più deboli da 3 a 5 volte rispetto ad Argatroban. Argatroban invariato è il componente principale del plasma. Le concentrazioni plasmatiche di M1 vanno tra 0 € 20% di quella del farmaco genitore. Gli altri metaboliti (M2 € 4) si trovano solo in quantità molto basse nelle urine e non sono stati rilevati nel plasma o nelle feci. Questi dati insieme alla mancanza di effetto dell'eritromicina (un potente inibitore del CYP3A4/5) sulla farmacocinetica di Argatroban suggeriscono che il metabolismo mediato dal CYP3A4/5 non è un importante percorso di eliminazione in vivo.

La clearance totale del corpo è di circa 5,1 ml/min/kg (NULL,31 L/ora/kg) per dosi di infusione fino a 40 μg/kg/min. L'emivita di eliminazione terminale di Argatroban varia tra 39 e 51 minuti.

Non vi è alcuna interconversione dei 21 diastereoisomeri. Il rapporto plasmatico di questi diastereoisomeri è invariato dal metabolismo o dalla compromissione epatica rimanente costante a 65:35 (± 2%).

Escrezione

Argatroban è escreto principalmente nelle feci presumibilmente attraverso la secrezione biliare. In uno studio in cui ¹⁴ C-Argatroban (5 μg/kg/min) è stato infuso per 4 ore in soggetti sani circa il 65% della radioattività è stato recuperato nelle feci entro 6 giorni dall'inizio dell'infusione con poca o nessuna radioattività successivamente rilevata. Circa il 22% della radioattività è apparso nelle urine entro 12 ore dall'inizio dell'infusione. Successivamente è stata rilevata poca o nessuna radioattività urinaria aggiuntiva. Il recupero medio percentuale del farmaco invariato rispetto alla dose totale era del 16% nelle urine e almeno del 14% nelle feci.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

Quando ACOVA ™ viene somministrato da effetti anticoagulanti di infusione continua e le concentrazioni plasmatiche di Argatroban seguono simili profili di risposta temporale prevedibili con bassa variabilità intersoggetto. Immediatamente dopo l'iniziazione di effetti anticoagulanti di infusione ACOVA ™ vengono prodotti quando le concentrazioni plasmatiche di Argatroban iniziano ad aumentare. I livelli di stato stazionario di farmaco e effetto anticoagulante sono in genere raggiunti entro 1-3 ore e vengono mantenuti fino a quando l'infusione non viene interrotta o il dosaggio regolato. Le concentrazioni plasmatiche di argomma-stazionario aumentano proporzionalmente con la dose (per dosi di infusione fino a 40 μg/kg/min in soggetti sani) e sono ben correlate con effetti anticoagulanti allo stato stazionario. Per dosi di infusione fino a 40 μg/kg/min ACOVA ™ aumentano in modo dose-dipendente il tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) il tempo di coagulazione attivato (ACT) il tempo di protrombina (PT) e il rapporto internazionale normalizzato (INR) e il tempo di trombina (TT) in volontari sani e pazienti cardiaci. Di seguito sono riportate le concentrazioni plasmatiche rappresentative allo stato stazionario e gli effetti anticoagulanti per dosi di infusione ACOVA ™ fino a 10 μg/kg/min (vedi Figura 2).

Figura 2: relazione allo stato stazionario tra la concentrazione plasmatica di argomratroban dose ACOVA ™ ed effetto anticoagulante

Effetto sul rapporto internazionale normalizzato (INR)

Poiché Argatroban è una co-somministrazione di inibitore della trombina diretta di ACOVA ™ e Warfarin produce un effetto combinato sulla misurazione di laboratorio dell'INR. Tuttavia, la terapia simultanea rispetto alla monoterapia di warfarin non esercita alcun effetto aggiuntivo sull'attività del fattore XA dipendente dalla vitamina K.

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La relazione tra INR sulla sola co-terapia e warfarin dipende sia dalla dose di ACOVA ™ che dal reagente di tromboplastina utilizzata. Questa relazione è influenzata dall'Indice di sensibilità internazionale (ISI) della tromboplastina. I dati per due tromboplastine comunemente utilizzate con valori ISI di 0,88 (Innoinin Dade) e 1,78 (tromboplastina C più Dade) sono presentati nella Figura 3 per una dose ACOVA ™ di 2 μg/kg/min. Le tromboplastine con valori ISI più alti rispetto a quelli mostrati causano INR più elevati sulla terapia combinata di Warfarin e ACOVA ™. Questi dati si basano sui risultati ottenuti in individui normali (vedi Dosaggio e amministrazione Conversion to Oral Anticoagulant Therapy ).

Figura 3: Relazione INR di Argatroban più Warfarin contro Warfarin da solo

La Figura 3 dimostra la relazione tra INR per la sola warfarin e INR per Warfarin, somministrato con ArgAtroban a dosi di ArgAtroban • 2 μg/kg/min. Per calcolare l'INR per la sola warfarin (INRW) basata su INR per la co-terapia di Warfarin e Argatroban (INRWA) usa l'equazione accanto alla curva appropriata. Esempio: ad una dose di 2 μg/kg/min e un INR eseguito con tromboplastina A l'equazione 0,19 0,57 (INRWA) = INRW consentirebbe una previsione dell'INR sul solo warfarin (INRW). Quindi utilizzando un valore INRWA di 4,0 ottenuto su terapia combinata: INRW = 0,19 0,57 (4) = 2,47 come valore per INR solo sul warfarin. L'errore (intervallo di confidenza) associato a una previsione è ± 0,4 unità. Pertanto, per le dosi di Argatroban di 1 o 2 μg/kg/min INRW possono essere previste da INRWA. Per dosi di argatroban superiori a 2 μg/kg/min, l'errore associato alla previsione di INRW da INRWA è ± 1. Pertanto, INRW non può essere previsto in modo affidabile da INRWA a dosi superiori a 2 μg/kg/min.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con disfunzione renale. L'effetto della malattia renale sulla farmacocinetica dell'argatroban è stato studiato in 6 soggetti con funzione renale normale (ClCR medio = 95 ± 16 ml/min) e in 18 soggetti con lieve (ClCR medio (64 ± 10 ml/min) moderato (clCR medio = 41 ± 5,8 ml/min) e grave (clcr medio = 5 ± 7 ml). La farmacocinetica e la farmacodinamica di Argatroban a dosaggi fino a 5 μg/kg/min non sono stati significativamente influenzati dalla disfunzione renale.

Compromissione epatica

Il dosaggio di Argatroban dovrebbe essere ridotto nei pazienti con compromissione epatica (vedi Dosaggio e amministrazione ). La compromissione epatica è associata a una riduzione della clearance e all'aumento dell'emivita di eliminazione di Argatroban (rispettivamente a 1,9 ml/min/kg e 181 minuti per i pazienti con un punteggio di bambino-pugh> 6).

Sesso di età

Non ci sono effetti clinicamente significativi dell'età o del sesso sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica (ad esempio APTT) di Argatroban.

Interazioni farmaco-farmaco

Digossina

In 12 volontari sani l'infusione endovenosa di Argatroban (2 μg/kg/min) per 5 ore al giorno per 5 giorni non ha influenzato la farmacocinetica a stato stazionario della digossina orale (NULL,375 mg al giorno per 15 giorni).

Eritromicina

In 10 soggetti sani somministrati per via orale l'eritromicina (un potente inibitore del CYP3A4/5) a 500 mg quattro volte al giorno per 7 giorni non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di Argatroban alla dose di 1 μg/kg/min per 5 ore. Questi dati suggeriscono il metabolismo ossidativo da parte del CYP3A4/5 non è un percorso di eliminazione importante in vivo per Argatroban.

Studi clinici

Eparinaâ€induced thrombocytopenia (COLPO) is a potentially serious immuneâ€mediated complication of eparina therapy that is strongly associated with subsequent venous and arterial trombosi. Whereas initial treatment of COLPO is to discontinue administration of all eparina patients may require anticoagulation for prevention and treatment of thromboembolic events.

La conclusione che ACOVA ™ è un trattamento efficace per la trombocitopenia indotta da eparina (HIT) e l'eparina indotta da trombocitopenia e sindrome da trombosi (HITS) si basa sui dati di uno studio di efficacia e sicurezza controllati storicamente (studio 1) e uno studio di efficacia di efficacia e sicurezza (studio 2). Questi studi erano comparabili per quanto riguarda gli obiettivi di studio dello studio dello studio Regimi di dosaggio e il monitoraggio del trama dello studio.

In questi studi 568 pazienti adulti sono stati trattati con ACOVA ™ e 193 pazienti adulti costituivano il gruppo di controllo storico. I pazienti dovevano avere una diagnosi clinica di trombocitopenia indotta da eparina senza trombosi (colpire) o con trombosi (hitt) e essere maschi o femmine non graduali di età compresa tra 18 e 80 anni. HIT/HITT sono stati definiti da una caduta nella conta piastrinica a meno di 100000/μL o una riduzione del 50% delle piastrine dopo l'inizio della terapia con eparina senza una spiegazione apparente diversa dal colpo. I pazienti con hitt avevano anche presenza di una trombosi arteriosa o venosa documentata da tecniche di imaging appropriate o supportati da prove cliniche come l'ictus polmonare dell'ictus miocardico acuto o altre indicazioni cliniche dell'occlusione vascolare. Anche i pazienti che richiedevano anticoagulazione con storie documentate di test anticorpali HIT positive erano ammissibili in assenza di trombocitopenia o sfida eparina (ad esempio pazienti con malattia latente).

I pazienti con APTT inspiegabile documentati> 200% del controllo al basale del disturbo della coagulazione documentata o della diatesi sanguinante non correlati agli hitt una foratura lombare negli ultimi 7 giorni o una storia di precedenti ictus emorragico aneurisma o recente ictus trombotico negli ultimi 6 mesi non correlati a Hitts sono stati esclusi da questi studi.

La dose iniziale di Argatroban era di 2 μg/kg/min per non superare 10 μg/kg/min. Due ore dopo l'inizio dell'infusione di Argatroban è stato ottenuto un livello di APTT e sono state apportate regolazioni della dose per ottenere un valore APTT a stato stazionario che era da 1,5 a 3,0 volte il valore di base non superiore a 100 secondi. Nello studio 1 il livello medio APTT per i pazienti HIT era di 38 secondi prima dell'inizio dell'infusione di Argatroban. All'inizio la valutazione* durante il livello di APTT medio di ArgAtroban per i pazienti HIT era di 64 secondi. Complessivamente il livello medio APTT durante l'infusione di Argatroban per i pazienti HIT era di 62,5 secondi. Nello studio 1 il livello medio APTT per i pazienti con hitts era di 34 secondi prima dell'inizio dell'infusione di Argatroban. All'inizio della valutazione* durante il livello APTT medio di Infusion Argatroban per i pazienti con hitts era di 70 secondi. Complessivamente il livello medio APTT durante l'infusione di Argatroban per i pazienti con hitts era di 64,5 secondi (vedi Dosaggio e amministrazione ). (*First assessment was defined as occurring at least two hours post-infusion start time.)

L'analisi di efficacia primaria si basava su un confronto dei tassi di eventi per un endpoint composito che includeva l'amputazione della morte (tutte le cause) (tutte le cause) o la nuova trombosi durante il periodo di trattamento e il periodo di follow-up (giorni di studio da 0 a 37). Le analisi secondarie includevano la valutazione dei tassi di eventi per i componenti dell'endpoint composito e le analisi time-to-event.

Nello studio 1 304 pazienti sono stati arruolati con hitt attivi attivo (129/304 42%) (144/304 47%) o malattie latenti (31/304 10%). Tra i 193 controlli storici 139 (72%) avevano un colpo attivo 46 (24%) aveva hitt attivi e 8 (4%) avevano una malattia latente. All'interno di ciascun gruppo quelli con successo attivo e quelli con malattia latente sono stati analizzati insieme. La conferma di laboratorio positiva di HIT/HITS da parte del test di aggregazione piastrinica indotta dall'eparina o del test di rilascio di serotonina è stata dimostrata in 174 su 304 (57%) pazienti trattati con argomentazione (cioè in 80 con malattia di successo o di successo) e 94 con hitt) e in 149 di 193 (77%) controlli storici (cioè in 119 con malattia di successo e 30 anni). I risultati del test per il resto dei pazienti e dei controlli erano negativi o non determinati.

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Un'analisi categorica ha mostrato un miglioramento significativo del risultato composito nei pazienti con hit e hitt trattati con ACOVA ™ rispetto a quelli del gruppo di controllo storico (vedere la Tabella 1). I componenti dell'endpoint composito sono mostrati nella Tabella 2.

Tabella 1: Risultati di efficacia dello studio 1: Endpoint composito †

Tabella 2: risultati di efficacia dello studio 1: componenti dell'endpoint composito classificato per gravità †

Le analisi del time-to-event hanno mostrato miglioramenti significativi nell'evento time-to-primo nei pazienti con hit o hitt trattati con ACOVA ™ rispetto a quelli del gruppo di controllo storico. Le differenze tra i gruppi nella proporzione di pazienti che sono rimasti liberi dall'amputazione della morte o dalla nuova trombosi erano statisticamente significative a favore di Argatroban da queste analisi (P = 0,007 nei pazienti con HIT e P = 0,018 in pazienti con hitt calcolati dal test log-rank).

Un'analisi time-to-event per l'endpoint composito è mostrata nella Figura 4 per i pazienti con HIT e Figura 5 per i pazienti con hit.

Studio 1

Figura 4: Time to First Event per l'endpoint di efficacia composita: colpire i pazienti

*Censrato indica che non è stato osservato alcun endpoint clinico (definito come amputazione della morte o nuova trombosi) durante il periodo di follow-up (il periodo massimo di follow-up è stato di 37 giorni).

Studio 1

Figura 5: Time to First Event per l'efficacia composita: pazienti con hitts

*Censrato indica che non è stato osservato alcun endpoint clinico (definito come amputazione della morte o nuova trombosi) durante il periodo di follow-up (il periodo massimo di follow-up è stato di 37 giorni).

Nello studio 2 264 pazienti sono stati arruolati dopo aver colpito (125/264 47,3%) o hitt (139/264 52,7%) e quindi trattati con Argatroban. L'analisi categorica ha dimostrato un significativo miglioramento dell'esito dell'efficacia composita per i pazienti trattati con Argatroban rispetto allo stesso gruppo di controllo storico dello studio 1 tra i pazienti che hanno colpito (NULL,6% contro 38,8%) pazienti con hitt (NULL,0% contro 56,5%) e pazienti con hitt o hitt (NULL,7% vs. 43,0%). Le analisi del time-to-event hanno mostrato miglioramenti significativi nell'evento time-to-torst in pazienti con hit o hitt trattati con Argatroban rispetto a quelli del gruppo di controllo storico. Le differenze tra i gruppi nella proporzione di pazienti che sono rimasti liberi dall'amputazione della morte o dalla nuova trombosi erano statisticamente significative a favore dell'argatroban.

Effetto anticoagulante

Nello studio 1 La dose media (± SE) di argaroban somministrata era 2,0 ± 0,1 μg/kg/min nel braccio di hit e 1,9 ± 0,1 μg/kg/min nel braccio dei colpi. Il settantasei per cento dei pazienti con HIT e l'81% dei pazienti con hit hanno ottenuto un APTT bersaglio di almeno 1,5 volte più in più rispetto all'APTT di base alla prima valutazione che si verifica in media a 4,6 ore (hit) e 3,9 ore (HITS) dopo l'iniziazione della terapia di Argatroban.

Non è stato osservato alcun potenziamento della risposta APTT nei soggetti che ricevono ripetute somministrazione di Argatroban.

Recupero della conta piastrinica

Nello studio 1 La maggior parte dei pazienti il ​​53% di quelli con hit e il 58% di quelli con hitt hanno avuto un recupero della conta piastrinica entro il giorno 3. Il recupero della conta piastrinica è stato definito come un aumento della conta piastrinica a> 100000/ml o ad almeno 1,5 volte maggiore del conteggio di base (conta piastrinica all'inizio dello studio) entro il giorno 3 dello studio.

Ulteriori informazioni

Terapia cardiaca

Acow™ has been administered in combination with aspirin to COLPO patients undergoing coronary interventions including PTCA coronary stent placement or atherectomy (n = 118). The safety and effectiveness of Acow™ for cardiac indications have not been established.

Reesposizione e mancanza di formazione di anticorpi

Il plasma di 12 volontari sani trattati con Argatroban per sei giorni non ha mostrato prove di anticorpi neutralizzanti. La somministrazione ripetuta di Argatroban a oltre 40 pazienti è stata tollerata senza perdita di attività anticoagulante. Non è richiesto alcun cambiamento nella dose.

Informazioni sul paziente per ACOVA

Nessuna informazione fornita. Si prega di fare riferimento a Avvertimenti AND PRECAUZIONI sezione.