XIGDUO XR

AVVERTIMENTO

Acidosi lattica

• I casi post-marketing di acidosi lattica associata alla metformina hanno provocato l'ipotensione di ipotermia della morte e le bradyarritmie resistenti. L'inizio dell'acidosi lattica associata alla metformina è spesso sottile accompagnata solo da sintomi non specifici come la somnolenza respiratoria di disagio respiratorio e il dolore addominale. L'acidosi lattica associata alla metformina era caratterizzata da livelli elevati di lattato nel sangue (> 5 mmol/litro) Acidosi anionica (senza evidenza di chetonuria o chetonemia) un aumento del rapporto lattato/piruvato; e livelli plasmatici di metformina generalmente> 5 mcg/ml [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• I fattori di rischio per l'acidosi lattica associata alla metformina comprendono l'uso concomitante di compromissione renale di alcuni farmaci (ad es. Inibitori dell'anidrasi carbonica come topiramato) di età 65 anni o maggiore con uno studio radiologico con interventi chirurgici di contrasto e altre procedure ipoxiche (addetti alla falsa cardiaca congestizia).
• Le fasi per ridurre il rischio e gestire l'acidosi lattica associata alla metformina in questi gruppi ad alto rischio sono fornite nelle informazioni complete di prescrizione [vedi Dosaggio e amministrazione Controindicazioni AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Interazioni farmacologiche E Utilizzare in popolazioni specifiche ].
• Se l'acidosi lattica associata alla metformina si sospetta immediatamente interrompere Xigduo XR e istituire misure di supporto generali in ambito ospedaliero. Si raccomanda l'emodialisi rapida [vedi avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Descrizione per xigduo xr

XIGDUO XR (dapagliflozin e metformina HCl) compresse a rilascio prolungato contengono due farmaci antiiperglicemici orali utilizzati nella gestione di Diabete di tipo 2 : Dapagliflozin e metformina cloridrato.

Dapagliflozin

Dapagliflozin is described chemically as D-glucitol 15-anhydro-1-C-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]- (1S)- compounded with (2S)-12-propanediol hydrate (1:1:1). The empirical formula is C ₂₁ H ₂₅ Clo ₆ • C. ₃ H ₈ O ₂ • H. ₂ O e il peso della formula è 502,98. La formula strutturale è:

Metformina cloridrato

La metformina cloridrato (NN-dimetilimidodicarbonimidica diamide cloridrato) è un composto cristallino da bianco a bianco sporco con una formula molecolare di C ₄ H ₁₁ N ₅ • H.Cl E a molecular weight of 165.63. Metformina hydrochloride is freely soluble in water slightly soluble in alcohol E is practically insoluble in acetone ether E chloroform. The pKa of metformin is 12.4. The pH of a 1% aqueous solution of metformin hydrochloride is 6.68. The structural formula is:

XIGDUO XR

XIGDUO XR is available for oral administration as tablets containing the equivalent of 5 mg dapagliflozin as dapagliflozin propanediol E 500 mg metformin hydrochloride (XIGDUO XR 5 mg/500 mg) the equivalent of 5 mg dapagliflozin as dapagliflozin propanediol E 1000 mg metformin hydrochloride (XIGDUO XR 5 mg/1000 mg) the equivalent of 10 mg dapagliflozin as dapagliflozin propanediol E 500 mg metformin hydrochloride (XIGDUO XR 10 mg/500 mg) or the equivalent of 10 mg dapagliflozin as dapagliflozin propanediol E 1000 mg metformin hydrochloride (XIGDUO XR 10 mg/1000 mg).

Ogni compressa rivestita di film di Xigduo XR contiene i seguenti ingredienti inattivi: microcristallino cellulosa lattosio anidro anidro crospovidone di biossido di magnesio stearato stearato carbossimetilcellulosa sodio e ipromellosio 2208. I 5 mg/500 mg e 5 mg/1000 mg di forze di igduo 2910.

I rivestimenti per film contengono i seguenti ingredienti inattivi: biossido di titanio polivinilico in polietilenglicole e talco. Inoltre, il rivestimento del film per le compresse Xigduo XR 5 mg/500 mg contiene FD

Usi per xigduo xr

XIGDUO XR is a combination of dapagliflozin e metformina cloridrato (HCl) extendedrelease indicated as an adjunct to diet E exercise to improve glycemic control in adults E pediatric patients aged 10 years E older with Diabete di tipo 2 mellitus.

Dapagliflozin when used as a component of XIGDUO XR is indicated in adults with Diabete di tipo 2 mellitus to reduce the risk of:

• Decisioni dell'EGFR sostenute Diminuzione renale allo stadio terminale Morte cardiovascolare e ricovero in ospedale per insufficienza cardiaca nei pazienti con malattia renale cronica a rischio di progressione.
• Il ricovero in ospedale per la morte cardiovascolare per insufficienza cardiaca e visita di insufficienza cardiaca urgente in pazienti con insufficienza cardiaca.
• Il ricovero in ospedale per insufficienza cardiaca in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattie cardiovascolari stabilite (CVD) o fattori di rischio cardiovascolare multipla (CV).

Limiti di utilizzo

• XIGDUO XR is not recommended for use to improve glycemic control in patients with type 1 diabete mellito [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• A causa del componente HCL Metformina, l'uso di Xigduo XR è limitato ai pazienti con diabete mellito di tipo 2 per tutte le indicazioni.
• XIGDUO XR is not recommended for the treatment of chronic kidney disease in patients with polycystic kidney disease or patients requiring or with a recent history of immunosuppressive therapy for kidney disease. XIGDUO XR is not expected to be effective in these populations.

Dosaggio per xigduo xr

Test prima dell'inizio di Xigduo XR

• Valutare la funzione renale prima di iniziare Xigduo XR e quindi come indicato clinicamente [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Valutare lo stato del volume. Nei pazienti con esaurimento del volume correggi questa condizione prima di iniziare Xigduo XR [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Amministrazione consigliata

• Prendi Xigduo Xr oralmente una volta al giorno con cibo.
• Sgrucia le compresse XIGDUO XR intere e non schiacciare mai il taglio o la masticazione.

Dosaggio consigliato

• Individuare il dosaggio iniziale di Xigduo XR in base all'attuale regime del paziente. I pazienti che assumono un dosaggio serale di metformina HCL a rilascio prolungato devono saltare la loro ultima dose prima di iniziare Xigduo XR.
• Per migliorare il controllo glicemico negli adulti e nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 10 anni non già prendendo:
  • Dapagliflozin: the recommended starting dosage of dapagliflozin in XIGDUO XR is 5 mg orally once daily.
  • Metformina HCl Extended Release: il dosaggio di avvio consigliato di metformina HCL esteso a rilascio in Xigduo XR è di 500 mg per via orale una volta al giorno.
• Per le indicazioni di Xigduo XR negli adulti correlati all'insufficienza cardiaca e alla malattia renale cronica il dosaggio raccomandato di dapagliflozin in Xigduo XR è di 10 mg per via orale una volta al giorno.
• Per tutte le indicazioni Xigduo XR il dosaggio può essere regolato in base all'efficacia e alla tollerabilità. Il dosaggio giornaliero consigliato massimo di dapagliflozin è di 10 mg e 2000 mg di metformina HCL a rilascio prolungato con escalation di dosaggio graduale per ridurre le reazioni avverse gastrointestinali con metformina HCL [vedi Reazioni avverse ].

Dosaggio consigliato In Pazienti con compromissione renale

• Il dosaggio raccomandato di Xigduo XR in pazienti con un tasso di filtrazione glomerulare stimato (EGFR) maggiore o uguale a 45 ml/min/1,73 m² è lo stesso del dosaggio raccomandato nei pazienti con normale funzione renale.
• L'inizio di Xigduo XR non è raccomandata in pazienti con EGFR tra 30 e 45 ml/min/1,73 m². Valuta il beneficio e il rischio di terapia continua se l'EGFR scende persistentemente al di sotto di questo livello.
  • Dapagliflozin is likely to be ineffective to improve glycemic control in patients with eGFR less than 45 mL/min/1.73 m².
  • L'inizio della metformina HCL non è raccomandata per i pazienti con EGFR inferiore a 45 ml/min/1,73 m².
• XIGDUO XR is contraindicated in patients with an eGFR below 30 mL/min/1.73 m² E end-stage renal disease due to the metformin HCl component [see Controindicazioni AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Interruzione delle procedure di imaging del contrasto iodinato

Interrompere Xigduo XR al momento o prima di una procedura di imaging di contrasto iodinata in pazienti con EGFR inferiore a 60 ml/min/1,73 m² in pazienti con storia di alcolismo delle malattie epatiche o insufficienza cardiaca; o nei pazienti che verranno somministrati contrasto iodinato intra-arterioso. Rivalutare EGFR 48 ore dopo la procedura di imaging; Riavvia Xigduo XR se la funzione renale è stabile [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Interruzione temporanea per la chirurgia

Trattenere Xigduo XR per almeno 3 giorni se possibile prima dell'intervento chirurgico o delle procedure associate al digiuno prolungato. Riprendi xigduo xr quando il paziente è clinicamente stabile e ha ripreso l'assunzione orale [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Farmacologia clinica ].

Come fornito

Dosaggio Forms And Strengths

XIGDUO XR (dapagliflozin E metformin HCl) extended-release tablets are available as follows:

Tabella 1: forme di dosaggio e punti di forza per Xigduo XR

XIGDUO ^® Xr (Le tavolette da release estesa da Dapagliflozin e Metformin HCL) hanno marcature su un lato sono semplici sul retro e sono disponibili nei punti di forza e nei pacchetti elencati nella Tabella 21.

Tabella 21: Presentazioni di tablet Xigduo Xr

Archiviazione e maneggevolezza

Conservare da 20 ° C a 25 ° C (da 68 ° F a 77 ° F); Escursioni consentite tra 15 ° C e 30 ° C (59 ° F e 86 ° F) [vedi A temperatura ambiente controllata da USP ].

Distribuito da: Astrazeneca Pharmaceuticals LP Wilmington de 19850. Revisionato: dicembre 2024

Effetti collaterali for Xigduo Xr

Le seguenti importanti reazioni avverse sono descritte di seguito e altrove nell'etichettatura:

• Acidosi lattica [vedi Avvertenza in scatola E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Chetoacidosi diabetica in pazienti con diabete mellito di tipo 1 e altra chetoacidosi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Deplezione del volume [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Urosepsis e pyelonefrite [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Ipoglicemia con uso concomitante con insulina o secretagoghi di insulina [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Fascite necrotizzante del perineo (Gangrena di Fournier) [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Concentrazioni di vitamina B12 [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Infezioni micotiche genitali [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

Studi clinici con metformina HCL a rilascio prolungato negli adulti con diabete mellito di tipo 2

Negli studi monoterapici controllati con placebo sulla diarrea a rilascio prolungato HCl e la nausea/vomito sono stati riportati in> 5% dei pazienti trattati con metformina e più comunemente rispetto ai pazienti trattati con placebo (NULL,6% contro il 2,6% per la diarrea e il 6,5% contro il 1,5% per il nausea/vomito). La diarrea ha portato alla sospensione dei farmaci in studio nello 0,6% dei pazienti trattati con release estesa di metformina HCl.

Studi clinici con dapagliflozin negli adulti

Dapagliflozin

Dapagliflozin has been evaluated in clinical trials in adult E pediatric patients 10 years of age E older with Diabete di tipo 2 mellitus in adult patients with heart failure E in adult patients with chronic kidney disease. The overall safety profile of dapagliflozin was consistent across the studied indications. No new adverse reactions were identified in the DAPA-HF DELIVER E DAPA-CKD trials.

Pool di studi clinici controllati con placebo per il controllo glicemico negli adulti

Pool di 8 studi per adulti controllati con placebo per Dapagliflozin e Metformina HCl per il controllo glicemico

I dati di un pool prespecificato di pazienti adulti da 8 studi a breve termine controllati con placebo di dapagliflozin sono stati utilizzati con co-amministratori con metformina HCL immediatamente o esteso a rilascio prolungato. Questo pool includeva diversi studi aggiuntivi (metformina HCl da solo e in combinazione con un inibitore dipeptidil peptidasi-4 [DPP4] e HCl o insulina e insulina e metformina HCl 2 combinazione iniziale con studi HCl metformina e 2 studi di pazienti con CVD e diabete di tipo 2 mellito che hanno ricevuto il loro trattamento usuale [con metformina come sfondo). Per studi che includevano terapia di fondo con e senza metformina HCL solo i pazienti che hanno ricevuto metformina HCL sono stati inclusi nel pool controllato con placebo a 8 trial. Attraverso questi 8 studi 983 pazienti sono stati trattati una volta al giorno con dapagliflozin 10 mg e la metformina HCl e 1185 sono stati trattati con placebo e metformina HCl. Queste 8 prove forniscono una durata media dell'esposizione di 23 settimane. L'età media della popolazione era di 57 anni e il 2% aveva più di 75 anni. Il cinquantaquattro per cento (54%) della popolazione era maschio; 88% bianco 6% asiatico e 3% nero o afroamericano. Al basale la popolazione aveva il diabete per una media di 8 anni l'emoglobina A1C (HbA1C) era dell'8,4% e la funzione renale era normale o lievemente compromessa nel 90% dei pazienti e moderatamente compromessa nel 10% dei pazienti.

L'incidenza complessiva di eventi avversi per il pool controllato a breve termine a breve termine in pazienti adulti trattati con dapagliflozin 10 mg e la metformina HCL è stata del 60,3% rispetto al 58,2% per il gruppo placebo e metformina HCL. L'interruzione della terapia dovuta a eventi avversi in pazienti che hanno ricevuto dapagliflozin 10 mg e la metformina HCL è stata del 4% rispetto al 3,3% per il gruppo placebo e metformina HCL. Gli eventi più comunemente riportati che hanno portato alla sospensione e riportati in almeno 3 pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg e la metformina HCL sono stati la compromissione renale (NULL,7%) ha aumentato la creatinina nel sangue (NULL,2%) ha ridotto la clearance della creatinina renale (NULL,2%) e l'infezione del tratto urinario (NULL,2%).

La tabella 2 mostra reazioni avverse comuni negli adulti associati all'uso di dapagliflozin e metformina HCl. Queste reazioni avverse non erano presenti al basale si verificavano più comunemente su dapagliflozin e metformina HCl rispetto al placebo e si sono verificate in almeno il 2% dei pazienti trattati con dapagliflozin 5 mg o dapagliflozin 10 mg.

Tabella 2: reazioni avverse negli studi controllati con placebo riportati in ≥2% dei pazienti adulti trattati con dapagliflozin e metformina HCL

Pool di 12 studi per adulti controllati con placebo per Dapagliflozin 5 e 10 mg per il controllo glicemico

I dati nella Tabella 3 sono derivati ​​da 12 studi controllati da placebo di controllo glicemico in adulti che vanno da 12 a 24 settimane. In 4 studi è stato usato la dapagliflozin come monoterapia e in 8 studi dapagliflozin è stato usato come componente aggiuntivo alla terapia antidiabetica di fondo o come terapia di combinazione con metformina HCl [vedi Studi clinici ].

Questi dati riflettono l'esposizione di 2338 pazienti adulti a dapagliflozin con una durata di esposizione media di 21 settimane. I pazienti hanno ricevuto placebo (n = 1393) dapagliflozin 5 mg (n = 1145) o dapagliflozin 10 mg (n = 1193) una volta al giorno. L'età media della popolazione era di 55 anni e il 2% aveva più di 75 anni. Il cinquanta per cento (50%) della popolazione era maschio; L'81% era bianco il 14% era asiatico e il 3% era nero o afroamericano. Al basale la popolazione aveva il diabete per una media di 6 anni aveva un HbA1c medio dell'8,3% e il 21% aveva stabilito complicanze microvascolari del diabete. La funzione renale al basale era normale o lievemente compromessa nel 92% dei pazienti e moderatamente compromessa nell'8% dei pazienti (EGFR medio 86 ml/min/1,73 m²).

La tabella 3 mostra reazioni avverse comuni negli adulti associati all'uso di dapagliflozin. Queste reazioni avverse non erano presenti al basale si sono verificate più comunemente su dapagliflozin che sul placebo e si sono verificate in almeno il 2% dei pazienti trattati con dapagliflozin 5 mg o dapagliflozin 10 mg.

Tabella 3: reazioni avverse negli studi controllati con placebo di controllo glicemico riportati in ≥2% degli adulti trattati con dapagliflozin

Pool di 13 studi per adulti controllati con placebo per Dapagliflozin 10 mg per il controllo glicemico

Dapagliflozin 10 mg was also evaluated in a larger glycemic control placebo-controlled trial pool in adult patients. This pool combined 13 placebo-controlled trials including 3 monotherapy trials 9 add-on to background antidiabetic therapy trials E an initial combination with metformin HCl trial. Across these 13 trials 2360 patients were treated once daily with dapagliflozin 10 mg for a mean duration of exposure of 22 weeks. The mean age of the population was 59 years E 4% were older than 75 years. Fifty-eight percent (58%) of the population were male; 84% were White 9% were Asian E 3% were Black or African American. At baseline the population had diabetes for an average of 9 years had a mean HbA1c of 8.2% E 30% had established microvascular disease. Basale renal function was normal or mildly impaired in 88% of patients E moderately impaired in 11% of patients (mean eGFR 82 mL/min/1.73 m²).

Altre reazioni avverse con dapagliflozin negli adulti con diabete mellito di tipo 2

Deplezione del volume

Dapagliflozin causes an osmotic diuresis which may lead to a reduction in intravascular volume. Adverse reactions related to volume depletion (including reports of dehydration hypovolemia orthostatic hypotension or hypotension) for the 12-trial E 13-trial short-term placebocontrolled pools E for the DECLARE trial are shown in Table 4 [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Tabella 4: reazioni avverse relative all'esaurimento del volume* negli studi clinici per adulti con dapagliflozin

Ipoglicemia

La frequenza dell'ipoglicemia nei pazienti adulti per prova [vedi Studi clinici ] è mostrato nella Tabella 5. L'ipoglicemia era più frequente quando la dapagliflozin veniva aggiunta alla solfonilurea o all'insulina [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Tabella 5: incidenza di grave ipoglicemia* e ipoglicemia con glucosio <54 mg/dL† in Controlled Glycemic Control Clinical Trials in Adults

Nella prova di dichiarazione [vedi Studi clinici ] Eventi gravi di ipoglicemia sono stati riportati in 58 (NULL,7%) su 8574 pazienti adulti trattati con dapagliflozin 10 mg e 83 (NULL,0%) su 8569 pazienti adulti trattati con placebo.

Infezioni micotiche genitali

Negli studi di controllo glicemico negli adulti le infezioni micotiche genitali erano più frequenti con il trattamento dapagliflozin. Le infezioni micotiche genitali sono state riportate nello 0,9% dei pazienti su placebo del 5,7% su dapagliflozin 5 mg e 4,8% su dapagliflozin 10 mg nel pool a 12 prove controllate con placebo. L'interruzione dello studio a causa dell'infezione genitale si è verificata nello 0% dei pazienti trattati con placebo e lo 0,2% dei pazienti trattati con Dapagliflozin 10 mg. Le infezioni sono state riportate più frequentemente nelle femmine che nei maschi (vedi Tabella 3). Le infezioni micotiche genitali più frequentemente riportate erano le infezioni micotiche vulvovaginali nelle femmine e nella balanite nei maschi. I pazienti con una storia di infezioni micotiche genitali avevano maggiori probabilità di avere un'infezione micotica genitale durante lo studio rispetto a quelli senza una storia precedente (NULL,0% 23,1% e 25,0% rispetto allo 0,8% 5,9% e 5,0% su placebo dapagliflozin 5 mg e dapagliflozin 10 mg rispettivamente). Nella prova di dichiarazione [vedi Studi clinici ] Sono state riportate gravi infezioni micotiche genitali in <0.1% of patients treated with dapagliflozin 10 mg E <0.1% of patients treated with placebo. Genital mycotic infections that caused trial drug discontinuation were reported in 0.9% of patients treated with dapagliflozin 10 mg E <0.1% of patients treated with placebo.

Reazioni di ipersensibilità

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità (ad es. Ipersensibilità dell'angiedema orticaria) con il trattamento dapagliflozin. Negli studi di controllo glicemico negli adulti sono state riportate reazioni anafilattiche gravi e gravi reazioni avverse cutanee e angiedema nello 0,2% dei pazienti trattati con comparatore e 0,3% dei pazienti trattati con dapagliflozin. Se si verificano reazioni di ipersensibilità interrompere l'uso di dapagliflozin; Trattare per standard di cura e monitorare fino a quando i segni e i sintomi non si risolvono.

Chetoacidosi

Nella prova di dichiarazione [vedi Studi clinici ] Gli eventi della chetoacidosi diabetica (DKA) sono stati riportati in 27 su 8574 pazienti adulti nel gruppo trattato con Dapagliflozin e in 12 su 8569 pazienti adulti nel gruppo placebo. Gli eventi sono stati distribuiti uniformemente durante il periodo di prova.

Test di laboratorio negli adulti con diabete mellito di tipo 2 trattati con dapagliflozin o metformina HCL

Dapagliflozin

Aumenti della creatinina sierica e diminuzioni dell'EGFR

L'inizio degli inibitori di SGLT2, incluso dapagliflozin, provoca un piccolo aumento della creatinina sierica e una diminuzione dell'EGFR. Questi cambiamenti nella creatinina sierica e nell'EGFR si verificano generalmente entro due settimane dalla terapia iniziale e quindi si stabilizzano indipendentemente dalla funzione renale al basale. I cambiamenti che non si adattano a questo modello dovrebbero richiedere ulteriori valutazioni per escludere la possibilità di lesioni renali acute [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. In two trials that included adult patients with Diabete di tipo 2 mellitus with moderate renal impairment the acute effect on eGFR reversed after treatment discontinuation suggesting acute hemodynamic changes may play a role in the renal function changes observed with dapagliflozin.

Aumento dell'ematocrito

Nel pool di 13 studi controllati con placebo sugli aumenti di controllo glicemico rispetto al basale nei valori medi di ematocrito sono stati osservati nei pazienti adulti trattati con Dapagliflozin a partire dalla settimana 1 e continuando fino alla settimana 16 quando è stata osservata la differenza media massima rispetto alla linea di base. Alla settimana 24 le variazioni medie rispetto al basale nell'ematocrito erano -0,33% nel gruppo placebo e 2,30% nel gruppo dapagliflozin 10 mg. Entro la settimana 24 valori di ematocrito> 55% sono stati riportati nello 0,4% dei pazienti trattati con placebo e l'1,3% dei pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg.

Aumento del colesterolo lipoproteico a bassa densità

Nel pool di 13 studi controllati con placebo sui cambiamenti di controllo glicemico rispetto al basale nei valori lipidici medi in pazienti adulti trattati con Dapagliflozin rispetto ai pazienti trattati con placebo. Le variazioni percentuali medie rispetto al basale alla settimana 24 erano 0,0% contro il 2,5% per il colesterolo totale e -1,0% contro il 2,9% per il colesterolo LDL nei gruppi di placebo e dapagliflozin da 10 mg rispettivamente. Nella prova di dichiarazione [vedi Studi clinici ] Le variazioni medie rispetto al basale dopo 4 anni erano 0,4 mg/dL contro -4,1 mg/dL per il colesterolo totale e -2,5 mg/dL contro -4,4 mg/dL per colesterolo LDL in dapagliflozin 10 mg trattati e rispettivamente i gruppi di placebo.

Diminuzione del bicarbonato sierico

In uno studio sulla terapia concomitante di dapagliflozin 10 mg con esenatide a rilascio prolungato (su uno sfondo di metformina HCl) negli adulti quattro pazienti (NULL,7%) su terapia concomitante avevano un valore di bicarbonato sierico inferiore a 13 meq/l rispetto a uno (NULL,4%) nei gruppi di traffico sierici e esteso di trasporto AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Metformina HCl

Concentrazioni di vitamina B12

Negli studi clinici di metformina di durata di 29 settimane è stata osservata una diminuzione dei livelli subnormali di livelli sierici di vitamina B12 precedentemente normali in circa il 7% dei pazienti.

Studi clinici su pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni con diabete mellito di tipo 2

Dapagliflozin

Il profilo di sicurezza dapagliflozin osservato nello studio clinico controllato con placebo di 26 settimane con un'estensione di 26 settimane in 157 pazienti pediatrici di età pari o superiore a 10 anni con diabete mellito di tipo 2 era simile a quella osservata negli adulti [vedi Studi clinici ].

Metformina HCl

Negli studi clinici con compresse di release immediate di metformina HCL in pazienti pediatrici con diabete mellito di tipo 2, il profilo delle reazioni avverse era simile a quello osservato negli adulti.

Esperienza post -marketing

Ulteriori reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di XIGDUO XR dapagliflozin o Metformina HCl. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, generalmente non è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Dapagliflozin

Infezioni: Fascite necrotizzante del perineo (Gangrene di Fournier) urosepsi e Pyelonephritis

Disturbi del metabolismo e nutrizione: Chetoacidosi

Disturbi renali e urinari: Lesioni renali acuti

Disturbi della pelle e dei tessuti sottocutanei: Eruzione cutanea

Metformina HCl

Disturbi epatobiliari: Colestatico epatocellulare e lesione epatica epatocellulare mista

Interazioni farmacologiche for Xigduo Xr

Tabella 6: interazioni clinicamente rilevanti con Xigduo XR

Avvertenze per Xigduo XR

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Xigduo XR

Acidosi lattica

Ci sono stati casi post-marketing di acidosi lattica associata alla metformina, compresi i casi fatali. Questi casi avevano un insorgenza sottile e erano accompagnati da sintomi non specifici come il dolore addominale del dolore addominale di malese o aumento della sonnolenza; Tuttavia si sono verificati ipotermia ipotensione e bradyarritmie resistenti con acidosi grave.

L'acidosi lattica associata alla metformina era caratterizzata da elevate concentrazioni di lattato ematico (> 5 mmol/L) Acidosi anionica (senza evidenza di chetonuria o chetonemia) e un aumento del lattato: rapporto piruvato; Livelli plasmatici di metformina generalmente> 5 mcg/ml. La metformina riduce l'assorbimento epatico del lattato aumentando i livelli ematici del lattato che può aumentare il rischio di acidosi lattica, specialmente nei pazienti a rischio.

Se l'acidosi lattica associata alla metformina è sospettata che le misure di supporto generali devono essere istituite prontamente in un ambiente ospedaliero insieme a una sospensione immediata di Xigduo XR.

Nei pazienti trattati con XIGDUO XR con diagnosi o forte sospetto di acidosi lattica pronta emodialisi si raccomanda per correggere l'acidosi e rimuovere la metformina accumulata (la metformina HCL è dializzabile con una clearance fino a 170 ml/min in buone condizioni emodinamiche). L'emodialisi ha spesso comportato l'inversione dei sintomi e del recupero.

Educare i pazienti e le loro famiglie sui sintomi dell'acidosi lattica e se si verificano questi sintomi istruiscono loro di interrompere Xigduo XR e segnalare questi sintomi al proprio operatore sanitario.

Per ciascuno dei fattori di rischio noti e possibili per le raccomandazioni sull'acidosi lattica associata alla metformina per ridurre e gestire l'acidosi lattica associata alla metformina sono fornite di seguito:

Compromissione renale

I casi di acidosi lattica associati alla metformina post-marketing si sono verificati principalmente in pazienti con significativa compromissione renale. Il rischio di accumulo di metformina e acidosi lattica associata alla metformina aumenta con la gravità della compromissione renale perché la metformina viene sostanzialmente escreta dal rene. Le raccomandazioni cliniche basate sulla funzione renale del paziente includono [vedi Dosaggio e amministrazione E Farmacologia clinica ]:

• Prima di iniziare Xigduo XR ottenere un tasso di filtrazione glomerulare stimato (EGFR).
• XIGDUO XR is contraindicated in patients with an eGFR less than 30 mL/min/1.73 m² [see Controindicazioni ].
• Ottieni un EGFR almeno ogni anno in tutti i pazienti che assumono Xigduo XR. Nei pazienti ad aumentato rischio per lo sviluppo di compromissione renale (ad es. Gli anziani) la funzione renale dovrebbe essere valutata più frequentemente.

Interazioni farmacologiche

L'uso concomitante di Xigduo XR con farmaci specifici può aumentare il rischio di acidosi lattica associata alla metformina: quelli che compromettono la funzione renale provocano un significativo cambiamento emodinamico interferiscono con l'equilibrio acido-base o aumentano l'accumulo di metformina (ad esempio farmaci cationici) [vedi farmaci cationici) [vedi Interazioni farmacologiche ]. Therefore consider more frequent monitoring of patients.

Età 65 o più

Il rischio di acidosi lattica associata alla metformina aumenta con l'età del paziente perché i pazienti anziani hanno una maggiore probabilità di avere una compromissione renale e cardiaca epatica rispetto ai pazienti più giovani. Valutare la funzione renale più frequentemente nei pazienti anziani [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Studi radiologici con contrasto

La somministrazione di agenti di contrasto iodinati intravascolari nei pazienti trattati con metformina ha portato a una riduzione acuta della funzione renale e alla presenza di acidosi lattica. Stop Xigduo XR al momento o prima di una procedura di imaging di contrasto iodinata in pazienti con storia di alcolismo epatico di alcolismo o insufficienza cardiaca; o nei pazienti che verranno somministrati contrasto iodinato intra-arterioso. Rivalutare EGFR 48 ore dopo la procedura di imaging e riavviare Xigduo XR se la funzione renale è stabile.

Chirurgia e altre procedure

La ritenuta di cibo e fluidi durante le procedure chirurgiche o di altro tipo può aumentare il rischio di ipotensione di esaurimento del volume e compromissione renale. Xigduo XR dovrebbe essere temporaneamente sospeso mentre i pazienti hanno l'assunzione di alimenti e liquidi limitati.

Stati ipossici

Numerosi casi post-marketing di acidosi lattica associata alla metformina si sono verificati nel contesto dell'acuto insufficienza cardiaca congestizia (in particolare se accompagnato da ipoperfusione e ipossiemia). Collasso cardiovascolare ( shock ) La sepsi di infarto miocardico acuto e altre condizioni associate all'ipossiemia sono state associate ad acidosi lattica e possono anche causare azotemia prerenale. Quando tali eventi si verificano interrompere Xigduo XR.

Assunzione eccessiva di alcol

Alcool potentiates the effect of metformin on lactate metabolism E this may increase the risk of metformin-associated lactic acidosis. Avvertire i pazienti contro l'assunzione eccessiva di alcol mentre ricevono Xigduo XR.

Compromissione epatica

I pazienti con compromissione epatica si sono sviluppati con casi di acidosi lattica metforminale. Ciò può essere dovuto alla clearance del lattato compromessa con conseguenti livelli ematici di lattato più elevati. Pertanto evitare l'uso di Xigduo XR nei pazienti con evidenza clinica o di laboratorio di malattia epatica.

Chetoacidosi diabetica in pazienti con diabete mellito di tipo 1 e altra chetoacidosi

In pazienti con tipo 1 diabete mellito Dapagliflozin Un componente di Xigduo XR aumenta significativamente il rischio di chetoacidosi diabetica un evento potenzialmente letale oltre il tasso di fondo. Negli studi controllati con placebo su pazienti con diabete mellito di tipo 1, il rischio di chetoacidosi è stato notevolmente aumentato nei pazienti che hanno ricevuto inibitori del cotransporter 2 (SGLT2) di sodio-glucosio rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo. Xigduo XR non è indicato per il controllo glicemico nei pazienti con diabete mellito di tipo 1.

Il diabete mellito di tipo 2 e i disturbi pancreatici (ad es. Storia di pancreatite o chirurgia pancreatica) sono anche fattori di rischio per la chetoacidosi. Ci sono stati segnalazioni post -marketing di eventi fatali di chetoacidosi in pazienti con diabete mellito di tipo 2 usando inibitori SGLT2 tra cui Dapagliflozin.

Le condizioni precipitanti per la chetoacidosi diabetica o altra chetoacidosi includono la sotto-insulinizzazione dovuta alla riduzione della dose di insulina o alle dosi di insulina mancate di malattie febbrili acute ridotte l'assunzione calorica di chirurgia della dieta chetogenica Deplezione e abuso di alcol.

I segni e i sintomi sono coerenti con la disidratazione e l'acidosi metabolica grave e includono dolore addominale di vominale nausea generalizzato malessere e mancanza di respiro. I livelli di glucosio nel sangue alla presentazione possono essere inferiori a quelli tipicamente previsti per la chetoacidosi diabetica (ad esempio meno di 250 mg/dL). La chetoacidosi e la glucosuria possono persistere più a lungo di quanto tipicamente previsto. L'escrezione del glucosio urinario persiste per 3 giorni dopo aver interrotto Xigduo XR [vedi Farmacologia clinica ]; Tuttavia, ci sono stati segnalazioni post -marketing di chetoacidosi e/o glucosuria che durano più di 6 giorni e alcuni fino a 2 settimane dopo l'interruzione degli inibitori di SGLT2.

Considera il monitoraggio del chetone nei pazienti a rischio di chetoacidosi se indicato dalla situazione clinica. Valutare la chetoacidosi indipendentemente dalla presentazione dei livelli di glucosio nel sangue nei pazienti che presentano segni e sintomi coerenti con acidosi metabolica grave. Se la ketoacidosi è sospettata, interrompere Xigduo XR valuta e tratta prontamente la chetoacidosi se confermata. Monitorare i pazienti per la risoluzione della chetoacidosi prima di riavviare Xigduo XR.

Trattenere Xigduo XR se possibile in situazioni cliniche temporanee che potrebbero predisporre i pazienti alla chetoacidosi. Riprendi xigduo xr quando il paziente è clinicamente stabile e ha ripreso l'assunzione orale [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Educare tutti i pazienti sui segni e i sintomi della chetoacidosi e istruire i pazienti a interrompere Xigduo XR e consultare immediatamente un medico se si verificano segni e sintomi.

Deplezione del volume

Dapagliflozin can cause intravascular volume depletion which may sometimes manifest as symptomatic hypotension or acute transient changes in creatinine. There have been post-marketing reports of acute kidney injury some requiring hospitalization E dialysis in patients with Diabete di tipo 2 mellitus receiving SGLT2 inhibitors including dapagliflozin. Patients with impaired renal function (eGFR less than 60 mL/min/1.73 m²) elderly patients or patients on loop diuretics may be at increased risk for volume depletion or hypotension. Before initiating XIGDUO XR in patients with one or more of these characteristics assess volume status E renal function. Monitor for signs E sintomi of hypotension E renal function after initiating therapy.

Urosepsis e pyelonefrite

Le gravi infezioni del tratto urinario tra cui l'urosepsis e la pielonefrite che richiedono il ricovero in ospedale sono state riportate in pazienti che hanno ricevuto inibitori SGLT2 tra cui Dapagliflozin. Il trattamento con inibitori di SGLT2 aumenta il rischio di infezioni del tratto urinario. Valutare i pazienti per segni e sintomi di infezioni del tratto urinario e trattare prontamente se indicato [vedi Reazioni avverse ].

Ipoglicemia With Concomitant Use With Insulin Or Insulin Secretagogues

È noto che l'insulina e l'insulina secretagoghi (ad esempio sulfoniluree) ipoglicemia . Xigduo XR può aumentare il rischio di ipoglicemia quando combinato con insulina e/o un secretagogo dell'insulina [vedi Reazioni avverse ]. The risk of ipoglicemia may be lowered by a reduction in the dose of sulfonylurea (or other concomitantly administered insulin secretagogues) or insulin. Inform patients using these concomitant medications of the risk of ipoglicemia E educate them on the signs E sintomi of ipoglicemia.

Fascite necrotizzante del perineo (Gangrene di Fournier)

Le segnalazioni di fascite necrotizzante del perineo (la cancrena di Fournier) sono state identificate una sorveglianza necrotizzante rara ma grave e pericolosa per la vita che richiede un intervento chirurgico urgente nella sorveglianza post-marketing nei pazienti con diabete mellito che ricevono inibitori SGLT2 tra cui Dapilliflozin. I casi sono stati segnalati sia nelle femmine che nei maschi. Seri risultati hanno incluso il ricovero in ospedale a più interventi chirurgici e morte.

I pazienti trattati con xigduo XR che presentano dolore o eritema di tenerezza o gonfiore nell'area genitale o perineale insieme alla febbre o al malessere dovrebbero essere valutati per la fasciite necrotizzante. Se sospetto di avvio del trattamento immediatamente con antibiotici ad ampio spettro e, se necessario, sbrigliamento chirurgico. Interrompere Xigduo Xr monitorare attentamente i livelli di glucosio nel sangue e fornire un'adeguata terapia alternativa per il controllo glicemico.

Concentrazioni di vitamina B12

Negli studi clinici controllati di metformina di durata di 29 settimane è stata osservata una diminuzione dei livelli subnormali di livelli sierici di vitamina B12 sierica precedentemente normali senza manifestazioni cliniche in circa il 7% dei pazienti. Tale diminuzione probabilmente dovuta all'interferenza con l'assorbimento di B12 dal complesso del fattore interinsico B12 può essere associato all'anemia ma sembra essere rapidamente reversibile con l'interruzione della supplementazione di metformina o vitamina B12. Alcuni individui (quelli con vitamina B12 inadeguata o assunzione o assorbimento di calcio) sembrano essere predisposti allo sviluppo di livelli subnormali di vitamina B12. Misurare i parametri ematologici su base annuale e la vitamina B12 a intervalli da 2 a 3 anni nei pazienti su Xigduo XR e gestiscono eventuali anomalie [vedi Reazioni avverse ].

Infezioni micotiche genitali

Dapagliflozin increases the risk of genital mycotic infections. Patients with a history of genital mycotic infections were more likely to develop genital mycotic infections [see Reazioni avverse ]. Monitor E treat appropriately.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Guida ai farmaci ).

Acidosi lattica

Informare i pazienti dei rischi di acidosi lattica a causa della componente della metformina e dei suoi sintomi e condizioni che predispongono al suo sviluppo [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. Advise patients to discontinue XIGDUO XR immediately E to promptly notify their healthcare provider if unexplained hyperventilation myalgia malaise unusual somnolence vertigini slow or irregular heartbeat sensation of feeling cold (especially in the extremities) or other nonspecific sintomi occur. Gastrointestinal sintomi are common during initiation of metformin treatment E may occur during initiation of XIGDUO XR therapy; however inform patients to consult their physician if they develop unexplained sintomi. Although gastrointestinal sintomi that occur after stabilization are unlikely to be drug related such an occurrence of sintomi should be evaluated to determine if it may be due to lactic acidosis or other serious disease.

Consulenza ai pazienti dall'eccessivo apporto di alcol mentre ricevi Xigduo XR [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Informare i pazienti sull'importanza del test regolare della funzione renale e dei parametri ematologici quando si ricevono un trattamento con Xigduo XR [vedi Controindicazioni E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Istruire i pazienti a informare il proprio operatore sanitario che stanno prendendo Xigduo XR prima di qualsiasi procedura chirurgica o radiologica come interruzione temporanea di Xigduo XR potrebbe essere richiesto fino a quando la funzione renale non è stata confermata normale [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Chetoacidosi diabetica in pazienti con diabete mellito di tipo 1 e altra chetoacidosi

Informare i pazienti che Xigduo XR può causare chetoacidosi potenzialmente fatale e che il diabete mellito di tipo 2 e i disturbi pancreatici (ad es. Storia di pancreatite o chirurgia pancreatica) sono fattori di rischio.

Educare tutti i pazienti su fattori precipitanti (come la riduzione della dose di insulina o l'infezione da dosi di insulina mancante ha ridotto l'assunzione calorica di chirurgia dietetica chetogenica e la disidratazione e l'abuso di alcol) e i sintomi della chetoacidosi (incluso la stanchezza del dolore addominale nausea). Informare i pazienti che la glicemia può essere normale anche in presenza di chetoacidosi.

Consiglia ai pazienti che potrebbe essere chiesto loro di monitorare i chetoni. Se si verificano i sintomi della chetoacidosi, istruire i pazienti a interrompere Xigduo XR e consultare immediatamente l'attenzione medica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Deplezione del volume

Informare i pazienti che può verificarsi ipotensione sintomatica con Xigduo XR e consiglia loro di contattare il proprio operatore sanitario se si verificano tali sintomi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. Inform patients that dehydration may increase the risk for hypotension E to avere undequate fluid intake.

Gravi infezioni del tratto urinario

Informare i pazienti del potenziale per le infezioni del tratto urinario che possono essere gravi. Fornire loro informazioni sui sintomi delle infezioni del tratto urinario. Consiglia loro di chiedere consigli medici prontamente se si verificano tali sintomi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Ipoglicemia With Concomitant Use Of Insulin Or Insulin Secretagogues

Informare i pazienti che l'incidenza dell'ipoglicemia può aumentare quando Xigduo XR viene aggiunto a un secretagogo di insulina (ad esempio sulfonilurea) e/o insulina. Educare i pazienti sui segni e sui sintomi dell'ipoglicemia [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Fascite necrotizzante del perineo (Gangrene di Fournier)

Informare i pazienti che le infezioni necrotizzanti del perineo (la cancrena di Fournier) si sono verificate con Dapagliflozin Un componente di Xigduo XR. Consiglia ai pazienti di consultare tempestivamente cure mediche se sviluppano dolore o arrossamento della tenerezza o gonfiore dei genitali o dell'area dai genitali al retto insieme a una febbre superiore a 100,4 ° F o malese [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Infezioni micotiche genitali In Females (e.g. Vulvovaginitis)

Informare le pazienti femminili che possono verificarsi infezioni da lievito vaginale e fornire loro informazioni sui segni e sui sintomi delle infezioni del lievito vaginale. Consiglia loro di opzioni terapeutiche e quando chiedere consulenza medica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Infezioni micotiche genitali In Males (e.g. Balanitis or Balanoposthitis)

Informare i pazienti maschi che le infezioni da lievito del pene (ad es. Balanite o balanopostite) possono verificarsi specialmente nei pazienti con una storia precedente. Fornisci loro informazioni sui segni e sui sintomi di Balanite e Balanopostite (eruzione cutanea o arrossamento del glande o prepuzio del pene). Consiglia loro di opzioni terapeutiche e quando chiedere consulenza medica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Reazioni di ipersensibilità

Informare i pazienti che sono state riportate reazioni di ipersensibilità gravi (ad es. Reazioni anafilattiche e angioedema dell'orticaria) con i componenti di Xigduo XR. Consiglia ai pazienti di segnalare immediatamente eventuali segni o sintomi che suggeriscono una reazione allergica o l'angiedema e di non assumere più il farmaco fino a quando non hanno consultato i medici di prescrizione.

Gravidanza

Consiglia ai pazienti in gravidanza del potenziale rischio per un feto con trattamento con Xigduo XR. Istruire i pazienti a informare immediatamente il proprio operatore sanitario in caso di gravidanza o pianificare di rimanere incinta [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Lattazione

Consiglia ai pazienti che l'uso di Xigduo XR non è raccomandato durante l'allattamento al seno [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Informare le pazienti con le donne che il trattamento con metformina può provocare una gravidanza non intenzionale in alcune femmine anovulatorie in premenopausa a causa del suo effetto sull'ovulazione [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Amministrazione

Indiicare ai pazienti che Xigduo XR deve essere inghiottito intero e non schiacciato o masticato e che gli ingredienti inattivi possono occasionalmente essere eliminati nelle feci come una massa morbida che può assomigliare alla compressa originale.

Test di laboratorio

A causa del meccanismo d'azione dei pazienti con Dapagliflozin che assumono Xigduo XR sarà positivo al glucosio nelle loro urine.

Dose persa

Se una dose manca, consigli ai pazienti di prenderla non appena viene ricordata a meno che non sia quasi ora per la dose successiva nel qual caso i pazienti dovrebbero saltare la dose mancata e prendere il medicinale al momento regolarmente programmato. Consiglia ai pazienti di non assumere due dosi di Xigduo XR contemporaneamente.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

XIGDUO XR

Non sono stati condotti studi sugli animali con Xigduo XR per valutare la mutagenesi della carcinogenesi o la compromissione della fertilità. I seguenti dati si basano sui risultati negli studi con Dapagliflozin e Metforin individualmente.

Dapagliflozin

Dapagliflozin did not induce tumors in either mice or rats at any of the doses evaluated in 2-year carcinogenicity studies. Oral doses in mice consisted of 5 15 E 40 mg/kg/day in males E 2 10 E 20 mg/kg/day in females E oral doses in rats were 0.5 2 E 10 mg/kg/day for both males E females. The highest doses evaluated in mice were approximately 72-times (males) E 105-times (females) the clinical dose of 10 mg per day based on AUC exposure. In rats the highest dose was approximately 131-times (males) E 186-times (females) the clinical dose of 10 mg per day based on AUC exposure.

Dapagliflozin was negative in the Ames mutagenicity assay E was positive in a series of in vitro clastogenicity assays in the presence of S9 activation E at concentrations greater than or equal to 100 μg/mL. Dapagliflozin was negative for clastogenicity in a series of in vivo studies evaluating micronuclei or DNA repair in rats at exposure multiples greater than 2100-times the clinical dose.

Non vi era alcun segnale di cancerogenicità o mutagenicità negli studi sugli animali che suggerisce che dapagliflozin non rappresenta un rischio genotossico per l'uomo.

Dapagliflozin had no effects on mating fertility or early embryonic development in treated male or female rats at exposure multiples less than or equal to 1708-times E 998-times the maximum recommended human dose in males E females respectively.

Metformina HCl

Studi di cancerogenicità a lungo termine sono stati condotti in ratti (durata del dosaggio di 104 settimane) e topi (durata del dosaggio di 91 settimane) a dosi fino a comprendere 900 e 1500 mg/kg/giorno rispettivamente. Queste dosi sono entrambe circa 4 volte la massima dose umana raccomandata di 2000 mg in base ai confronti della superficie corporea. Nessuna prova di cancerogenicità con metformina è stata trovata nei topi maschi o femmine. Allo stesso modo non vi era alcun potenziale tumorigenico osservato con la metformina nei ratti maschi. Vi è stata tuttavia una maggiore incidenza di polipi uterini stromali benigni nei ratti femmine trattati con 900 mg/kg/die.

Non c'erano prove di un potenziale mutagenico di metformina nei seguenti test in vitro: test Ames ( S. Typhimurium ) test di mutazione genica (cellule di linfoma del topo) o test di aberrazioni cromosomiche (linfociti umani). Anche i risultati nel test del micronucleo del topo in vivo erano negativi.

La fertilità dei ratti maschi o femmine non è stata influenzata dalla metformina quando somministrata a dosi fino a 600 mg/kg/die, che è circa 3 volte la massima dose umana raccomandata in base ai confronti della superficie corporea.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Sulla base di dati sugli animali che mostrano effetti negativi renali, Xigduo XR non è raccomandato durante il secondo e il terzo trimestri di gravidanza.

Dati limitati con Xigduo XR o dapagliflozin nelle donne in gravidanza non sono sufficienti per determinare il rischio associato ai farmaci per i principali difetti alla nascita o aborto spontaneo. Studi pubblicati con l'uso della metformina durante la gravidanza non hanno riportato una chiara associazione con la metformina e il principale difetto alla nascita o il rischio di aborto Dati ). There are risks to the mother E fetus associated with poorly controlled diabetes in pregnancy (see Considerazioni cliniche ).

Negli studi sugli animali avversi renali di dilazioni pelviche e tubuli che non erano completamente reversibili sono state osservate nei ratti quando dapagliflozin è stato somministrato durante un periodo di sviluppo renale corrispondente al secondo e terzo trimestri della gravidanza umana a tutte le dosi testate; il più basso dei quali ha fornito un'esposizione 15 volte la dose clinica da 10 mg (vedi Dati ).

Il rischio di fondo stimato di principali difetti alla nascita è del 6 al 10% nelle donne con diabete pre-estazionale con un HbA1c superiore al 7% ed è stato segnalato che è compreso tra il 20 e il 25% nelle donne con HbA1c superiore al 10%. Il rischio di sparto stimato di aborto per la popolazione indicata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto in gravidanza clinicamente riconosciuta è rispettivamente dal 2 al 4% e dal 15 al 20%.

Considerazioni cliniche

Rischio materno e/o embriofetale associato alla malattia

Il diabete scarsamente controllato in gravidanza aumenta il rischio materno di chetoacidosi diabetica preeclampsia Aborti spontanei Conclicazioni di parto pretermine e parto. Il diabete scarsamente controllato aumenta il rischio fetale per i principali difetti alla nascita morta e morbilità legata alla macrosomia.

Dati

Dati umani

I dati pubblicati di studi post-marketing non hanno riportato una chiara associazione con metformina e importanti difetti alla nascita o esiti avversi materni o fetali quando la metformina è stata utilizzata durante la gravidanza. Tuttavia, questi studi non possono sicuramente stabilire l'assenza di un rischio associato alla metformina a causa delle limitazioni metodologiche tra cui dimensioni ridotte del campione e gruppi di comparatore incoerenti.

Dati sugli animali

Dapagliflozin

Dapagliflozin dosed directly to juvenile rats from postnatal day (PND) 21 until PND 90 at doses of 1 15 or 75 mg/kg/day increased kidney weights E increased the incidence of renal pelvic E tubular dilatations at all dose levels. Exposure at the lowest dose tested was 15-times the 10 mg clinical dose (based on AUC). The renal pelvic E tubular dilatations observed in juvenile animals did not fully reverse within a 1-month recovery period.

In uno studio di sviluppo prenatale e postnatale, Dapagliflozin è stato somministrato ai ratti materni dal giorno della gestazione 6 fino al giorno di allattamento 21 a dosi di 1 15 o 75 mg/kg/giorno e i cuccioli sono stati indirettamente esposti in utero e durante l'allattamento. È stata osservata una maggiore incidenza o gravità della dilatazione pelvica renale nei cuccioli di 21 giorni di progenie di dighe trattate a 75 mg/kg/die (le esposizioni di dapagliflozin materni e cuccioli sono stati rispettivamente 1415 e 137 volte i valori umani alla dose clinica da 10 mg basate su AUC). Riduzioni dose-correlate nei pesi corporei del cucciolo sono stati osservati a livello maggiore o uguale a 29 volte la dose clinica da 10 mg (basata su AUC). Non sono stati osservati effetti avversi sugli endpoint di sviluppo a 1 mg/kg/giorno (19 volte la dose clinica da 10 mg basata su AUC). Questi risultati si sono verificati con esposizione ai farmaci durante i periodi di sviluppo renale nei ratti che corrispondono al secondo e terzo trimestre di sviluppo umano.

Negli studi di sviluppo embriofetale su ratti e conigli dapagliflozin sono stati somministrati durante l'organogenesi corrispondente al primo trimestre di gravidanza umana. Nei ratti dapagliflozin non era né embrioletale né teratogenico a dosi fino a 75 mg/kg/giorno (1441 volte la dose clinica da 10 mg basata su AUC). Effetti dose-correlati sul feto di ratto (anomalie strutturali e ridotto peso corporeo) si sono verificati solo a dosaggi più elevati pari o superiori a 150 mg/kg (più di 2344 volte la dose clinica da 10 mg basata su AUC) che erano associate a tossicità materna. Non sono state osservate tossicità dello sviluppo nei conigli a dosi fino a 180 mg/kg/giorno (1191 volte la dose clinica da 10 mg basata su AUC).

Metformina HCl

Metformina HCl did not cause adverse developmental effects when administered to pregnant Sprague Dawley rats E rabbits up to 600 mg/kg/day during the period of organogenesis. This represents an exposure of about 2- E 6-times a 2000 mg clinical dose based on body surface area (mg/m²) for rats E rabbits respectively. Determination of fetal concentrations demonstrated a partial placental barrier to metformin.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono informazioni sulla presenza di Xigduo XR o dapagliflozin nel latte umano Gli effetti sul bambino allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. Rapporto di studi pubblicati limitati che la metformina è presente nel latte umano (vedi Dati ). However there is insufficient information on the effects of metformin on the breastfed infant E no available information on the effects of metformin on milk production. Dapagliflozin is present in the milk of lactating rats (see Dati ). However due to species specific differences in lactation physiology the clinical relevance of these data is not clear. Since human kidney maturation occurs in utero E during the first 2 years of life when lactational exposure may occur there may be risk to the developing human kidney.

A causa del potenziale di gravi reazioni avverse nei neonati allattati, consiglia alle donne che l'uso di Xigduo XR non è raccomandato durante l'allattamento.

Dati

Dapagliflozin

Dapagliflozin was present in rat milk at a milk/plasma ratio of 0.49 indicating that dapagliflozin E its metabolites are transferred into milk at a concentration that is approximately 50% of that in maternal plasma. Juvenile rats directly exposed to dapagliflozin showed risk to the developing kidney (renal pelvic E tubular dilatations) during maturation.

Metformina HCl

Studi di lattazione clinica pubblicati riportano che la metformina è presente nel latte umano, il che ha provocato dosi infantili circa lo 0,11% all'1% del dosaggio adeguato al peso materno e un rapporto di latte/plasma che variava tra 0,13 e 1. Tuttavia, gli studi non sono stati progettati per stabilire decisamente il rischio di utilizzo della metformina durante la lattazione a causa di piccoli campioni di eventi limitati raccolti da infanti.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Discutere il potenziale per la gravidanza non intenzionale con le donne in premenopausa come terapia con metformina può provocare l'ovulazione in alcune donne anovulatorie.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di Xigduo XR in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico nel diabete mellito di tipo 2 sono state stabilite in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 10 anni.

L'uso di Xigduo XR per questa indicazione è supportato da uno studio controllato con placebo di 26 settimane di dapagliflozin con un'estensione di 26 settimane in 157 pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni con diabete di tipo 2 dati pediatrici farmacocinetici pediatrici Farmacologia clinica E Studi clinici ]. The safety profile observed in the placebo-controlled trial of dapagliflozin in pediatric patients with Diabete di tipo 2 mellitus was similar to that observed in adults [see Reazioni avverse ].

L'uso di Xigduo XR per questa indicazione è anche supportato da prove da prove adeguate e ben controllate di compresse di release immediate HCL di metformina negli adulti con dati aggiuntivi da una sperimentazione clinica controllata usando tablet di release immediati HCL in media a elaborazione di release metuminici [farmaci per adulti Metformina con le tavolette di release metform. Farmacologia clinica E Studi clinici ]. In the clinical trial with pediatric patients receiving metformin HCl immediate-release tablets adverse reactions with metformin HCl immediate-release tablets were similar to those described in adults [see Reazioni avverse ].

La sicurezza e l'efficacia di Xigduo XR per il controllo glicemico nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 non sono state stabilite in pazienti pediatrici di età inferiore ai 10 anni.

La sicurezza e l'efficacia di Xigduo XR non sono state stabilite nei pazienti pediatrici per ridurre il rischio di [vedi Indicazioni e utilizzo ]:

• Decisioni dell'EGFR sostenute Diminuzione renale allo stadio terminale Morte cardiovascolare e ricovero in ospedale per insufficienza cardiaca nei pazienti con malattia renale cronica a rischio di progressione.
• Il ricovero in ospedale per la morte cardiovascolare per insufficienza cardiaca e visita di insufficienza cardiaca urgente in pazienti con insufficienza cardiaca.
• Il ricovero in ospedale per insufficienza cardiaca in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattie cardiovascolari stabilite (CVD) o fattori di rischio cardiovascolare multipla (CV).

Uso geriatrico

XIGDUO XR

Non è consigliabile alcuna modifica del dosaggio Xigduo XR in base all'età. Una valutazione più frequente della funzione renale è raccomandata nei pazienti anziani.

Dapagliflozin

Un totale di 1424 (24%) dei pazienti trattati da 5936 dapagliflozin avevano 65 anni di età pari o più vecchi e 207 (NULL,5%) pazienti in più di 75 anni in un pool di 21 studi clinici controllati in doppio cieco che valutavano l'efficacia della dapagliflozin nel miglioramento del controllo glicemico. Dopo aver controllato l'efficacia del livello di funzione renale (EGFR) era simile per i pazienti di età inferiore ai 65 anni e per i 65 anni e più. Nei pazienti ≥65 anni di età una percentuale più elevata di pazienti trattati con dapagliflozin per il controllo glicemico aveva reazioni avverse di ipotensione [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Reazioni avverse ].

Nelle prove DAPA-HF e la sicurezza e l'efficacia di DAPA-CKD erano simili per i pazienti di età pari o inferiore a 65 anni e quelli più vecchi di 65 anni sia nella popolazione complessiva che nei pazienti con diabete mellito di tipo 2. Nello studio DAPA-HF 2714 (57%) su 4744 pazienti con insufficienza cardiaca con una ridotta frazione di eiezione (HFREF) era superiore a 65 anni. Di 2139 pazienti con HFREF e Diabete mellito di tipo 2 1211 (57%) erano più vecchi di 65 anni. Nello studio di consegna 4759 (76%) su 6263 pazienti con insufficienza cardiaca (LVEF> 40%) avevano più di 65 anni. Dei 2806 pazienti con LVEF> 40% e il diabete mellito di tipo 2 2072 (74%) avevano più di 65 anni. Nello studio DAPA-CKD 1818 (42%) su 4304 pazienti con malattia renale cronica avevano più di 65 anni. Dei 2906 pazienti con malattia renale cronica e diabete mellito di tipo 2 1399 (48%) erano più vecchi di 65 anni.

Metformina HCl

Gli studi clinici controllati sulla metformina non includevano un numero sufficiente di pazienti anziani per determinare se rispondono in modo diverso rispetto ai pazienti più giovani. In generale, la selezione del dosaggio per un paziente anziano dovrebbe essere cauta di solito a partire dalla fascia bassa dell'intervallo di dosaggio che riflette la maggiore frequenza della ridotta funzione renale epatica o cardiaca e di malattia concomitante o altra terapia farmacologica e il rischio più elevato di acidosi lattica. Valutare la funzione renale più frequentemente nei pazienti anziani [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Compromissione renale

L'inizio di Xigduo XR non è raccomandata in pazienti con un EGFR inferiore a 45 ml/min/1,73 m² ed è controindicata in pazienti con grave compromissione renale (EGFR inferiore a 30 ml/min/1,73 m²) o malattia renale allo stadio terminale [vedi malattia renale allo stadio terminale [vedi malattia renale allo stadio terminale [vedi malattia renale allo stadio terminale [vedi Dosaggio e amministrazione Controindicazioni E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Dapagliflozin

Dapagliflozin 10 mg was evaluated in 4304 adult patients with chronic kidney disease (eGFR 25 to 75 mL/min/1.73 m²) in the DAPA-CKD trial. Dapagliflozin 10 mg was also evaluated in 1926 adult patients with an eGFR of 30 to 60 mL/min/1.73 m² in the DAPA-HF trial. The safety profile of dapagliflozin across eGFR subgroups was consistent with the known safety profile [see Reazioni avverse E Studi clinici ].

Dapagliflozin 10 mg was evaluated in two glycemic control trials that included adult patients with moderate renal impairment (an eGFR of 45 to less than 60 mL/min/1.73 m² E an eGFR of 30 to less than 60 mL/min/1.73 m²) [see Studi clinici ]. Patients with diabetes E renal impairment using dapagliflozin 10 mg are more likely to experience hypotension E may be at higher risk for acute kidney injury secondary to volume depletion. In the trial of adult patients with an eGFR 30 to less than 60 mL/min/1.73 m² 13 patients receiving dapagliflozin experienced bone fractures compared to none receiving placebo. Use of dapagliflozin 10 mg for glycemic control in patients without established CV disease or CV risk factors is not recommended when eGFR is less than 45 mL/min/1.73 m² [see Dosaggio e amministrazione ].

Metformina HCl

La metformina è sostanzialmente escreta dal rene e il rischio di accumulo di metformina e acidosi lattica aumenta con il grado di compromissione renale. Xigduo XR è controindicato in gravi pazienti con problemi renali con un tasso di filtrazione glomerulare stimato (EGFR) inferiore a 30 ml/min/1,73 m² [vedi Dosaggio e amministrazione Controindicazioni AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Farmacologia clinica ].

Compromissione epatica

L'uso della metformina nei pazienti con compromissione epatica è stato associato ad alcuni casi di acidosi lattica. Xigduo XR non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Informazioni per overdose per Xigduo XR

Dapagliflozin

In caso di overdose considera di contattare la linea di aiuto del veleno (1-800-222-1222) o un tossicologo medico per ulteriori raccomandazioni di gestione del sovradosaggio. La rimozione di dapagliflozin da parte dell'emodialisi non è stata studiata.

Metformina HCl

Si è verificato un sovradosaggio di metformina HCL, inclusa l'ingestione di quantità> 50 grammi. L'acidosi lattica è stata riportata in circa il 32% dei casi di overdose della metformina [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. Metformina is dialyzable with a clearance of up to 170 mL/min under good hemodynamic conditions. Therefore hemodialysis may be useful for removal of accumulated drug from patients in whom metformin overdosage is suspected.

Controindicazioni per Xigduo XR

XIGDUO XR is contraindicated in patients with:

• Grave compromissione renale (EGFR inferiore a 30 ml/min/1,73 m²) o malattia renale allo stadio terminale [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Storia di una grave reazione di ipersensibilità alla metformina HCl dapagliflozin o uno qualsiasi degli eccipienti in Xigduo XR. Sono state riportate gravi reazioni di ipersensibilità tra cui anafilassi e angioedema con dapagliflozin [vedi Reazioni avverse ].
• Acidosi metabolica acuta o cronica compresa la chetoacidosi diabetica con o senza coma. La chetoacidosi diabetica deve essere trattata con insulina [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Farmacologia clinica for Xigduo Xr

Meccanismo d'azione

Dapagliflozin

Il cotransporter 2 (SGLT2) di sodio-glucosio espresso nei tubuli renali prossimali è responsabile della maggior parte del riassorbimento del glucosio filtrato dal lume tubolare. Dapagliflozin è un inibitore di SGLT2. Inibendo SGLT2 dapagliflozin riduce il riassorbimento del glucosio filtrato e promuove quindi l'escrezione urinaria del glucosio.

Dapagliflozin also reduces sodium reabsorption E increases the delivery of sodium to the distal tubule. This may influence several physiological functions including but not restricted to lowering both pre- E afterload of the heart E downregulation of sympathetic activity E decreased intraglomerular pressure which is believed to be mediated by increased tubuloglomerular feedback.

Metformina HCl

La metformina è un agente antiiperglicemico che migliora la tolleranza al glucosio nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 che riducono il glucosio plasmatico sia basale che postprandiale. La metformina riduce la produzione di glucosio epatico riduce l'assorbimento intestinale del glucosio e migliora la sensibilità all'insulina aumentando l'assorbimento e l'utilizzo del glucosio periferico. Con la terapia della metformina la secrezione di insulina rimane invariata mentre i livelli di insulina a digiuno e la risposta al plasma di un giorno possono diminuire.

Farmacodinamica

Generale

Dapagliflozin

Sono stati osservati aumenti della quantità di glucosio escreto nelle urine in soggetti sani e in pazienti con diabete mellito di tipo 2 in seguito alla somministrazione di dapagliflozin (vedere la Figura 1). Le dosi di dapagliflozin di 5 o 10 mg al giorno in pazienti con diabete mellito di tipo 2 per 12 settimane hanno comportato un'escrezione di circa 70 grammi di glucosio nelle urine al giorno. Un'escrezione di glucosio quasi massima è stata osservata nel dosaggio giornaliero di Dapagliflozin di 20 mg. Questa escrezione di glucosio urinario con dapagliflozin provoca anche aumenti del volume urinario [vedi Reazioni avverse ]. After discontinuation of dapagliflozin on average the elevation in urinary glucose excretion approaches baseline by about 3 days for the 10 mg dosage.

Figura 1: diagramma a dispersione e linea montata di variazione dal basale nella quantità di glucosio urinario di 24 ore rispetto alla dose di dapagliflozin in soggetti sani e soggetti con diabete mellito di tipo 2 (T2DM) (diagramma semi-log)

Elettrofisiologia cardiaca

Dapagliflozin was not associated with clinically meaningful prolongation of QTc interval at daily doses up to 150 mg (15-times the recommended maximum dose) in a study of healthy subjects. In addition no clinically meaningful effect on QTc interval was observed following single doses of up to 500 mg (50-times the recommended maximum dose) of dapagliflozin in healthy subjects.

Farmacocinetica

XIGDUO XR

La somministrazione di Xigduo XR in soggetti sani dopo un pasto standard rispetto allo stato a digiuno ha comportato nella stessa misura di esposizione sia per Dapagliflozin che per la release estesa di metformina. Rispetto allo stato a digiuno, il pasto standard ha comportato una riduzione del 35% e un ritardo da 1 a 2 ore nelle concentrazioni plasmatiche di picco di dapagliflozin. Questo effetto del cibo non è considerato clinicamente significativo. Il cibo non ha alcun effetto rilevante sulla farmacocinetica della metformina quando somministrato come compresse di combinazione Xigduo XR.

Assorbimento

Dapagliflozin

Dopo la somministrazione orale di dapagliflozin la massima concentrazione plasmatica (CMAX) viene generalmente raggiunta entro 2 ore sotto lo stato di digiuno. I valori CMAX e AUC aumentano proporzionalmente con l'aumento della dose di dapagliflozin nell'intervallo di dose terapeutica. La biodisponibilità orale assoluta di Dapagliflozin in seguito alla somministrazione di una dose di 10 mg è del 78%. La somministrazione di dapagliflozin con un pasto ricco di grassi diminuisce il suo cmax fino al 50% e prolunga Tmax di circa 1 ora ma non altera l'AUC rispetto allo stato a digiuno. Questi cambiamenti non sono considerati clinicamente significativi e dapagliflozin può essere somministrato con o senza cibo.

Metformina HCl

A seguito di una singola dose orale di metformina HCL, il CMAX esteso a rilascio esteso si ottiene con un valore mediano di 7 ore e un intervallo da 4 a 8 ore. L'entità dell'assorbimento della metformina (misurata da AUC) dalla compressa a rilascio prolungato HCL di metformina è aumentata di circa il 50% quando somministrato con cibo. Non vi è stato alcun effetto di cibo su CMAX e TMAX della metformina. Le compresse di release estesa di metformina HCL e le compresse di release immediate HCL della metformina hanno un'estensione simile di assorbimento (come misurata da AUC) mentre i livelli plasmatici di picco di compresse di release estesa metformina sono circa il 20% inferiori a quelli delle compresse di release immediate della metformina alla stessa dose.

Distribuzione

Dapagliflozin

Dapagliflozin is approximately 91% protein bound. Protein binding is not altered in patients with renal or hepatic impairment.

Metformina HCl

Distribuzione studies with extended-release metformin have not been conducted; however the apparent volume of distribution (V/F) of metformin following single oral doses of immediaterelease metformin 850 mg averaged 654 ± 358 L. Metformina is negligibly bound to plasma proteins in contrast to sulfonylureas which are more than 90% protein bound. Metformina partitions into erythrocytes.

Metabolismo

Dapagliflozin

Il metabolismo di Dapagliflozin è principalmente mediato da UGT1A9; Il metabolismo mediato dal CYP è un percorso di clearance minore nell'uomo. La dapagliflozin è ampiamente metabolizzata principalmente per produrre dapagliflozin 3-o-glucuronide che è un metabolita inattivo. Dapagliflozin 3-aglucuronide rappresentava il 61% di un 50 mg [ ¹⁴ C] -Dapagliflozin dose ed è la componente farmacologica predominante nel plasma umano.

Metformina HCl

Studi endovenosi a dosi monodosa su soggetti sani dimostrano che la metformina viene escreta invariata nelle urine e non subisce il metabolismo epatico (nessun metaboliti è stato identificato nell'uomo) o l'escrezione biliare.

Metabolismo studies with extended-release metformin tablets have not been conducted.

Eliminazione

Dapagliflozin

Dapagliflozin E related metabolites are primarily eliminated via the renal pathway. Following a single 50 mg dose of [14C]-dapagliflozin 75% E 21% total radioactivity is excreted in urine E feces respectively. In urine less than 2% of the dose is excreted as parent drug. In feces approximately 15% of the dose is excreted as parent drug. The mean plasma terminal half-life (t½) for dapagliflozin is approximately 12.9 hours following a single oral dose of dapagliflozin 10 mg.

Metformina HCl

La clearance renale è circa 3,5 volte maggiore della clearance della creatinina, il che indica che la secrezione tubulare è la principale via di eliminazione della metformina. Dopo la somministrazione orale circa il 90% del farmaco assorbito viene eliminato attraverso la via renale entro le prime 24 ore con un'emivita di eliminazione del plasma di circa 6,2 ore. Nel sangue l'emivita di eliminazione è di circa 17,6 ore suggerendo che la massa degli eritrociti può essere un compartimento di distribuzione.

Popolazioni specifiche

Pazienti geriatrici

Dapagliflozin

Sulla base di un'età di analisi farmacocinetica della popolazione non ha un effetto clinicamente significativo sulle esposizioni sistemiche di dapagliflozin.

Metformina HCl

I dati limitati da studi farmacocinetici controllati sulla metformina in soggetti anziani sani suggeriscono che la clearance plasmatica totale della metformina è ridotta, l'emivita è prolungata e il CMAX è aumentato rispetto ai soggetti giovani sani. Da questi dati sembra che il cambiamento nella farmacocinetica di metformina con invecchiamento sia principalmente spiegata da un cambiamento nella funzione renale.

Pazienti pediatrici

Dapagliflozin

La farmacocinetica e la farmacodinamica (glucosuria) di dapagliflozin in pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni con diabete mellito di tipo 2 erano simili a quelli osservati nei pazienti adulti con la stessa funzione renale.

Metformina HCl

Dopo la somministrazione di una singola compressa di metformina orale da 500 mg con metformina medio geometrica alimentare CMAX e AUC differivano meno del 5% tra i pazienti diabetici di tipo 2 pediatrici (12-16 anni di età) e gli adulti sani abbinati al genere e al peso (20-45 anni di età) tutti con normale funzione renale.

Pazienti maschi e femmine

Dapagliflozin

Sulla base di un'analisi farmacocinetica della popolazione, il genere non ha un effetto clinicamente significativo sulle esposizioni sistemiche di dapagliflozin.

Metformina HCl

I parametri farmacocinetici della metformina non differivano significativamente tra soggetti sani e pazienti con diabete mellito di tipo 2 quando analizzati in base al genere (maschi = 19 femmine = 16). Analogamente negli studi clinici controllati in pazienti con diabete mellito di tipo 2, l'effetto antiiperglicemico della metformina era comparabile nei maschi e nelle femmine.

Gruppi razziali o etnici

Dapagliflozin

Sulla base di una razza di analisi farmacocinetica della popolazione (bianco nero o afroamericano o asiatico) non ha un effetto clinicamente significativo sulle esposizioni sistemiche di dapagliflozin.

Metformina HCl

Non sono stati condotti studi sui parametri farmacocinetici della metformina secondo la razza. Negli studi clinici controllati sulla metformina nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 l'effetto antiiperglicemico era comparabile nei bianchi (n = 249) neri o afroamericani (n = 51) e etnia ispanica o latina (n = 24).

Pazienti con compromissione renale

Dapagliflozin

A stazionari (20 mg una volta al giorno dapagliflozin per 7 giorni) pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 con lieve compromissione renale moderata o grave (come determinato da EGFR) avevano esposizioni sistemiche medio geometriche di dapagliflozin che erano rispettivamente al 45% al ​​100% e 200% rispetto ai pazienti di tipo 2 melti. Una maggiore esposizione sistemica di dapagliflozina nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 con compromissione renale non ha comportato un'escrezione di glucosio urinaria di 24 ore di conseguenza più elevata. L'escrezione di glucosio urinario di 24 ore in stadio in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e lieve compromissione renale moderata e grave era rispettivamente del 42% 80% e del 90% rispetto ai pazienti con diabete mellito di tipo 2 con normale funzione renale. L'impatto dell'emodialisi sull'esposizione a dapagliflozin non è noto [vedi Dosaggio e amministrazione AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Utilizzare in popolazioni specifiche E Studi clinici ].

Metformina HCl

Nei pazienti con riduzione della funzione renale il plasma e l'emivita del sangue della metformina è prolungata e la clearance renale è ridotta [vedi Controindicazioni E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Pazienti con compromissione epatica

Dapagliflozin

In adult patients with mild and moderate hepatic impairment (Child-Pugh classes A and B) mean Cmax and AUC of dapagliflozin were up to 12% and 36% higher respectively as compared to healthy matched control subjects following single-dose administration of 10 mg dapagliflozin. These differences were not considered to be clinically meaningful. In adult patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) mean Cmax and AUC of dapagliflozin were up to 40% and 67% higher respectively as compared to healthy matched controls.

Metformina HCl

Non sono stati condotti studi farmacocinetici sulla metformina in pazienti con compromissione epatica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Peso corporeo

Dapagliflozin

Sulla base di un'analisi farmacocinetica della popolazione, il peso corporeo non ha un effetto clinicamente significativo sulle esposizioni sistemiche di dapagliflozin.

Interazioni farmacologiche

Studi di interazione farmacocinetica specifici con Xigduo XR non sono stati condotti sebbene tali studi siano stati condotti con i singoli componenti dapagliflozin e metformina.

Valutazione in vitro delle interazioni farmacologiche

Dapagliflozin

Negli studi in vitro dapagliflozin e dapagliflozin 3-o-glucuronide né inibivano il CYP 1A2 2C9 2C19 2d6 o 3A4 né indotto il CYP 1A2 2B6 o 3A4. Dapagliflozin è un substrato debole del trasportatore attivo della glicoproteina P (P-GP) e dapagliflozin 3-o-glucuronide è un substrato per il trasportatore attivo OAT3. Dapagliflozin o dapagliflozin 3-o-glucuronide non ha inibito in modo significativo i trasportatori attivi OAT1 o OAT3 OAT1 o OAT3. È improbabile che il dapagliflozin complessivo influisca sulla farmacocinetica di farmaci somministrati contemporaneamente che sono substrati OAT1 o OAT3 OAT1 o OAT3.

Effetti di altri farmaci sulla metformina

La tabella 7 mostra l'effetto dei farmaci amministrati in co -cofano sulla farmacocinetica della metformina negli adulti.

Tabella 7: Effetto del farmaco somministrato in co -cofano sull'esposizione sistemica della metformina plasmatica

Effetti della metformina su altri farmaci

La tabella 8 mostra l'effetto della metformina sulla farmacocinetica dei farmaci somministrati in co -adulti negli adulti.

Tabella 8: Effetto della metformina sull'esposizione sistemica con farmaco somministrato in co -amministrazione

Effetti di altri farmaci su Dapagliflozin

La tabella 9 mostra l'effetto dei farmaci amministrati in co -cofano sulla farmacocinetica di dapagliflozin negli adulti. Non sono raccomandate regolazioni della dose per Dapagliflozin.

Tabella 9: Effetti dei farmaci minimizzati sull'esposizione sistemica dapagliflozin

Effetti di Dapagliflozin su altri farmaci

La tabella 10 mostra l'effetto di dapagliflozin su altri farmaci minimizzati negli adulti. Dapagliflozin non ha influenzato in modo significativo la farmacocinetica dei farmaci minimizzati.

Tabella 10: Effetti di Dapagliflozin sulle esposizioni sistemiche dei farmaci amministrati

Studi clinici

Studi di controllo glicemico negli adulti con diabete mellito di tipo 2

L'efficacia di Xigduo XR è stata stabilita negli studi clinici sulla somministrazione di co-somministrazione di compresse di dapagliflozin orali e metformina HCL esteso a rilascio di release in pazienti adulti naive in modo inadeguatamente controllato sulla dieta e sull'esercizio fisico da solo. La somministrazione co-sommersa di compresse di dapagliflozin e metformina HCL a rilascio immediato o esteso a rilascio è stata studiata in pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 inadeguatamente controllato su metformina HCl e confrontato con una sulfonylurea (litice) in combinazione con la metformina HCL. Il trattamento con Dapagliflozin Plus Metformina HCl a tutte le dosi ha prodotto miglioramenti statisticamente significativi in ​​HBA1C e glucosio plasmatico a digiuno (FPG) rispetto al placebo in combinazione con la metformina HCl (terapia iniziale o aggiuntiva). Le riduzioni di HbA1c sono state osservate in sottogruppi, tra cui la durata della razza dell'età di genere della malattia e l'indice di massa corporea basale (BMI).

Dapagliflozin Initial Combination Therapy With Metformina HCl Extended-Release

A total of 1236 treatment-naive adult patients with inadequately controlled type 2 diabetes mellitus (HbA1c ≥7.5% and ≤12%) participated in 2 active-controlled trials of 24-week duration to evaluate initial therapy with dapagliflozin 5 mg (NCT00643851) or 10 mg (NCT00859898) in combination with metformin formulazione a rilascio prolungato.

In uno studio 638 pazienti randomizzati a 1 su 3 bracci di trattamento dopo un periodo di lead-in di 1 settimana ricevuto: Dapagliflozin 10 mg più metformina HCL Extended-release (fino a 2000 mg/giorno) dapagliflozin 10 mg più placebo o metformina HCL esteso-release (fino a 2000 mg/giorno) più placebo. Il dosaggio a rilascio prolungato HCL di metformina è stato aggiornato settimanalmente con incrementi di 500 mg come tollerato con un dosaggio mediano ottenuto da 2000 mg.

Il trattamento di combinazione di dapagliflozin 10 mg più metformina HCL a rilascio prolungato ha fornito miglioramenti statisticamente significativi in ​​HbA1c e FPG rispetto a uno dei trattamenti di monoterapia e una riduzione statisticamente significativa del peso corporeo rispetto alla sola release estesa di metformina HCL (vedere la tabella 11 e la Figura 2). Dapagliflozin 10 mg poiché la monoterapia ha anche fornito miglioramenti statisticamente significativi in ​​FPG e una riduzione statisticamente significativa del peso corporeo rispetto alla sola metformina HCL ed era non-inferno alla monoterapia a rilascio prolungato HCl nella riduzione di HBA1C.

Tabella 11: Risultati alla settimana 24 (LOCF*) in una sperimentazione controllata attivo della terapia di combinazione iniziale di Dapagliflozin con metoginina HCL estesa a rilascio negli adulti con diabete mellito di tipo 2

Figura 2: variazione media regolata dal basale nel tempo in HbA1c (%) in uno studio controllato attivo di 24 settimane di terapia di combinazione iniziale di Dapagliflozin con release estesa di metformina HCl negli adulti con diabete di tipo 2

Ciò che è usato Denavir per trattare

Nel secondo studio (NCT00643851) 603 pazienti sono stati randomizzati a 1 di 3 bracci di trattamento dopo un periodo di lead-in di 1 settimana: Dapagliflozin 5 mg più metformina HCL HCL Extended-release (fino a 2000 mg/giorno) dapagliflozin 5 mg più placebo o metformina HCL esteso-release (fino a 2000 mg/daybo. Il dosaggio a rilascio prolungato HCL di metformina è stato aggiornato settimanalmente con incrementi di 500 mg come tollerato con un dosaggio mediano ottenuto da 2000 mg.

Il trattamento di combinazione di dapagliflozin 5 mg più metformina HCL a rilascio prolungato ha fornito miglioramenti statisticamente significativi in ​​HbA1c e FPG rispetto a uno dei trattamenti di monoterapia e una riduzione statisticamente significativa del peso corporeo rispetto alla sola release estesa di metformina HCL (vedere Tabella 12).

Tabella 12: Risultati alla settimana 24 (LOCF*) in una sperimentazione controllata attivo della terapia di combinazione iniziale di Dapagliflozin con mettini a rilascio prolungato HCl negli adulti con diabete mellito di tipo 2

Dapagliflozin Add-On To Metformina HCl Immediate-Release

Un totale di 546 pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 con controllo glicemico inadeguato (HbA1C ≥7% e ≤10%) hanno partecipato a uno studio controllato con placebo di 24 settimane per valutare dapagliflozin in combinazione con metformina HCl (NCT00528879). I pazienti con metformina HCl ad un dosaggio di almeno 1500 mg/die sono stati randomizzati dopo aver completato un periodo di lead-in a cieco singolo di 2 settimane. Dopo il periodo di lead-in, i pazienti idonei sono stati randomizzati a dapagliflozin 5 mg dapagliflozin 10 mg o placebo oltre al loro dosaggio attuale di metformina HCl.

Come trattamento aggiuntivo per la metformina HCL dapagliflozin 10 mg ha fornito miglioramenti statisticamente significativi in ​​HBA1C e FPG e una riduzione statisticamente significativa del peso corporeo rispetto al placebo alla settimana 24 (vedere la Tabella 13 e la Figura 3). Statisticamente significativo (p <0.05 for both dosages) mean changes from baseline in systolic blood pressure relative to placebo plus metformin were -4.5 mmHg E -5.3 mmHg with dapagliflozin 5 mg E 10 mg plus metformin HCl respectively.

Tabella 13: Risultati di una prova controllata con placebo da 24 settimane (LOCF*) di dapagliflozin in combinazione aggiuntiva con metformina HCl a rilascio immediato negli adulti con diabete mellito di tipo 2

Figura 3: variazione media regolata dal basale nel tempo in HbA1c (%) in uno studio controllato con placebo di 24 settimane di dapagliflozin in combinazione con metformina HCl immediata-rilascio immediato negli adulti con diabete mellito di tipo 2

Prova attiva controllata dallo ilipizide di dapagliflozin come componente aggiuntivo alla metformina HCl Rilascio immediato negli adulti con diabete mellito di tipo 2

Un totale di 816 pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 con controllo glicemico inadeguato (HbA1C> 6,5% e ≤10%) sono stati randomizzati in uno studio di non-inferiorità controllato con glipizide di 52 settimane per valutare la dapagliflozin come terapia aggiuntiva alla metformina HCL (NCT00660907). I pazienti con metformina HCl ad un dosaggio di almeno 1500 mg/die sono stati randomizzati a seguito di un periodo di lead-in placebo di 2 settimane per glipizide o dapagliflozin (rispettivamente 5 mg o 2,5 mg) e sono stati aggiornati per 18 settimane a un effetto glicemico ottimale (FPG (FPG <110 mg/dL <6.1 mmol/L) or to the highest dose level (up to glipizide 20 mg E dapagliflozin 10 mg) as tolerated by patients. Thereafter dosages were kept constant except for down-titration to prevent ipoglicemia.

Alla fine del periodo di titolazione, l'87% dei pazienti trattati con dapagliflozin era stato titolato al massimo dosaggio di studio (10 mg) rispetto al 73% trattato con glipizide (20 mg). Il trattamento dapagliflozin ha portato a una riduzione media simile di HbA1c dal basale alla settimana 52 (LOCF) rispetto a glipizide dimostrando così la non inferiorità (vedere la Tabella 14). Il trattamento dapagliflozin ha portato a una riduzione media statisticamente significativa del peso corporeo rispetto al basale alla settimana 52 (LOCF) rispetto a un aumento medio del peso corporeo nel gruppo glipizide. Statisticamente significativo (p <0.0001) mean change from baseline in systolic blood pressure relative to glipizide plus metformin was -5.0 mmHg with dapagliflozin plus metformin.

Tabella 14: Risultati alla settimana 52 (LOCF*) in una sperimentazione controllata attivo che confronta Dapagliflozin con glipizide come componente aggiuntivo alla metformina negli adulti con diabete mellito di tipo 2

Utilizzare negli adulti con diabete mellito di tipo 2 e compromissione renale moderata

Dapagliflozin was assessed in two placebo-controlled trials of adult patients with Diabete di tipo 2 mellitus E moderate renal impairment.

I pazienti con diabete mellito di tipo 2 e un EGFR compreso tra 45 e meno di 60 ml/min/1,73 m² controllati in modo inadeguato sulla terapia del diabete attuale hanno partecipato a uno studio clinico controllato da placebo in doppio cieco a 24 settimane (NCT02413398). I pazienti sono stati randomizzati a dapagliflozin 10 mg o placebo somministrati per via orale una volta al giorno. Alla settimana 24 Dapagliflozin ha fornito riduzioni statisticamente significative in HbA1c rispetto al placebo (Tabella 15).

Tabella 15: Risultati alla settimana 24 della prova controllata con placebo per dapagliflozin negli adulti con diabete mellito di tipo 2 e compromissione renale (EGFR da 45 a meno di 60 ml/min/1,73 m²)

Controllo glicemico nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 10 anni con diabete mellito di tipo 2

Studio di controllo glicemico di dapagliflozin in pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni con diabete mellito di tipo 2

In uno studio pediatrico (NCT03199053) pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni con diabete mellito di tipo 2 in modo inadeguato (HbA1c ≥6,5% e ≤10,5%) sono stati randomizzati a insulina di insulina e insulina di metformina. In questo studio clinico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo di 26 settimane con un estensione di sicurezza di 26 settimane ha ricevuto 5 mg di dapagliflozin o placebo dopo un periodo di lead-in. Alla settimana 14 pazienti con valori HbA1c <7% remained on 5 mg while patients with HbA1c values ≥7% were rEomized to either continue on 5 mg or up-titrate to 10 mg.

Al basale l'88% dei pazienti trattati con Dapagliflozin e l'89% dei pazienti trattati con placebo erano in metformina HCl con o senza insulina come farmaco di fondo. L'HbA1c medio al basale era dell'8,2% nei pazienti trattati con Dapagliflozin e 8,0% nei pazienti trattati con placebo e la durata media del diabete mellito di tipo 2 era di 2,3 anni in pazienti trainati da Dapagliflozin e 2,5 anni in pazienti trattati con placebo. L'età media era di 14,4 anni in pazienti trattati con Dapagliflozin e 14,7 anni in pazienti trattati con placebo e circa il 61% dei pazienti trattati con dapagliflozin e il 58% dei pazienti trattati con placebo erano femmine. Nei pazienti trattati con Dapagliflozin circa il 52% era bianco il 22% era asiatico, il 9% era nero o afroamericano e il 56% era di etnia ispanica o latina. Nei pazienti trattati con placebo circa il 42% erano bianchi il 32% erano asiatici il 4% erano neri o afroamericani e il 45% era di etnia ispanica o latina. L'IMC medio era di 29,7 kg/m² nei pazienti trattati con Dapagliflozin e 28,5 kg/m² nei pazienti trattati con placebo e il punteggio Z medio di BMI era 1,7 in pazienti trattati con Dapagliflozin e 1,5 nei pazienti trattati con placebo. L'EGFR medio al basale era di 115 ml/min/1,73 m² nei pazienti trattati con Dapagliflozin e 113 mL/min/1,73 m² nei pazienti trattati con placebo.

Alla settimana 26 il trattamento con Dapagliflozin ha fornito miglioramenti statisticamente significativi in ​​HbA1c rispetto al placebo (Tabella 16). Questo effetto è stato coerente tra i sottogruppi, compresa la fascia di età sessuale di razza (da ≥10 a <15 years of age E ≥15 to <18 years of age) background antidiabetic treatment E baseline BMI.

Il beneficio per il trattamento con dapagliflozin era coerente nel sottogruppo di pazienti con metformina HCl con o senza insulina come terapia di fondo [cambiamento medio adeguato in HbA1c rispetto al placebo dal basale alla settimana 26 era -1,0% (IC 95% -1,6 -0,4)].

Tabella 16: Risultati alla settimana 26 in uno studio controllato con placebo su dapagliflozin come componente aggiuntivo alla metformina HCl e/o insulina in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 10 anni con diabete mellito di tipo 2

Studio glicemico di controllo della metformina HCL a rilascio immediato in pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 16 anni con diabete mellito di tipo 2

È stato condotto uno studio in doppio cieco controllato con placebo in pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 16 anni con diabete mellito di tipo 2 (FPG medio 182,2 mg/dl) in cui i pazienti sono stati trattati con compresse di release immediate HCL (fino a 2000 mg/giorno) per fino a 16 settimane (durata media di 11 settimane). I risultati sono visualizzati nella Tabella 17.

Tabella 17: cambiamento medio nel glucosio plasmatico a digiuno alla settimana 16 confrontando la metformina HCl vs. placebo nei pazienti pediatrici ^a con diabete mellito di tipo 2

Il peso corporeo medio di base era di 205 libbre e 189 libbre nell'HCL a rilascio immediato HCl e alle armi placebo. Il cambiamento medio del peso corporeo dal basale alla settimana 16 era rispettivamente -3,3 libbre e -2,0 libbre nelle armi HCl e placebo della metformina.

Risultati cardiovascolari negli adulti con diabete mellito di tipo 2

Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events (DECLARE NCT01730534) was an international multicenter rEomized double-blind placebo-controlled clinical trial conducted to determine the effect of dapagliflozin 10 mg relative to placebo on cardiovascular (CV) outcomes when added to current background therapy. All patients had Diabete di tipo 2 mellitus E either established CV disease or two or more additional CV risk factors (age ≥55 years in men or ≥60 years in women E one or more of dyslipidemia hypertension or current tobacco use). Concomitant antidiabetic E atherosclerotic therapies could be adjusted at the discretion of investigators to ensure participants were treated according to the stEard care for these diseases.

Dei 17160 pazienti randomizzati 6974 (NULL,6%) avevano stabilito la malattia da CV e 10186 (NULL,4%) non avevano stabilito la malattia da CV. Un totale di 8582 pazienti sono stati randomizzati a dapagliflozin 10 mg 8578 a placebo e i pazienti sono stati seguiti per una mediana di 4,2 anni.

Circa l'80% della popolazione di prova era bianco 4% nero o afroamericano e il 13% asiatico. L'età media era di 64 anni e circa il 63% era maschio.

La durata media del diabete è stata di 11,9 anni e il 22,4% dei pazienti ha avuto il diabete per meno di 5 anni. L'EGFR medio era di 85,2 ml/min/1,73 m². Al basale il 23,5% dei pazienti presentava microalbuminuria (UACR da ≥30 a ≤300 mg/g) e il 6,8% aveva macroalbuminuria (UACR> 300 mg/g). L'HbA1c medio era dell'8,3% e l'IMC medio era di 32,1 kg/m². Al basale il 10% dei pazienti aveva una storia di insufficienza cardiaca.

La maggior parte dei pazienti (NULL,1%) ha utilizzato uno o più farmaci antiiperglicemici al basale. L'82,0% dei pazienti è stato trattato con metformina HCL del 40,9% con insulina il 42,7% con una sulfonilurea del 16,8% con un inibitore DPP4 e il 4,4% con un agonista del recettore GLP-1.

Approximately 81.3% of patients were treated with angiotensin converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers 75.0% with statins 61.1% with antiplatelet therapy 55.5% with acetylsalicylic acid 52.6% with beta-blockers 34.9% with calcium channel blockers 22.0% with thiazide diuretics and 10.5% with loop diuretics.

Un modello di pericoli proporzionali di Cox è stato utilizzato per testare la non-inferiorità rispetto al margine di rischio pre-specificato di 1,3 per il rapporto di pericolo (HR) del composto di decesso CV MACE MYOCARDIALE (MI) o ictus ischemico (MACE) e se la non-inferiorità è stata dimostrata per testare la superiorità sui due punti primari: 1 il composizione di ospedale e cv)

Il tasso di incidenza della MACE era simile in entrambi i bracci di trattamento: 2,30 MACE eventi per 100 anni di pazienti su Dapagliflozin contro 2,46 eventi MACE per 100 anni su placebo. Il rapporto di rischio stimato di MACE associato a dapagliflozin rispetto al placebo era 0,93 con un IC al 95% di (NULL,84 1,03). Il limite superiore di questo intervallo di confidenza 1.03 ha escluso il margine di non inferiorità prespecificato di 1.3.

Dapagliflozin 10 mg was superior to placebo in reducing the incidence of the primary composite endpoint of hospitalization for heart failure or CV death [HR 0.83 (95% CI 0.73 0.95)].

L'effetto del trattamento è dovuto a una significativa riduzione del rischio di ricovero per l'insufficienza cardiaca nei soggetti randomizzati a dapagliflozin 10 mg [HR 0,73 (IC 95% 0,61 0,88)] senza alcun cambiamento nel rischio di morte CV (Tabella 18 e figure 4 e 5).

Tabella 18: Effetti del trattamento per gli endpoint primari* e i loro componenti* nella sperimentazione dichiara

Figura 4: tempo al primo verificarsi di ricovero in ospedale per insufficienza cardiaca o morte CV nel processo dichiarata

Figura 5: tempo al primo verificarsi di ricovero per l'insufficienza cardiaca nella prova di dichiarazione

Malattia renale cronica

La sperimentazione per valutare l'effetto di Dapagliflozin sugli esiti renali e sulla mortalità cardiovascolare in pazienti con malattia renale cronica (DAPA-CKD NCT03036150 è stata una sperimentazione di album/15 miglia di Aml/15 ML/15 ML/15 ML/15 ML/15 ML) e 75 m on, di DAPA CRONATER (EGFR) Rapporto di creatinina (UACR) tra 200 e 5000 mg/g] che stavano ricevendo una terapia di fondo standard di cure, tra cui un dosaggio giornaliero marcato con etichetta massima di un inibitore degli enzimi di conversione dell'angiotensina (ACEI) o bloccante del recettore dell'angiotensina (ARB). Lo studio ha escluso i pazienti con autosomico dominante o nefrite renale policistica recessiva autosomica o vasculite associata ad ANCA e pazienti che richiedono terapie immunosoppressive o immunomodulatori citotossiche nei 6 mesi precedenti.

L'obiettivo primario era determinare se dapagliflozin 10 mg riduce l'incidenza dell'endpoint composito di ≥50% di declino sostenuto nella progressione dell'EGFR nella malattia renale allo stadio terminale (ESKD) (definito come EGFRFURS sostenuto <15 mL/min/1.73 m² initiation of chronic dialysis treatment or renal transplant) CV or renal death.

Un totale di 4304 pazienti sono stati randomizzati equamente a dapagliflozin 10 mg o placebo e sono stati seguiti per una mediana di 28,5 mesi. Lo studio includeva pazienti con diabete mellito di tipo 2 (n = 2906) e pazienti senza diabete (n = 1398). L'età media della popolazione di prova era di 62 anni e il 67% era maschio. La popolazione era bianca al 53% bianca 4% nera o afroamericana e al 34% asiatico; Il 25% era di etnia ispanica o latina. Al basale l'EGFR era di 43 ml/min/1,73 m² il 44% dei pazienti aveva un EGFR 30 ml/min/1,73 m² a meno di 45 ml/min/1,73 m² e il 15% dei pazienti aveva un EGFR inferiore a 30 ml/min/1,73 m². UACR mediano era di 950 mg/g. Le eziologie più comuni della CKD erano la nefropatia diabetica (58%) nefropatia ischemica/ipertensiva (16%) e nefropatia IgA (6%). Al basale il 97% dei pazienti è stato trattato con ACEI o ARB. Circa il 44% stava assumendo agenti antipiastrinici e il 65% era su una statina.

Su 2906 (68%) pazienti con diabete mellito di tipo 2 a randomizzazione 1455 pazienti hanno ricevuto dapagliflozin 10 mg e 1451 hanno ricevuto placebo. Al basale dei pazienti con diabete mellito di tipo 2 il 43% veniva trattato con metformina HCl (631 pazienti su dapagliflozin 10 mg e 613 su placebo) e il 55% sono stati trattati con insulina.

L'età media della popolazione di prova del diabete mellito di tipo 2 era di 64 anni il 67% era maschio 53% bianco 5% nero o afroamericano e il 32% del 27% era di etnia ispanica o latina. In questi pazienti la media dell'EGFR era di 44 ml/min/1,73 m² il 43% dei pazienti aveva un EGFR 30 ml/min/1,73 m² a meno di 45 ml/min/1,73 m² e il 14% dei pazienti aveva un EGFR inferiore a 30 ml/min/1,73 m². UACR mediano era 1017 mg/g. Le eziologie più comuni della CKD in questo gruppo erano la nefropatia diabetica (86%) e la nefropatia ischemica/ipertensiva (7%).

Dapagliflozin 10 mg reduced the incidence of the primary composite endpoint of ≥50% sustained decline in eGFR progression to ESKD CV or renal death in overall population [HR 0.61 (95% CI 0.510.72); p <0.0001]. The dapagliflozin 10 mg E placebo event curves separate by Month 4 E continue to diverge over the trial period. The treatment effect reflected a reduction in ≥50% sustained decline in eGFR progression to ESKD E CV death. There were few renal deaths during the trial (Table 19 E Figure 6).

Il beneficio di trattamento di Dapagliflozin 10 mg era coerente nella riduzione dell'incidenza dell'endpoint composito primario in pazienti con diabete mellito di tipo 2 [HR 0,64 (IC 95% 0,52 0,79)] e nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 mellito e metformina HCl come terapia di fondo [HR 0.74 (95% CI 0,53).

Il beneficio terapeutico di Dapagliflozin 10 mg era coerente nel ridurre l'incidenza dell'endpoint composito della morte o del ricovero in ospedale CV per l'insufficienza cardiaca e la mortalità per tutte le cause in pazienti con diabete mellito di tipo 2 [HR 0,70 (IC 95% Diabetto 0,53 0,53 0,92) e HR 0,74 (IC 95% rispettivamente] e in pazienti di tipo 2 diabete (95% IC 0,53 0,92) e HR 0,74 (95% IC 0,56 0,98] e in pazienti con i pazienti con IC 95% 0,53 0,92) Metformina HCl come terapia di sfondo [HR 0,59 (IC 95% 0,38 0,91) e HR 0,71 (IC 95% 0,46 1,10)].

Tabella 19: Effetto del trattamento per l'endpoint composito primario i suoi componenti e gli endpoint compositi secondari nello studio DAPA-CKD

Figura 6: tempo al primo verificarsi dell'endpoint composito primario ≥50% sostenuto un calo del CV ESKD EGFR o morte renale (studio DAPA-CKD)

DAPA-CKD ha arruolato una popolazione con CKD relativamente avanzata ad alto rischio di progressione. Le analisi esplorative di uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo condotto per determinare l'effetto di dapagliflozin 10 mg sugli esiti CV (lo studio dichiarativo) supportano la conclusione che Dapagliflozin 10 mg è probabilmente efficace nei pazienti con CKD meno avanzata.

Insufficienza cardiaca

L'efficacia e la sicurezza di Dapagliflozin 10 mg sono state valutate in modo indipendente negli studi di due fasi 3 in pazienti con insufficienza cardiaca.

Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Insufficienza cardiaca (DAPA-HF NCT03036124) was an international multicenter rEomized double-blind placebo-controlled trial in adult patients with heart failure [New York Heart Association (NYHA) functional class II-IV] with reduced ejection fraction [left ventricular ejection fraction (LVEF) 40% or less] to determine whether dapagliflozin reduces the risk of cardiovascular death E hospitalization for heart failure. Of 4744 patients 2373 were rEomized to dapagliflozin 10 mg E 2371 to placebo E were followed for a median of 18 months. The trial included patients with Diabete di tipo 2 mellitus (n=2139) E patients without diabetes (n=2605).

Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients with PReserved Ejection Fraction Heart Failure (DELIVER NCT03619213) was an international multicenter randomized double-blind placebo-controlled trial in patients aged ≥40 years with heart failure (NYHA class II-IV) with LVEF > 40% and evidence of structural heart disease to determine whether dapagliflozin reduces the risk of cardiovascular death hospitalization for heart failure or urgent heart failure visits. Of 6263 patients 3131 were randomized to dapagliflozin 10 mg and 3132 to placebo and were followed for a median of 28 months. The trial included 654 (10%) heart failure patients who were randomized during hospitalization for heart failure or within 30 days of discharge. The trial included patients with type 2 diabetes mellitus (n=2806) and patients without diabetes (n=3457).

In DAPA-HF al basale il 94% dei pazienti è stato trattato con ACEI ARB o inibitore del recettore-neprilysina di angiotensina (ARNI incluso saccubitril/Valsartan 11% 11%) 96% con una funzionalità beta-bloccante del 71% con una funzionalità beta (dispositivo di defrillatore). La storia del diabete mellito di tipo 2 era presente nel 42% e un ulteriore 3% aveva il diabete mellito di tipo 2 in base a un HbA1C ≥6,5% sia a iscrizione che a randomizzazione per un totale di 1075 pazienti nel gruppo Dapagliflozin e 1064 nel gruppo Placebo. Al basale dei pazienti con diabete mellito di tipo 2 il 48% sono stati trattati con metformina HCl (505 pazienti su dapagliflozin 10 mg e 515 su placebo) e il 25% sono stati trattati con insulina.

In DAPA-HF the mean age of the type 2 diabetes mellitus population was 67 years 78% were male 70% White 6% Black or African American and 23% Asian. At baseline 64% patients were classified as NYHA class II 35% class III and 1% class IV median LVEF was 32%. Patients were on standard of care therapy; 93% of type 2 diabetes mellitus patients were treated with ACEi ARB or ARNI (11%) 97% with beta-blocker 71% with MRA 95% with diuretic and 27% had an implantable device (with defibrillator function). In these patients mean eGFR was 63 mL/min/1.73 m².

In consegna al basale il 77% dei pazienti è stato trattato con ACEI ARB o ARNI dell'83% con il beta-bloccante il 43% con MRA e il 98% con diuretico. La storia del diabete mellito di tipo 2 era presente nel 45% dei pazienti. Al basale dei pazienti con diabete mellito di tipo 2 il 58% sono stati trattati con metformina HCl (809 pazienti su dapagliflozin 10 mg e 832 su placebo) e il 30% sono stati trattati con insulina.

In DELIVER the mean age of the type 2 diabetes mellitus population was 71 years 58% were male 73% White 3% Black or African American and 18% Asian. At baseline 74% patients were classified as NYHA class II 26% class III and 0.4% class IV 35% of the patients had LVEF ≤49% 36% had LVEF 50-59% and 29% had LVEF ≥60%. In the type 2 diabetes mellitus population 80% were treated with ACEi ARB or ARNI 84% with beta-blocker 40% with MRA and 98% with diuretic. In these patients mean eGFR was 59 mL/min/1.73 m².

In entrambi gli studi dapagliflozin ha ridotto l'incidenza dell'endpoint composito primario del ricovero in ospedale per la morte CV per insufficienza cardiaca o visita di insufficienza cardiaca urgente nella popolazione complessiva (vedi Tabella 20). Tutti e tre i componenti dell'endpoint composito primario hanno contribuito individualmente all'effetto del trattamento. In entrambe le prove le curve di eventi dapagliflozin e placebo si sono separate presto e hanno continuato a divergere durante il periodo di prova (vedi Figura 7).

Tabella 20: Effetto del trattamento per l'endpoint composito primario* e i suoi componenti* nel DAPA-HF e consegna prove (popolazione complessiva)

Figura 7: tempo per la prima occorrenza del composito della morte cardiovascolare* in ospedale per insufficienza cardiaca o insufficienza cardiaca urgente Visitare il processo DAPA-HF

Nota: una visita urgente di insufficienza cardiaca è stata definita come una valutazione urgente non pianificata da un medico ad es. in un pronto soccorso e richiedere cure per il peggioramento dell'insufficienza cardiaca (oltre a un semplice aumento dei diuretici orali).

* In DAPA-HF la componente di morte CV dell'endpoint primario includeva la morte di causa indeterminata. Nel consegnare la componente di morte CV dell'endpoint primario escluso la morte di causa indeterminata.

† I pazienti a rischio sono il numero di pazienti a rischio all'inizio del periodo.

HR = Rapporto di pericolo ci = intervallo di confidenza cv = cardiovascolare.

L'effetto terapeutico di dapagliflozin sull'endpoint composito del ricovero in morte cardiovascolare per insufficienza cardiaca o insufficienza cardiaca urgente era coerente in tutta la gamma LVEF come valutato in DAPA-HF e consegna prove (Figura 8).

Figura 8: Effetti del trattamento per l'endpoint composito primario (eventi di morte cardiovascolare e insufficienza cardiaca) di LVEF (DAPA-HF e consegna di studi)

* 1 paziente nello studio DAPA-HF ha avuto LVEF> 40. 4 pazienti nello studio di consegna avevano LVEF ≤40.

Nella sperimentazione DAPA-HF il 5% e 95% percentili di LVEF erano rispettivamente 20 e 40. Nel processo di consegna i percentili del 5% e del 95% di LVEF erano rispettivamente 42 e 70.

In DAPA-HF il beneficio di trattamento di dapagliflozin 10 mg nel ridurre l'incidenza dell'endpoint composito primario era coerente nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 [HR 0,75 (IC 95% 0,63 0,90)] e in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e metformina HCL come terapia di sfondo [HR 0,67 (95% CI 0,51 0)]

Nel fornire il beneficio di trattamento di dapagliflozin 10 mg nel ridurre l'incidenza dell'endpoint composito primario era coerente nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 [HR 0,83 (IC 95% 0,70 0,97)].

Nel consegna del rapporto di pericolo del beneficio di trattamento di dapagliflozin 10 mg nella riduzione dell'incidenza dell'endpoint composito primario in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e metformina HCl poiché la terapia di sfondo era 0,90 (IC 95% 0,72 1,12).

Informazioni sul paziente per Xigduo XR

XIGDUO ^® Xr
[ZIG-DO-OH X-R]
(dapagliflozin e metformina cloridrato) compresse a rilascio prolungato per uso orale

Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Xigduo XR?

XIGDUO XR can cause serious side effects including:

• Acidosi lattica. Metformina one of the medicines in XIGDUO XR can cause a rare but serious condition called lactic acidosis (a build-up of an acid in the blood) that can cause death. Lactic acidosis is a medical emergency E must be treated in the hospital.

Smettila di prendere Xigduo XR e chiama subito il tuo fornitore di assistenza sanitaria se hai uno dei seguenti sintomi che potrebbero essere segni di acidosi lattica:

• • Ti senti freddo nelle mani o nei piedi
  • Ti senti vertiginoso o acceso
  • Hai un battito cardiaco lento o irregolare
  • Ti senti molto debole o stanco
  • Hai dolore muscolare insolito (non normale)
  • Hai difficoltà a respirare
  • Ti senti insolito sonnolenza o dormi più a lungo del solito
  • hai dolori di stomaco nausea o vomito

La maggior parte delle persone che hanno avuto acidosi lattica con metformina hanno altre cose che combinate con l'uso della metformina hanno portato all'acidosi lattica. Dì al tuo operatore sanitario se hai uno dei seguenti perché hai maggiori possibilità di ottenere acidosi lattica con Xigduo XR se tu:

• • Avere gravi problemi renali o i reni sono influenzati da alcuni test a raggi X che utilizzano coloranti iniettabili.
  • avere problemi epatici.
  • Bevi alcol molto spesso o bevi molto alcol a breve termine (abbuffata).
  • Ottieni disidratato (perdere una grande quantità di fluidi corporei). Questo può accadere se sei malato di vomito o diarrea febbre. La disidratazione può accadere anche quando sudi molto con attività o esercizio fisico e non bevi abbastanza liquidi.
  • avere un intervento chirurgico.
  • Avere sintomi nuovi o peggiori di insufficienza cardiaca congestizia come la mancanza di respiro o l'aumento del fluido o del gonfiore delle gambe.
  • avere un attacco di cuore grave infezione o ictus.
  • hanno 65 anni o più.

Il modo migliore per evitare di avere un problema con l'acidosi lattica dalla metformina è quello di dire al proprio operatore sanitario se hai uno qualsiasi dei problemi nell'elenco sopra. Il tuo operatore sanitario può decidere di fermare il tuo Xigduo XR per un po 'se hai una di queste cose.

• Chetoacidosi diabetica (aumento dei chetoni nel sangue o nelle urine) nelle persone con diabete di tipo 1 e altri chetoacidosi. XIGDUO XR can cause ketoacidosis that can be life-threatening E may lead to death. Chetoacidosi is a serious condition which needs to be treated in a hospital. People with type 1 diabetes avere un high risk of getting ketoacidosis. People with Diabete di tipo 2 or pancreas problems also avere unn increased risk of getting ketoacidosis. Chetoacidosi can also happen in people who are sick cannot eat or drink as usual skip meals are on a diet high in fat E low in carboidrati (dieta chetogenica) assumono meno della solita quantità di insulina o miss dosi di insulina che bevono troppo alcol hanno una perdita di troppa liquido dal corpo (deplezione del volume) o che hanno un intervento chirurgico o una procedura che richiede non avere cibo da molto tempo (digiuno prolungato). La chetoacidosi può accadere anche se la glicemia è inferiore a 250 mg/dL. Il tuo operatore sanitario potrebbe chiederti di controllare periodicamente i chetoni nelle urine o nel sangue.

Smetti di prendere Xigduo XR e chiamare il tuo fornitore di assistenza sanitaria o ottenere subito assistenza medica se ottieni uno dei seguenti. Se possibile, verificare i chetoni nelle urine o nel sangue anche se la glicemia è inferiore a 250 mg/dL.

• • nausea
  • stanchezza
  • vomito
  • area dello stomaco (addominale) dolore
  • difficoltà a respirare
  • chetoni nelle urine o nel sangue

XIGDUO XR can have other serious side effects. Vedere Quali sono i possibili effetti collaterali di Xigduo XR?

Cos'è Xigduo XR?

• XIGDUO XR is a prescription medicine that contains 2 medicines called dapagliflozin (FARXIGA) E metformin HCl.
• XIGDUO XR can be used along with diet E exercise to improve blood sugar (glucose) in adults E children who are 10 years of age E older with Diabete di tipo 2.
• Uno dei medicinali di Xigduo XR dapagliflozin (farxiga) può essere usato anche negli adulti con diabete di tipo 2 che hanno:
  • Sono necessarie malattie renali croniche e dapagliflozin per ridurre il rischio di ulteriore peggioramento della morte della malattia renale (ESKD) della malattia renale a causa della malattia cardiovascolare e del ricovero per l'insufficienza cardiaca.
  • L'insufficienza cardiaca (quando il cuore non può pompare abbastanza sangue al resto del corpo) e dapagliflozin è necessario per ridurre il rischio di ricovero di morte cardiovascolare per insufficienza cardiaca e visita di insufficienza cardiaca urgente.
  • Sono necessarie malattie cardiovascolari conosciute o più fattori di rischio cardiovascolare e dapagliflozin per ridurre il rischio di ricovero per l'insufficienza cardiaca.
• XIGDUO XR is not for use to improve blood sugar (glucose) control in people with type 1 diabetes.
• XIGDUO XR is only for use in people with Diabete di tipo 2 mellitus because it contains the prescription medicine metformin HCl.
• XIGDUO XR is not for use for treatment of chronic kidney disease in people with certain genetic forms of polycystic kidney disease or who are taking or have recently received immunosuppressive therapy to treat kidney disease. If you have these conditions XIGDUO XR is not expected to work for treatment of chronic kidney disease.
• Non è noto se Xigduo XR è sicuro ed efficace per abbassare lo zucchero nel sangue (glucosio) nei bambini di età inferiore ai 10 anni con diabete mellito di tipo 2.
• Non è noto se Xigduo XR è sicuro ed efficace per il trattamento dell'insufficienza cardiaca o della malattia renale cronica nei bambini di età inferiore ai 18 anni.

Chi non dovrebbe prendere Xigduo XR?

Non prendere Xigduo XR se tu:

• avere gravi problemi renali.
• sono allergici alla metformina HCl dapagliflozin o in uno qualsiasi degli ingredienti in Xigduo XR. Vedi la fine di questa guida ai farmaci per un elenco completo di ingredienti in Xigduo XR. I sintomi di una grave reazione allergica a Xigduo XR possono includere:
  • eruzione cutanea
  • patch rosse rialzate sulla pelle (orticaria)
  • gonfiore della lingua e della gola delle labbra del viso che possono causare difficoltà a respirare o deglutire.

Se hai uno di questi sintomi, smetti di prendere Xigduo XR e contatta il tuo operatore sanitario o vai immediatamente al pronto soccorso dell'ospedale più vicino.

• avere un condition called metabolic acidosis or diabetic ketoacidosis (increased ketones in your blood or urine).

Cosa dovrei dire al mio medico prima di prendere Xigduo XR?

Prima di prendere Xigduo Xr dillo al tuo medico se tu:

• avere diabete di tipo 1 o avere chetoacidosi diabetica.
• avere un decrease in your insulin dose.
• avere un serious infection.
• avere un history of infection of the vagina or penis.
• avere problemi ai reni.
• avere problemi epatici.
• avere un history of Infezione del tratto urinarios or problems with urination.
• sono a dieta a basso contenuto di sodio (sale). Il tuo operatore sanitario potrebbe chiederti di cambiare la tua dieta.
• Avere problemi cardiaci tra cui insufficienza cardiaca congestizia.
• hanno 65 anni o più.
• avranno un intervento chirurgico o una procedura che richiede di non avere cibo da molto tempo (digiuno prolungato). Il tuo operatore sanitario può fermare Xigduo XR prima di sottoporsi a un intervento chirurgico. Parla con il tuo operatore sanitario se stai organizzando un intervento chirurgico su quando smettere di prendere Xigduo XR e quando ricominciarlo.
• stanno mangiando meno o c'è un cambiamento nella tua dieta.
• sono disidratati.
• Hai o hai avuto problemi con il pancreas tra cui pancreatite o chirurgia sul pancreas.
• Bevi alcol molto spesso o bevi molto alcol a breve termine (abbuffata).
• stanno per ricevere un'iniezione di coloranti o agenti di contrasto per una procedura a raggi X. Xigduo XR potrebbe essere necessario fermare per un breve periodo. Parla con il tuo operatore sanitario di quando dovresti fermare Xigduo XR e quando dovresti ricominciare Xigduo XR. Vedere Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Xigduo XR?
• Avere bassi livelli di vitamina B12 nel sangue.
• sono incinta o prevedono di rimanere incinta. Xigduo XR potrebbe danneggiare il tuo bambino non ancora nato. Se sei incinta o hai intenzione di rimanere incinta, parla con il proprio operatore sanitario sul modo migliore per controllare la glicemia.
• stanno allattando o pianificano di allattare. Non è noto se Xigduo XR passa nel latte materno. Parla con il tuo operatore sanitario del modo migliore per nutrire il tuo bambino se stai prendendo Xigduo XR. Non dovresti allattare se prendi Xigduo XR.
• sono una persona che non ha attraversato menopausa (Premenopausal) che non ha periodi regolarmente o affatto. Xigduo XR può causare il rilascio di un uovo da un'ovaio in una persona (ovulazione). Questo può aumentare la possibilità di rimanere incinta. Di 'subito al tuo operatore sanitario se rimani incinta mentre prendi Xigduo XR.

Di 'al tuo operatore sanitario di tutte le medicine che prendi tra cui prescrizione e medicine da banco vitamine e integratori a base di erbe.

XIGDUO XR may affect the way other medicines work E other medicines may affect the way XIGDUO XR works.

Conosci le medicine che prendi. Tienilo un elenco e mostralo al tuo medico e al tuo farmacista quando ottieni un nuovo medicinale.

Come dovrei prendere Xigduo XR?

• Prendi Xigduo XR esattamente come il tuo operatore sanitario ti dice di prenderlo.
• Il tuo operatore sanitario ti dirà quanto Xigduo XR prendere e quando prenderlo. Il tuo operatore sanitario può cambiare la tua dose se necessario.
• Prendi Xigduo Xr per bocca 1 volta ogni giorno con i pasti per abbassare le possibilità di mal di stomaco. Parla con il tuo operatore sanitario del momento migliore per te.
• Swallow xigduo xr intero. Non schiacciare il taglio o masticare xigduo xr.
• A volte puoi passare una massa morbida negli sgabelli (movimento intestinale) che assomiglia a compresse Xigduo XR.
• Se perdi una dose di Xigduo XR, prendilo non appena ricordi. Se è quasi ora per la tua prossima dose, salta la dose mancata e prendi il medicinale al momento regolarmente programmato. Non assumere 2 dosi di Xigduo XR contemporaneamente. Parla con il tuo medico se hai domande su una dose persa.
• Se prendi troppi Xigduo Xr, chiama il tuo fornitore di assistenza sanitaria o la linea di aiuto velenosa al numero 1-800-222-1222 o vai subito al pronto soccorso dell'ospedale più vicino.
• Quando il tuo corpo è sotto alcuni tipi di stress come l'infezione da trauma della febbre (come un incidente d'auto) o un intervento chirurgico, la quantità di medicine per il diabete di cui hai bisogno può cambiare. Dì immediatamente il tuo operatore sanitario se hai una di queste condizioni e segui le istruzioni del tuo operatore sanitario.
• Il tuo operatore sanitario può dirti di smettere di prendere Xigduo XR almeno 3 giorni prima di qualsiasi intervento chirurgico o procedura che richiede di non avere cibo o acqua per lungo tempo (digiuno prolungato).
• Il tuo operatore sanitario potrebbe dirti di prendere Xigduo XR insieme ad altri medicinali per il diabete. La glicemia bassa può accadere più spesso quando Xigduo XR viene preso con alcuni altri medicinali per il diabete. Vedere Quali sono i possibili effetti collaterali di Xigudo XR?.
• XIGDUO XR will cause your urine to test positive for glucose.
• Il tuo operatore sanitario può fare determinati esami del sangue prima di iniziare Xigduo XR e durante il trattamento, se necessario. Il tuo operatore sanitario può cambiare la dose di Xigduo XR in base ai risultati degli esami del sangue.

Cosa dovrei evitare durante l'assunzione di Xigduo XR?

• Evita di bere alcol molto spesso o bere molto alcol in un breve periodo di tempo (bere bingi). Può aumentare le possibilità di ottenere gravi effetti collaterali.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Xigduo XR?

XIGDUO XR may cause serious side effects including:

Vedere Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Xigduo XR?.

• Disidratazione. XIGDUO XR can cause some people to become dehydrated (the loss of body water E salt). Dehydration may cause you to feel dizzy faint lightheaded or weak especially when you stE up (orthostatic hypotension). There have been reports of sudden kidney injury in people with Diabete di tipo 2 mellitus who are taking dapagliflozin a medicine in XIGDUO XR.

Potresti essere a maggior rischio di disidratazione se tu:

• • Prendi le medicine per abbassare la pressione sanguigna, comprese le pillole d'acqua (diuretici)
  • sono su una dieta a basso sale
  • avere problemi ai reni
  • hanno 65 anni o più

Parla con il tuo operatore sanitario di ciò che puoi fare per prevenire la disidratazione, incluso quanto fluido dovresti bere su base giornaliera. Chiama subito il tuo medico se riduci la quantità di cibo o liquido che bevi ad esempio se non puoi mangiare o inizi a perdere liquidi dal tuo corpo, ad esempio dalla diarrea vomito o si trova al sole troppo a lungo.

• Gravi infezioni del tratto urinario. Le gravi infezioni del tratto urinario che possono portare al ricovero in ospedale sono avvenute nelle persone che stanno prendendo dapagliflozin uno dei medicinali di Xigduo XR. Di 'al tuo operatore sanitario se hai segni o sintomi di un'infezione del tratto urinario come una sensazione di bruciore quando si passa l'urina la necessità di urinare spesso la necessità di urinare subito il dolore nella parte inferiore dello stomaco (bacino) o del sangue nelle urine. A volte le persone possono anche avere una nausea o un vomito della febbre.
• Basso livello di zucchero nel sangue (ipoglicemia). Se prendi Xigduo XR con un altro medicinale che può causare un basso livello di zucchero nel sangue come solfoniluuree o insulina, il rischio di ottenere glicemia bassa è più elevato. Potrebbe essere necessario abbassare la dose del tuo medicinale di sulfonilurea o insulina mentre prendi Xigduo XR. Segni e sintomi di basso livello di zucchero nel sangue possono includere:
  • mal di testa
  • sonnolenza
  • debolezza
  • confusione
  • vertigini
  • sudorazione
  • fame
  • UN
  • irritabilità
  • tremare o sentirsi nervosi
• Una rara ma grave infezione batterica che provoca danni al tessuto sotto la pelle (fascite necrotizzante) nell'area tra e intorno all'ano e ai genitali (perineo). La fascite necrotizzante del perineo è avvenuta nelle donne e negli uomini che prendono Dapagliflozin una delle medicine di Xigduo XR. La fascite necrotizzante del perineo può portare al ricovero in ospedale può richiedere interventi chirurgici multipli e può portare alla morte. Vederek medical attention right away if you avere un febbre or you are feeling very weak tired or uncomfortable (malaise) E you develop any of the following sintomi in the area between E around the anus E genitals:
  • Dolore or tenderness
  • rigonfiamento
  • Redness of Skin (Eritema)
• Reazioni allergiche gravi. Se hai dei sintomi di una grave reazione allergica, smetti di prendere Xigduo XR e chiamare subito il tuo operatore sanitario o andare al pronto soccorso dell'ospedale più vicino. Vedere Chi non dovrebbe prendere Xigduo XR?. Il tuo operatore sanitario può darti un medicinale per la tua reazione allergica e prescrivere una medicina diversa per il diabete.
• Bassa vitamina B12 (carenza di vitamina B12). L'uso della metformina per lunghi periodi di tempo può causare una diminuzione della quantità di vitamina B12 nel sangue, specialmente se hai avuto bassi livelli di vitamina B12 prima. Il tuo operatore sanitario può fare esami del sangue per controllare i livelli di vitamina B12.
• Candidosi. Le donne che prendono Xigduo XR possono avere infezioni da lievito vaginale. I sintomi di un'infezione da lievito vaginale includono:
  • Odore vaginale
  • Scarico vaginale bianco o giallastro (lo scarico può essere grumoso o assomigliare a cottage)
  • prurito vaginale
• Infezione da lievito del pene (balanite). Gli uomini che prendono Xigduo XR possono ottenere un'infezione da lievito della pelle attorno al pene. Gli uomini che non sono circoncisi possono avere gonfiore del pene che rende difficile tirare indietro la pelle attorno alla punta del pene. Altri sintomi di un'infezione da lievito del pene includono:
  • Redness prurito o gonfiore del pene
  • Scarico di profumo disgustoso dal pene
  • eruzione cutanea of the penis
  • Dolore in the skin around the penis

Parla con il tuo operatore sanitario su cosa fare se si ottengono sintomi di un'infezione da lievito della vagina o del pene.

Il tuo operatore sanitario può suggerirti di utilizzare una medicina antifungina da banco. Parla immediatamente con il tuo operatore sanitario se usi una medicina antifungina da banco e i sintomi non scompare.

Gli effetti collaterali più comuni di Xigduo XR includono:

• infezioni da lievito vaginale
• naso soffocante o che cola e mal di gola
• diarrea
• Infezione del tratto urinario
• mal di testa

Di 'al tuo operatore sanitario o al farmacista se hai qualche effetto collaterale che ti disturba o non va via.

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Xigduo XR. Per ulteriori informazioni chiedi al proprio medico o farmacista.

Chiama il medico per consigli medici sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

Come dovrei archiviare Xigduo XR?

Conservare Xigduo XR a temperatura ambiente tra 68 ° F e 77 ° F (20 ° C e 25 ° C).

Mantieni Xigduo XR e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.

Generale information about the safe E effective use of XIGDUO XR.

Le medicine sono talvolta prescritte a fini diversi da quelli elencati in una guida ai farmaci. Non utilizzare Xigduo XR per una condizione per la quale non è prescritto. Non dare Xigduo XR ad altre persone anche se hanno gli stessi sintomi che hai. Potrebbe danneggiare loro.

Questa guida ai farmaci riassume le informazioni più importanti su Xigduo XR. Se desideri maggiori informazioni, parla con il tuo operatore sanitario. Puoi chiedere al tuo farmacista o al fornitore di assistenza sanitaria informazioni su Xigduo XR che è scritto per gli operatori sanitari.

Per ulteriori informazioni, visitare www.xigduoxr.com o chiamare il numero 1-800-236-9933

Quali sono gli ingredienti di Xigduo XR?

Ingredienti attivi: dapagliflozin e metformina cloridrato

Ingredienti inattivi: Il carbossimetilcellulosio anidosio di lattosio di lattosio di lattosio il lattosio di lattosio a magnesio magnesio stearato di cellulosa microcristallina e biossido di silicio.

I rivestimenti per film contengono i seguenti ingredienti inattivi: talco alcolico polivinilico di polietilenlico e biossido di titanio. Inoltre, il rivestimento del film per le compresse Xigduo XR 5 mg/500 mg contiene FD

Questa guida ai farmaci è stata approvata dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.