Tectrian

Descrizione per Tecfidera

TECFIDERA contiene dimetil fumarate che è anche noto con il suo nome chimico dimetil (e) butenedioato (c ₆ H ₈ O ₄ ). Ha la seguente struttura:

Il dimetil fumarato è una polvere bianca a bianca che è altamente solubile in acqua con una massa molecolare di 144,13.

Tecfidera è fornito come capsule a rilascio ritardato di gelatina dura per somministrazione orale contenente 120 mg o 240 mg di dimetil fumarato costituiti dai seguenti ingredienti inattivi: cellulina di cellulina di meticrose al taglio di silicio di silicio di silicio di meticolo di maglias per cellrista di maglias per cellulosa di meticolo di magrione di meticolo di magrione di meticolo di magrione di magrione di magrione di magrione di magrione di magrione di meticrosa del silicoidosio di matto di magrione al taglio di meticrosa del silicoidide. Copolimero - Tipo A Acido metacrilico Dispersione di copolimero Simeticone (Emulsione al 30%) Lauril solfato di sodio e polisorbato 80. La guscio di capsule stampato con inchiostro nero contiene i seguenti ingredienti inattivi: gelatina di biossido di titanio FD

Usi per Tecfidera

Tecfidera è indicato per il trattamento delle forme recidivanti di sclerosi multipla (SM) per includere la sindrome clinicamente isolata da malattia che remittente recidivante e una malattia progressiva secondaria attiva negli adulti.

Dosaggio per Tecfidera

Informazioni sul dosaggio

La dose iniziale per Tecfidera è di 120 mg due volte al giorno per via orale. Dopo 7 giorni la dose dovrebbe essere aumentata alla dose di mantenimento di 240 mg due volte al giorno per via orale. Le riduzioni della dose temporanea a 120 mg due volte al giorno possono essere prese in considerazione per le persone che non tollerano la dose di mantenimento. Entro 4 settimane dovrebbe essere ripresa la dose raccomandata di 240 mg due volte al giorno. L'interruzione di Tecfidera deve essere considerata per i pazienti che non sono in grado di tollerare il ritorno alla dose di mantenimento. L'incidenza del lavaggio può essere ridotta mediante somministrazione di Tecfidera con cibo. In alternativa, la somministrazione di aspirina rivestita non antenrica (fino a una dose di 325 mg) 30 minuti prima del dosaggio di Tecfidera può ridurre l'incidenza o la gravità del lavaggio [vedi Farmacologia clinica ].

Tecfidera dovrebbe essere inghiottita intera e intatta. Tecfidera non deve essere schiacciato o masticato e il contenuto della capsula non deve essere cosparso di cibo. Tecfidera può essere preso con o senza cibo.

Esami del sangue prima dell'inizio della terapia

Ottieni un numero completo di globuli (CBC) inclusa la conta dei linfociti prima dell'inizio della terapia [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Ottieni fosfatasi alcalina di aminotransferasi sierica e livelli totali di bilirubina prima del trattamento con tecfidera [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Tectrian è disponibile come capsule a rilascio ritardato di gelatina dura contenenti 120 mg o 240 mg di dimetil fumarato. Le capsule da 120 mg hanno un cappuccio verde e un corpo bianco stampato con BG12 120 mg con inchiostro nero sul corpo. Le capsule da 240 mg hanno un cappuccio verde e un corpo verde stampato con BG-12 240 mg con inchiostro nero sul corpo.

Archiviazione e maneggevolezza

Tectrian è disponibile come capsule a rilascio ritardato di gelatina dura in due punti di forza contenenti 120 mg o 240 mg di dimetil fumarato. Le capsule da 120 mg di 120 mg verdi e bianche sono stampate con BG-12 120 mg con inchiostro nero. Le capsule verdi da 240 mg sono stampate con BG-12 240 mg con inchiostro nero. Tecfidera è disponibile come segue:

Pacchetto di avviamento di 30 giorni ( Ndc 64406-007-03):

Bottiglia di 7 giorni da 120 mg di capsule quantità 14
Bottiglia di 23 giorni 240 mg Capsule Quantità 46

120 mg di capsule:

Bottiglia di 7 giorni di 14 capsule ( Ndc 64406-005-01)

240 mg capsule:

Bottiglia di 30 giorni di 60 capsule ( Ndc 64406-006-02)

Conservare da 15 ° C a 30 ° C (da 59 a 86 ° F). Proteggi le capsule dalla luce. Conservare in contenitore originale.

Prodotto per: Biogen Inc. Cambridge MA 02142. Revisionato: marzo 2024.

Effetti collaterali per Tecfidera

Le seguenti importanti reazioni avverse sono descritte altrove nell'etichettatura:

• Anafilassi e angioedema [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Leucoencefalopatia progressiva multifocale [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Herpes zoster e altre gravi infezioni opportunistiche [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Linfopenia [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Lesioni epatiche [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Flushing [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Reazioni gastrointestinali gravi [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avversa ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

Nei studi clinici controllati con placebo e non controllati un totale di 2513 pazienti hanno ricevuto Tecfidera e sono stati seguiti per periodi fino a 13 anni con un'esposizione complessiva di 11318 persone. Circa 1169 pazienti hanno ricevuto più di 5 anni di trattamento con Tecfidera e 426 pazienti hanno ricevuto almeno 10 anni di trattamento con Tecfidera.

Reazioni avverse nelle prove controllate da placebo

Nei due studi ben controllati che dimostrano l'efficacia, 1529 pazienti hanno ricevuto Tecfidera con un'esposizione complessiva di 2244 persone-anni [vedi Studi clinici ].

Le reazioni avverse presentate nella tabella seguente si basano su informazioni sulla sicurezza di 769 pazienti trattati con Tecfida 240 mg due volte al giorno e 771 pazienti trattati con placebo.

Le reazioni avverse più comuni (incidenza ≥10% e ≥2% in più rispetto al placebo) per Tecfida sono state la fuga della diarrea e della nausea del dolore addominale.

Tabella 1: reazioni avverse nello studio 1 e 2 riportate per un'offerta di Tecfida 240 mg con incidenza ≥ 2% superiore rispetto al placebo

Gastrointestinale

Tectrian caused GI events (e.g. nausea vomito diarrea Dolore addominale E dyspepsia). The incidence of GI events was higher early in the course of treatment (primarily in month 1) E usually decreased over time in patients treated with Tectrian compared with placebo. Four percent (4%) of patients treated with Tectrian E less than 1% of placebo patients discontinued due to gastrointestinal events. The incidence of serious GI events was 1% in clinical trial patients treated with Tectrian; these events none of which were fatal included vomito (0.3%) E Dolore addominale (0.3%).

Transaminasi epatiche

Una maggiore incidenza di aumenti delle transaminasi epatiche nei pazienti trattati con tecfidera è stata osservata principalmente durante i primi sei mesi di trattamento e la maggior parte dei pazienti con elevazioni aveva livelli <3 times the upper limit of normal (ULN) during controlled trials. Elevations of alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase to ≥ 3 times the ULN occurred in a small number of patients treated with both TECFIDERA and placebo and were balanced between groups. There were no elevations in transaminases ≥ 3 times the ULN with concomitant elevations in total bilirubin> 2 volte l'ULN. Le discontinuazioni dovute a elevate transaminasi epatiche erano <1% E were similar in patients treated with Tectrian or placebo.

Eosinofilia

Durante i primi 2 mesi di terapia è stato osservato un aumento transitorio dei conteggi di eosinofili medi.

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Tecfidera. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Gastrointestinale Disorders: Pancreatite acuta; Ostruzione dell'ulcerazione di perforazione gastrointestinale ed emorragia [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Disturbi epatobiliari: Anomalie della funzione epatica (aumenti delle transaminasi ≥ 3 volte ULN con elevazioni concomitanti nella bilirubina totale> 2 volte ULN) [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Infezioni e infestazioni: Infezione da herpes zoster e altre gravi infezioni opportunistiche [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Disturbi toracici e mediastinali respiratori: Rhinorrea

Pelle e sottocutanea: Alopecia

Interazioni farmacologiche per Tecfidera

Nessuna informazione fornita

Avvertimenti per Tecfidera

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per Tecfidera

Anafilassi e angioedema

Tectrian can cause anaphylaxis E angioedema after the first dose or at any time during treatment. Signs E symptoms have included Difficoltà a respirare urticaria E swelling of the gola E tongue. Patients should be instructed to discontinue Tectrian E seek immediate medical care should they experience signs E symptoms of anaphylaxis or angioedema.

Leucoencefalopatia progressiva multifocale

La leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) si è verificata nei pazienti con SM trattati con Tecfidera. La PML è un'infezione virale opportunistica del cervello causata dal virus JC (JCV) che in genere si verifica solo nei pazienti che sono immunocompromessi e che di solito porta alla morte o alla grave disabilità. Un caso fatale di PML si è verificato in un paziente che ha ricevuto Tecfidera per 4 anni mentre era iscritto a una sperimentazione clinica. Durante lo studio clinico il paziente ha subito una linfopenia prolungata (i linfociti contano prevalentemente <0.5x10 ⁹ /L per 3,5 anni) durante l'assunzione di Tecfidera [vedi Linfopenia ]. The patient had no other identified systemic medical conditions resulting in compromised immune system function E had not previously been treated with natalizumab which has a known association with PML. The patient was also not taking any immunosuppressive or immunomodulatory medications concomitantly.

La PML si è verificata anche nell'impostazione post -marketing in presenza di linfopenia ( <0.9x10 ⁹ /L). Mentre il ruolo della linfopenia in questi casi è incerto, i casi di PML si sono verificati principalmente nei pazienti con conteggi di linfociti <0.8x10 ⁹ /L persiste per più di 6 mesi.

Al primo segno o sintomo suggestivo di PML trattenere Tecfidera ed eseguire una valutazione diagnostica adeguata. I sintomi tipici associati al PML sono diversi progressi nei giorni a settimane e includono debolezza progressiva da un lato del corpo o goffaggine dei disturbi degli arti della visione e cambiamenti nella memoria e nell'orientamento del pensiero che portano a confusione e cambiamenti di personalità.

I risultati della risonanza magnetica possono essere evidenti prima dei segni o dei sintomi clinici. Casi di PML diagnosticati in base ai risultati della risonanza magnetica e alla rilevazione del DNA JCV nel liquido cerebrospinale in assenza di segni clinici o sintomi specifici della PML sono stati riportati in pazienti trattati con altri farmaci per MS associati al PML. Molti di questi pazienti sono diventati successivamente sintomatici con PML. Pertanto, il monitoraggio con la risonanza magnetica per segni che può essere coerente con la PML può essere utile e qualsiasi risultato sospetto dovrebbe portare a ulteriori indagini per consentire una diagnosi precoce di PML se presente. Una minore mortalità e morbilità correlate al PML sono state riportate a seguito di interruzione di un altro farmaco SM associato a PML nei pazienti con PML inizialmente asintomatici rispetto ai pazienti con PML che avevano segni clinici caratteristici e sintomi alla diagnosi. Non è noto se queste differenze siano dovute alla diagnosi precoce e all'interruzione del trattamento della SM o a causa di differenze nella malattia in questi pazienti.

Herpes zoster e altre gravi infezioni opportunistiche

Seri casi di herpes zoster si sono verificati con Tecfidera, tra cui l'herpes zoster tratte l'herpes zoster oftalmicus herpes zoster meningoencefalite e l'herpes zoster meningomielite. Questi eventi possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. Monitorare i pazienti su Tecfidera per segni e sintomi di herpes zoster. Se l'herpes zoster si verifica un trattamento adeguato per l'herpes zoster deve essere somministrato.

Altre gravi infezioni opportunistiche si sono verificate con Tecfidera, inclusi casi di grave virano (herpes simplex virus occidentale del virus del Nilo West Citomegalovirus) Fungal (Candida e Aspergillus) e batteri (Nocardia listeria monocytogenes Mycobacterium Tuberculosis). Queste infezioni sono state riportate in pazienti con conteggi di linfociti assoluti ridotti (ALC) e in pazienti con ALC normale. Queste infezioni hanno influenzato le menta del cervello del midollo spinale del midollo gastrointestinale polmoni e orecchio. I pazienti con sintomi e segni coerenti con una qualsiasi di queste infezioni dovrebbero sottoporsi a una rapida valutazione diagnostica e ricevere un trattamento adeguato.

Prendi in considerazione la riduzione del trattamento di Tecfidera in pazienti con herpes zoster o altre infezioni gravi fino a quando l'infezione non si è risolta [vedi Reazioni avverse ].

Linfopenia

Tectrian may decrease lymphocyte counts. In the MS placebo-controlled trials mean lymphocyte counts decreased by approximately 30% during the first year of treatment with Tectrian E then remained stable. Four weeks after stopping Tectrian mean lymphocyte counts increased but did not return to baseline. Six percent (6%) of Tectrian patients E <1% of placebo patients experienced lymphocyte counts <0.5 x 10 ⁹ /L (limite inferiore del normale 0,91 x 10 ⁹ /L). L'incidenza di infezioni (60% vs 58%) e gravi infezioni (2% vs 2%) era simile nei pazienti trattati rispettivamente con tecfidera o placebo. Non vi è stata una maggiore incidenza di gravi infezioni osservate nei pazienti con conta dei linfociti <0.8 x 10 ⁹ /L o ≤0,5 x 10 ⁹ /L in studi controllati sebbene un paziente in uno studio di estensione abbia sviluppato PML nel contesto della linfopenia prolungata (i conteggi dei linfociti prevalentemente <0.5 x 10 ⁹ /L per 3,5 anni) [vedi Leucoencefalopatia progressiva multifocale ].

In studi clinici controllati e non controllati il ​​2% dei pazienti ha manifestato una linfopenia grave prolungata (definita come conta dei linfociti <0.5 x 10 ⁹ /L per almeno sei mesi); In questo gruppo di pazienti la maggior parte dei conteggi dei linfociti è rimasta <0.5 x 10 ⁹ /L con terapia continua. In questi pazienti con linfopenia grave prolungata il tempo mediano per la conta dei linfociti per tornare alla normalità dopo l'interruzione di Tecfidera è stato di 96,0 settimane.

In questi studi clinici controllati e incontrollati tra pazienti che non hanno sperimentato una linfopenia grave prolungata durante il trattamento, i tempi mediani per la conta dei linfociti per tornare alla normalità dopo aver interrotto Tecfidera erano i seguenti:

• 4,3 settimane in pazienti con linfopenia lieve (conta dei linfociti ≥0,8x10 ⁹ /L) All'interruzione
• 10,0 settimane in pazienti con linfopenia moderata (conta da 0,5 a linfociti da 0,5 <0.8x10 ⁹ /L) All'interruzione E
• 16,7 settimane in pazienti con linfopenia grave (conta dei linfociti <0.5x10 ⁹ /L) All'interruzione.

Tectrian has not been studied in patients with pre-existing low lymphocyte counts.

Ottieni un CBC incluso il conteggio dei linfociti prima di iniziare il trattamento con Tecfidera 6 mesi dopo l'avvio del trattamento e poi ogni 6-12 mesi successivamente e come clinicamente indicato. Prendi in considerazione l'interruzione di Tecfidera in pazienti con linfociti conti inferiori a 0,5 x 10 ⁹ /L persiste per più di sei mesi. Dato il potenziale per il recupero ritardato dei conteggi dei linfociti continua a ottenere il conteggio dei linfociti fino al loro recupero se Tecfidera viene interrotto o interrotto a causa della linfopenia. Prendi in considerazione la riduzione del trattamento da pazienti con infezioni gravi fino alla risoluzione. Le decisioni sull'opportunità o meno di riavviare TECFIDERA debbano essere individualizzate in base alle circostanze cliniche.

Lesioni epatiche

I casi clinicamente significativi di lesioni epatiche sono stati riportati in pazienti trattati con Tecfidera in ambito post -marketing. L'inizio varia da pochi giorni a diversi mesi dopo l'inizio del trattamento con Tecfidera. Segni e sintomi di lesioni epatiche, incluso l'elevazione delle aminotransferasi sieriche a maggiore di 5 volte il limite superiore del normale e l'elevazione della bilirubina totale a 2 volte è stato osservato il limite superiore del normale. Queste anomalie si sono risolte dopo l'interruzione del trattamento. Alcuni casi hanno richiesto il ricovero in ospedale. Nessuno dei casi segnalati ha comportato un trapianto di fegato di insufficienza epatica o morte. Tuttavia, la combinazione di nuovi aumenti sierici di aminotransferasi con aumento dei livelli di bilirubina causati da lesioni epatocellulari indotte dal farmaco è un importante predittore di gravi lesioni epatiche che possono portare a trapianto di epatica epatico acuto in alcuni pazienti.

Elevazioni di transaminasi epatiche (la maggior parte non maggiore di 3 volte il limite superiore del normale) è stato osservato durante gli studi controllati [vedi Reazioni avverse ].

Ottieni i livelli sierici di fosfatasi alcalina (ALP) e bilirubina totali prima del trattamento con tecfidera e durante il trattamento come indicato clinicamente. Interrompere la tecfidera se si sospetta una lesione epatica clinicamente significativa indotta da Tecfidera.

Arrossamento

Tectrian may cause arrossamento (e.g. warmth redness prurito E/or burning sensation). In clinical trials 40% of Tectrian treated patients experienced arrossamento. Arrossamento symptoms generally began soon after initiating Tectrian E usually improved or resolved over time. In the majority of patients who experienced arrossamento it was mild or moderate in severity. Three percent (3%) of patients discontinued Tectrian for arrossamento E <1% had serious arrossamento symptoms that were not life-threatening but led to hospitalization. Administration of Tectrian with food may reduce the incidence of arrossamento. Alternatively administration of non-enteric coated aspirin (up to a dose of 325 mg) 30 minutes prior to Tectrian dosing may reduce the incidence or severity of arrossamento [see Dosaggio e amministrazione E Farmacologia clinica ].

Reazioni gastrointestinali gravi

Reazioni gastrointestinali gravi tra cui l'emorragia dell'ulcerazione di perforazione e l'ostruzione alcuni con esiti fatali sono state riportate in ambito post -marketing con l'uso di esteri di acido fumarico, incluso Tecfidera con o senza uso concomitante di aspirina. La maggior parte di questi eventi si è verificata entro 6 mesi dall'inizio del trattamento con estere dell'acido fumarico. In studi clinici controllati L'incidenza di gravi eventi avversi gastrointestinali è stata dell'1% nei pazienti trattati con tecfidera; Questi eventi nessuno dei quali era fatale includeva vomito (NULL,3%) e dolore addominale (NULL,3%) [vedi Reazioni avverse ].

Monitorare i pazienti che valutano prontamente e interrompono la Tecfidera per nuovi o peggiorati segni e sintomi gastrointestinali.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Informazioni sul paziente ).

Effetti collaterali del nexium a lungo termine

Dosaggio

Informare i pazienti che verranno forniti due punti di forza di Tecfidera quando si avvia il trattamento: capsule da 120 mg per la dose di avviamento di 7 giorni e le capsule da 240 mg per la dose di mantenimento da assumere due volte al giorno. Informare i pazienti di ingoiare le capsule di Tecfidera intere e intatte. Informare i pazienti a non schiacciare la masticazione o cospargere il contenuto della capsula sul cibo. Informare i pazienti che Tecfidera può essere preso con o senza cibo [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Anafilassi e angioedema

Consiglia ai pazienti di interrompere Tecfidera e cercare cure mediche se sviluppano segni e sintomi di anafilassi o angioedema [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Leucoencefalopatia progressiva multifocale

Informare i pazienti che la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) si è verificata in pazienti che hanno ricevuto Tecfidera. Informare il paziente che la PML è caratterizzata da una progressione di deficit e di solito porta alla morte o alla grave disabilità per settimane o mesi. Istruire il paziente dell'importanza di contattare il proprio medico se sviluppano sintomi che suggeriscono PML. Informare il paziente che i sintomi tipici associati al PML sono diversi progressi nei giorni o settimane e includono una debolezza progressiva da un lato del corpo o goffaggine dei disturbi degli arti e cambiamenti nella memoria del pensiero e nell'orientamento che portano a confusione e cambiamenti della personalità [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Herpes zoster e altre gravi infezioni opportunistiche

Informare i pazienti che Herpes Zoster e altre gravi infezioni opportunistiche si sono verificate nei pazienti che hanno ricevuto Tecfidera. Istruire il paziente dell'importanza di contattare il proprio medico se sviluppano segni o sintomi associati a herpes zoster o ad altre gravi infezioni opportunistiche [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Conta dei linfociti

Informare i pazienti che Tecfidera può ridurre la conta dei linfociti. Un esame del sangue dovrebbe essere ottenuto prima di iniziare la terapia. Gli esami del sangue sono anche raccomandati dopo 6 mesi di trattamento ogni 6-12 mesi successivi e come clinicamente indicato [vedi Avvertimenti e precauzioni E Reazioni avverse ].

Lesioni epatiche

Informare i pazienti che Tecfidera può causare lesioni al fegato. Indiicare ai pazienti trattati con Tecfire di segnalare prontamente eventuali sintomi che possono indicare lesioni epatiche tra cui anoressia di affaticamento a destra a disagio addominale Urina scura o ittero. Un esame del sangue dovrebbe essere ottenuto prima che i pazienti inizino la terapia e durante il trattamento come indicato clinicamente [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Arrossamento

Informare i pazienti che il lavaggio è una delle reazioni più comuni soprattutto all'inizio della terapia e può diminuire nel tempo. Consiglia ai pazienti di contattare il proprio operatore sanitario se sperimentano un lavaggio persistente e/o grave. Consiglia ai pazienti che vivono il rossore che prendere Tecfidera con cibo o prendere un'aspirina non antetica prima di prendere Tecfidera può aiutare [vedi Reazioni avverse ].

Gastrointestinale (GI) Events

Informare i pazienti che gli eventi gastrointestinali (diarrea e nausea del dolore addominale) sono alcune delle reazioni avverse più comuni soprattutto all'inizio della terapia e possono diminuire nel tempo. Alcuni pazienti possono sperimentare eventi GI più gravi. Consiglia ai pazienti di contattare immediatamente il proprio operatore sanitario e interrompere la Tecfidera se si verificano sanguinamento gastrointestinale (ad es. Ematemesi del sanguinamento rettale sanguinante rettale) o altri eventi avversi gastrointestinali gravi (ad es. Dolori addominali gravi grave vomito grave e diarrea) [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Carcinogenesi

Studi di cancerogenicità di dimetil fumarato (DMF) sono stati condotti in topi e ratti. In topi la somministrazione orale di DMF (25 75 200 e 400 mg/kg/giorno) per un massimo di due anni ha comportato un aumento dello stomaco nonglandese (forestamach) e dei tumori renali: carcinomi a cellule squamose e papillomi dei forestamach nei maschi e nelle femmine a 200 e 400 mg/kg/giorno; Leiomiosarcomi del Forestomach a 400 mg/kg/giorno in maschi e femmine; adenomi e carcinomi tubolari renali a 200 e 400 mg/kg/giorno nei maschi; e adenomi di tubuli renali a 400 mg/kg/giorno nelle femmine. L'esposizione al plasma MMF (AUC) alla dose più alta non associata ai tumori nei topi (75 mg/kg/giorno) era simile a quella negli esseri umani alla dose umana raccomandata (RHD) di 480 mg/die.

Nei ratti la somministrazione orale di DMF (25 50 100 e 150 mg/kg/giorno) per un massimo di due anni ha comportato aumenti di carcinomi a cellule squamose e papillomi dei Forestomach a tutte le dosi testate in maschi e femmine e in testicolari interstiziali (Leydig) adenomi a 100 e 150 mg/kg/day. L'AUC MMF al plasma alla dose più bassa testata era inferiore a quella negli umani al RHD.

Mutagenesi

Dimetil fumarato (DMF) e monometil fumarato (MMF) non erano mutageni nel in vitro Test di mutazione inversa batterica (AMES). DMF e MMF erano clastogenici nel in vitro Saggio di aberrazione cromosomica nei linfociti del sangue periferico umano in assenza di attivazione metabolica. DMF non era clastogenico nel in vivo Dosaggio di micronucleo nel ratto.

Compromissione della fertilità

Nei ratti maschi la somministrazione orale di DMF (75 250 e 375 mg/kg/giorno) prima e durante tutto il periodo di accoppiamento non ha avuto alcun effetto sulla fertilità; Tuttavia, sono stati osservati aumenti degli spermatozoi non motili a metà e alte dosi. La dose senza effetto per gli effetti avversi sullo sperma è simile alla dose umana raccomandata (RHD) di 480 mg/die su una superficie corporea (mg/m ² ) Base.

Nei ratti femminili la somministrazione orale di DMF (20 100 e 250 mg/kg/giorno) prima e durante l'accoppiamento e continuando al giorno di gestazione 7 ha causato l'interruzione del ciclo estro e aumenti dell'embrionetalità alla dose più alta testata. La dose più alta non associata a effetti avversi (100 mg/kg/die) è il doppio del RHD su un mg/m ² base.

La tossicità testicolare (degenerazione epiteliale germinale è stata osservata atrofia ipospermia e/o iperplasia) a dosi clinicamente rilevanti nei topi ratti e cani in studi di tossicità orale e cronica nei ratti e in uno studio cronico di tossicità orale che valuta una combinazione di quattro esteri di acidi fumarici (inclusi DMF orali) nei ratti.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

I dati disponibili degli studi osservazionali del registro di gravidanza di Tecfidera e della farmacovigilanza con uso di dimetil fumarato nelle donne in gravidanza non hanno indicato un aumentato rischio di gravi aborto della nascita o altri esiti avversi materni o fetali. La maggior parte delle esposizioni segnalate al dimetil fumarato si sono verificate durante il primo trimestre di gravidanza (vedi Dati ). In animals adverse effects on offspring survival growth sexual maturation E neurobehavioral function were observed when dimetil fumarato (DMF) was administered during pregnancy E lactation at clinically relevant doses (see Dati ).

Il rischio di background di importanti difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di perdita di difetti alla nascita o altri risultati avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto in gravidanza clinicamente riconosciuta è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Dati

Dati umani

In un prospettico Registro di gravidanza di Tecfida (2013-2022) il tasso di principali difetti alla nascita tra 362 nascite vive e nati morti da donne che sono state esposte al dimetil fumarato durante la gravidanza è stato del 3,6% (IC 95%: 1,9-6,1). Non è stato identificato alcun modello specifico di importanti difetti alla nascita. Importanti potenziali limitazioni di studio includono la classificazione errata dell'esposizione Nessun aggiustamento per i confondenti e la mancanza di una coorte di comparatore interno.

Dati sugli animali

Nei ratti somministrati DMF per via orale (25 100 250 mg/kg/giorno) durante la tossicità dell'embriofetale di organogenesi (ridotta peso corporeo fetale e ossificazione ritardata) sono state osservate alla dose più alta testata. Questa dose ha anche prodotto prove di tossicità materna (ridotto peso corporeo). L'esposizione al plasma (AUC) per il monometil fumarato (MMF) Il principale metabolita circolante alla dose senza effetto è circa tre volte quello negli esseri umani alla dose umana raccomandata (RHD) di 480 mg/die. Nei conigli somministrati DMF per via orale (25 75 e 150 mg/kg/giorno) durante l'embriletalità di organogenesi e la ridotta peso corporeo materno è stata osservata alla dose più alta testata. Il plasma AUC per MMF alla dose senza effetto è circa 5 volte quello negli umani al RHD.

La somministrazione orale di DMF (25 100 e 250 mg/kg/giorno) ai ratti durante l'organogenesi e l'allattamento ha comportato un aumento delle riduzioni persistenti della letalità della maturazione sessuale ritardata dal peso corporeo (cuccioli maschili e femmine) e ridotto il peso testicolare al test della dose più alta. La compromissione neurocomportamentale è stata osservata a tutte le dosi. Non è stata identificata una dose senza effetto per la tossicità dello sviluppo. La dose più bassa testata è stata associata a AUC plasmatico per MMF inferiore a quella negli umani al RHD.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati sulla presenza di DMF o MMF nel latte umano. Gli effetti sul bambino allattato al seno e sulla produzione di latte sono sconosciuti.

I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di Tecfidera e a potenziali effetti avversi sul bambino allattato al seno dal farmaco o dalla condizione materna sottostante.

Uso pediatrico

La sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici non è stata stabilita.

Uso geriatrico

Gli studi clinici di Tecfidera non includevano un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai pazienti più giovani.

Informazioni per overdose per Tecfidera

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio con Tecfidera. I sintomi descritti in questi casi erano coerenti con il profilo evento avverso noto di Tecfidera.

Non ci sono interventi terapeutici noti per migliorare l'eliminazione di Tecfidera né esiste un antidoto noto. In caso di sovradosaggio, avviare un trattamento di supporto sintomatico come indicato clinicamente.

Controindicazioni per Tecfidera

Tectrian is contraindicated in patients with known hypersensitivity to dimetil fumarato or to any of the excipients of Tectrian. Reactions have included anaphylaxis E angioedema [see Avvertimenti e precauzioni ].

Farmacologia clinica for Tecfidera

Meccanismo d'azione

Il meccanismo con cui il dimetil fumarato (DMF) esercita il suo effetto terapeutico nella sclerosi multipla non è noto. DMF e il metabolita monometil fumarate (MMF) hanno dimostrato di attivare il percorso 2 (NRF2) derivato dal fattore nucleare (derivato dall'eritroide (nrf2) in vitro E in vivo negli animali e negli umani. Il percorso NRF2 è coinvolto nella risposta cellulare allo stress ossidativo. MMF è stato identificato come un agonista del recettore dell'acido nicotinico in vitro .

Farmacodinamica

Potenziale per prolungare l'intervallo QT

In uno studio QT approfondito controllato con placebo condotto in soggetti sani non vi era alcuna prova che il dimetil fumarato causasse il prolungamento dell'intervallo di QT della significatività clinica (cioè il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 90% per il più grande QTC corretto da Baseline era inferiore a 10 ms).

Farmacocinetica

Dopo la somministrazione orale di Tecfida dimetil fumarato subisce una rapida idrolisi presistemica da parte delle esterasi e viene convertita nel suo metabolite attivo monometil fumarato (MMF). Il dimetil fumarato non è quantificabile nel plasma dopo la somministrazione orale di Tecfidera. Pertanto, tutte le analisi farmacocinetiche relative a Tecfidera sono state eseguite con concentrazioni plasmatiche di MMF. I dati farmacocinetici sono stati ottenuti in soggetti con sclerosi multipla e volontari sani.

Assorbimento

Il TMAX mediano di MMF è di 2-2,5 ore. La concentrazione plasmatica di picco (CMAX) e l'esposizione complessiva (AUC) sono aumentate approssimativamente della dose proporzionalmente nell'intervallo di dose studiato (da 120 mg a 360 mg). Dopo la somministrazione di TECFIDERA 240 mg due volte al giorno con cibo il cmax medio di MMF era di 1,87 mg/L e AUC era di 8,21 mg.hr/l nei pazienti con SM.

Un pasto ad alto contenuto di grassi non ha influito sull'AUC di MMF ma ha ridotto il suo CMAX del 40%. Il TMAX è stato ritardato da 2,0 ore a 5,5 ore. In questo studio l'incidenza del lavaggio è stata ridotta di circa il 25% nello stato della Fed.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione di MMF varia tra 53 e 73 L in soggetti sani. Il legame proteico plasmatico umano di MMF è del 27-45% e indipendente dalla concentrazione.

Metabolismo

Nell'uomo dimetil fumarato è ampiamente metabolizzato da esterasi che sono onnipresenti nel sangue e nei tessuti del tratto gastrointestinale prima che raggiungano la circolazione sistemica. Un ulteriore metabolismo di MMF si verifica attraverso il ciclo dell'acido tricarbossilico (TCA) senza alcun coinvolgimento del sistema del citocromo P450 (CYP). L'acido fumarico e citrico MMF e il glucosio sono i principali metaboliti nel plasma.

Eliminazione

Espirazione di co ₂ è la via principale di eliminazione che rappresenta circa il 60% della dose di Tecfidera. L'eliminazione renale e fecale sono percorsi minori di eliminazione che rappresentano rispettivamente il 16% e l'1% della dose. Nelle urine erano presenti tracce di mmf invariati.

L'emivita terminale di MMF è di circa 1 ora e nessun MMF circolante è presente a 24 ore nella maggior parte degli individui. L'accumulo di MMF non si verifica con dosi multiple di Tecfidera.

Popolazioni specifiche

Il genere e l'età del peso corporeo non richiedono una regolazione del dosaggio.

Non sono stati condotti studi su soggetti con compromissione epatica o renale. Tuttavia, nessuna delle condizioni dovrebbe influire sull'esposizione a MMF e pertanto non è necessaria alcuna regolazione del dosaggio.

Studi sull'interazione farmacologica

Non sono state identificate potenziali interazioni farmacologiche con dimetil fumarato o MMF in vitro Studi sull'inibizione e l'induzione del CYP o negli studi di glicoproteine ​​P. Le singole dosi di interferone beta-1A o acetato di glatiramer non hanno alterato la farmacocinetica di MMF. L'aspirina quando somministrata circa 30 minuti prima che Tecfidera non alterasse la farmacocinetica di MMF.

Contraccettivi orali

La somministrazione di co -dimetil fumarato con un contraccettivo orale combinato (Norelgestromin ed etinil estradiolo) non ha suscitato effetti rilevanti nell'esposizione ai contraccettivi orali. Non sono stati condotti studi di interazione con contraccettivi orali contenenti altri progestri.

Vaccini

Uno studio randomizzato in aperto ha esaminato l'uso concomitante di Tecfidera e diversi vaccini non viva negli adulti di 27-55 anni di età con forme recidivanti di SM (38 soggetti sottoposti a trattamento con Tecfidera al momento della vaccinazione e 33 soggetti sottoposti a trattamento con un trattamento non pegilato al momento del vaccino). L'esposizione concomitante a Tecfidera non ha attenuato le risposte anticorpali ai vaccini pneumococcici contenenti tossoidi tetanus e ai vaccini meningococcici rispetto alle risposte anticorpi nei pazienti trattati con interferone. L'impatto di questi risultati sull'efficacia del vaccino in questa popolazione di pazienti non è noto. La sicurezza e l'efficacia dei vaccini vivi o attenuati dal vivo somministrati in concomitanza con Tecfidera non sono stati valutati.

Tossicologia animale e/o farmacologia

La tossicità renale è stata osservata dopo ripetute somministrazione orale di dimetil fumarato (DMF) nei topi ratti e scimmie. In tutte le specie è stata osservata la rigenerazione dell'epitelia di tubuli renali che suggerisce la lesione epiteliale del tubulo in tutte le specie. L'iperplasia tubulare renale è stata osservata nei ratti con dosaggio per un massimo di due anni. L'atrofia corticale e la fibrosi interstiziale sono state osservate nei cani e nelle scimmie a dosi superiori a 5 mg/kg/die. Nelle scimmie la dose più alta testata (75 mg/kg/giorno) era associata a necrosi a cellula singola e fibrosi interstiziale multifocale e diffusa che indicava perdita irreversibile di tessuto e funzione renale. Nei cani e nelle scimmie la dose di 5 mg/kg/giorno era associata a esposizioni MMF plasmatiche inferiori o simili a quelle nell'uomo alla dose umana raccomandata (RHD).

È stato osservato un aumento della dose di incidenza e gravità della degenerazione della retina nei topi a seguito della somministrazione orale di DMF per un massimo di due anni a dosi superiori a 75 mg/kg/giorno a dose associata all'esposizione al plasma MMF (AUC) simile a quella nell'uomo del RHD.

Studi clinici

L'efficacia e la sicurezza di Tecfidera sono state dimostrate in due studi (studi 1 e 2) che hanno valutato Tecfidera assunto due o tre volte al giorno in pazienti con sclerosi multipla recidivante (RRMS). La dose di partenza per Tecfidera era di 120 mg due o tre volte al giorno per i primi 7 giorni seguiti da un aumento a 240 mg due o tre volte al giorno. Entrambi gli studi includevano pazienti che avevano sperimentato almeno 1 recidiva nel corso dell'anno precedente allo studio o avevano una scansione di risonanza magnetica cerebrale (MRI) che dimostrava almeno una lesione di miglioramento del gadolinio (GD) entro 6 settimane dalla randomizzazione. È stata anche valutata la scala di stato di disabilità espanso (EDSS) e i pazienti potrebbero avere punteggi che vanno da 0 a 5. Le valutazioni neurologiche sono state eseguite al basale ogni 3 mesi e al momento della sospetta recidiva. Le valutazioni della risonanza magnetica sono state eseguite al mese di base 6 e 1 anno 1 e 2 in un sottoinsieme di pazienti (44% nello studio 1 e 48% nello studio 2).

Studio 1: studio controllato con placebo in RRMS

Lo studio 1 è stato uno studio randomizzato in doppio cieco randomizzato in doppio cieco in 1234 pazienti con RRMS. L'endpoint primario era la proporzione di pazienti recidivati ​​a 2 anni. Ulteriori endpoint a 2 anni includevano il numero di lesioni iperintense Nuovo o recentemente ingrandito il numero di nuove lesioni di ipointensione T1 di tasso di recidiva annualizzato delle lesioni GD (ARR) e tempo per confermare la progressione della disabilità. La progressione della disabilità confermata è stata definita come almeno un aumento di 1 punto rispetto all'EDSS basale (aumento di 1,5 punti per i pazienti con EDSS basale di 0) sostenuto per 12 settimane.

I pazienti sono stati randomizzati a ricevere Tecfidera 240 mg due volte al giorno (n = 410) Tecfidera 240 mg tre volte al giorno (n = 416) o placebo (n = 408) per un massimo di 2 anni. L'era mediana era di 39 anni di tempo mediano da quando la diagnosi era di 4 anni e il punteggio mediano EDSS al basale era di 2. Il tempo medio sullo studio di studio per tutti i bracci di trattamento era di 96 settimane. Le percentuali di pazienti che hanno completato 96 settimane di farmaco in studio per gruppo di trattamento erano del 69% per i pazienti assegnati a Tecfidera 240 mg due volte al giorno 69% per i pazienti assegnati a Tecfidera 240 mg tre volte al giorno e 65% per i pazienti assegnati a gruppi di placebo.

Tectrian had a statistically significant effect on all of the endpoints described above E the 240 mg three times daily dose showed no additional benefit over the Tectrian 240 mg twice daily dose. The results for this study (240 mg twice a day vs. placebo) are shown in Table 2 E Figure 1.

Tabella 2: risultati clinici e risonanza magnetica dello studio 1

Figura 1: tempo a 12 settimane confermato progressione della disabilità (Studio 1)

Studio 2: studio controllato con placebo in RRMS

Lo studio 2 è stato uno studio a 2 anni randomizzato in doppio cieco randomizzato in doppio cieco che includeva anche un braccio di comparatore in aperto nei pazienti con RRMS. L'endpoint primario era il tasso di ricaduta annuale a 2 anni. Ulteriori endpoint a 2 anni includevano il numero di lesioni iperintense Nuovo o recentemente ingrandito il numero di lesioni di ipointensione T1 di proporzione di lesioni GD di pazienti recidivati ​​e tempo per confermare la progressione della disabilità come definito nello Studio 1.

I pazienti sono stati randomizzati a ricevere Tecfidera 240 mg due volte al giorno (n = 359) Tecfidera 240 mg tre volte al giorno (n = 345) un comparatore di etichette aperte (n = 350) o placebo (n = 363) per un massimo di 2 anni. L'era mediana era di 37 anni di tempo mediano da quando la diagnosi era di 3 anni e il punteggio EDSS mediano al basale era di 2,5. Il farmaco mediano sullo studio per tutti i bracci del trattamento è stato di 96 settimane. Le percentuali di pazienti che hanno completato 96 settimane di farmaco in studio per gruppo di trattamento erano del 70% per i pazienti assegnati a Tecfidera 240 mg due volte al giorno 72% per i pazienti assegnati a Tecfidera 240 mg tre volte al giorno e 64% per i pazienti assegnati a gruppi di placebo.

Tectrian had a statistically significant effect on the relapse E MRI endpoints described above. There was no statistically significant effect on disability progression. The Tectrian 240 mg three times daily dose resulted in no additional benefit over the Tectrian 240 mg twice daily dose. The results for this study (240 mg twice a day vs. placebo) are shown in Table 3.

Tabella 3: risultati clinici e risonanza magnetica dello studio 2

Informazioni sul paziente per Tecfidera

Tectrian ^®
(Tek 'fi de' rah)
(dimetil fumarato) capsule a rilascio ritardato

Cos'è Tecfidera?

• Tectrian is a prescription medicine used to treat relapsing forms of sclerosi multipla (SM) per includere la sindrome clinicamente isolata malattia recidivante e la malattia progressiva secondaria attiva negli adulti.
• Non è noto se Tecfidera è sicuro ed efficace nei bambini di età inferiore ai 18 anni

Chi non dovrebbe prendere Tecfidera?

• Non usare Tecfidera se si è avuto una reazione allergica (come i alveari dei saldati che si gonfiano della bocca o della lingua delle labbra del viso o della difficoltà che respirano) a Tecfidera o a uno qualsiasi dei suoi ingredienti. Vedi sotto per un elenco completo di ingredienti.

Prima di prendere e mentre prendi Tecfidera dillo al tuo medico se hai o hai avuto:

• Conti dei globuli bianchi bassi o un'infezione
• Qualsiasi altra condizione medica

Di 'al tuo medico se sei:

• incinta o pianificare di rimanere incinta. Non è noto se Tecfidera danneggerà il tuo bambino non ancora nato. Tu e il tuo medico dovrai decidere se dovresti prendere Tecfidera mentre siete incinta o se prevedete di rimanere incinta.
• l'allattamento al seno o pianificare l'allattamento al seno. Non è noto se Tecfidera passa nel latte materno. Tu e il tuo medico dovreste decidere se prendi Tecfidera o l'allattamento al seno.
• assumere medicine da banco o medicine da banco vitamine o integratori a base di erbe

Come dovrei prendere Tecfidera?

• Prendi Tecfidera esattamente come il tuo medico ti dice di prenderlo
• La dose di partenza raccomandata è una capsula da 120 mg presa per via di bocca 2 volte al giorno per 7 giorni
• La dose raccomandata dopo 7 giorni è una capsula da 240 mg presa per via di bocca 2 volte al giorno
• Tectrian can be taken with or without food
• Ingoiare Tecfidera intero. Non schiacciare la masticazione o cospargere il contenuto della capsula sul cibo.
• Proteggi Tecfidera dalla luce. Puoi farlo memorizzando le capsule nel loro contenitore originale.
• Se prendi troppi Tecfidera, chiama subito il medico o vai al pronto soccorso dell'ospedale più vicino.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Tecfidera?

Tectrian may cause serious side effects including:

• reazione allergica (come gli alveari dei saldati che si gonfiano della bocca o della lingua delle labbra del viso o difficoltà a respirare)
• PML Una rara infezione cerebrale che di solito porta alla morte o alla grave disabilità
• diminuisce nella conta dei globuli bianchi Il medico dovrebbe fare un esame del sangue prima di iniziare il trattamento con Tecfidera e durante la terapia.
• Problemi epatici. Il medico dovrebbe fare esami del sangue per controllare la funzione epatica prima di iniziare a prendere Tecfidera e durante il trattamento, se necessario. Di 'subito al medico se si ottiene uno di questi sintomi di un problema epatico durante il trattamento.
  • grave stanchezza
  • perdita di appetito
  • Dolore sul lato destro dello stomaco. avere urina scura o marrone (colore del tè)
  • Ingialcare la pelle o la parte bianca dei tuoi occhi
• infezioni da herpes zoster (tegole) comprese le infezioni del sistema nervoso centrale
• Altre infezioni gravi
• gravi problemi gastrointestinali compresi il blocco delle ulcere sanguinanti e le lacrime (perforazione) dello stomaco o dell'intestino. Dì subito al tuo operatore sanitario se hai uno di questi sintomi durante il trattamento:
  • Dolore dell'area dello stomaco che non scompare
  • Sgabelli rossi o neri brillanti (che sembrano catrame)
  • Vomito grave
  • Grave diarrea
  • Tossire sangue o coaguli di sangue
  • Vomito blood or your vomit looks like coffee grounds

Gli effetti collaterali più comuni di Tecfidera includono:

• arrossamento redness prurito or eruzione cutanea
• nausea vomito diarrea stomach pain or indigestione. These events can be serious in some patients (see Tectrian may cause serious side effects including above).
• Arrossamento E stomach problems are the most common reactions especially at the start of therapy E may decrease over time. Taking Tectrian with food may help reduce arrossamento. Call your doctor if you have any of these symptoms E they bother you or do not go away. Ask your doctor if taking aspirin before taking Tectrian may reduce arrossamento.

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Tecfidera. Chiama il medico per consigli medici sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088. Per ulteriori informazioni, visitare dailymed.nlm.nih.gov.

Informazioni generali sull'uso sicuro ed efficace di Tecfidera

• Le medicine sono talvolta prescritte a fini diversi da quelli elencati in questo paziente. Non utilizzare Tecfidera per una condizione per la quale non è stata prescritta. Non dare Tecfidera ad altre persone anche se hanno gli stessi sintomi che hai. Potrebbe danneggiare loro.
• Se desideri maggiori informazioni, parla con il medico o il farmacista. Puoi chiedere al tuo medico o al farmacista informazioni su Tecfidera che è scritto per gli operatori sanitari.

Quali sono gli ingredienti di Tecfidera?

Ingrediente attivo: dimetil fumarato

Ingredienti inattivi: Microcristallina cellulosa silicificata microcristallina cellulosa croscarmellosio sodio sodio sodio silice silicio di biossido di silicio magnesio stearato trietil citrato citrato metacrilico acido metacrilico copolimero -tipo a zolimero di acido metacrilico a acido methacrilico dispersione acido simetica (emulsion emulsion -sodiofato e policyfato di policyfato e policyfato di policyfato e polimeri di polimeri di policerbato di maocrilico (30% emulsion -solfato e polishiorbato di policyfato di policyfato e polimeri di policerbato di policerbato e polimeri di polimeri di policerbato di maotirbato e polimeri di polimeri di policymetrica di acido metacrilico. Capsule shell: gelatina di biossido di titanio fd

Queste informazioni sui pazienti sono state approvate dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.