Denavir

Descrizione per Denavir

Crema Denavir (Penciclovir) 1% contiene Penciclovir an antivirale agente attivo contro i virus dell'herpes. Denavir è disponibile per l'amministrazione topica come una crema bianca all'1%. Ogni grammo di Denavir contiene 10 mg di Penciclovir e i seguenti ingredienti inattivi: olio minerale di alcool cetostearilico polioxil 20 cetostearil etere propilenglicole glicole purificata acqua e petrolatum bianco. Chimicamente Penciclovir è noto come guanina 9- [4-idrossi-3- (idrossimetil) bulanina. La sua formula molecolare è C ₁₀ H ₁₅ N ₅ O ₃ ; Il suo peso molecolare è 253,26. È un derivato sintetico della guanina aciclica e ha la seguente struttura:

Figura 1: formula strutturale di Penciclovir

Penciclovir è un solido da bianco a giallo pallido. A 20 ° C ha una solubilità di 0,2 mg/mL in metanolo 1,3 mg/mL in glicole propilenico e 1,7 mg/mL in acqua. In tampone acquoso (pH 2) la solubilità è 10,0 mg/mL. Penciclovir non è igroscopico. Il suo coefficiente di partizione in n -ottanolo/acqua a pH 7,5 è 0,024 (logp = -1,62).

Usi per Denavir

Denavir è un inibitore della DNA polimerasi DNA analogica di deossinucleoside indicata per il trattamento dell'herpes labiale ricorrente (ferite fredde) negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 anni.

Dosaggio per Denavir

Applicare Denavir ogni 2 ore durante le ore di veglia per un periodo di 4 giorni. Inizia il trattamento il più presto possibile (cioè durante il prodromo o quando compaiono lesioni).

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Denavir viene fornito in un tubo da 5 grammi contenente 10 mg di Penciclovir per grammo in una base di crema equivalente all'1% (p/p).

Controllo delle nascite 4 periodi all'anno

Archiviazione e maneggevolezza

Denavir viene fornito in un tubo da 5 grammi contenente 10 mg di Penciclovir per grammo in una base di crema equivalente all'1% (p/p). La crema bianca è disponibile come segue:

Ndc 0378-9720-55 cartone contenente un tubo da 5 grammi

Conservare da 20 ° a 25 ° C (da 68 ° a 77 ° F). [Vedere A temperatura ambiente controllata da USP ].

Prodotto per: Mylan Pharmaceuticals Inc. Morgantown WV 26505 U.S.A. Prodotto da: Confab Laboratories Inc. St-Hubert Canada J3Y 3x3. Revisionato: novembre 2018

Effetti collaterali per Denavir

Studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

In due studi in doppio cieco controllati con placebo, 1516 pazienti sono stati trattati con Denavir (crema Penciclovir) e 1541 con placebo. Una o più reazioni avverse locali sono state riportate dal 3% dei pazienti trattati con Denavir e dal 4% dei pazienti trattati con placebo. I tassi di reazioni avverse locali riportate sono mostrate nella Tabella 1.

Tabella 1 -reazioni avverse locali riportate negli studi di fase III

Sono stati condotti due studi che iscrivono 108 soggetti sani per valutare la tolleranza cutanea della crema Penciclovir al 5% (una concentrazione di 5 volte superiore rispetto alla formulazione commerciale) rispetto al veicolo utilizzando la metodologia di patch test occlusa ripetuta. La crema Penciclovir al 5% ha indotto un lieve eritema in circa la metà dei soggetti ha esposto un profilo di irritanza simile al controllo del veicolo in termini di gravità e proporzione di soggetti con una risposta. Non sono state osservate prove di sensibilizzazione.

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Denavir. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

I seguenti eventi sono stati identificati dall'uso mondiale post-marketing di Denavir nel trattamento dell'herpes labiale (herpes labiale) negli adulti. Questi eventi sono stati scelti per l'inclusione a causa di una combinazione della loro frequenza di serietà di segnalazione o potenziale connessione causale con Denavir.

Generale: Mal di testa edema orale/faringeo parosmia.

Pelle: Le condizioni aggravate hanno ridotto la risposta terapeutica edema locale parestesia prurito scolorimento della pelle e orticaria.

Interazioni farmacologiche per Denavir

Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica con Denavir. A causa dell'assorbimento sistemico minimo delle interazioni farmacologiche sistemiche di Denavir è improbabile.

Avvertimenti per Denavir

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Denavir

Generale

Denavir should only be used on herpes labialis on the lips and face. Because no data are available application to human mucous membranes is not recommended. Particular care should be taken to avoid application in or near the eyes since it may cause irritation. Lesions that do not improve or that worsen on therapy should be evaluated for secondary bacterial infection. The effect of Denavir has not been established in immunocompromised patients.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Negli studi clinici L'esposizione ai farmaci sistemici a seguito della somministrazione topica della crema di Penciclovir era trascurabile poiché il contenuto di Penciclovir di tutti i campioni di plasma e urina era al di sotto del limite di rilevamento del test (rispettivamente 0,1 mcg/ml e 10 mcg/ml). Tuttavia, ai fini della dose interspecie che si presentano nelle seguenti sezioni è stata utilizzata un'assunzione di assorbimento al 100% di Penciclovir dal prodotto applicato topico. Sulla base dell'uso della dose topica massima raccomandata di Penciclovir di 0,05 mg/kg/giorno e un presupposto di assorbimento al 100% Il massimo teorico al plasma AUC0-24 ore per Penciclovir è di circa 0,129 mcg.hr/ml.

Carcinogenesi

Studi di cancerogenicità di due anni sono stati condotti con Famciclovir (il profarmaco orale di Penciclovir) nei ratti e nei topi. È stato osservato un aumento dell'incidenza di adenocarcinoma mammario (un tumore comune nei ratti femminili utilizzati) nei ratti femmine che ricevono 600 mg/kg/giorno (circa 395x la massima esposizione umana teorica a PenciClovir dopo l'applicazione topica in base all'area sotto il confronto della curva di concentrazione di PLASMA [24 HR. AUC]). Non sono stati osservati aumenti dell'incidenza del tumore tra i ratti maschi trattati a dosi fino a 240 mg/kg/giorno (circa 190 volte il massimo AUC umano teorico per Penciclovir) o in topi maschi e femmine a dosi fino a 600 mg/kg/giorno (circa 100 volte il massimo teorico AUC per Penciclovir).

Mutagenesi

Se testato in vitro Penciclovir non ha causato un aumento della mutazione genica nel test Ames usando più ceppi di S. typhimurium o E. coli (fino a 20000 mcg/piastra) né ha causato un aumento della riparazione del DNA non programmata nelle cellule di Hela S3 dei mammiferi (a 5000 mcg/ml). Tuttavia, è stato osservato un aumento delle risposte clastogeniche con Penciclovir nel test delle cellule del linfoma del topo L5178Y (a dosi ≥1000 mcg/mL) e nei linfociti umani incubati in vitro a dosi ≥250 mcg/ml. Se testato, il penniclovir in vivo ha causato un aumento dei micronuclei nel midollo osseo di topo in seguito alla somministrazione endovenosa di dosi ≥500 mg/kg (≥810x la dose umana massima in base alla conversione della superficie corporea).

Compromissione della fertilità

La tossicità testicolare è stata osservata in più specie animali (ratti e cani) a seguito di ripetute somministrazione endovenosa di Penciclovir (160 mg/kg/giorno e 100 mg/kg/giorno rispettivamente circa 1155 e 3255x il massimo AUC umano teorico massimo). I cambiamenti testicolari osservati in entrambe le specie includevano l'atrofia dei tubuli seminiferi e le riduzioni dei conteggi degli spermatozoi epididimali e/o una maggiore incidenza di sperma con morfologia anormale o ridotta motilità. Gli effetti avversi del testicolo erano correlati a una dose crescente o durata dell'esposizione a Penciclovir. Non sono stati osservati effetti avversi testicolari o riproduttivi (fertilità e funzione riproduttiva) nei ratti dopo 10-13 settimane di dosaggio a 80 mg/kg/giorno o effetti testicolari nei cani dopo 13 settimane di dosaggio a 30 mg/kg/giorno (575 e 845x rispettivamente il massimo di AUC umano teorico). Penciclovir somministrato per via endovenosa non ha avuto alcun effetto sulla fertilità o sulle prestazioni riproduttive nei ratti femmine a dosi fino a 80 mg/kg/giorno (260x la dose umana massima [BSA]).

Non ci sono state prove di effetti clinicamente significativi sulla motilità o sulla morfologia del conteggio degli spermatozoi in 2 studi clinici controllati con placebo di Famvir® (Famciclovir [il profarmaco orale di Penciclovir] 250 mg due volte al giorno; n = 66) in immunocompetenti con uomini genitali ricorrenti quando sono stati mantenuti per 18 e 8 settimane; cicli spermatogeni nell'uomo).

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Denavir is not absorbed systemically following topical administration and maternal use is not expected to result in fetal exposure to the drug.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Denavir is not absorbed systemically by the mother following topical administration and breastfeeding is not expected to result in exposure of the child to Denavir.

Uso pediatrico

Una prova non controllata in aperto con crema di Penciclovir è stato condotto l'1% in 102 soggetti di età compresa tra 12 e 17 anni con l'herpes labiale ricorrente. La frequenza degli eventi avversi era generalmente simile alla frequenza precedentemente riportata per i pazienti adulti. Non sono state stabilite sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 12 anni.

Uso geriatrico

In 74 soggetti ≥ 65 anni il profilo degli eventi avversi era paragonabile a quello osservato nei pazienti più giovani.

Informazioni per overdose per Denavir

Poiché il Penciclovir è scarsamente assorbito in seguito alle reazioni avverse alla somministrazione orale correlate all'ingestione di Penciclovir sono improbabili. Non ci sono informazioni sul sovradosaggio.

Controindicazioni per Denavir

Denavir is contraindicated in patients with known hypersensitivity to the product or any of its components.

Farmacologia clinica for Denavir

Meccanismo d'azione

Penciclovir is an antivirale agent active against alpha herpes viruses [see Microbiologia ].

Farmacocinetica

Le concentrazioni misurabili di penniclovir non sono state rilevate nel plasma o nelle urine di volontari maschi sani (n = 12) dopo l'applicazione singola o ripetuta della crema all'1% alla dose di 180 mg di penniclovir al giorno (circa 67 volte la dose clinica usuale stimata).

dove alloggiare a Berlino

Pazienti pediatrici

L'assorbimento sistemico di Penciclovir dopo la somministrazione topica non è stato valutato nei pazienti <18 years of age.

Microbiologia

Meccanismo d'azione

Penciclovir has inhibitory activity against herpes simplex virus types 1 (HSV-1) and 2 (HSV-2). In cells infected with HSV-1 or HSV-2 the viral thymidine kinase phosphorylates penciclovir to a monophosphate form that in turn is converted by cellular kinases to the active form penciclovir triphosphate. Biochemical studies demonstrate that penciclovir triphosphate inhibits HSV DNA polymerase competitively with deoxyguanosine triphosphate. Consequently α-herpes viral DNA synthesis and therefore replication are selectively inhibited. Penciclovir triphosphate has an intracellular half-life of 10 hours in HSV-1 and 20 hours in HSV-2 infected cells grown in culture. However the clinical significance of the intracellular half-life is unknown.

Attività antivirale

Negli studi sulla coltura cellulare, il Penciclovir ha attività antivirale contro i seguenti virus dell'herpes: HSV-1 e HSV-2. L'attività antivirale di Penciclovir contro ceppi di tipo selvaggio coltivati ​​su fibroblasti di prepuzio umano è stata valutata con un test di riduzione della placca e colorazione con viola cristallina 3 giorni dopo l'infezione per HSV. I valori mediani EC50 di Penciclovir contro isolati di laboratorio e clinici di HSV-1 e HSV-2 erano 2 μM (intervallo da 1,2 a 2,4 μm N = 7) e 2,6 μm (intervallo da 1,6 a 11 μm N = 6).

Resistenza

Nella coltura cellulare

I ceppi di HSV-1 e HSV-2 resistenti al Penciclovir sono stati isolati nella coltura cellulare. I mutanti di HSV di HSV sono derivati ​​da mutazioni di mutazioni nei geni virali di timidina chinasi (TK) e DNA polimerasi (POL). I frameft sono stati comunemente isolati e hanno provocato un troncamento prematuro del prodotto HSV TK con una ridotta attività enzimatica e una conseguente ridotta suscettibilità a Penciclovir. Le mutazioni nel gene TK virale possono portare a una completa perdita di attività TK (TK negativa) livelli ridotti di attività TK (TK parziale) o alterazione nella capacità del TK virale di fosforilare il farmaco senza una perdita equivalente nella capacità di fosforilare la timidina (TK alterata). Nella coltura cellulare sono state osservate le seguenti sostituzioni associate alla resistenza in TK di HSV-1 e HSV-2: HSV-1 TK G6C F13L H142Y G200D L205S S254STOP V267G e T287M; HSV-2 TK G39E F191L E226K e T288M. I valori mediani EC50 osservati in un test di riduzione della placca con HSV-1 e HSV-2 resistenti al Penciclovir erano rispettivamente 69 μm (intervallo da 14 a 115 μm N = 6) e 46 μm (intervallo da 4 a> 395 μm N = 9).

Resistenza and Cross-resistance in Clinical Isolates from HSV-Infected Patients

Gli isolati clinici HSV-1 e HSV-2 ottenuti da pazienti che hanno fallito il trattamento con aciclovir per le loro infezioni α-herpesvirus sono stati valutati per cambiamenti genotipici nei geni TK e POL. Questi isolati di HSV presentavano mutazioni di frame -shift che portavano alla perdita di timidina chinasi o avevano sostituzioni nella timidina chinasi virale e nella DNA polimerasi virale. L'analisi fenotipica di questi isolati clinici ha confermato la resistenza a Penciclovir e aciclovir. Queste e altre sostituzioni associate alla resistenza riportate in letteratura o osservate negli studi clinici sono elencate nella Tabella 2. L'elenco non è tutto compreso e ulteriori cambiamenti saranno probabilmente identificati nelle varianti di HSV isolate da pazienti che falliscono i regimi di Penciclovir contenenti. La possibilità di resistenza virale a Penciclovir dovrebbe essere considerata nei pazienti che non rispondono o sperimentano lo spargimento virale ricorrente durante la terapia.

Tabella 2: Riepilogo delle sostituzioni note HSV TK e Pol Aminoacid che conferiscono resistenza all'aciclovir e resistenza incrociata a Penciclovir

La resistenza incrociata è stata osservata tra gli isolati HSV che trasportano sostituzioni associate alla resistenza di Foscarnet (Tabella 3).

Tabella 3: Riepilogo delle sostituzioni di aminoacidi Pol HSV-1 HSV-1 che conferiscono resistenza a Foscarnet e resistenza incrociata a Penciclovir

Studi clinici

Denavir was studied in two double-blind placebo (vehicle)-controlled trials for the treatment of recurrent herpes labialis in which otherwise healthy adults were randomized to either Denavir or placebo. Therapy was to be initiated by the subjects within 1 hour of noticing signs or symptoms and continued for 4 days with application of study medication every 2 hours while awake. In both studies the mean duration of lesions was approximately one-half-day shorter in the subjects treated with Denavir (N=1516) as compared to subjects treated with placebo (N=1541) (approximately 4.5 days versus 5 days respectively). The mean duration of lesion pain was also approximately one half-day shorter in the Denavir group compared to the placebo group.

Informazioni sul paziente per Denavir

Istruzioni di amministrazione

Consiglia al paziente che il trattamento dovrebbe essere avviato al primo segno di un dolenza fredda (cioè arrossamento o urto per formicolio). Informare il paziente di applicare la crema ogni 2 ore durante le ore di veglia per 4 giorni e di lavarsi le mani con acqua e sapone dopo aver usato Denavir.