Ukoniq

Descrizione per ukoniq

Umbralisib è un inibitore della chinasi. L'ingrediente farmaceutico attivo è ombralisib tosilato con la formula molecolare C ₃₈ H ₃₂ F ₃ N ₅ O ₆ S e un peso molecolare di 743,75 g/mol. Il nome chimico per ombralisib tosilato è (S) -2- (1- (4-ammino-3- (3-fluoro-4-isopropossifenil) -1 H -Pyrazolo [3 4-D] pirimidina-1-il) -etil) -6-fluoro-3- (3-fluorofenil) -4 H -Chromen-4-One 4- metilbenzenesulfonate e ha la seguente struttura:

L'ombralisib tosilato è bianco a polvere marrone chiaro che è liberamente solubile in dimetilsolfossido solubile in metanolo e praticamente insolubile in acqua. La costante di ionizzazione (PKA) di ombralisib tosilato è 2,71.

I tablet ukoniq sono per l'amministrazione orale. Ogni compressa contiene 200 mg di base libera ombralisib equivalente a 260,2 mg di tosilato di ombralisib. Le compresse contengono anche ingredienti inattivi: croscarmellosio idrossipropil betadex idrossipropil cellulosa magnesio stearato e cellulosa microcristallina.

Il film di rivestimento di tablet è costituito da FD

Usi per ukoniq

Linfoma della zona marginale

Ukoniq è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma a zona marginale recidiva o refrattario (MZL) che hanno ricevuto almeno un precedente regime a base anti-CD20.

Questa indicazione è approvata in base all'approvazione accelerata in base al tasso di risposta complessivo [vedi Studi clinici ]. L'approvazione continua per questa indicazione può dipendere dalla verifica e dalla descrizione dei benefici clinici in una sperimentazione di conferma.

Linfoma follicolare

Ukoniq è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma follicolare recidivante o refrattario (FL) che hanno ricevuto almeno tre linee precedenti di terapia sistemica.

Questa indicazione è approvata in base all'approvazione accelerata in base al tasso di risposta complessivo [vedi Studi clinici ]. L'approvazione continua per questa indicazione può dipendere dalla verifica e dalla descrizione dei benefici clinici in una sperimentazione di conferma.

Dosaggio per ukoniq

Dosaggio consigliato

Il dosaggio raccomandato di ukoniq è preso per 800 mg per via orale una volta al giorno con il cibo [vedi Farmacologia clinica ] Fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Consiglia ai pazienti di quanto segue:

• Tavolette deglutibili intere. Non schiacciare tagli di rottura o masticare.
• Prendi Ukoniq allo stesso tempo ogni giorno.
• Se si verifica il vomito non assume una dose aggiuntiva; Continua con la successiva dose programmata.
• Se viene mancato una dose, prendi una dose mancata a meno che non sia inferiore a 12 ore fino alla successiva dose programmata.

Profilassi consigliata

Fornire profilassi per Pneumocystis jirovecii polmonite (PJP) durante il trattamento con ukoniq [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Considera gli antivirali profilattici durante il trattamento con ukoniq per prevenire l'infezione da citomegalovirus (CMV) inclusa la riattivazione di CMV [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Modifica del dosaggio per reazioni avverse

Le modifiche del dosaggio raccomandate di ukoniq per reazioni avverse sono presentate nella Tabella 1 e le riduzioni della dose raccomandate di ukoniq per le reazioni avverse sono presentate nella Tabella 2.

Tabella 1: modifiche al dosaggio consigliate di ukoniq per reazioni avverse

Tabella 2: riduzioni della dose consigliate di ukoniq per reazioni avverse

Come fornito

Dosaggio Forms And Strength

Compresse

200 mg di ovali a forma di film verde con L474 da un lato e semplice dall'altra parte.

Ukoniq I tablet sono forniti come segue:

Archiviazione e maneggevolezza

Conservare le compresse da 68 ° F a 77 ° F (da 20 ° C a 25 ° C). Escursioni consentite tra 59 ° F e 86 ° F (15 ° C e 30 ° C) [vedi temperatura ambiente controllata da USP].

Distribuito da: TG Therapeutics Inc. Edison NJ 08837. Revisionato: febbraio 2021

Effetti collaterali per ukoniq

Le seguenti reazioni avverse clinicamente significative sono descritte altrove nell'etichettatura:

è l'armatura tiroide un farmaco da prescrizione

• Infezioni [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Neutropenia [Vedere Avvertimenti e precauzioni ]
• Diarrea e colite non infettiva [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Epatotossicità [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Gravi reazioni cutanee [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella popolazione generale dei pazienti.

La popolazione di sicurezza aggregata descritta in avvertimenti e precauzioni riflette l'esposizione a ukoniq come monoterapia con un dosaggio di 800 mg oralmente una volta al giorno in 335 adulti con neoplasie ematologiche negli studi TGR-120-101 TGR-1202-202 UTX-TGR-205 e UTXTGR-501. Tra questi 335 pazienti che hanno ricevuto ukoni 52% ESPOSE per 6. per più di un anno.

Linfoma follicolare recidivo o refrattario e linfoma della zona marginale

La sicurezza di Ukoniq è stata valutata in una popolazione di sicurezza aggregata che includeva 221 adulti con linfoma a zona marginale (37%) e linfoma follicolare (63%) (Studio UTX di Extension Open-TGR-TGR-TGR-205) e Study-TGR-TGR-TGR-202) e Study TGR-TGR-1501) e uno studio di estensione Open-151) [Study TGR-1201) [Study TGR-1501) [Studio TGR-1201) [Studio TGR-1501) [Studio TGR-1201) [Studio TGR-1501) [Studio TGR-1501) [Studio TGR-1501) [STUDIO UTX-TGR-TGR-1501) Studi clinici ]. These trials required hepatic transaminases ≤ 2.5 times upper limit of normal (ULN) total bilirubin ≤ 1.5 times ULN and creatinine clearance ≥ 30 mL/min. No patients had prior exposure to a PI3K inhibitor. Patients received Ukoniq 800 mg orally once daily. Among these 221 patients who received Ukoniq 60% were exposed for 6 months or longer and 34% were exposed for greater than one year.

L'era mediana era di 66 anni (intervallo: da 29 a 88 anni) il 43% era femmina e il 97% aveva uno stato di prestazione del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) da 0 a 1. La razza era riportata nel 92% dei pazienti; Di questi pazienti l'89% era bianco il 6% era nero e il 3% era asiatico. I pazienti avevano una mediana di 2 terapie precedenti (intervallo da 1 a 10).

Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 18% dei pazienti che hanno ricevuto ukoniq. Le reazioni avverse gravi che si sono verificate in ≥2%dei pazienti erano-colistite di diarrea (4%) polmonite (3%) sepsi (2%) e infezione del tratto urinario (2%). Si sono verificate reazioni avverse fatali in <1% of patients who received Ukoniq including exfoliative dermatitis.

L'interruzione permanente di Ukoniq a causa di una reazione avversa si è verificata nel 14% dei pazienti. Le reazioni avverse che hanno provocato l'interruzione permanente di ukoniq nel ≥5%dei pazienti includevano la diarrea-coltite (6%) e l'elevazione della transaminasi (5%).

Le riduzioni della dose di ukoniq a causa di una reazione avversa si sono verificate nell'11% dei pazienti. Le reazioni avverse che richiedevano riduzioni della dose in ≥4% dei pazienti includevano la diarrea-coltite (4%).

Dosaggio interruptions of Ukoniq due to an adverse reaction occurred in 43% of patients. Adverse reactions which required dosage interruption in ≥5% of patients included diarreacolitis (18%) Elevazione transaminasi (7%) Neutropenia (5%) vomito (5%) E infezione del tratto respiratorio superiore (5%).

Le reazioni avverse più comuni (≥15%), comprese le anomalie di laboratorio, sono state aumentate la creatinina diarrea diarrea fatica nausea neutropenia transaminasi Elevazione muscoloscheletrica anemia anemia trombocitopenia infezione del tratto respiratorio superiore vomito il dolore addominale ha ridotto l'appetite ed eruzione cutanea.

La tabella 3 fornisce le reazioni avverse nella popolazione di sicurezza aggregata di 221 pazienti con linfoma a zona marginale e linfoma follicolare che hanno ricevuto il dosaggio raccomandato.

Tabella 3: reazioni avverse riportate (≥10%) in pazienti con linfoma a zona marginale e linfoma follicolare che hanno ricevuto ukoniq nella popolazione di sicurezza aggregata

Reazioni avverse clinicamente rilevanti in <10% of patients who received Ukoniq included urinary tract infection (9%) dyspnea (7%) pneumonia (6%) sepsis (3%) colitis (2%) pneumonitis ( <1%) E exfoliative dermatitis ( <1%).

La tabella 4 fornisce le anomalie di laboratorio nella popolazione di sicurezza aggregata di 221 pazienti con linfoma a zona marginale e linfoma follicolare che hanno ricevuto il dosaggio raccomandato.

Tabella 4: anomalie di laboratorio selezionate (≥20%) che sono peggiorate dal basale nei pazienti con linfoma a zona marginale e linfoma follicolare che hanno ricevuto ukoniq nella popolazione di sicurezza aggregata

Interazioni farmacologiche per ukoniq

Nessuna informazione fornita

Avvertimenti per Ukoniq

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per ukoniq

Infezioni

Gravi, comprese le infezioni fatali si sono verificate nei pazienti trattati con ukoniq. Le infezioni di grado 3 o superiore si sono verificate nel 10% di 335 pazienti con infezioni fatali che si verificano in <1%. The most frequent Grade ≥3 infections included pneumonia sepsis and urinary tract infection. The median time to onset of Grade ≥3 infection was 2.4 months (range: 1 day to 21 months) [Vedere Reazioni avverse ].

Monitorare eventuali segni nuovi o peggiori e sintomi di infezione. Per l'infezione di grado 3 o 4 trattenere l'ukoniq fino a quando l'infezione non è stata risolta. Riprendi ukoniq allo stesso modo o una dose ridotta [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Fornire profilassi per Pneumocystis jirovecii polmonite (PJP) durante il trattamento con ukoniq [vedi Dosaggio e amministrazione ]. Withhold Ukoniq in patients with suspected PJP of any grade and permanently discontinue in patients with confirmed PJP [Vedere Dosaggio e amministrazione ].

Monitorare per citomegalovirus (CMV) Infezione durante il trattamento con ukoniq in pazienti con una storia di infezione da CMV. Considera gli antivirali profilattici durante il trattamento con ukoniq per prevenire l'infezione da CMV, compresa la riattivazione di CMV [vedi Dosaggio e amministrazione ]. For clinical Infezione da CMV o viremia withhold Ukoniq until infection or viremia resolves. If Ukoniq is resumed administer the same or reduced dose and monitor patients for CMV reactivation by PCR or antigen test at least monthly [Vedere Dosaggio e amministrazione ].

Neutropenia

Neutropenia grave si è verificata in pazienti trattati con ukoniq. Neutropenia di grado 3 sviluppata nel 9% di 335 pazienti e nella neutropenia di grado 4 sviluppata nel 9% [vedi Reazioni avverse ]. The median time to onset of Grado 3 o 4 Neutropenia was 45 days.

Monitorare i conteggi dei neutrofili almeno ogni 2 settimane per i primi 2 mesi di ukoniq e almeno settimanalmente nei pazienti con conteggi di neutrofili <1 ×10 ⁹ /L (Grade 3-4). Consider supportive care as appropriate. Withhold reduce dose or discontinue Ukoniq depending on the severity and persistence of Neutropenia [Vedere Dosaggio e amministrazione ].

Diarrea Or Non-Infectious Colitis

Diarrea grave o colite non infettiva si sono verificate in pazienti trattati con ukoniq. Qualsiasi diarrea di grado o colite si è verificata nel 53% di 335 pazienti e il grado 3 si è verificato nel 9% [vedi Reazioni avverse ]. The median time to onset for any grade diarrea or colitis was 1 month (range: 1 day to 23 months) with 75% of cases occurring by 2.9 months.

Per i pazienti con diarrea grave (grado 3, ovvero> 6 feci al giorno sul basale) o sgabelli addominali con muco o cambio di sangue nelle abitudini intestinali o nei segni peritoneali trattengono l'ukoniq fino a risolvere e fornire cure di supporto con antidiarrheals o steroidi di recitazione enterica a quanto appieno. Al momento della risoluzione riprende ukoniq a una dose ridotta. Per diarrea ricorrente di grado 3 o colite ricorrente di qualsiasi grado interrotto ukoniq. Interrompere ukoniq per diarrea o colite da vita. Dosaggio e amministrazione ].

Epatotossicità

Una grave epatotossicità si è verificata nei pazienti trattati con ukoniq. Le elevazioni transaminasi di grado 3 e 4 (ALT e/o AST) si sono verificate nell'8% e <1% respectively in 335 patients [Vedere Reazioni avverse ]. The median time to onset for Grade 3 or higher Elevazione transaminasis was 2.2 months (range: 15 days to 4.7 months).

Monitorare la funzione epatica al basale e durante il trattamento con Ukoniq. Per ALT/AST maggiore da 5 a meno di 20 volte ULN trattenere Ukoniq fino al ritorno a meno di 3 volte ULN quindi riprendere a una dose ridotta. Per elevazione ALT/AST maggiore di 20 volte ULN non interrompe ukoniq [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Acuto Cutaneous Reactions

Acuto cutaneous reactions including a fatal case of exfoliative dermatitis occurred in patients treated with Ukoniq. Grade 3 cutaneous reactions occurred in 2% of 335 patients and included exfoliative dermatitis erythema and eruzione cutanea (primarily maculo-papular) [Vedere Reazioni avverse ]. The median time to onset of Grade 3 or higher cutaneous reaction was 15 days (range: 9 days to 6.4 months).

Monitorare i pazienti per reazioni cutanee nuove o peggiorano. Rivedere tutti i farmaci concomitanti e interrompere eventuali farmaci potenzialmente che contribuiscono. Trattenere ukoniq per reazioni cutanee gravi (di grado 3) fino alla risoluzione. Monitorare almeno settimanalmente fino a quando non è risolto. Al momento della risoluzione riprende ukoniq a una dose ridotta. Interrompere ukoniq se una grave reazione cutanea non migliora o si ripresenta. Interrompere ukoniq per reazioni cutanee potenzialmente letali o sjs dieci o vestito di qualsiasi grado [vedi Dosaggio e amministrazione ]. Provide supportive care as appropriate.

Reazioni allergiche dovute all'ingrediente inattivo FD

Ukoniq contains FD&C Yellow No. 5 (tartrazine) which may cause allergic-type reactions (including bronchial asthma) in certain susceptible persons. Although the overall incidence of FD&C Yellow No. 5 (tartrazine) sensitivity in the general population is low it is frequently seen in patients who also have aspirin hypersensitivity.

Tossicità dell'embrione-fetale

Sulla base dei risultati degli animali e del suo meccanismo d'azione, l'Ukoniq può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta. Negli studi sulla riproduzione degli animali La somministrazione di ombralisib ai topi in gravidanza durante il periodo di organogenesi ha causato risultati avversi sullo sviluppo tra cui la mortalità embrionale-fetale e le malformazioni fetali a esposizioni materne paragonabili a quelle nei pazienti alla dose raccomandata di 800 mg. Consiglia alle donne in gravidanza del potenziale rischio per un feto. Consigliano le femmine del potenziale riproduttivo e maschi con partner femminili di potenziale riproduttivo per utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento e per un mese dopo l'ultima dose [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia ai pazienti di leggere l'etichettatura dei pazienti approvata dalla FDA (Guida ai farmaci).

Infezioni

Consiglio ai pazienti che Ukoniq può causare gravi infezioni che possono essere fatali. Consiglia ai pazienti di segnalare immediatamente eventuali segni o sintomi di infezione (ad esempio debolezza dei brividi della febbre) [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Neutropenia

Consiglia ai pazienti della necessità di un monitoraggio periodico dei contanti e di avvisare immediatamente il proprio operatore sanitario se sviluppano la febbre o eventuali segni di infezione [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Diarrea Or Non-Infectious Colitis

Consiglia ai pazienti che possono sperimentare feci sciolte o diarrea e dovrebbero contattare il proprio operatore sanitario con qualsiasi diarrea persistente o peggioramento. Consiglia ai pazienti di mantenere un'adeguata idratazione [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Consiglia ai pazienti la possibilità di colite e per notificare al proprio operatore sanitario di qualsiasi dolore/angoscia addominale [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Epatotossicità

Consiglia ai pazienti che Ukoniq può causare aumenti significativi degli enzimi epatici e la necessità di un monitoraggio periodico dei test epatici. Consiglia ai pazienti di segnalare i sintomi della disfunzione epatica, incluso ittero (occhi gialli o pelle gialla) dolore addominale lividi o sanguinanti [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Acuto Cutaneous Reactions

Consiglia ai pazienti che Ukoniq può causare un'eruzione cutanea grave e di avvisare immediatamente il proprio operatore sanitario se sviluppano un'eruzione cutanea nuova o peggioramento [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Tossicità dell'embrione-fetale

Consiglia alle donne in gravidanza e alle femmine del potenziale riproduttivo del potenziale rischio per un feto. Consiglia alle femmine del potenziale riproduttivo di informare il proprio operatore sanitario di una gravidanza nota o sospetta [vedi Avvertimenti e precauzioni Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Consiglia alle femmine del potenziale riproduttivo di utilizzare contraccettivi efficaci durante il trattamento con ukoniq e per un mese dopo l'ultima dose [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Consigliano i maschi con partner femminili di potenziale riproduttivo di utilizzare un contraccettivo efficace durante il trattamento con ukoniq e per un mese dopo l'ultima dose [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Lattazione

Consiglia alle donne di non allattare al seno durante il trattamento con ukoniq e per un mese dopo l'ultima dose [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Infertilità

Consiglia ai maschi di potenziale riproduttivo che ukoniq può compromettere la fertilità [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Reazioni allergiche dovute all'ingrediente inattivo FD

Consiglia ai pazienti che Ukoniq contiene FD Avvertimenti e precauzioni ].

Amministrazione

Informare i pazienti di assumere ukoniq oralmente una volta al giorno all'incirca nello stesso periodo ogni giorno con cibo e come creare una dose persa o vomitata. Consiglia ai pazienti di deglutire compresse intere. Consiglia ai pazienti di non schiacciare le compresse di interruzione o masticare [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Gli studi di cancerogenicità non sono stati condotti con ombralisib.

L'ombralisib non era mutageno in un test di mutagenicità batterica (AMES). L'ombralisib non era clastogenico in un in vitro Dosaggio di micronucleo usando cellule di linfoblasti umani (TK6) o in un in vivo Dosaggio di micronucleo nei topi a dosi fino a 1000 mg/kg.

In uno studio di tossicologia a dose ripetuta nei cani risultati avversi negli organi riproduttivi sono stati osservati nei maschi e hanno incluso i risultati nel testicolo (riduzione dell'atrofia tubulare tubulare tubulare di peso) ed epididimo (riduzione dei detriti luminali) a dosi ≥100 mg/kg che è circa 0,1 volte l'esposizione umana (AUC) a peso luminale di 800 mg. In uno studio combinato di fertilità maschile e femminile nei topi ombralisib è stato somministrato per via orale a dosi di 50 150 150 o 300 mg/kg/giorno a partire da 28 giorni prima dell'abbinamento e attraverso l'accoppiamento nei maschi e a partire da 14 giorni prima dell'accoppiamento attraverso la gestazione 7 nelle femmine. Risultati avversi sono stati osservati a dosi di 150 e 300 mg/kg/die e includevano una riduzione dei pesi testicolari ed epididisti ridotti la mobilità degli spermatozoi e conteggia un aumento della perdita post-impianto e un aumento del riassorbimento. La dose di 150 mg/kg provoca un'esposizione circa 1,3 volte l'esposizione umana (AUC) alla dose raccomandata di 800 mg.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Basato sui risultati degli studi sugli animali e sul meccanismo d'azione [vedi Farmacologia clinica ] Ukoniq può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta. Non ci sono dati disponibili sull'uso di Ukoniq nelle donne in gravidanza per valutare un rischio associato ai farmaci. Negli studi sulla riproduzione degli animali La somministrazione di ombralisib ai topi in gravidanza durante l'organogenesi ha portato a esiti avversi sullo sviluppo, comprese le alterazioni della mortalità embrione-fetica di crescita e anomalie strutturali alle esposizioni materne (AUC) paragonabili a quelle nei pazienti alla dose raccomandata di 800 mg (vedi Dati ). Consiglia alle donne in gravidanza del potenziale rischio per un feto.

Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente dal 2% al 4% e dal 15% al ​​20%.

Dati

Dati sugli animali

In uno studio di sviluppo embrionale sugli animali in gravidanza sono state somministrate dosi orali di ombralisib a 100 200 e 400 mg/kg/giorno durante il periodo di organogenesi. Le malformazioni sono state osservate a dosi di 200 mg/kg/die (palatoschisi) e 400 mg/kg/giorno (palatoschina e fistola rinofaringea). Si sono verificati ulteriori risultati a partire dalla dose di 100 mg/kg/giorno e inclusi piegati retina L'ossificazione ritardata di sternebra e vertebre ha aumentato il riassorbimento e aumento della perdita post-impianto. L'esposizione (AUC) alla dose di 100 mg/kg/giorno nei topi è approssimativamente equivalente all'esposizione umana alla dose raccomandata di 800 mg.

In uno studio di sviluppo dell'embrione-fetale sugli animali in gravidanza conigli sono state somministrate dosi orali di ombralisib a 30 100 e 300 mg/kg/giorno durante il periodo di organogenesi. La somministrazione a 300 mg/kg/giorno ha comportato la tossicità materna (riduzione del consumo di cibo e peso corporeo) e ridotto pesi fetali. L'esposizione (AUC) a 300 mg/kg/giorno nei conigli è di circa 0,03 volte l'esposizione nei pazienti umani alla dose raccomandata di 800 mg.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati sulla presenza di ombralisib nel latte umano o sugli effetti sulla produzione di bambini allattata o latte. A causa del potenziale di gravi reazioni avverse da parte di Umbralisib nel bambino allattato al seno consiglia alle donne di non allattare durante il trattamento con Ukoniq e per un mese dopo l'ultima dose.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Ukoniq may cause fetal harm when administered to a pregnant woman [Vedere Gravidanza ].

Gravidanza Testing

Verificare lo stato di gravidanza nelle femmine di potenziale riproduttivo prima di iniziare Ukoniq.

Contraccezione

Femmine

Consiglio alle femmine del potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con Ukoniq e per un mese dopo l'ultima dose.

Maschi

Consigliano i maschi con partner femminili di potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con Ukoniq e per un mese dopo l'ultima dose.

Infertilità

Maschi

Sulla base dei risultati di Topi and Dogs Ukoniq può compromettere la fertilità maschile [vedi Tossicologia non clinica ]. Trend for reversibility was noted in dogs 30 days after the last dose.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di Ukoniq non sono state stabilite nei pazienti pediatrici.

Uso geriatrico

Dei 221 pazienti con MZL o FL che hanno ricevuto ukoniq in studi clinici il 56% dei pazienti aveva 65 anni e più, mentre il 19% aveva 75 anni di età. Non sono state osservate differenze complessive in efficacia o farmacocinetica tra questi pazienti e i pazienti più giovani. Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni e il 23% ha sperimentato gravi reazioni avverse rispetto al 12% nei pazienti di età inferiore ai 65 anni. Vi è stata una maggiore incidenza di reazioni avverse gravi infettive nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni (13%) rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni (4%).

Compromissione renale

Non è raccomandato alcun regolazione della dose in pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina [CLCR] da 30 a 89 ml/min stimato dall'equazione di Cockcroft-Gault) [vedi Farmacologia clinica ]. Ukoniq has not been studied in patients with severe renal impairment ([CLcr] <30 mL/min).

Compromissione epatica

Non è raccomandato alcun regolazione della dose per i pazienti con lieve compromissione epatica (bilirubina totale ≤ limite superiore della normale [ULN] e AST> Uln o bilirubina totale> 1 a 1,5 × ULN e qualsiasi AST) [vedi Farmacologia clinica ]. Ukoniq non è stato studiato in pazienti con moderato (bilirubina totale> 1,5 a 3 × ULN e qualsiasi AST) o grave compromissione epatica (bilirubina totale> 3 × ULN e qualsiasi AST).

Interazioni farmacologiche per ukoniq

Nessuna informazione fornita

Controindicazioni per Ukoniq

Nessuno.

Farmacologia clinica for Ukoniq

Meccanismo d'azione

Umbralisib inibisce più chinasi. In Biochimico e saggi a base di cellule Umbralisib hanno inibito la PI3KΔ e la casein chinasi CK1ε. PI3KΔ è espresso in cellule B normali e maligne; CK1ε è stato implicato nella patogenesi delle cellule tumorali, comprese le neoplasie linfoidi. Umbralisib ha anche inibito una forma mutata di ABL1 nei test biochimici. Umbralisib ha inibito la proliferazione cellulare di adesione cellulare mediata da CXCL12 e la migrazione cellulare mediata da CCL19 nelle linee cellulari del linfoma negli studi condotti in vitro .

Farmacodinamica

Esposizione

Relazioni di risposta

Una relazione di risposta all'esposizione tra ombralisib e tasso di risposta complessivo è stata osservata nei pazienti con FL. Il corso temporale della risposta farmacodinamica è sconosciuto.

È stata osservata una relazione tra esposizioni a stato stazionario più elevato e maggiore incidenza di reazioni avverse tra cui la diarrea (qualsiasi grado) e l'AST/ALT elevato (qualsiasi grado e grado ≥ 3).

Elettrofisiologia cardiaca

L'effetto di Ukoniq sull'intervallo QT non è stato completamente caratterizzato.

Farmacocinetica

Le esposizioni di ombralisib sono aumentate proporzionalmente su un intervallo di dose da 200 mg a 1000 mg una volta al giorno (da 0,25 a 1,25 volte il dosaggio raccomandato). Un accumulo di 6,4 e 3,8 volte di AUC e CMAX di Umbralisib è stato osservato rispettivamente al dosaggio raccomandato.

La media (CV%) AUC e CMAX stazionarie erano 141 μg*H/mL (46%) e 7,3 μg/mL (39%) rispettivamente al dosaggio raccomandato.

Assorbimento

Il tempo mediano per raggiungere la concentrazione plasmatica di picco (TMAX) è di circa 4 ore.

Effetto del cibo

Amministrazione of a single dose of Ukoniq with a high-fat high calorie meal (approximately 917 calories with 171 calories from protein 232 calories from carbohydrate and 502 calories from fat) in healthy subjects increased AUC and Cmax of umbralisib by 61% and 115% respectively relative to fasting conditions.

Distribuzione

Il volume centrale apparente medio (CV%) di distribuzione di ombralisib è 312 (185%) L.

Il legame della proteina plasmatica è ≥99,7% ed era indipendente dalla concentrazione tra 2 e 5 μM. Il rapporto sangue e sangue-plasma è 0,6.

Eliminazione

La clearance apparente media (CV%) di ombralisib è di 15,5 (52%) L/H con un'emivita efficace di 91 (42%) ore.

Metabolismo

Umbralisib è metabolizzato da CYP2C9 CYP3A4 e CYP1A2 in vitro .

Escrezione

Circa l'81% della dose è stato recuperato nelle feci (17% invariate) e il 3% in urina (NULL,02% invariata) a seguito di una singola dose radiomarcata di ombralisib 800 mg a soggetti sani.

Popolazioni specifiche

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di ombralisib in base all'età (dai 18 ai 87 anni) razza di sesso (bianco e nero) peso corporeo (da 44 a 165 kg) lieve compromissione epatica (clCR totale e clcr -clcr (clcr. l'equazione di Cockcroft-Gault). L'effetto di altre razze/etnia grave renale (CLCR da 15 a 29 ml/min) e dialisi o compromissione epatica da moderata a grave (bilirubina totale ≤ Uln e AST> Uln o bilirubina totale> Uln e qualsiasi AST) sulla farmacokinetica di Umbralisib non è noto.

Studi sull'interazione farmacologica

Studi clinici

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di ombralisib se utilizzato in concomitanza con l'inibitore della pompa protonica di omeprazolo.

Non sono stati studiati la somministrazione di co -somministrazione di ukoniq con forti inibitori e induttori del CYP3A4 o inibitori e induttori del CYP2C9 moderati.

La somministrazione di co-somministrazione di ukoniq con substrati sensibili del CYP3A4 CYP2C8 CYP2C9 e i substrati CYP2C19 o P-GP non sono stati completamente caratterizzati.

Studi in vitro

Enzimi di citocromo p450 (CYP)

Umbralisib è un substrato di CYP1A2 CYP2C9 e CYP3A4 ma non è un substrato di CYP2B6 CYP2C8 CYP2C19 CYP2D6 e UGT1A1.

Umbralisib inibisce CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 e CYP3A4 ma non inibisce il CYP1A2 CYP2B6 e CYP2D6. Umbralisib induce CYP3A4.

Sistemi di trasportatore

Umbralisib non è un substrato a P-GP BCRP OAT1 OAT3 OCT2 OATP1B1 OATP1B3 Mate1 e Mate2-K.

Umbralisib inibisce la P-gp.

Studi clinici

Linfoma della zona marginale

L'efficacia di Ukoniq è stata valutata in una coorte a braccio singolo di studio UTX-TGR-205 (NCT02793583) uno studio multi-cohort multi-center a marchio aperto. I pazienti con MZL dovevano aver ricevuto almeno una terapia precedente tra cui un regime contenente anti-CD20. Lo studio ha escluso i pazienti con precedente esposizione a un inibitore PI3K. I pazienti hanno ricevuto ukoniq 800 mg per via orale una volta al giorno fino alla progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile.

Un totale di 69 pazienti con MZL [extranodale (n = 38) nodale (n = 20) e splenico (n = 11)] sono stati arruolati in questa coorte. L'era mediana era di 67 anni (intervallo: da 34 a 88 anni) il 52% erano femmine l'83% erano bianchi il 7% erano neri il 3% erano asiatici il 7% erano altri e il 97% aveva uno stato di prestazione ECOG basale di 0 o 1. I pazienti avevano un numero medio di precedenti linee di terapia di 2 (range: da 1 a 6) con il 26% che era refrattario per la loro ultima terapia.

L'efficacia si basava sul tasso di risposta complessivo come valutato da un comitato di revisione indipendente (IRC) utilizzando i criteri adottati dai criteri del gruppo di lavoro internazionali per il linfoma maligno. Il tempo di follow-up mediano è stato di 20,3 mesi (intervallo: da 15,0 a 28,7 mesi). I risultati di efficacia sono mostrati nella Tabella 5.

Tabella 5: l'efficacia risulta in pazienti con MZL (Studio 205)

Il tempo mediano alla risposta è stato di 2,8 mesi (intervallo: da 1,8 a 21,2 mesi). I tassi di risposta complessivi sono stati del 44,7% 60,0% e del 45,5% per i sottotipi da 3 mzl (rispettivamente nodale extranodale e splenico).

Linfoma follicolare

L'efficacia di Ukoniq è stata valutata in una coorte a braccio singolo di studio UTX-TGR-205 Uno studio multi-cohort multicentro a centro aperto (NCT02793583). I pazienti con FL recidivati ​​o refrattari dovevano aver ricevuto almeno due precedenti terapie sistemiche tra cui un anticorpo monoclonale anti-CD20 e un agente alchilante. Lo studio ha escluso i pazienti con trasformazione di grandi cellule FL di grado 3b precedente storia di trapianto allogenico del linfoma del SNC e un'esposizione precedente a un inibitore PI3K. I pazienti hanno ricevuto ukoniq 800 mg per via orale una volta al giorno fino alla progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile.

Un totale di 117 pazienti con FL sono stati arruolati in questa coorte. L'era mediana era di 65 anni (intervallo: da 29 a 87 anni) il 38% erano femmine l'80% erano bianchi il 4% erano neri che il 73% aveva la malattia in stadio IIIIV il 38% aveva una malattia voluminosa e il 97% aveva uno stato di performance ECOG basale da 0 a 1. I pazienti avevano una mediana di 3 precedenti linee di terapia (intervallo: da 1 a 10) con 36% refrattari per la loro terapia.

L'efficacia si basava sul tasso di risposta complessivo come valutato da un comitato di revisione indipendente (IRC) utilizzando i criteri adottati dai criteri del gruppo di lavoro internazionali per il linfoma maligno. Il tempo di follow-up mediano è stato di 20,1 mesi (intervallo: da 13,5 a 29,6 mesi). I risultati di efficacia sono mostrati nella Tabella 6.

Tabella 6: l'efficacia si traduce in pazienti con FL recidiva o refrattario (Studio 205)

Il tempo mediano alla risposta è stato di 4,4 mesi (intervallo: da 2,2 a 15,5 mesi).

Informazioni sui pazienti per ukoniq

Ukoniq™
(You-kon-i)
(ombralisib) compresse

Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Ukoniq?

Ukoniq can cause serious side effects including:

• Infezioni. Ukoniq can cause serious infections that may lead to death. Tell your healthcare provider right away if you have febbre chills weakness flu-like symptoms or any other signs of infection during treatment with Ukoniq.
• Conta dei globuli bianchi bassi (neutropenia). Neutropenia is common with Ukoniq treatment and can sometimes be serious. Your healthcare provider will check your blood counts regularly during treatment with Ukoniq. Tell your healthcare provider right away if you have a febbre or any signs of infection during treatment with Ukoniq.
• Diarrea or inflammation of your intestine (colitis). Diarrea is common during Ukoniq treatment and can sometimes be serious. Tell your healthcare provider right away if you have diarrea that does not go away or worsening diarrea stool with mucus or blood or if you have severe stomach area (abdominal) pain during treatment with Ukoniq. Drink plenty of fluids during treatment with Ukoniq to help prevent dehydration from diarrea.
• Problemi epatici. La funzione epatica anormale i risultati degli esami del sangue sono comuni e a volte possono essere gravi. Il tuo operatore sanitario eseguirà esami del sangue prima e durante il trattamento con Ukoniq per verificare i problemi epatici.

  Dì subito al tuo operatore sanitario se hai uno dei seguenti sintomi di problemi epatici:

  • Ingialcare la pelle o la parte bianca dei tuoi occhi (ittero)
  • urina scura o marrone (color tè)
  • Dolore nella parte superiore destra della zona dello stomaco (addome)
  • sanguinamento o contuso più facilmente del normale
• Acuto skin reactions. Eruzione cutaneaes and other skin reactions are common with Ukoniq treatment and can sometimes be severe and may lead to death. Tell your healthcare provider right away if you get a new or worsening skin eruzione cutanea or other signs of a severe skin reaction during treatment with Ukoniq including:
  • Piaghe dolorose o ulcere sulle labbra della pelle o in bocca
  • eruzione cutanea with blisters or peeling skin
  • eruzione cutanea with itching
  • eruzione cutanea with febbre

Se hai uno degli effetti collaterali gravi di cui sopra durante il trattamento con Ukoniq, il medico potrebbe impedire completamente il trattamento interrompere il trattamento per un periodo di tempo o cambiare la dose di ukoniq.

Vedere Quali sono i possibili effetti collaterali di Ukoniq? Per ulteriori informazioni sugli effetti collaterali.

Cos'è Ukoniq?

Ukoniq is a prescription medicine used to treat adults with:

• Linfoma della zona marginale (MZL) quando la malattia è tornata o non ha risposto al trattamento e che ha ricevuto almeno un certo tipo di trattamento precedente.
• Linfoma follicolare (FL) quando la malattia è tornata o non ha risposto al trattamento e che hanno ricevuto almeno tre trattamenti precedenti.

Non è noto se ukoniq è sicuro ed efficace nei bambini.

Prima di prendere Ukoniq, racconta al tuo operatore sanitario su tutte le tue condizioni mediche, anche se tu:

• avere un'infezione
• avere problemi addominali o intestinali
• avere problemi epatici
• sono allergici a FD allergia all'aspirina.
• sono incinta o prevedono di rimanere incinta. Ukoniq può danneggiare il tuo bambino non ancora nato. Se sei in grado di rimanere incinta, il tuo operatore sanitario eseguirà un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con Ukoniq.
  • Femmine che sono in grado di rimanere incinta dovrebbero utilizzare un controllo delle nascite efficace (contraccezione) durante il trattamento con ukoniq e per 1 mese dopo l'ultima dose di ukoniq. Parla con il tuo operatore sanitario dei metodi di controllo delle nascite che potrebbero essere giusti per te. Di 'subito al tuo operatore sanitario se rimani incinta o pensi di essere incinta durante il trattamento con Ukoniq.
  • Maschi Con i partner femminili che sono in grado di rimanere incinta dovrebbero utilizzare un efficace controllo delle nascite (contraccezione) durante il trattamento con Ukoniq e per 1 mese dopo l'ultima dose di Ukoniq.
• stanno allattando o pianificano di allattare. Non è noto se Ukoniq passa nel latte materno. Non allattare al seno durante il trattamento con Ukoniq e per 1 mese dopo l'ultima dose di Ukoniq.

Di 'al tuo operatore sanitario di tutte le medicine che prendi tra cui prescrizione e medicine da banco vitamine e integratori a base di erbe.

Come dovrei prendere ukoniq?

• Prendi Ukoniq esattamente come ti dice il tuo operatore sanitario.
• Il tuo operatore sanitario potrebbe dirti di ridurre temporaneamente la dose o smettere completamente di prendere Ukoniq se sviluppi effetti collaterali. Non cambiare la tua dose o smettere di prendere Ukoniq senza parlare prima con il tuo operatore sanitario.
• Prendi le compresse ukoniq 1 volta ogni giorno con cibo all'incirca nello stesso periodo ogni giorno.
• Swallow Ukoniq Tablets interi. Non schiacciare il taglio o masticare le compresse.
• Se vomiti dopo aver assunto una dose di ukoniq non prendi un'altra dose in quel giorno. Prendi la tua prossima dose al tuo solito tempo.
• Se ti perdi una dose di ukoniq, prendilo non appena ricordi lo stesso giorno. Se sono state più di 12 ore, salta la dose persa e prendi la tua prossima dose il giorno successivo al solito tempo.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Ukoniq?

Ukoniq can cause serious side effects. Vedere Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Ukoniq?

Gli effetti collaterali più comuni di Ukoniq includono:

• Cambiamenti in determinati esami del sangue della funzione renale
• stanchezza
• nausea
• dolori muscolari o ossei
• Conteggio dei globuli rossi bassi (anemia)
• basso numero di piastrine
• infezione del tratto respiratorio superiore
• vomito
• Dolore addominale
• diminuzione dell'appetito

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Ukoniq.

Chiama il medico per consigli medici sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

Come dovrei conservare ukoniq?

Effetti collaterali combinati nivolumab e ipilimumab

• Conservare le compresse di Ukoniq a temperatura ambiente compresa tra 68 ° F e 77 ° F (da 20 ° C a 25 ° C).

Mantieni ukoniq e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.

Informazioni generali sull'uso sicuro ed efficace di Ukoniq.

Le medicine sono talvolta prescritte a fini diversi da quelli elencati in una guida ai farmaci. Non utilizzare Ukoniq per una condizione per la quale non è stato prescritto. Non dare ukoniq ad altre persone anche se hanno gli stessi sintomi che hai. Potrebbe danneggiare loro. Puoi chiedere al tuo operatore sanitario o al farmacista informazioni su Ukoniq scritta per gli operatori sanitari.

Quali sono gli ingredienti di Ukoniq?

Ingrediente attivo: ombralisib tosilato

Ingredienti inattivi: Croscarmellosio idrossipropil betadex idrossipropil cellulosa magnesio stearato e cellulosa microcristallina. Il film di rivestimento di tablet è costituito da FD

Questa guida ai farmaci è stata approvata dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.