Zubsolv

Descrizione per Zubsolv

Le compresse sublinguali Zubsolv (buprenorfina e naloxone) sono compresse bianche al gusto di mentolo in forma ovale per la resistenza del dosaggio 0,7 mg/0,18 mg di una forma triangolare per la resistenza del dosaggio 5,4 mg /0,36 mg a d- Per la resistenza del dosaggio 8,6 mg/2,1 mg e una forma della capsula per la resistenza del dosaggio 11,4 mg/2,9 mg. Sono debossi con la rispettiva resistenza al dosaggio della buprenorfina. Contengono buprenorfina HCl un agonista parziale oppiaceo e il naloxone HCl diidrato un antagonista oppioide con un rapporto di 4: 1 (rapporto tra basi libere). Zubsolv è destinato alla somministrazione sublinguale ed è disponibile in sei resistenza al dosaggio 0,7 mg di buprenorfina con naloxone 0,18 mg 1,4 mg di buprenorfina con 0,36 mg di naloxone 8,9 mg di buprenorfina con buprefina 2,1 mg con bufina 2,9 mg naloxone e bufrenorfina da 11,4 mg con naloxone 2,9 mg. Ogni compressa sublinguale contiene anche anidride silicio al mentolo di cellulosa di cellulosa di cellulosa di cellulosa di cellulosa di cellulosa citrato di manniitol citrato di sodio e sodo di fumarate e mentolo.

Chimicamente buprenorfina HCl IS (2S) -2- [17- (ciclopropilmetil) -45α-epoxy-3-idrossi-6-metossi-6α14-ethano-14α-morfinano-7α-iL] -33333333333333-dimetilbutan2-olecloruro. Ha la seguente struttura chimica:

La buprenorfina HCL ha la formula molecolare C ₂₉ H ₄₁ NO ₄ • HCl e il peso molecolare sono 504,10. È una polvere cristallina bianca o bianca con parsimonia solubile in acqua liberamente solubile in metanolo solubile in alcol e praticamente insolubile nel cicloesano.

HCl diidrato chimicamente naloxone è 17-allil-45α-epoxy-314-diidrossimorfinan-6-uno diidloruro diidrato. Ha la seguente struttura chimica:

Il naloxone hcl diidrato ha la formula molecolare C ₁₉ H ₂₁ NO ₄ • HCL • 2H ₂ 0 e il peso molecolare è 399,87. È una polvere da bianco a leggermente off-bianco ed è liberamente solubile in acqua solubile in alcol e praticamente insolubile in toluene ed etere.

Usi per Zubsolv

Zubsolv è indicato per il trattamento della dipendenza da oppioidi. Zubsolv dovrebbe essere utilizzato come parte di un piano di trattamento completo che include consulenza e supporto psicosociale.

Dosaggio per Zubsolv

Informazioni di dosaggio e amministrazione importanti

La differenza di biodisponibilità di Zubsolv rispetto al tablet sublinguale suboxone® richiede una diversa resistenza alla compressa per essere somministrata al paziente. Una compressa sublinguale Zubsolv 5,7 mg/1,4 mg fornisce un'esposizione equivalente di buprenorfina a una compressa sublinguale suboxone da 8 mg/2 mg.

I farmaci dovrebbero essere prescritti in considerazione della frequenza delle visite. La fornitura di ricariche multiple non è consigliata all'inizio del trattamento o senza visite di follow-up del paziente appropriate.

Accesso al paziente al naloxone per il trattamento di emergenza del sovradosaggio di oppiacei

Discutere la disponibilità di naloxone per il trattamento di emergenza del sovradosaggio di oppiacei con il paziente e il caregiver. Poiché i pazienti trattati per il disturbo da uso di oppiacei hanno il potenziale per la ricaduta che li mette a rischio di sovradosaggio di oppioidi prendono fortemente in considerazione la prescrizione di naloxone per il trattamento di emergenza del sovradosaggio di oppiacei sia quando si iniziano e rinnova il trattamento con Zubsolv. Considera anche la prescrizione di naloxone se il paziente ha membri della famiglia (compresi i bambini) o altri contatti ravvicinati a rischio di ingestione accidentale o sovradosaggio di oppiacei [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Consiglia ai pazienti e ai caregiver che il naloxone può anche essere somministrato per un sovradosaggio noto o sospetto con lo stesso Zubsolv. Dosi superiori al normali e ripetute somministrazione di naloxone possono essere necessarie a causa della lunga durata dell'azione di Zubsolv e della sua affinità per il recettore Mu [vedi Sovradosaggio ].

Informare i pazienti e gli operatori sanitari delle loro opzioni per ottenere il naloxone come consentito dal singolo stato di erogazione e prescrizione di requisiti o linee guida per la prescrizione di naloxone (ad esempio prescrizione direttamente da un farmacista o come parte di un programma basato sulla comunità) [vedi Informazioni sulla consulenza del paziente ].

Induzione

Prima della considerazione dell'induzione dovrebbe essere presa al tipo di dipendenza da oppiacei, ad esempio prodotti di oppiacei a breve durata di lunga durata, il tempo dall'ultimo uso di oppiacei e il grado o il livello di dipendenza da oppiacei.

Pazienti dipendenti dall'eroina o da altri prodotti oppioidi a breve durata

I pazienti dipendenti dall'eroina o da altri prodotti di oppioidi a breve durata possono essere indotti con Zubsolv o con monoterapia sublinguale di buprenorfina. All'inizio del trattamento la prima dose di Zubsolv dovrebbe essere somministrata quando i segni oggettivi di prelievo moderato di oppiacei appaiono non meno di sei ore dopo l'ultima volta che il paziente ha usato gli oppioidi per evitare di precipitare una sindrome da astinenza da oppiacei.

Si raccomanda di ottenere un'adeguata dose di trattamento titolata all'efficacia clinica il più rapidamente possibile. In alcuni studi un'induzione troppo graduale per diversi giorni ha portato a un alto tasso di abbandono dei pazienti con buprenorfina durante il periodo di induzione.

Il giorno 1 si consiglia un dosaggio di induzione fino a 5,7 mg/1,4 mg Zubsolv. I medici dovrebbero iniziare con una dose iniziale di 1,4 mg/0,36 mg Zubsolv. Il resto della dose del giorno 1 fino a 4,2 mg/1,08 mg deve essere diviso in dosi da 1 a 2 compresse di 1,4 mg/0,36 mg a intervalli di 1,5 a 2 ore. Alcuni pazienti (ad esempio quelli con recente esposizione alla buprenorfina) possono tollerare fino a 3 x 1,4 mg/0,36 mg di Zubsolv come singola dose di secondo.

Il giorno 2 si consiglia una singola dose giornaliera fino a 11,4 mg/2,9 mg Zubsolv.

Pazienti dipendenti dal metadone o dai prodotti oppioidi ad azione prolungata

I pazienti dipendenti dal metadone o dai prodotti oppioidi ad azione prolungata possono essere più suscettibili al ritiro precipitato e prolungato durante l'induzione rispetto a quelli su prodotti oppioidi a breve durata.

I prodotti di combinazione di buprenorfina/naloxone non sono stati valutati in studi adeguati e ben controllati per l'induzione in pazienti che dipendono fisicamente da prodotti oppioidi ad azione lunga e il naloxone in questi prodotti di combinazione viene assorbito in piccole quantità dalla via sublinguale e potrebbero causare peggiori prelievi precersi e prolungati. Per questo motivo è raccomandata la monoterapia con buprenorfina nei pazienti che assumono oppioidi ad azione prolungata quando utilizzati secondo le istruzioni di somministrazione approvate. Dopo l'induzione, il paziente può quindi essere transizione a Zubsolv una volta al giorno.

Manutenzione

• Il dosaggio di Zubsolv dal giorno 3 in poi dovrebbe essere progressivamente regolato in incrementi/decrementi di 2,9 mg/0,71 mg o inferiore di buprenorfina/naloxone a un livello che tiene il paziente in trattamento e sopprime i segni di prelievo e i sintomi degli oppioidi.
• Dopo l'induzione del trattamento alla dose raccomandata di 11,4 mg/2,9 mg di buprenorfina/naloxone al giorno deve essere ulteriormente regolato in base al singolo paziente e alla risposta clinica. La dose di mantenimento di Zubsolv è generalmente nell'intervallo di 2,9 mg/0,71 mg di buprenorfina/naloxone a 17,2 mg/4,2 mg di buprenorfina/naloxone al giorno. I dosaggi superiori a 17,2 mg/4,2 mg di buprenorfina/naloxone al giorno non sono stati studiati in studi clinici randomizzati ma possono essere appropriati per alcuni pazienti.
• Nel determinare la quantità di prescrizione per la somministrazione non supervisionata, considerare il livello di stabilità del paziente la sicurezza della sua situazione domestica e altri fattori che potrebbero influire sulla capacità di gestire le forniture di farmaci da portare a casa.
• Non esiste una durata massima raccomandata del trattamento di manutenzione. I pazienti possono richiedere il trattamento indefinitamente e dovrebbero continuare fino a quando i pazienti stanno beneficiando e l'uso di Zubsolv contribuisce agli obiettivi di trattamento previsti.

Metodo di somministrazione

Zubsolv deve essere somministrato intero. Non tagliare la masticazione o deglutire Zubsolv. Consiglia ai pazienti di non mangiare o bere nulla fino a quando la compressa non è completamente sciolta. Zubsolv deve essere posizionato sotto la lingua fino a quando non si è dissolto. Il tempo di dissolvenza per Zubsolv varia tra gli individui e il tempo di dissolvenza mediana osservata era di 5 minuti. Per i dosaggi che richiedono più di un tablet sublinguale posizionare tutte le compresse in luoghi diversi sotto la lingua contemporaneamente. I pazienti devono tenere le compresse sotto la lingua fino a quando non si dissolvono; La deglutizione delle compresse riduce la biodisponibilità del farmaco. Per garantire la coerenza nei pazienti con biodisponibilità dovrebbero seguire lo stesso modo di dosarsi con l'uso continuato del prodotto.

Se è preferita una modalità di somministrazione sequenziale, i pazienti devono seguire lo stesso modo di dosaggio per garantire coerenza nella biodisponibilità.

Una tecnica di somministrazione adeguata deve essere dimostrata al paziente.

Consiglia ai pazienti di fare quanto segue dopo che il prodotto si è completamente sciolto nella mucosa orale: prendere un sorso di acqua Swish attorno ai denti e alle gengive e deglutire. Consiglia ai pazienti di aspettare almeno un'ora dopo aver preso Zubsolv prima di spazzolare i denti [vedi Avvertimenti e precauzioni Esperienza post -marketing Informazioni per i pazienti E the Guida ai farmaci ].

Supervisione clinica

Il trattamento dovrebbe essere avviato con la somministrazione supervisionata che progredisce verso la somministrazione senza supervisione come consente la stabilità clinica del paziente. Zubsolv è soggetto a diversione e abuso. Nel determinare la quantità di prescrizione per la somministrazione non supervisionata, considerare il livello di stabilità del paziente la sicurezza della sua situazione domestica e altri fattori che potrebbero influire sulla capacità di gestire le forniture di farmaci da portare a casa

Idealmente i pazienti devono essere visti a intervalli ragionevoli (ad esempio almeno settimanalmente durante il primo mese di trattamento) in base alle circostanze individuali del paziente. I farmaci dovrebbero essere prescritti in considerazione della frequenza delle visite. La fornitura di ricariche multiple non è consigliata all'inizio del trattamento o senza visite di follow-up del paziente appropriate. È necessaria una valutazione periodica per determinare il rispetto dell'efficacia del regime di dosaggio del piano di trattamento e del progresso complessivo del paziente.

Una volta raggiunto un dosaggio stabile e la valutazione del paziente (ad es. Screening dei farmaci delle urine) non indica che le visite di follow-up di droghe illecite possono essere appropriate. Un programma di visite una volta a metà può essere ragionevole per i pazienti con un dosaggio stabile di farmaci che stanno facendo progressi verso i loro obiettivi di trattamento. La continuazione o la modifica della farmacoterapia dovrebbe essere basata sulla valutazione del fornitore di assistenza sanitaria sugli esiti e obiettivi del trattamento come:

1. Assenza di tossicità da farmaci
2. Assenza di effetti avversi medici o comportamentali
3. Gestione responsabile dei farmaci da parte del paziente
4. La conformità del paziente con tutti gli elementi del piano di trattamento (comprese le attività orientate al recupero psicoterapia e/o altre modalità psicosociali)
5. Abstinenza dall'uso illecito di droghe (compreso l'uso problematico di alcol e/o benzodiazepina)

Se gli obiettivi di trattamento non vengono raggiunti, il fornitore di assistenza sanitaria dovrebbe rivalutare l'adeguatezza del proseguimento dell'attuale trattamento.

Pazienti instabili

Gli operatori sanitari dovranno decidere quando non potranno fornire adeguatamente ulteriori gestione per particolari pazienti. Ad esempio, alcuni pazienti possono essere abusi o dipendenti da vari farmaci o non rispondono all'intervento psicosociale in modo tale che il medico non ritiene che abbia le competenze per gestire il paziente. In tali casi il fornitore di assistenza sanitaria potrebbe voler valutare se indirizzare il paziente a uno specialista o un ambiente di trattamento comportamentale più intenso. Le decisioni dovrebbero basarsi su un piano di trattamento stabilito e concordato con il paziente all'inizio del trattamento.

I pazienti che continuano a abusare abusi o di deviare i prodotti di buprenorfina o altri oppioidi devono essere forniti o riferiti a un trattamento più intenso e strutturato.

Interrompere il trattamento

La decisione di interrompere la terapia con Zubsolv dopo un periodo di manutenzione dovrebbe essere presa come parte di un piano di trattamento completo. Consiglio ai pazienti del potenziale per ricadere nell'uso illecito di droghe dopo l'interruzione del trattamento assistito da farmaci agonisti/agonisti parziali. Pazienti conici per evitare il verificarsi di segni e sintomi di astinenza [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Passa tra compresse sublinguali Zubsolv e altri prodotti di combinazione di buprenorfina/naloxone

Per i pazienti che vengono commutati tra zubsolv e altri prodotti di dosaggio di buprenorfina/naloxone. I pazienti devono essere monitorati per la medicina eccessiva, nonché il ritiro o altri segni di sotto-dosaggio.

Le differenze nella biodisponibilità di Zubsolv rispetto alla compressa suboxone richiedono che il paziente venga somministrato diversi punti di forza della compressa. Una compressa sublinguale Zubsolv 5,7 mg/1,4 mg fornisce un'esposizione equivalente di buprenorfina a una compressa sublinguale suboxone da 8 mg/2 mg.

Quando si passa tra i punti di forza del dosaggio suboxone e le forze di dosaggio di Zubsolv, i corrispondenti resistenza al dosaggio sono:

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Zubsolv La compressa sublinguale è fornita in sei punti di forza del dosaggio:

• Buprenorfina 0,7 mg /naloxone 0,18 mg compresse di forma ovale bianca impresse con .7
• Buprenorfina 1,4 mg /naloxone 0,36 mg compresse di forma triangolare bianca impresse con 1,4
• Buprenorfina 2,9 mg /naloxone 0,71 mg compresse di forma D bianca D impresse con 2,9
• Buprenorfina 5,7 mg /naloxone 1,4 mg compresse di forma rotonda bianca impresse con 5,7
• Buprenorfina 8,6 mg /naloxone 2,1 mg compresse di forma a diamante bianca impresse con 8,6
• Buprenorfina 11,4 mg /naloxone 2,9 mg compresse di forma della capsula bianca impresse con 11,4

Archiviazione e maneggevolezza

Zubsolv Le compresse sublinguali sono compresse bianche al gusto di mentolo fornite in pacchetti di blister in alluminio/alluminio per bambini resistenti ai bambini. Zubsolv è disponibile in sei punti di forza di dosaggio impressi nella rispettiva resistenza alla buprenorfina

• Buprenorfina 0,7 mg /naloxone 0,18 mg di forma ovale impressa con .7
• Buprenorfina 1,4 mg /naloxone 0,36 mg di forma triangolare impressa con 1,4
• Buprenorfina 2,9 mg /naloxone 0,71 mg d forma impressa con 2,9
• Buprenorfina 5,7 mg /naloxone 1,4 mg di forma rotonda impressa con 5,7
• Buprenorfina 8,6 mg /naloxone 2,1 mg di forma diamante impressa con 8,6
• Buprenorfina 11,4 mg /naloxone 2,9 mg forma della capsula impressa con 11,4

Ndc 54123-907-30 (buprenorfina 0,7 mg /naloxone 0,18 mg) compressa sublinguale-compresse 3x10 per cartone
Ndc 54123-914-30 (buprenorfina 1,4 mg /naloxone 0,36 mg) compressa sublinguale-compresse 3x10 per cartone
Ndc 54123-929-30 (buprenorfina 2,9 mg /naloxone 0,71 mg) compressa sublinguale-compresse 3x10 per cartone
Ndc 54123-957-30 (buprenorfina 5,7 mg /naloxone 1,4 mg) compressa sublinguale-compresse 3x10 per cartone
Ndc 54123-986-30 (buprenorfina 8,6 mg /naloxone 2,1 mg) compressa sublinguale-compresse 3x10 per cartone
Ndc 54123-114-30 (buprenorfina 11,4 mg /naloxone 2,9 mg) compressa sublinguale-compresse 3x10 per cartone

Conservare le escursioni a 20-25 ° C (68-77 ° F) consentite a 15-30 ° C (59-86 ° F) [vedi A temperatura ambiente controllata da USP ]

Archiviare Zubsolv in modo sicuro e smaltire correttamente [vedi Informazioni sulla consulenza del paziente ].

Prodotto e distribuito da: Orexo US Inc. Morristown NJ 07960 USA. Revisionato: maggio 2025

Effetti collaterali for Zubsolv

Le seguenti gravi reazioni avverse sono descritte altrove nell'etichettatura:

• Abuso e uso improprio della dipendenza [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Depressione respiratoria e del SNC [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Sindrome da astinenza da oppiacei neonatali [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Insufficienza surrenale [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Prelievo di oppiacei [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Epatite eventi epatici [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Reazioni di ipersensibilità [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Ipotensione ortostatica [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Elevazione della pressione del liquido cerebrospinale [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Elevazione della pressione intracholedochal [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Zubsolv for use as initial treatment was evaluated in two clinical trials that had identical blinded two-day induction phases comparing Zubsolv to generic buprenorfina. On the first day subjects received an initial dose of Zubsolv 1.4 mg/0.36 mg or generic buprenorfina 2 mg followed by Zubsolv 4.2 mg/1.08 mg or generic buprenorfina 6 mg 1.5 hours later. In total safety data were available for 538 opioid-dependent subjects exposed to Zubsolv (buprenorfina/naloxone) sublingual tablets when used for initial treatment.

Tabella 1: reazioni avverse in ≥ 5% dei pazienti durante la fase di induzione per classe di organi di sistema e termine preferito (popolazione di sicurezza)

La sicurezza della buprenorfina/naloxone per uso a lungo termine (fino a 16 settimane di trattamento) è stata valutata in studi precedenti in 497 soggetti dipendenti da oppioidi. La valutazione prospettica della buprenorfina/naloxone è stata supportata da studi clinici utilizzando compresse di buprenorfina senza naloxone e altri studi usando soluzioni sublinguali di buprenorfina. In totale i dati sulla sicurezza erano disponibili da 3214 soggetti dipendenti da oppioidi esposti alla buprenorfina a dosi nell'intervallo utilizzato nel trattamento della dipendenza da oppiacei. Vedi Tabella 2.

Tabella 2: eventi avversi> 5% per sistema corporeo e gruppo di trattamento in uno studio di 4 settimane

Il profilo avverso dell'evento della buprenorfina è stato anche caratterizzato nello studio controllato dalla dose della soluzione di buprenorfina su una serie di dosi in quattro mesi di trattamento. La tabella 3 mostra eventi avversi riportati da almeno il 5% dei soggetti in qualsiasi gruppo di dose nello studio controllato dalla dose.

Tabella 3: eventi avversi (≥ 5%) per sistema corporeo e gruppo di trattamento in uno studio di 16 settimane

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di compresse sublinguali di buprenorfina e naloxone. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile una relazione causale all'esposizione ai farmaci.

L'evento avverso post-marketing più frequentemente riportato non osservato negli studi clinici era l'edema periferico.

Sindrome di Seroton: Casi di sindrome della serotonina è stata segnalata una condizione potenzialmente letale durante l'uso concomitante di oppioidi con farmaci serotonergici.

Insufficienza surrenale: Casi di insufficienza surrenale sono stati riportati con uso di oppiacei più spesso seguendo più di un mese di utilizzo.

Anafilassi: L'anafilassi è stata segnalata con ingredienti contenuti in Zubsolv.

Carenza di androgeni: Casi di carenza di androgeni si sono verificati con l'uso cronico di oppioidi [vedi Farmacologia clinica ].

Reazioni locali: Decadimento dentale (compresa la frattura del dente carie e perdita di denti) glossodynia glossite eritema orale ipoestesia orale e stomatite.

Ipoglicemia: Casi di ipoglicemia sono stati riportati in pazienti che assumono oppioidi. La maggior parte dei rapporti era in pazienti con almeno un fattore di rischio predisponente (ad es. Diabete).

Interazioni farmacologiche for Zubsolv

La tabella 4 include interazioni farmacologiche clinicamente significative con Zubsolv.

Tabella 4: interazioni farmacologiche clinicamente significative

Avvertimenti per Zubsolv

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Zubsolv

Abuso e uso improprio della dipendenza

Zubsolv contains buprenorfina a schedule III controlled substance that can be abused in a manner similar to other opioids legal or illicit. Prescribe E dispense buprenorfina with appropriate precautions to minimize risk of misuse abuse or diversion E ensure appropriate protection from theft including in the home. Clinical monitoring appropriate to the patient's level of stability is essential. Multiple refills should not be prescribed early in treatment or without appropriate patient follow-up visits [see Abuso e dipendenza da droghe ].

Rischio di depressione respiratoria e del sistema nervoso centrale (SNC) potenzialmente letale

La buprenorfina è stata associata alla depressione respiratoria e alla morte potenzialmente letale. Molti ma non tutti i rapporti post-marketing riguardanti il ​​coma e la morte hanno comportato un uso improprio per autoiniezione o sono stati associati all'uso concomitante di buprenorfina e benzodiazepine o altri depressivi del SNC, incluso l'alcol. Avvertire i pazienti con il potenziale pericolo di auto-somministrazione di benzodiazepine o altri depressivi del SNC mentre sono sottoposti a trattamento con Zubsolv [vedi Avvertimenti e precauzioni Interazioni farmacologiche ].

Utilizzare ZUBSOLV con cautela nei pazienti con funzione respiratoria compromessa (ad es. Malattia polmonare ostruttiva cronica COR Pulmonale Riduzione della riserva respiratoria Ipossia Ipercapnia o depressione respiratoria preesistente).

Educare i pazienti e gli operatori sanitari su come riconoscere la depressione respiratoria e sottolineare l'importanza di chiamare il 911 o ottenere subito assistenza medica di emergenza in caso di sovradosaggio noto o sospetto [vedi Informazioni sulla consulenza del paziente ].

Gli oppioidi possono causare disturbi respiratori legati al sonno, inclusi centrali Apnea notturna (CSA) e ipossiemia legata al sonno. L'uso di oppioidi aumenta il rischio di CSA in modo dose-dipendente. Nei pazienti che presentano CSA prendono in considerazione la riduzione del dosaggio degli oppioidi usando le migliori pratiche per il rastremazione degli oppiacei [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Accesso al paziente al naloxone per il trattamento di emergenza del sovradosaggio di oppiacei

Discutere la disponibilità di naloxone per il trattamento di emergenza del sovradosaggio di oppiacei con il paziente e il caregiver.

Poiché i pazienti trattati per il disturbo da uso di oppiacei hanno il potenziale per la ricaduta che li mette a rischio di sovradosaggio di oppioidi prendono fortemente in considerazione la prescrizione di naloxone per il trattamento di emergenza del sovradosaggio di oppiacei sia quando si iniziano e rinnova il trattamento con Zubsolv. Considera anche la prescrizione di naloxone se il paziente ha membri della famiglia (compresi i bambini) o altri contatti ravvicinati a rischio di ingestione accidentale o sovradosaggio di oppiacei [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Consiglia ai pazienti e ai caregiver che il naloxone può anche essere somministrato per un sovradosaggio noto o sospetto con lo stesso Zubsolv. Dosi superiori al normali e ripetute somministrazione di naloxone possono essere necessarie a causa della lunga durata dell'azione di Zubsolv e della sua affinità per il recettore Mu [vedi Sovradosaggio ].

Informare i pazienti e gli operatori sanitari delle loro opzioni per ottenere il naloxone come consentito dal singolo stato di erogazione e prescrizione di requisiti o linee guida per la prescrizione di naloxone (ad esempio prescrizione direttamente da un farmacista o come parte di un programma basato sulla comunità).

Quando prendere L-tirosina

Educare pazienti e caregiver su come riconoscere la depressione respiratoria e se il naloxone viene prescritto come trattare con naloxone. Sottolineare l'importanza di chiamare il 911 o ottenere assistenza medica di emergenza anche se viene somministrato il naloxone [vedi Informazioni sulla consulenza del paziente ].

Gestire i rischi dall'uso concomitante di benzodiazepine o altri depressivi del SNC

L'uso concomitante di buprenorfina e benzodiazepine o altri depressivi del SNC aumenta il rischio di reazioni avverse tra cui sovradosaggio e morte. Il trattamento assistito da farmaci del disturbo da uso di oppiacei, tuttavia, non deve essere negato categoricamente ai pazienti che assumono questi farmaci. Proibire o creare barriere al trattamento può comportare un rischio ancora maggiore di morbilità e mortalità a causa del solo disturbo da uso degli oppiacei.

Come parte di routine dell'orientamento al trattamento con buprenorfina educare i pazienti sui rischi di uso concomitante di analgesici oppioidi e alcol di benzodiazepine.

Sviluppare strategie per gestire l'uso di benzodiazepine prescritte o illecite o altri depressivi del SNC all'inizio del trattamento con buprenorfina o se emerge come preoccupazione durante il trattamento. Potrebbero essere richiesti regolamenti alle procedure di induzione e al monitoraggio aggiuntivo. Non ci sono prove a supporto delle limitazioni della dose o dei limiti arbitrari della buprenorfina come strategia per affrontare l'uso della benzodiazepina nei pazienti trattati con buprenorfina. Tuttavia, se un paziente viene sedato al momento del ritardo di dosaggio della buprenorfina o omettere la dose di buprenorfina se appropriato.

La cessazione di benzodiazepine o altri depressivi del SNC è preferita nella maggior parte dei casi di uso concomitante. In alcuni casi il monitoraggio in un livello più elevato di cure per cono può essere appropriato. In altri che si assottiglia gradualmente un paziente da una benzodiazepina prescritta o altro depressivo del SNC o che diminuisce alla dose più bassa efficace può essere appropriata.

Per i pazienti nel trattamento della buprenorfina le benzodiazepine non sono il trattamento di scelta per l'ansia o l'insonnia. Prima di co-prescritto le benzodiazepine assicurano che i pazienti vengano diagnosticati adeguatamente e considerano farmaci alternativi e trattamenti non farmacologici per affrontare l'ansia o l'insonnia. Assicurarsi che altri operatori sanitari che prescrivono benzodiazepine o altri depressivi del SNC siano a conoscenza del trattamento con buprenorfina del paziente e coordinare l'assistenza per ridurre al minimo i rischi associati all'uso concomitante.

Se l'uso concomitante è garantito fortemente, prendi in considerazione la prescrizione di naloxone per il trattamento di emergenza del sovradosaggio di oppioidi, come è raccomandato per tutti i pazienti in trattamento con buprenorfina per il disturbo da uso di oppiacei [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Inoltre, adottare misure per confermare che i pazienti stanno assumendo i loro farmaci come prescritti e non stanno deviando o integrando farmaci illeciti. Lo screening tossicologico dovrebbe verificare le benzodiazepine prescritte e illecite [vedi Interazioni farmacologiche ].

Esposizione pediatrica involontaria

La buprenorfina può causare depressione respiratoria fatale nei bambini che sono accidentalmente esposti ad essa. Conservare la buprenorfina contenente farmaci in sicurezza fuori dalla vista e la portata dei bambini e distruggi qualsiasi farmaco inutilizzato in modo appropriato [vedi Informazioni sulla consulenza del paziente ].

Sindrome da astinenza da oppiacei neonatali

La sindrome da astinenza da oppiacei neonatali (Nows) è un risultato previsto e curabile di un uso prolungato di oppioidi durante la gravidanza, indipendentemente dal fatto che tale uso sia autorizzato dal punto di vista medico o illecito. A differenza della sindrome da prelievo di oppiacei negli adulti, la giornata può essere pericolosa per la vita se non riconosciuta e trattata nel neonato. Gli operatori sanitari dovrebbero osservare i neonati per i segni di Nows e gestire di conseguenza [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Consiglia alle donne in gravidanza che ricevono un trattamento con dipendenza da oppiacei con Zubsolv del rischio di sindrome da astinenza da oppiacei neonatali e assicurarsi che sia disponibile un trattamento adeguato [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ]. This risk must be balanced against the risk of untreated opioid addiction which often results in continued or relapsing illicit opioid use E is associated with poor pregnancy outcomes. Therefore prescribers should discuss the importance E benefits of management of opioid addiction throughout pregnancy.

Insufficienza surrenale

Casi di insufficienza surrenale sono stati riportati con uso di oppiacei più spesso seguendo più di un mese di utilizzo. Presentation of adrenal insufficiency may include non-specific symptoms E signs including nausea vomito anorexia fatica debolezza vertigini E bassa pressione sanguigna . Se si sospetta l'insufficienza surrenale, conferma la diagnosi con i test diagnostici il più presto possibile. Se viene diagnosticata l'insufficienza surrenalica con dosi di sostituzione fisiologica di corticosteroidi. Ruotare il paziente fuori dall'oppioide per consentire alla funzione surrenale di recuperare e continuare il trattamento con corticosteroidi fino a quando la funzione surrenale si riprende. Altri oppioidi possono essere provati come alcuni casi segnalati l'uso di un oppioide diverso senza ricorrenza di insufficienza surrenale. Le informazioni disponibili non identificano alcun particolare oppioide come più probabilità di essere associate all'insufficienza surrenale.

Rischio di ritiro degli oppiacei con brusca interruzione

La buprenorfina è un agonista parziale del recettore mu-oppioide e la somministrazione cronica produce dipendenza fisica del tipo di oppioide caratterizzato da segni di astinenza e sintomi da brusca interruzione o cono rapido. La sindrome da astinenza è in genere più lieve di quanto si vede con gli agonisti completi e può essere ritardata all'inizio. Durante l'interruzione di Zubsolv rastrella gradualmente il dosaggio [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Rischio di eventi epatici dell'epatite

Casi di epatite citolitica ed epatite con ittero sono stati osservati in individui che hanno ricevuto buprenorfina negli studi clinici e attraverso rapporti di eventi avversi post-marketing. Lo spettro delle anomalie varia da elevazioni asintomatiche transitorie nelle transaminasi epatiche ai casi clinici di fallimento della morte insufficienza epatica della necrosi epatica sindrome e encefalopatia epatica. In molti casi la presenza di anomalie epatiche preesistenti infezioni da epatite B o virus dell'epatite C, l'uso concomitante di altri farmaci potenzialmente epatotossici e l'uso di droghe iniettati in corso può aver svolto un ruolo causale o contribuito. In altri casi erano disponibili dati insufficienti per determinare l'eziologia dell'anomalia. Il ritiro della buprenorfina ha comportato in alcuni casi il miglioramento dell'epatite acuta; Tuttavia, in altri casi non era necessaria alcuna riduzione della dose. La possibilità esiste che la buprenorfina ha avuto un ruolo causale o contribuito nello sviluppo dell'anomalia epatica in alcuni casi. Si raccomanda test di funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento per stabilire una base. Si raccomanda anche il monitoraggio periodico della funzione epatica durante il trattamento. Si raccomanda una valutazione biologica ed eziologica quando si sospetta un evento epatico. A seconda del caso, potrebbe essere necessario sostenere attentamente Zubsolv per prevenire segni e sintomi di astinenza e un ritorno da parte del paziente all'uso illecito di droghe e dovrebbe essere avviato un rigoroso monitoraggio del paziente.

Reazioni di ipersensibilità

Casi di ipersensibilità alla buprenorfina e ai prodotti contenenti naloxone sono stati riportati sia negli studi clinici che nell'esperienza post-marketing. Casi di broncospasm angioneurotico edema e anafilattica shock sono stati segnalati. I segni e i sintomi più comuni includono orticini e prurito. Una storia di ipersensibilità alla buprenorfina o al naloxone è una controindicazione all'uso di Zubsolv.

Precipitazione di segni di astinenza da oppiacei e sintomi

Poiché contiene il naloxone zubsolv è probabile che produca segni di astinenza e sintomi se abusato per la parenterale da individui dipendenti da agonisti oppioidi completi come la morfina dell'eroina o il metadone. A causa delle proprietà agoniste parziali della buprenorfina zubsolv può precipitare segni di astinenza da oppiacei e sintomi in tali persone se somministrati suprendalmente prima che gli effetti agonisti degli oppiacei si siano attenuati.

Rischio di sovradosaggio nei pazienti ingenui di oppioidi

Sono stati segnalati decessi di individui ingenui di oppiacei che hanno ricevuto una dose di buprenorfina di 2 mg come compressa sublinguale per l'analgesia. Zubsolv non è appropriato come analgesico.

Utilizzare in pazienti con funzionalità epatica compromessa

I prodotti di buprenorfina/naloxone non sono raccomandati nei pazienti con grave compromissione epatica e potrebbero non essere appropriati per i pazienti con moderata compromissione epatica. Le dosi di buprenorfina e naloxone in questo prodotto di combinazione a dosi fissa non possono essere titolate individualmente e la compromissione epatica provoca una ridotta clearance del naloxone in misura molto maggiore rispetto alla buprenorfina. Pertanto i pazienti con grave compromissione epatica saranno esposti a livelli sostanzialmente più alti di naloxone rispetto ai pazienti con normale funzione epatica. Ciò può comportare un aumentato rischio di ritiro precipitato all'inizio del trattamento (induzione) e può interferire con l'efficacia della buprenorfina durante tutto il trattamento. Nei pazienti con moderata compromissione epatica la riduzione differenziale della clearance del naloxone rispetto alla clearance della buprenorfina non è così grande come nei soggetti con grave compromissione epatica. Tuttavia, i prodotti di buprenorfina/naloxone non sono raccomandati per l'inizio del trattamento (induzione) in pazienti con moderata compromissione epatica a causa dell'aumento del rischio di ritiro precipitato. I prodotti di buprenorfina/naloxone possono essere utilizzati con cautela per il trattamento di mantenimento in pazienti con moderata compromissione epatica che hanno iniziato il trattamento su un prodotto di buprenorfina senza naloxone. I pazienti devono essere attentamente monitorati e la considerazione data alla possibilità che il naloxone interferisca con l'efficacia della buprenorfina [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Eventi avversi dentali

Casi di carie dentali sono stati segnalati alcuni gravi (cioè perdita di denti della frattura del dente) a seguito dell'uso di prodotti transmucosi contenenti buprenorfina. Gli eventi segnalati includono cavità decadimento dei denti ascessi dentali/infezione Rampant Caries Deterosion Erosion Falling Out e in alcuni casi perdita totale dei denti. Il trattamento per questi eventi includeva la chirurgia dentale del canale radicolare per l'estrazione dei denti, nonché altre procedure di restauro (ad es. Croonate di otturazioni Impianti Denta da protesi). Sono stati segnalati più casi in individui senza precedenti precedenti di problemi dentali.

Fare riferimento ai pazienti ai servizi di cure dentistiche e incoraggiali ad avere regolari controlli dentali durante l'assunzione di Zubsolv. Educare i pazienti a cercare cure dentistiche e strategie per mantenere o migliorare la salute orale mentre vengono trattati con prodotti transmucosi contenenti buprenorfina. Le strategie includono ma non si limitano a sciacquare delicatamente i denti e le gengive con acqua e quindi deglutire dopo che Zubsolv è stato completamente sciolto nella mucosa orale. Consiglia ai pazienti di aspettare almeno un'ora dopo aver preso Zubsolv prima di spazzolare i denti [vedi Dosaggio e amministrazione Informazioni per i pazienti Guida ai farmaci ].

Prolungamento QTC

Studi QT accurati con prodotti di buprenorfina hanno dimostrato il prolungamento QT ≤15 msec. Questo effetto di prolungamento QTC non sembra essere mediato dai canali Herg. Sulla base di questi due risultati è improbabile che la buprenorfina sia pro-arritmica se utilizzata da sola nei pazienti senza fattori di rischio. Non è noto il rischio di combinare buprenorfina con altri agenti prolungati QT.

Considera queste osservazioni nelle decisioni cliniche durante la prescrizione di ZUBSOLV a pazienti con fattori di rischio come l'ipokalemia bradicardia recente conversione dalla fibrillazione atriale insufficienza cardiaca congestizia Digitalis Therapy Baseline QT Prolungamento Sindrome subclinica a lungo QT o ipomagnesemia grave.

Perdite di capacità di guidare o gestire macchinari

Zubsolv may impair the mental or physical abilities required for the performance of potentially dangerous tasks such as driving a car or operating machinery especially during treatment induction E dose adjustment. Caution patients about driving or operating hazardous machinery until they are reasonably certain that Zubsolv therapy does not adversely affect his or her ability to engage in such activities.

Ipotensione ortostatica

Come altri oppioidi, Zubsolv può produrre ortostatici ipotensione nei pazienti ambulatoriali.

Elevazione della pressione del liquido cerebrospinale

La buprenorfina come altri oppioidi può elevare la pressione del fluido cerebrospinale e dovrebbe essere utilizzata con cautela nei pazienti con lesioni intracraniche per lesioni alla testa e altre circostanze in cui la pressione cerebrospinale può essere aumentata. La buprenorfina può produrre miosi e cambiamenti nel livello di coscienza che possono interferire con la valutazione del paziente.

Elevazione della pressione intracholedochal

È stato dimostrato che la buprenorfina aumenta la pressione intracholedocale come altri oppioidi e quindi dovrebbe essere somministrata con cautela ai pazienti con disfunzione del tratto biliare.

Effetti in condizioni addominali acute

Come con altri oppioidi, la buprenorfina può oscurare la diagnosi o il decorso clinico di pazienti con condizioni addominali acute.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Stoccaggio e smaltimento

A causa dei rischi associati a un uso improprio e abuso di ingestione accidentale consiglia ai pazienti di immagazzinare Zubsolv saldamente fuori dalla vista e della portata dei bambini e in un luogo non accessibile da altri, compresi i visitatori della casa [vedi Avvertimenti e precauzioni Abuso e dipendenza da droghe ]. Inform patients that leaving Zubsolv unsecured can pose a deadly risk to others in the home.

Consiglia ai pazienti e ai caregiver che quando i medicinali non sono più necessari, dovrebbero essere eliminati prontamente. Zubsolv non utilizzato o inutilizzato scaduto dovrebbe essere eliminato eliminando i farmaci inutilizzati nel gabinetto se un'opzione di ritorno al droga non è prontamente disponibile. Informare i pazienti che possono visitare www.fda.gov/drugdisposposal per un elenco completo di medicinali raccomandati per lo smaltimento per lavaggio e ulteriori informazioni sullo smaltimento di medicinali inutilizzati.

Consiglia ai pazienti di leggere l'etichettatura dei pazienti approvata dalla FDA. ( Guida ai farmaci )

Uso sicuro

Prima di iniziare il trattamento con Zubsolv spiegare i punti elencati di seguito a caregiver e pazienti. Chiedere ai pazienti di leggere la guida ai farmaci ogni volta che Zubsolv viene erogato perché potrebbero essere disponibili nuove informazioni.

• Zubsolv must be administered whole. Advise patients not to cut chew or swallow Zubsolv.
• Informare i pazienti e gli operatori sanitari che possono verificarsi effetti additivi potenzialmente fatali se Zubsolv viene utilizzato con benzodiazepine o altri depressivi del SNC, incluso l'alcol. Consulenza ai pazienti che tali farmaci non dovrebbero essere usati in concomitanza se non supervisionati da un operatore sanitario [vedi Avvertimenti e precauzioni Interazioni farmacologiche ].
• Educare i pazienti e gli operatori sanitari su come riconoscere la depressione respiratoria e sottolineare l'importanza di chiamare il 911 o ottenere subito assistenza medica di emergenza in caso di sovradosaggio noto o sospetto [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• L'accesso al paziente al naloxone per il trattamento di emergenza del sovradosaggio di oppioidi perché i pazienti che vengono trattati per il disturbo da uso di oppiacei sono a rischio di recidiva discutere l'importanza di avere accesso al naloxone con il paziente e il caregiver. Discutere anche l'importanza di avere accesso al naloxone se ci sono membri della famiglia (compresi i bambini) o altri contatti ravvicinati a rischio di ingestione accidentale o sovradosaggio di oppiacei.

Informare i pazienti e gli operatori sanitari delle opzioni per ottenere il naloxone come consentito dal singolo stato di erogazione e prescrizione di requisiti o linee guida per la prescrizione di naloxone (ad esempio prescrizione direttamente da un farmacista o come parte di un programma basato sulla comunità).

Educare pazienti e caregiver su come riconoscere i segni e i sintomi di un sovradosaggio di oppiacei.

Spiega ai pazienti e ai caregiver che gli effetti di Naloxone sono temporanei e che devono chiamare il 911 o ottenere subito assistenza medica di emergenza in tutti i casi di sovradosaggio di oppioidi noto o sospetto anche se viene somministrato naloxone. La somministrazione ripetuta può essere necessaria in particolare per il sovradosaggio che coinvolge Zubsolv perché il naloxone spesso non è efficace alle dosi disponibili per l'accesso al paziente [dosaggio e somministrazione (2.2) avvisi e precauzioni (5.2) sovradosaggio (10)].

Se viene prescritto il naloxone consigliano anche pazienti e caregiver:

• Come trattare con naloxone in caso di overdose di oppiacei
• Per dire alla famiglia e agli amici del loro naloxone e per tenerlo in un posto in cui la famiglia e gli amici possono accedervi facilmente in caso di emergenza
• Leggere le informazioni sul paziente (o altro materiale educativo) che arriveranno con il loro naloxone. Sottolinea l'importanza di farlo prima che si verifichino un'emergenza da oppiacei in modo che il paziente e il caregiver sappiano cosa fare.
• Consiglia ai pazienti che Zubsolv contenga un oppioide che può essere un bersaglio per le persone che abusano di farmaci da prescrizione o farmaci di strada per mantenere le loro compresse in un luogo sicuro e proteggerle dal furto.
• Chiedi ai pazienti di mantenere Zubsolv in un luogo sicuro fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. L'ingestione accidentale o deliberata da parte di un bambino può causare depressione respiratoria che può provocare la morte. Consiglia ai pazienti di cercare immediatamente cure mediche se un bambino è esposto a Zubsolv.
• Informare i pazienti che gli oppioidi potrebbero causare una condizione rara ma potenzialmente potenzialmente letale derivante dalla concomitante somministrazione di farmaci serotonergici. Avvertire i pazienti dei sintomi della sindrome della serotonina e di consultare immediatamente un medico se si sviluppano i sintomi. Istruire i pazienti a informare i loro operatori sanitari se stanno assumendo o pianificano di assumere farmaci serotoninergici [vedi Interazioni farmacologiche ].
• Informare i pazienti che gli oppioidi potrebbero causare insufficienza surrenale una condizione potenzialmente potenzialmente letale. L'insufficienza surrenale può presentare sintomi e segni non specifici come la nausea che vomito l'anoressia di debolezza delle vertigini e la bassa pressione sanguigna. Consiglia ai pazienti di consultare un medico se sperimentano una costellazione di questi sintomi [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• Consiglia ai pazienti di non dare mai Zubsolv a nessun altro anche se ha gli stessi segni e sintomi. Può causare danni o morte.
• Consiglia ai pazienti che vendere o dare via questo farmaco è contro la legge.
• Consiglia ai pazienti che dopo lo Zubsolv si è completamente sciolto nella mucosa orale per prendere un sorso di acqua che lo sballova delicatamente attorno ai denti e alle gengive e deglutisce. Consiglia ai pazienti di aspettare almeno un'ora dopo aver preso Zubsolv prima di spazzolare i denti [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• Fare riferimento ai pazienti ai servizi di cure dentistiche e incoraggiali ad avere regolari controlli dentali durante l'assunzione di Zubsolv. Istruire i pazienti a informare il loro dentista di aver iniziato la terapia su Zubsolv [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• ATTENZIONE I pazienti che Zubsolv può compromettere le capacità mentali o fisiche richieste per le prestazioni di compiti potenzialmente pericolosi come la guida o la operazione operativa. La cautela dovrebbe essere presa soprattutto durante l'induzione del farmaco e l'adattamento della dose e fino a quando gli individui non sono ragionevolmente certi che la terapia con buprenorfina non influisce negativamente sulla loro capacità di impegnarsi in tali attività [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• Consiglia ai pazienti di non cambiare il dosaggio di Zubsolv senza consultare il proprio operatore sanitario.
• Consiglia ai pazienti di prendere Zubsolv una volta al giorno dopo l'induzione.
• Consiglia ai pazienti che se perdono una dose di Zubsolv, dovrebbero prenderlo non appena ricordano. Se è quasi ora per la dose successiva, dovrebbero saltare la dose persa e prendere la dose successiva al momento regolare.
• Informare i pazienti che Zubsolv può causare dipendenza dai farmaci e che possono verificarsi segni di astinenza e sintomi quando il farmaco viene sospeso.
• Consigliare i pazienti che cercano di interrompere il trattamento con la buprenorfina per dipendenza da oppioidi dovrebbero essere consigliati di lavorare a stretto contatto con il proprio fornitore di assistenza sanitaria su un programma di assorbimento e di informarli del potenziale per l'uso illecito di droghe associato alla discontinuazione del trattamento con agonista oppioide/agonista parziale.
• Consiglia ai pazienti che come altri oppioidi Zubsolv possono produrre ipotensione ortostatica negli individui ambulatoriali [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• Consiglia ai pazienti di informare il proprio operatore sanitario se vengono prescritti altri farmaci da prescrizione Interazioni farmacologiche ].
• Consiglia alle donne che se sono incinte mentre vengono trattati con zubsolv, il bambino può avere segni di ritiro alla nascita e che il ritiro è curabile [vedi Avvertimenti e precauzioni Utilizzare in popolazioni specifiche ].
• Consiglia alle donne che stanno allattando per monitorare il bambino per sonnolenza e difficoltà a respirare [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].
• Informare i pazienti che l'uso cronico di oppioidi può causare una ridotta fertilità. Non è noto se questi effetti sulla fertilità siano reversibili [vedi Reazioni avverse ].
• Consiglia ai pazienti di informare i loro familiari che in caso di emergenza il personale di assistenza sanitaria o il personale del pronto soccorso dovrebbe essere informato che il paziente dipende fisicamente da un oppioide e che il paziente viene curato con Zubsolv.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Zubsolv has been shown to have differences in bioavailability compared to other buprenorfina/naloxone-containing sublingual products. The exposure margins listed below are based on body surface area comparisons (mg/m²) to the recommended human sublingual dose of 16 mg buprenorfina via Suboxone which is equivalent to a human sublingual dose of 11.4 mg buprenorfina via Zubsolv.

Cancerogenicità

È stato condotto uno studio di cancerogenicità sulla buprenorfina/naloxone (rapporto 4: 1 delle basi libere) nei ratti Alderley Park. La buprenorfina/naloxone è stata somministrata nella dieta a dosi di circa 7 mg/kg/giorno 31 mg/kg/die e 123 mg/kg/giorno per 104 settimane (l'esposizione stimata era circa 4 18 e 44 volte la dose sublinguale umana raccomandata in base ai confronti buprenorfini AUC). È stato osservato un aumento statisticamente significativo degli adenomi cellulari Leydig in tutti i gruppi di dose. Non sono stati notati altri tumori legati alla droga.

Cancerogenicità studies of buprenorfina were conducted in Sprague-Dawley rats E CD-1 mice. Buprenorphine was administered in the diet to rats at doses of 0.6 mg/kg/day 5.5 mg/kg/day E 56 mg/kg/day (estimated exposure was approximately 0.4 3 E 35 times the recommended human sublingual dose) for 27 months. As in the buprenorfina/naloxone carcinogenicity study in rat statistically significant dose-related increases in Leydig cell tumors occurred. In an 86-week study in CD-1 mice buprenorfina was not carcinogenic at dietary doses up to 100 mg/kg/day (estimated exposure was approximately 30 times the recommended human sublingual dose).

Mutagenicità

La combinazione 4: 1 di buprenorfina e naloxone non era mutagena in un test di mutazione batterica (test Ames) usando quattro ceppi di S. tifimurium e due ceppi di E. coli. La combinazione non era clogenica in un test citogenetico in vitro nei linfociti umani o in un test di micronucleo IV nel ratto.

La buprenorfina è stata studiata in una serie di test che utilizzano le interazioni del cromosoma genico e del DNA nei sistemi sia procariotici che eucariotici. I risultati sono stati negativi nel lievito (S. cerevisiae) per le mutazioni del geni ricombinanti o in avanti; Negativo nel dosaggio REC di Bacillus subtilis negativo per la clastogenicità nelle cellule CHO Midollo osseo del criceto cinese e cellule di spermatogonia e negativo nel test del linfoma del topo L5178Y.

I risultati sono stati equivoci nel test Ames: negativo negli studi in due laboratori ma positivi per la mutazione del cambio di frame ad alta dose (5 mg/piastra) in un terzo studio. I risultati sono stati positivi nel test di sopravvivenza Green-Tweet (E. coli) positivo in un test di inibizione della sintesi del DNA (DSI) con tessuto testicolare da topi sia in vivo che per l'incorporazione in vitro di [ ³ H] timidina e positivo nel test di sintesi del DNA non programmati (UDS) usando cellule testicolari da topi.

Compromissione della fertilità

La somministrazione dietetica di buprenorfina nel ratto a livelli di dose di 500 ppm o superiore (equivalente a circa 47 mg/kg/giorno o superiore; esposizione stimata circa 28 volte la dose sublinguale umana raccomandata) ha prodotto una riduzione della fertilità dimostrata dalla riduzione dei tassi di conzione femminile. Una dose dietetica di 100 ppm (equivalente a circa 10 mg/kg/giorno; esposizione stimata circa 6 volte la dose sublinguale umana raccomandata) non ha avuto alcun effetto avverso sulla fertilità.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

I dati sull'uso della buprenorfina Uno degli ingredienti attivi di Zubsolv in gravidanza sono limitati; Tuttavia, questi dati non indicano un aumentato rischio di gravi malformazioni specificamente a causa dell'esposizione alla buprenorfina. Esistono dati limitati da studi clinici randomizzati su donne mantenute su buprenorfina che non sono state progettate in modo appropriato per valutare il rischio di maggiori malformazioni [vedi Dati ]. Observational studies have reported on congenital malformations among buprenorfina-exposed pregnancies but were also not designed appropriately to assess the risk of congenital malformations specifically due to buprenorfina exposure [see Dati ]. The extremely limited data on sublingual naloxone exposure in pregnancy are not sufficient to evaluate a drug-associated risk.

Studi riproduttivi e di sviluppo su ratti e conigli hanno identificato eventi avversi a dosi clinicamente rilevanti e più elevate. La morte embriofetale è stata osservata sia nei ratti che nei conigli somministrati buprenorfina durante il periodo di organogenesi a dosi circa 6 e 0,3 volte rispettivamente la dose sublinguale umana di 16 mg/die di buprenorfina. Studi di sviluppo pre-natale nei ratti hanno dimostrato un aumento delle morti neonatali a 0,3 volte e sopra e la distocia a circa 3 volte la dose sublinguale umana di 16 mg/giorno di buprenorfina. Non sono stati osservati chiari effetti teratogeni quando la buprenorfina è stata somministrata durante l'organogenesi con una gamma di dosi equivalenti a o maggiore della dose sublinguale umana di 16 mg/giorno di buprenorfina. Tuttavia, gli aumenti delle anomalie scheletriche sono stati osservati nei ratti e i conigli somministrati quotidianamente la buprenorfina durante l'organogenesi a dosi di circa 0,6 e approssimativamente uguale alla dose sublinguale umana rispettivamente di 16 mg/giorno di buprenorfina. In alcuni studi sono stati osservati anche alcuni eventi come Acephalus e Omphalocele, ma questi risultati non erano chiaramente correlati al trattamento [vedi Dati ]. Based on animal data advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Il rischio di background stimato di importanti difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata sono sconosciuti. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo Difetto alla nascita perdita o altri risultati avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto in gravidanza clinicamente riconosciuta è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Considerazioni cliniche

Rischio materno e embrione associato alla malattia

La dipendenza da oppioidi non trattata in gravidanza è associata a risultati ostetrici avversi come la nascita pretermine a basso peso alla nascita e la morte fetale. Inoltre, la dipendenza da oppiacei non trattata spesso si traduce in uso continuo o recidivo di oppiacei illeciti.

Regolazione della dose durante la gravidanza e il periodo postpartum

Durante la gravidanza possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio della buprenorfina come l'uso di dosi più elevate anche se il paziente è stato mantenuto su una dose stabile prima della gravidanza. Il dosaggio dovrebbe essere basato sulla risposta individuale e i segni e i sintomi di astinenza devono essere monitorati da vicino e la dose regolata se necessario.

Reazioni avverse fetali/neonatali

La sindrome da astinenza da oppiacei neonatali può verificarsi nei neonati di madri che ricevono cure con Zubsolv.

La sindrome da astinenza da oppiacei neonatali presenta l'iperattività irritabilità e il modello di sonno anormale a pianto ad alto pianto di vomito di vomito e/o incapacità di aumentare di peso. I segni di ritiro neonatale di solito si verificano nei primi giorni dopo la nascita. La durata e la gravità della sindrome da astinenza da oppiacei neonatali possono variare. Osservare i neonati per i segni della sindrome da astinenza da oppiacei neonatali e gestire di conseguenza [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Manodopera o parto

Le donne dipendenti da oppioidi sulla terapia di mantenimento della buprenorfina possono richiedere un'analgesia aggiuntiva durante il travaglio.

Dati

Dati umani

Sono stati condotti studi per valutare i risultati neonatali nelle donne esposte alla buprenorfina durante la gravidanza. I dati limitati dagli studi di osservazione degli studi serie di casi e casi clinici sull'uso della buprenorfina in gravidanza non indicano un aumentato rischio di gravi malformazioni specificamente a causa della buprenorfina. Diversi fattori possono complicare l'interpretazione delle indagini sui bambini delle donne che assumono buprenorfina durante la gravidanza, compresa l'uso materno di farmaci illeciti presentazioni tardive per l'infezione prenatale, scarsa conformità e circostanze psicosociali. L'interpretazione dei dati è ulteriormente complicata dalla mancanza di informazioni su donne in gravidanza non dipendenti da oppiacei che sarebbero il gruppo più appropriato per il confronto. Piuttosto le donne su un'altra forma di trattamento assistito da farmaci per oppioidi o le donne nella popolazione generale sono generalmente utilizzate come gruppo di confronto. Tuttavia, le donne in questi gruppi di confronto possono essere diverse dalle donne prescritte prodotti contenenti buprenorfina rispetto ai fattori materni che possono portare a scarsi risultati di gravidanza.

In uno studio controllato randomizzato in doppio cieco multicentrico [trattamento materno di oppiacei: ricerca sperimentale umana (madre)] progettata principalmente per valutare gli effetti neonatali di ritiro degli oppiacei in gravidanza dipendenti da oppiacei sono state randomizzate in entrambe le donne di buprenorfina (n = 86) o metadone (n = 89) con arruolamento a una media di 18.7 settimane. Un totale di 28 delle 86 donne nel gruppo di buprenorfina (33%) e 16 delle 89 donne nel gruppo di metadone (18%) hanno interrotto il trattamento prima della fine della gravidanza.

Tra le donne che sono rimaste in trattamento fino al parto non vi era alcuna differenza tra gruppi trattati con buprenorfina e trattati con metadone nel numero di neonati che richiedono il trattamento delle Node o nella gravità del picco delle nodie. I neonati esposti alla buprenorfina hanno richiesto meno morfina (dose totale media 1,1 mg vs. 10,4 mg) avevano soggiorni ospedalieri più brevi (NULL,0 giorni contro 17,5 giorni) e una durata più breve del trattamento per Nows (NULL,1 giorni contro 9,9 giorni) rispetto al gruppo esposto al metadone. Non ci sono state differenze tra i gruppi in altri esiti primari (circonferenza della testa neonatale) o esiti secondari (peso e lunghezza alla nascita pretermine di nascita all'età gestazionale al parto e punteggi Apgar di 1 minuto e 5 minuti) o nei tassi di eventi avversi materni o neonatali. Non sono noti i risultati tra le madri che hanno interrotto il trattamento prima del parto e potrebbero essersi recidivando l'uso illecito di oppiacei. A causa dello squilibrio nei tassi di interruzione tra i gruppi di buprenorfina e metadone, i risultati dello studio sono difficili da interpretare.

Dati sugli animali

Zubsolv has been shown to have differences in bioavailability compared to other buprenorfina/naloxone-containing sublingual products. The exposure margins listed below are based on body surface area comparisons (mg/m²) to the human sublingual dose of 16 mg buprenorfina via Suboxone which is equivalent to a human sublingual dose of 11.4 mg buprenorfina via Zubsolv.

Gli effetti sullo sviluppo dell'embrione-fetale sono stati studiati nei ratti Sprague-Dawley e nei conigli bianchi russi che seguono la somministrazione orale (1: 1) e intramuscolare (IM) (3: 2) di miscele di buprenorfina e naloxone durante il periodo di organogenesi. Dopo la somministrazione orale ai ratti non sono stati osservati effetti teratogeni a dosi di buprenorfina fino a 250 mg/kg/giorno (esposizione stimata circa 150 volte la dose sublinguale umana di 16 mg) in presenza di tossicità materna (mortalità). Dopo la somministrazione orale ai conigli non sono stati osservati effetti teratogeni a dosi di buprenorfina fino a 40 mg/kg/giorno (esposizione stimata circa 50 volte la dose sublinguale umana di 16 mg) in assenza di chiara tossicità materna. Non sono stati osservati effetti teratogeni correlati al farmaco definitivi nei ratti e nei conigli a dosi IM fino a 30 mg/kg/giorno (esposizione stimata circa 20 volte e 35 volte rispettivamente la dose sublinguale umana di 16 mg). La tossicità materna con conseguente mortalità è stata osservata in questi studi sia nei ratti che nei conigli. Acephalus è stato osservato in un feto di coniglio dal gruppo a basso dosaggio e l'omalocele è stato osservato in due feti di coniglio dalla stessa lettiera nel gruppo di medie dosi; Non sono stati osservati risultati nei feti del gruppo ad alte dosi. La tossicità materna è stata osservata nel gruppo ad alte dosi ma non alle dosi inferiori in cui sono stati osservati i risultati. A seguito della somministrazione orale di buprenorfina ai ratti perdite post-impianto legate alla dose evidenziate da aumenti del numero di risorzioni precoci con conseguenti riduzioni del numero di feti sono stati osservati a dosi di 10 mg/kg/giorno o maggiore (esposizione stimata circa 6 volte il dose sublingue umano di 16 mg). Nel coniglio si sono verificate aumento delle perdite post-impianto a una dose orale di 40 mg/kg/giorno. A seguito della somministrazione di IM nel ratto e delle perdite post-impianto di coniglio, come evidenziato dalle diminuzioni dei feti vivi e si sono verificati aumenti dei riassorbimenti a 30 mg/kg/die.

La buprenorfina non era teratogena nei ratti o nei conigli dopo dosi IM o sottocutanee (SC) fino a 5 mg/kg/giorno (l'esposizione stimata era circa 3 e 6 volte rispettivamente la dose sublinguale umana di 16 mg di 16 mg) dopo 0,8 mg fino a 0,8 mg/kg/giorno (un'esposizione stimata era approssimativamente 0,5 a pari a una dose umana subile di 16 mg) dosi fino a 160 mg/kg/die nei ratti (l'esposizione stimata era di circa 95 volte la dose sublinguale umana di 16 mg) e 25 mg/kg/giorno in conigli (l'esposizione stimata era circa 30 volte la dose sublinguale umana di 16 mg). Aumento significativo delle anomalie scheletriche (ad es. Vertebra toracica extra o costole toraco-lombare) sono stati annotati nei ratti dopo la somministrazione di SC di 1 mg/kg/giorno e in su (l'esposizione stimata era di circa 0,6 volte la dose sublinguale umana di 16 mg) ma non sono state osservate a dosi orali fino a 160 mg/kg/giorno. L'aumento delle anomalie scheletriche nei conigli dopo la somministrazione di IM di 5 mg/kg/giorno (l'esposizione stimata era circa 6 volte la dose sublinguale quotidiana umana di 16 mg) in assenza di tossicità materna o di somministrazione orale di 1 mg/kg/giorno (un'esposizione stimata era circa uguale alla dose sublistica umana di 16 mg) non erano significative.

Nei conigli, la buprenorfina ha prodotto perdite pre-impianti statisticamente significative a dosi orali di 1 mg/kg/giorno o più perdite di impianto post-impianto che erano statisticamente significative a dosi IV di 0,2 mg/kg/giorno o maggiore (un'esposizione stimata circa 0,3 volte la dose sublinguale umana di 16 mg). Non è stata osservata alcuna tossicità materna a dosi causando perdita post-impianto in questo studio.

La distocia è stata osservata nei ratti in gravidanza trattati per via intramuscolare con buprenorfina dal giorno della gestazione 14 al giorno di lattazione 21 a 5 mg/kg/giorno (circa 3 volte la dose sublinguale umana di 16 mg). Fertilità Studi di sviluppo pre e post-natale con buprenorfina nei ratti hanno indicato aumenti della mortalità neonatale dopo dosi orali di 0,8 mg/kg/giorno e su (circa 0,5 volte la dose sublinguale umana di 16 mg) dopo 0,5 dosi di 0,5 mg/kg/giorno e su (circa 0,3 volte il dose sublinguale di 16 mg) e dopo SC) dopo 0,1 dosi di 0,5 Mg/kg/giorno e in su (circa 0,06 volte la dose sublinguale umana di 16 mg). Un'apparente mancanza di produzione di latte durante questi studi ha probabilmente contribuito alla riduzione degli indici di vitalità e lattazione del cucciolo. I ritardi nel verificarsi del riflesso e della risposta startle sono stati osservati nei cuccioli di ratto a una dose orale di 80 mg/kg/giorno (circa 50 volte la dose sublinguale umana di 16 mg).

Lattazione

Riepilogo del rischio

Sulla base di due studi su 13 donne in allattamento mantenute sul trattamento con buprenorfina buprenorfina e la sua norbuprenorfina di metaboliti erano presenti a bassi livelli nel latte umano e i dati disponibili non hanno mostrato reazioni avverse nei neonati alimentati. Non ci sono dati sulla buprenorfina/naloxone del prodotto di combinazione nell'allattamento al seno, tuttavia l'assorbimento orale del naloxone è limitato. I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di Zubsolv e a potenziali effetti avversi sul bambino allattato al seno dal farmaco o dalla condizione materna sottostante.

Considerazioni cliniche

Consiglia alle donne che allattano che assumono prodotti di buprenorfina per monitorare il bambino per una maggiore sonnolenza e difficoltà respiratorie.

Dati

Dati were consistent from two studies (N=13) of breastfeeding infants whose mothers were maintained on sublingual doses of buprenorfina ranging from 2.4 to 24 mg/day showing that the infants were exposed to less than 1% of the maternal daily dose.

In a study of six lactating women who were taking a median sublingual buprenorphine dose of 0.29 mg/kg/day 5 to 8 days after delivery breast milk provided a median infant dose of 0.42 mcg/kg/day of buprenorphine and 0.33 mcg/kg/day of norbuprenorphine equal to 0.2% and 0.12% respectively of the maternal weight-adjusted dose (relative La dose/kg (%) della norbuprenorfina è stata calcolata dal presupposto che la buprenorfina e la norbuprenorfina sono equipotenti).

Dati from a study of seven lactating women who were taking a median sublingual buprenorfina dose of 7 mg/day an average of 1.12 months after delivery indicated that the mean milk concentrations (Cavg) of buprenorfina E norbuprenorfina were 3.65 mcg/L E 1.94 mcg/L respectively. Based on the study data E assuming milk consumption of 150 mL/kg/day an exclusively breastfed infant would receive an estimated mean absolute infant dose (AID) of 0.55 mcg/kg/day of buprenorfina E 0.29 mcg/kg/day of norbuprenorfina or a mean relative infant dose (RID) of 0.38% E 0.18% respectively of the maternal weight-adjusted dose.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Infertilità

L'uso cronico di oppioidi può causare una ridotta fertilità nelle femmine e nei maschi di potenziale riproduttivo. Non è noto se questi effetti sulla fertilità siano reversibili [vedi Reazioni avverse Tossicologia non clinica ].

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di Zubsolv non sono state stabilite nei pazienti pediatrici. Questo prodotto non è appropriato per il trattamento della sindrome da astinenza da oppiacei neonatali nei neonati perché contiene naloxone un antagonista oppioide.

Uso geriatrico

Studi clinici su compresse sublinguali di buprenorfina/naloxone non includevano un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se hanno risposto in modo diverso rispetto ai soggetti più giovani. Altra esperienza clinica segnalata non ha identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e più giovani. A causa della possibile riduzione della funzione renale epatica o cardiaca e della malattia concomitante o di altre terapia farmacologica in pazienti geriatrici, la decisione di prescrivere Zubsolv dovrebbe essere presa con cautela negli individui di età pari o superiore a 65 anni e questi pazienti dovrebbero essere monitorati per segni e sintomi di tossicità o overdosio.

Compromissione epatica

L'effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica della buprenorfina e del naloxone è stato valutato in uno studio farmacocinetico. Entrambi i farmaci sono ampiamente metabolizzati nel fegato. Sebbene non siano stati osservati cambiamenti clinicamente significativi in ​​soggetti con lieve compromissione epatica; I livelli plasmatici hanno dimostrato di essere più alti e i valori di emivita hanno dimostrato di essere più lunghi sia per la buprenorfina che per il naloxone in soggetti con compromissione epatica moderata e grave. L'entità degli effetti sul naloxone è maggiore di quella sulla buprenorfina sia in soggetti moderatamente che gravemente compromessi. La differenza di grandezza degli effetti su naloxone e buprenorfina è maggiore nei soggetti con grave compromissione epatica rispetto ai soggetti con moderata compromissione epatica e quindi l'impatto clinico di questi effetti è probabile che sia maggiore nei pazienti con grave danno epatico rispetto ai pazienti con insufficienza epatica moderata. I prodotti buprenorfina/naloxone dovrebbero essere evitati in pazienti con grave compromissione epatica e potrebbero non essere appropriati per i pazienti con moderata compromissione epatica [vedi Avvertimenti e precauzioni Farmacologia clinica ].

Compromissione renale

Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica di buprenorfina tra 9 pazienti dialisi-dipendenti e 6 normali a seguito di somministrazione IV di 0,3 mg di buprenorfina. Gli effetti dell'insufficienza renale sulla farmacocinetica naloxone sono sconosciuti [vedi Farmacologia clinica ].

Abuso e dipendenza da droghe

Sostanza controllata

Zubsolv contains buprenorfina a Schedule III substance under the Sostanza controllatas Act.

Abuso

La buprenorfina come la morfina e altri oppioidi ha il potenziale per essere abusato ed è soggetta a diversione criminale. Ciò dovrebbe essere preso in considerazione quando si prescrive o si distribuisce buprenorfina in situazioni in cui il medico è preoccupato per un aumentato rischio di abuso di uso improprio o diversione. Gli operatori sanitari dovrebbero contattare il loro consiglio di licenza professionale statale o l'autorità di sostanze controllate dallo stato per informazioni su come prevenire e rilevare abusi o diversione di questo prodotto.

I pazienti che continuano a abusare abusi o di deviare i prodotti di buprenorfina o altri oppioidi devono essere forniti o riferiti a un trattamento più intenso e strutturato.

Abuso of buprenorfina poses a risk of overdose E death. This risk is increased with the abuse of buprenorfina E alcohol E other substances especially benzodiazepines.

Il fornitore di assistenza sanitaria può essere in grado di rilevare più facilmente l'abuso o la diversione mantenendo i registri dei farmaci prescritti, compresa la frequenza della quantità di dose della data di ricarica e le richieste di rinnovo di farmaci prescritti.

Una corretta valutazione del paziente adeguate pratiche di prescrizione adeguata rivalutazione periodica della terapia e la corretta gestione e lo stoccaggio del farmaco sono misure appropriate che aiutano a limitare l'abuso di farmaci oppioidi.

Dipendenza

La buprenorfina è un agonista parziale del recettore mu-oppioide e la somministrazione cronica produce dipendenza fisica del tipo oppioide caratterizzato da segni di astinenza e sintomi moderati da interruzioni brusche o rapide cono. La sindrome da astinenza è in genere più lieve di quanto si vede con gli agonisti completi e può essere ritardata all'inizio [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

La sindrome da astinenza da oppiacei neonatali (Nows) è un esito previsto e curabile di un uso prolungato di oppioidi durante la gravidanza [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Informazioni per overdose per Zubsolv

Presentazione clinica

Le manifestazioni del sovradosaggio di buprenorfina acuta includono ipotensione di sedazione delle pupille ipoglicemia depressione respiratoria e morte.

Trattamento del sovradosaggio

In caso di overdose, lo stato respiratorio e cardiaco del paziente deve essere monitorato attentamente. Quando le funzioni respiratorie o cardiache sono prepresse un'attenzione primaria dovrebbe essere prestata al ripristino di un'adeguata scambio respiratorio attraverso la fornitura di una via aerea di brevetto e l'istituzione di ventilazione assistita o controllata. I fluidi di ossigeno IV vasopressori e altre misure di supporto dovrebbero essere impiegati come indicato.

In caso di overdose, la gestione primaria dovrebbe essere il ripristino di un'adeguata ventilazione con assistenza meccanica della respirazione, se necessario. Il naloxone può essere utile per la gestione del sovradosaggio di buprenorfina. Potrebbero essere necessarie dosi superiori al normali e somministrazione ripetuta. La lunga durata dell'azione di Zubsolv dovrebbe essere presa in considerazione quando si determina la durata del trattamento e la sorveglianza medica necessarie per invertire gli effetti di un sovradosaggio. La durata insufficiente del monitoraggio può mettere a rischio i pazienti.

Controindicazioni per Zubsolv

Zubsolv is contraindicated in patients with a history of hypersensitivity to buprenorfina or naloxone as serious adverse reactions including anaphylactic shock have been reported [see Avvertimenti e precauzioni ].

Farmacologia clinica for Zubsolv

Meccanismo d'azione

Zubsolv contains buprenorfina E naloxone. Buprenorphine is a partial agonist at the mu-opioid receptor E an antagonist at the kappa-opioid receptor. Naloxone is a potent antagonist at mu-opioid receptors E produces opioid withdrawal signs E symptoms if administered parenterally in individuals physically dependent on full opioid agonists.

Farmacodinamica

Zubsolv has been shown to have different bioavailability compared to Suboxone tablet. One Zubsolv 5.7 mg/1.4 mg tablet provides equivalent buprenorfina exposure E 12% lower naloxone exposure to one Suboxone 8 mg/2 mg tablet. The pharmacodynamic information of other currently marketed buprenorfina/naloxone-containing sublingual products is not directly comparable on a mg basis to Zubsolv [see Dosaggio e amministrazione ].

Effetti soggettivi

Confronti della buprenorfina con agonisti di oppioidi completi come il metadone e l'idromorfone suggeriscono che la buprenorfina sublinguale produce tipici effetti agonisti oppioidi che sono limitati da un effetto soffitto.

Nei soggetti esperti di oppiacei che non erano fisicamente dipendenti dosi sublinguali acute di compresse subossone hanno prodotto effetti agonisti oppioidi che hanno raggiunto un massimo tra dosi di 8 mg/2 mg e 16 mg/4 mg di buprenorfina/naloxone.

Effetti del soffitto agonista oppioide sono stati anche osservati in un confronto con dose di dose di gruppo parallelo in doppio cieco di singole dosi di soluzione sublinguale di buprenorfina (1 mg 2 mg 4 mg 8 mg 16 mg o 32 mg) e un controllo agonista completo a varie dosi. I trattamenti sono stati somministrati in ordine di dose ascendente a intervalli di almeno una settimana a 16 soggetti esperti di oppioidi che non erano fisicamente dipendenti. Entrambi i farmaci attivi hanno prodotto tipici effetti agonisti degli oppiacei. Per tutte le misure per le quali i farmaci hanno prodotto un effetto buprenorfina ha prodotto una risposta dose-correlata. Tuttavia in ogni caso c'era una dose che non ha prodotto ulteriori effetti. Al contrario, la dose più alta dell'intero controllo agonista ha sempre prodotto i maggiori effetti. I punteggi di valutazione degli obiettivi agonisti sono rimasti elevati per le dosi più elevate di buprenorfina (8 mg-32 mg) più lunghe rispetto alle dosi più basse e non sono tornati al basale fino a 48 ore dopo la somministrazione del farmaco. L'inizio degli effetti è apparso più rapidamente con la buprenorfina che con il pieno controllo agonista con la maggior parte delle dosi che si avvicinano all'effetto di picco dopo 100 minuti per la buprenorfina rispetto ai 150 minuti per il pieno controllo dell'agonista.

Effetti fisiologici

La buprenorfina in IV (2 mg 4 mg 8 mg 12 mg e 16 mg) e le dosi sublinguali (12 mg) sono state somministrate a soggetti esperti da oppioidi che non erano fisicamente dipendenti per esaminare gli effetti respiratori cardiovascolari e soggettivi a dosi comparabili a dosi comparabili a dosi comparabili a dosi comparabili a dosi comparabili a dosi comparabili a dosi comparabili a dosi comparabili. Rispetto al placebo, non c'erano differenze statisticamente significative tra le condizioni di trattamento per la frequenza respiratoria della frequenza cardiaca della pressione sanguigna o la temperatura della pelle nel tempo. La BP sistolica era più alta nel gruppo da 8 mg rispetto al placebo (valori AUC di 3 ore). Gli effetti minimi e massimi erano simili in tutti i trattamenti. I soggetti sono rimasti sensibili alla voce bassa e hanno risposto alle istruzioni del computer. Alcuni soggetti hanno mostrato irritabilità ma non sono stati osservati altri cambiamenti.

The respiratory effects of sublingual buprenorphine were compared with the effects of methadone in a double-blind parallel group dose ranging comparison of single doses of buprenorphine sublingual solution (1 mg 2 mg 4 mg 8 mg 16 mg or 32 mg) and oral methadone (15 mg 30 mg 45 mg or 60 mg) in non-dependent opioid-experienced volunteers. In questo studio l'ipoventilazione che non richiede un intervento medico è stata segnalata più frequentemente dopo dosi di buprenorfina di 4 mg e superiore al metadone. Entrambi i farmaci hanno ridotto la saturazione di O2 nello stesso grado.

Effetto del naloxone

Effetti fisiologici e soggettivi a seguito di somministrazione sublinguale acuta di compresse di buprenorfina e compresse suboxone erano simili a livelli equivalenti a dose di buprenorfina. Il naloxone non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo se somministrato dalla via sublinguale sebbene i livelli ematici del farmaco fossero misurabili. La buprenorfina/naloxone quando somministrata sublingualmente a una coorte dipendente da oppioidi è stata riconosciuta come un agonista oppioide, mentre quando somministrati combinazioni intramuscolari di buprenorfina con naloxone hanno prodotto azioni antagoniste oppioidi simili al naloxone. Questa scoperta suggerisce che il naloxone nelle compresse di buprenorfina/naloxone può scoraggiare l'iniezione di compresse di buprenorfina/naloxone da parte di persone con eroina sostanziale attiva o altre dipendenze mu-oppioidi complete. Tuttavia, i medici dovrebbero essere consapevoli del fatto che alcune persone dipendenti da oppiacei in particolare quelle con un basso livello di dipendenza fisica mu-oppioide o quelli la cui dipendenza fisica oppioide è principalmente nelle combinazioni di buprenorfina/naloxone di abuso di buprenorfina per via endovenosa o intranasale. Nei pazienti mantenuti dal metadone e ai soggetti dipendenti dall'eroina IV somministrazione di combinazioni di buprenorfina/naloxone hanno precipitato segni di astinenza da oppiacei e sintomi ed è stata percepita come spiacevole e disforica. Nei soggetti stabilizzati dalla morfina somministrati per via endovenosa combinazioni di buprenorfina con naloxone hanno prodotto antagonisti oppioidi e segni di astinenza e sintomi dipendenti dal rapporto; I segni e i sintomi di astinenza più intensi sono stati prodotti da rapporti 2: 1 e 4: 1 meno intensi di un rapporto 8: 1.

Effetti sul sistema endocrino

Gli oppioidi inibiscono la secrezione di ormone adrenocorticotropico (ACTH) cortisolo e ormone luteinizzante (LH) nell'uomo [vedi Reazioni avverse ]. They also stimulate prolactin ormone della crescita (GH) Secrezione e secrezione pancreatica di insulina e glucagone.

L'uso cronico di oppioidi può influenzare l'asse ipotalamo-ipofisi-gonadico che porta a una carenza di androgeni che può manifestarsi come bassa libido impotenza Disfunzione erettile amenorrea o infertilità. Il ruolo causale degli oppioidi nella sindrome clinica dell'ipogonadismo non è noto perché i vari stress di stile fisico medico e fattori di stress psicologici che possono influenzare i livelli di ormoni gonadali non sono stati adeguatamente controllati negli studi condotti fino ad oggi. I pazienti che presentano sintomi di carenza di androgeni devono essere sottoposti a valutazione di laboratorio [vedi Reazioni avverse ].

Elettrofisiologia cardiaca

Studi QT accurati con prodotti di buprenorfina hanno dimostrato il prolungamento QT ≤15 msec.

Farmacocinetica

Assorbimento

I livelli plasmatici di buprenorfina e naloxone sono aumentati con la dose sublinguale di Zubsolv. C'era un'ampia variabilità inter-paziente nell'assorbimento sublinguale di buprenorfina e naloxone, ma all'interno dei soggetti la variabilità era bassa. Sia Cmax che AUC della buprenorfina sono aumentati con l'aumento della dose (nell'intervallo da 1,4 mg a 11,4 mg) sebbene l'aumento non sia stato direttamente dose-proporzionale. Il naloxone non ha influenzato la farmacocinetica della buprenorfina.

Zubsolv has been shown to have different bioavailability compared to Suboxone tablet. One Zubsolv 5.7 mg/1.4 mg tablet provides equivalent buprenorfina exposure E 12% lower naloxone exposure to one Suboxone 8 mg/2 mg tablet.

Distribuzione

La buprenorfina è circa il 96% di proteine ​​legata principalmente all'alfa e alla beta globulina.

Il naloxone è circa il 45% delle proteine ​​legate principalmente all'albumina.

Metabolismo di eliminazione

La buprenorfina subisce sia la N-dealkilazione in norbuprenorfina che la glucuronidazione. La via della N-dealkilazione è mediata principalmente dal CYP3A4. Norbuprenorfina Il principale metabolita può sottoporsi ulteriormente alla glucuronidazione. È stato scoperto che la norbuprenorfina lega i recettori degli oppioidi in vitro; Tuttavia non è stato studiato clinicamente per un'attività simile agli oppiacei. Il naloxone subisce glucuronidazione diretta al naloxone-3-glucuronide, nonché alla dealkilazione N e alla riduzione del gruppo 6âoxo.

Escrezione

Uno studio di bilanciamento di massa sulla buprenorfina ha mostrato un completo recupero di Radiolabel nelle urine (30%) e nelle feci (69%) raccolte fino a 11 giorni dopo il dosaggio. Quasi tutta la dose è stata spiegata in termini di buprenorfina norbuprenorfina e due metaboliti non identificati di buprenorfina. Nelle urine la maggior parte della buprenorfina e della norbuprenorfina è stata coniugata (buprenorfina all'1% libera e coniugata al 9,4%; Norbuprenorfina 2,7% libero e coniugata all'11%). Nelle feci quasi tutta la buprenorfina e la norbuprenorfina erano libere (buprenorfina 33% libere e coniugata al 5%; Norbuprenorfina 21% libero e coniugata al 2%).

Quando le compresse di Zubsolv vengono somministrate supremamente la buprenorfina ha un'emivita media di eliminazione dal plasma che va da 24 a 42 ore e il naloxone ha un'emivita media di eliminazione da plasma che va da 2 a 12 ore.

Studi sull'interazione farmacologica

Inibitori e induttori del CYP3A4

È stato scoperto che la buprenorfina è un inibitore del CYP2D6 e del CYP3A4 e la sua principale nobuprenorfina metabolita è risultata essere un moderato inibitore del CYP2D6 negli studi in vitro che utilizzano microsomi epatici umani. Tuttavia, le concentrazioni plasmatiche relativamente basse di buprenorfina e norbuprenorfina risultanti da dosi terapeutiche non dovrebbero sollevare problemi di interazione droga significativi [vedi Interazioni farmacologiche ].

Popolazioni specifiche

Compromissione epatica

In uno studio farmacocinetico la disposizione della buprenorfina e del naloxone è stata determinata dopo aver somministrato una compressa sublinguale suboxone 2,0 mg/0,5 mg (buprenorfina/naloxone) in soggetti con vari gradi di compromissione epatica, come indicato dai criteri per bambini. La disposizione della buprenorfina e del naloxone nei pazienti con compromissione epatica è stata confrontata con la disposizione in soggetti con normale funzione epatica.

Nei soggetti con lieve compromissione epatica i cambiamenti nei valori medi di cmax AUC0 e emivita sia della buprenorfina che del naloxone non erano clinicamente significativi. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con lieve compromissione epatica.

Per i soggetti con compromissione epatica moderata e grave media cMAX AUC0 e valori di emivita sia di buprenorfina che naloxone sono stati aumentati; Gli effetti sul naloxone sono maggiori di quelli sulla buprenorfina (Tabella 5).

Tabella 5: Cambiamenti nei parametri farmacocinetici in soggetti con compromissione epatica moderata e grave

La differenza di grandezza degli effetti su naloxone e buprenorfina è maggiore nei soggetti con grave compromissione epatica rispetto ai soggetti con moderata compromissione epatica [vedi Avvertimenti e precauzioni E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Infezione da HCV

Nei soggetti con infezione da HCV, ma nessun segno di compromissione epatica i cambiamenti nei valori medi di cmax AUC0-----last e emivita di buprenorfina e naloxone non erano clinicamente significativi rispetto a soggetti sani senza infezione da HCV.

Studi clinici

L'induzione della terapia di buprenorfina con Zubsolv è stata valutata in due studi di non inferiorità randomizzati in cieco. La componente identica della fase di induzione in cieco degli studi è stata progettata per valutare la tollerabilità delle compresse di buprenorfina generica rispetto a zubsolv rispetto a quelle del trattamento iniziale misurato dalla ritenzione nel trattamento. Gli studi includevano pazienti di età e femmine dipendenti da oppioidi (criteri DSM-IV) di età compresa tra 18 e 65 anni. Le dosi di induzione per compresse di buprenorfina generica erano 8 mg per il giorno 1 e 8 mg o 16 mg per il giorno 2. Le dosi di induzione per Zubsolv erano 5,7 mg/1,4 mg per il giorno 1 e 5,7 mg/1,4 mg o 11,4 mg/2,8 mg per il giorno 2. Nel primo studio 758 sono stati casuali. Nel secondo studio 310 pazienti sono stati randomizzati.

Entrambi i protocolli stabilirono che la dose del primo giorno 1 sarebbe stata somministrata sotto supervisione con una dose iniziale di buprenorfina 2 mg o Zubsolv 1,4 mg. Successivamente agli investigatori è stata fornita un'opzione per dare buprenorfina 6 mg o Zubsolv 4,2 mg come dose singola 1,5 ore dopo la seconda dose o per dividere la seconda dose di farmaco di studio in 3 occasioni di dosaggio separate se sono stati preventivati ​​i primi a dosato a dosato a dosato a dosato a dosato a dosato a dosato a dosato a dosato a tempo per il primo dado a tempo per i primi dati di tempo a tempo appeso a dosato. investigatore. L'opzione di dividere la seconda dose è stata utilizzata a discrezione degli investigatori solo raramente nello Studio 2 (5%) rispetto all'uso più frequente nello Studio 1 (22%).

I risultati per il tasso di ritenzione del giorno 3 di ogni studio sono presentati nella Tabella 6. Il tasso inferiore di ritenzione al giorno 3 osservato per Zubsolv rispetto alla buprenorfina generica nello Studio 2 può essere attribuibile all'uso raro del dosaggio diviso.

Tabella 6: ritenzione al giorno 3 (set di analisi completa)

Informazioni sul paziente per Zubsolv

Nessuna informazione fornita. Si prega di fare riferimento a Avvertimenti e precauzioni sezione.