Spravato

AVVERTIMENTO

Sedazione; DISSOCIAZIONE; Abuso e uso improprio; e pensieri e comportamenti suicidari

Sedazione

• I pazienti sono a rischio di sedazione dopo la somministrazione di Spravato [vedi avvisi e PRECAUZIONI ].

Dissociazione

• I pazienti sono a rischio di cambiamenti dissociativi o percettivi dopo la somministrazione di Spravato [vedi avvertimenti e PRECAUZIONI ].

A causa dei rischi di sedazione e dissociazione, i pazienti devono essere monitorati per almeno 2 ore in ciascuna sessione di trattamento seguita da una valutazione per determinare quando il paziente è considerato clinicamente stabile e pronto a lasciare l'impostazione sanitaria [vedi avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Abuso e abuso

• Spravato ha il potenziale per essere abusato e abusato. Considera i rischi e i benefici della prescrizione di Spravato prima dell'uso nei pazienti a maggior rischio di abuso. Monitorare i pazienti per segni e sintomi di abuso e uso improprio [vedi avvisi e PRECAUZIONI ].

A causa dei rischi di gravi esiti avversi derivanti dalla dissociazione e dall'abuso di sedazione e l'uso improprio lo Spravato è disponibile solo attraverso un programma limitato nell'ambito di una strategia di valutazione e mitigazione del rischio (REMS) chiamata Spravata REMS [vedi avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Pensieri e comportamenti suicidi

Gli antidepressivi hanno aumentato il rischio di pensieri e comportamenti suicidari nei pazienti pediatrici e giovani adulti in studi a breve termine. Monitorare attentamente tutti i pazienti trattati con antidepressivi per il peggioramento clinico e per l'emergere di pensieri e comportamenti suicidari. Spravato non è approvato nei pazienti pediatrici [vedi avvisi e PRECAUZIONI ].

Descrizione per Spravato

Spravato contiene esketamina cloridrato un antagonista del recettore NMDA N-metil-D-aspartato (NMDA) non competitivo. L'esketine è l'enantiomero S della ketamina racemica. Il nome chimico è (S) -2- (O-clorofenil) -2- (metilammino) cicloesanone cloridrato. La sua formula molecolare è C ₁₃ H ₁₆ Clno.hcl e il suo peso molecolare sono 274,2. La formula strutturale è:

L'idrocloruro di esketine è una polvere cristallina bianca o quasi bianca che è liberamente solubile in acqua e in metanolo e solubile in etanolo.

Spray nasale Spravato è destinato alla somministrazione nasale. L'idrocloruro di esketamina è contenuto come soluzione in una fiala di vetro a tappo all'interno del dispositivo di spruzzo nasale. Ogni dispositivo fornisce due spray con un totale di 32,3 mg di esketamina cloridrato (equivalente a 28 mg di esketamina) in 0,2 ml di una soluzione acquosa chiara incolore con un pH di 4,5.

Gli ingredienti inattivi sono idrossido di sodio edetato di acido citrico edetato di sodio e acqua per l'iniezione.

Usi per Spravato

Spravato è indicato per il trattamento di:

• Depressione resistente al trattamento (TRD) negli adulti come monoterapia o in combinazione con un antidepressivo orale
• Sintomi depressivi negli adulti con disturbo depressivo maggiore (MDD) con ideazione o comportamento suicidaria acuta in combinazione con un antidepressivo orale

Limiti di utilizzo

• L'efficacia di Spravata nella prevenzione del suicidio o nella riduzione dell'idea o del comportamento suicidaria non è stata dimostrata [vedi Studi clinici ]. Use of Spravato does not preclude the need for hospitalization if clinically warranted even if patients experience improvement after an initial dose of Spravato.
• Spravato non è approvato come agente anestetico. La sicurezza e l'efficacia di Spravata come agente anestetico non sono state stabilite.

Dosaggio per Spravato

Considerazioni importanti prima di iniziare e durante la terapia

Spravato deve essere amministrato sotto la supervisione diretta di un operatore sanitario. Una sessione di trattamento consiste nella somministrazione nasale di Spravata e osservazione post-somministrazione sotto la supervisione.

Valutazione dello stato respiratorio durante il trattamento

• Monitorare i pazienti per le variazioni dello stato respiratorio per almeno 2 ore (inclusa la polse ossimetrica) ad ogni sessione di trattamento [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Valutazione della pressione sanguigna prima e dopo il trattamento

• Valutare la pressione sanguigna prima di dosarsi con Spravato [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Se la pressione sanguigna basale è elevata (ad esempio> 140 mmHg sistolica> 90 mmHg diastolico) considera i rischi di aumenti a breve termine della pressione arteriosa e beneficio del trattamento con Spravato [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. Non farlo administer Spravato if an aumento in blood pressure or intracranial pressure poses a serious risk [see Controindicazioni ].
• Dopo il dosaggio con Spravato rivalutare la pressione sanguigna a circa 40 minuti (che corrisponde al CMAX) e successivamente come clinicamente garantito.
• Se la pressione sanguigna sta diminuendo e il paziente appare clinicamente stabile per almeno due ore, il paziente può essere scaricato alla fine del periodo di monitoraggio post-dose; In caso contrario, continua a monitorare [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Raccomandazioni sull'assunzione di cibo e liquido prima dell'amministrazione

Perché alcuni pazienti possono sperimentare nausea e vomito dopo la somministrazione di Spravato [vedi Reazioni avverse ] Consiglia ai pazienti di evitare il cibo per almeno 2 ore prima della somministrazione e di evitare di bere liquidi almeno 30 minuti prima della somministrazione.

Corticosteroide nasale o decongestionante nasale

I pazienti che richiedono un corticosteroide nasale o un decongestionante nasale in un giorno di dosaggio devono somministrare questi farmaci almeno 1 ora prima di Spravato [vedi Farmacologia clinica ].

Depressione resistente al trattamento

Il dosaggio raccomandato di Spravato per il trattamento della TRD negli adulti come monoterapia o in combinazione con un antidepressivo orale è mostrato nella Tabella 1. Le regolazioni del dosaggio devono essere effettuate in base all'efficacia e alla tollerabilità. La prova di beneficio terapeutico dovrebbe essere valutata alla fine della fase di induzione per determinare la necessità di un trattamento continuo.

Tabella 1: dosaggio consigliato per Spravato per TRD

Sintomi depressivi nei pazienti con disturbo depressivo maggiore con ideazione o comportamento suicidaria acuta

Somministrare Spravato in combinazione con un antidepressivo orale (AD).

Il dosaggio raccomandato di Spravato per il trattamento dei sintomi depressivi negli adulti con MDD con ideazione o comportamento suicidaria acuta è di 84 mg due volte a settimana per 4 settimane. Il dosaggio può essere ridotto a 56 mg due volte a settimana in base alla tollerabilità. Dopo 4 settimane di trattamento con prove di Spravata di beneficio terapeutico per determinare la necessità di un trattamento continuo. L'uso di Spravato in combinazione con un antidepressivo orale oltre 4 settimane non è stato sistematicamente valutato nel trattamento dei sintomi depressivi in ​​pazienti con MDD con ideazione o comportamento suicidaria acuta.

Istruzioni di amministrazione

Spravato è solo per uso nasale. Il dispositivo spray nasale offre un totale di 28 mg di esketine. Per prevenire la perdita di farmaci non innescare il dispositivo prima dell'uso. Utilizzare 2 dispositivi (per una dose di 56 mg) o 3 dispositivi (per una dose di 84 mg) con un riposo di 5 minuti tra l'uso di ciascun dispositivo. Segui queste istruzioni di amministrazione e leggi il Istruzioni per l'uso prima dell'amministrazione:

Passaggio 1 Preparati

Prima solo del primo dispositivo:

Istruire il paziente a soffiare il naso Prima solo del primo dispositivo.

Conferma il numero richiesto di dispositivi.

56 mg = 2 dispositivi
84 mg = 3 dispositivi

Passaggio 2 Preparare il dispositivo

Operatore sanitario:

• Controlla la data di scadenza ('Exp'). Se scaduto, ottieni un nuovo dispositivo.
• Sbucciare il blister e rimuovere il dispositivo.

Operatore sanitario:

• Non scendere il dispositivo.
  Ciò comporterà una perdita di farmaci.
• Controllare che l'indicatore mostra 2 punti verdi. Se non smaltire il dispositivo e ottenerne uno nuovo.
• Dispositivo manuale al paziente.

Passaggio 3 Preparare il paziente

Istruire il paziente di:

• Tenere il dispositivo come mostrato con il pollice che supporta delicatamente lo stantuffo.
• Non farlo premere lo stantuffo.

Istruire il paziente di:

• Recline testa in circa 45 gradi Durante la somministrazione per mantenere i farmaci all'interno del naso.

Passaggio 4 Il paziente spruzza una volta in ogni narice

Istruire il paziente di:

• Inserire la punta direttamente nel file Prima narice.
• Il riposo del naso dovrebbe toccare il pelle tra le narici.

Istruire il paziente di:

• Chiudi la narice di fronte.
• Respirare attraverso il naso mentre spinge lo stantuffo fino a quando non si ferma.

Istruire il paziente di:

• Annusare delicatamente Dopo aver spruzzato per mantenere il farmaco all'interno del naso.

Istruire il paziente di:

• Passare le mani per inserire la punta nel Seconda narice.
• Ripeti il ​​passaggio 4 per consegnare il secondo spray.

Passaggio 5 Confermare la consegna e il riposo

Operatore sanitario:

• Prendi il dispositivo dal paziente.
• Controllare quell'indicatore non mostra punti verdi. Se vedi un punto verde, hai di nuovo spray per il paziente nella seconda narice.
• Controllare nuovamente l'indicatore per confermare che il dispositivo è vuoto.

Istruire il paziente di:

• Riposare in una posizione comoda (preferibilmente semi-reclinata) per 5 minuti dopo ogni dispositivo.
• Se il liquido gocciola il naso tampone con un tessuto.

Non farlo soffio.

Next Device

Operatore sanitario:

• Ripeti i passaggi 2-5 per il dispositivo successivo.

IMPORTANTE: Assicurarsi quel paziente Aspetta 5 minuti dopo ogni dispositivo per consentire l'assorbimento dei farmaci.

Disposizione

Smaltire i dispositivi utilizzati per procedura di struttura per un prodotto farmaceutico Allegato III e per regolamenti statali federali e locali applicabili.

Osservazione post-somministrazione

Durante e dopo la somministrazione di Spravata in ciascuna sessione di trattamento osservare il paziente per almeno 2 ore fino a quando il paziente è sicuro di partire [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. Before Spravato administration instruct patients not to engage in potentially hazardous activities such as driving a motor vehicle or operating machinery until the next day after a restful sleep [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Sessioni di trattamento mancato

Se a un paziente manca le sessioni di trattamento per il trattamento non vi è alcuna peggioramento dei loro sintomi depressivi, il paziente dovrebbe continuare l'attuale programma di dosaggio.

Per i pazienti che mancano di sessioni di trattamento durante il trattamento di mantenimento e hanno peggioramento dei sintomi della depressione per giudizio clinico, considera di tornare al programma di dosaggio precedente (ad esempio se le dosi mancate durante il dosaggio settimanale tornano a un dosaggio due volte alla settimana).

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Spray nasale : 28 mg di esketine per dispositivo. Ogni dispositivo di spruzzo nasale fornisce due spray contenenti un totale di 28 mg di esketamina.

Archiviazione e maneggevolezza

Spravato ^® Lo spray nasale è disponibile come soluzione acquosa di esketamina cloridrato in una fiala di vetro a tappo all'interno di un dispositivo di spruzzo nasale. Ogni dispositivo di spruzzo nasale fornisce due spray contenenti un totale di 28 mg di esketamina (fornito come 32,3 mg di esketine cloridrato).

Spravato è disponibile nelle seguenti presentazioni:

• 56 mg di dose kit: cartone dose unitario contenente due dispositivi di spruzzatura nasale da 28 mg (56 mg di dose totale) ( Ndc 50458-028-02).
• Kit dose da 84 mg: cartone a dose unitaria contenente tre dispositivi di spruzzo nasale da 28 mg (84 mg di dose totale) ( Ndc 50458-028-03). All'interno di ciascun kit ogni dispositivo da 28 mg è confezionato singolarmente in una vescica sigillata ( Ndc 50458-028-00).

Magazzinaggio

Conservare da 20 ° a 25 ° C (da 68 ° a 77 ° F); Escursioni consentite da 15 ° a 30 ° C (da 59 ° a 86 ° F) [vedi temperatura ambiente controllata da USP].

Disposizione

Spravato nasal spray devices must be hEled with adequate security accountability E proper disposal per facility procedure for a Schedule III drug product E per applicable federal state E local regulations.

Prodotto per: Janssen Pharmaceuticals Inc. Titusville NJ 08560 USA Revisionato: gennaio 2025

L Tryptofano 500 mg Effetti collaterali

Effetti collaterali per Spravato

Le seguenti reazioni avverse sono discusse in modo più dettagliato in altre sezioni dell'etichettatura:

• Sedazione [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Dissociazione [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Depressione respiratoria [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Aumento della pressione sanguigna [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Compromissione cognitiva [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Capacità compromessa di guidare e gestire macchinari [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Cistite ulcerosa o interstiziale [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Tossicità dell'embrione-fetale [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

Depressione resistente al trattamento

In combinazione con un antidepressivo orale

Spravato was evaluated for safety in 1709 adults diagnosed with treatment-resistant depression (TRD) [see Studi clinici ] da cinque studi di fase 3 (3 studi a breve e 2 a lungo termine) e uno studio di fase 2 di fase 2. Di tutti i pazienti trattati con Spravata negli studi di fase 3 completati 479 (30%) hanno ricevuto almeno 6 mesi di trattamento e 178 (11%) hanno ricevuto almeno 12 mesi di trattamento.

Reazioni avverse che portano alla sospensione del trattamento

In studi a breve termine negli adulti <65 years old (Study 1 pooled with another 4-week study) the proportion of patients who discontinued treatment because of an adverse reaction was 4.6% in patients who received Spravato plus oral A.D compared to 1.4% for patients who received placebo nasal spray plus oral A.D. For adults ≥65 years old the proportions were 5.6% E 3.1% respectively. In Study 2 a long-term maintenance study the discontinuation rates because of an adverse reaction were similar for patients receiving Spravato plus oral A.D E placebo nasal spray plus oral A.D in the maintenance phase at 2.6% E 2.1% respectively. Across all Phase 3 studies adverse reactions leading to Spravato discontinuation in more than 2 patients were (in order of frequency): ansia (1.2%) depression (0.9%) blood pressure aumentod (0.6%) vertigini (0.6%) suicidal ideation (0.5%) dissociazione (0.4%) nausea (0.4%) vomito (0.4%) mal di testa (0.3%) muscular weakness (0.3%) vertigo (0.2%) hypertension (0.2%) panic attack (0.2%) E sedazione (0.2%).

Reazioni avverse più comuni

Le reazioni avverse più comunemente osservate nei pazienti trattati con Spravato più AD orale (incidenza ≥5% e almeno il doppio di quello dello spray nasale placebo più ad AD orale) sono state la nausea di nausea di nausea di nausea di ansia la letargia della letargia ha aumentato il vomito e sentirsi ubriachi.

La tabella 3 mostra l'incidenza di reazioni avverse che si sono verificate nei pazienti trattati con Spravato più AD orale ad qualsiasi dose e maggiore dei pazienti trattati con AD orale di spray nasale placebo.

Tabella 3: reazioni avverse che si verificano in ≥2% dei pazienti con TRD adulti trattati con AD orale Spravato ad qualsiasi dose e a un tasso maggiore rispetto ai pazienti trattati con AD orale spray nasale placebo

Monoterapia

Spravato used as monotherapy was evaluated for safety in 463 adults diagnosed with treatment-resistant depression (TRD) [see Studi clinici ].

Reazioni avverse che portano alla sospensione del trattamento

Nella fase di trattamento in doppio cieco dello studio a breve termine sugli adulti (studio 3) la percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di una reazione avversa è stata dell'1% nei pazienti che hanno ricevuto Spravato 56 mg e 4% nei pazienti che hanno ricevuto Spravato 84 mg rispetto all'1% per i pazienti che hanno ricevuto spray nasale placebo. Tutte le reazioni avverse che hanno portato alla discontinuazione di Spravata si sono verificate in singoli soggetti.

Reazioni avverse più comuni

Le reazioni avverse più comuni (≥5% e almeno il doppio di quelle dello spray nasale placebo) sono state la nausea di nausea di nausea di dissociazione ansia di ansia per la pressione sanguigna ubriaca aumentata e la sedazione. La tabella 4 mostra l'incidenza di reazioni avverse che si sono verificate nei pazienti trattati con Spravato e maggiore dei pazienti trattati con spray nasale placebo.

Tabella 4: reazioni avverse che si verificano in ≥2% dei pazienti con TRD adulti trattati con Spravato e a un tasso maggiore rispetto ai pazienti trattati con spray nasale placebo

Sintomi depressivi nei pazienti con disturbo depressivo maggiore con ideazione o comportamento suicidaria acuta

Spravato was evaluated for safety in 262 adults for the treatment of depressive symptoms in adults with major depressive disorder (MDD) with acute suicidal ideation or behavior [see Studi clinici ] da due studi di fase 3 (studio 4 e studio 5) e uno studio di fase 2. Di tutti i pazienti trattati con Spravata negli studi di fase 3 completati 184 (81%) hanno ricevuto tutte e otto le dosi in un periodo di trattamento di 4 settimane.

Reazioni avverse che portano alla sospensione del trattamento

In studi a breve termine negli adulti (pooled Studio 4 E Studio 5) the proportion of patients who discontinued treatment because of an adverse reaction was 6.2% for patients who received Spravato plus oral A.D compared to 3.6% for patients who received placebo nasal spray plus oral A.D. Adverse reactions leading to Spravato discontinuation in more than 1 patient were (in order of frequency): dissociazione-related events (2.6%) blood pressure aumentod (0.9%) vertigini-related events (0.9%) nausea (0.9%) E sedazione-related events (0.9%).

Reazioni avverse più comuni

Le reazioni avverse più comunemente osservate nei pazienti trattati con Spravato più AD orale (incidenza ≥5% e almeno il doppio di quello dello spray nasale placebo più AD orale) erano la sedazione della dissociazione della dissociazione aumentata la pressione sanguigna aumentata ipo -l'iponesia vomito l'umore euforico e il vertigine. La tabella 5 mostra l'incidenza di reazioni avverse che si sono verificate nei pazienti trattati con Spravato più AD orale e maggiore rispetto ai pazienti trattati con AD orale di spray nasale placebo.

Tabella 5: reazioni avverse che si verificano in ≥2% dei pazienti adulti con MDD e ideazione suicidaria acuta o comportamento trattati con AD orale Spravato e ad un tasso maggiore rispetto ai pazienti trattati con AD orale spray nasale placebo

Sedazione

Sedazione was evaluated by adverse event reports E the Modified Observer’s Assessment of Alertness/Sedazione (MOAA/S). In the MOAA/S 5 means responds readily to name spoken in normal tone E 0 means no response after painful trapezius squeeze. Any decrease in MOAA/S from pre-dose is considered to indicate the presence of sedazione E such a decrease occurred in a higher number of patients on Spravato than placebo during the short-term TRD studies. Dose-related aumentos in the incidence of sedazione (MOAA/S score <5) were observed in a fixed-dose TRD study [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. Table 6 presents the incidence of sedazione (MOAA/S score <5) in a fixed-dose study with adult patients <65 years of age with TRD E a flexible-dose study with patients ≥65 years of age with TRD.

Tabella 6: Incidenza della sedazione (punteggio MOAA/S <5) in Double-Blind REomized Placebo-Controlled Studies (Fixed-Dose Study with Adult Pazienti <65 Years of Age with TRD E Flexible-Dose Study with Pazienti ≥65 Years of Age with TRD)

Negli studi per il trattamento dei sintomi depressivi negli adulti con MDD con ideazione o comportamento suicidaria acuta si è verificata una maggiore incidenza di sedazione (punteggio MOAA/S <5) in patients treated with Spravato plus oral A.D compared to patients treated with placebo plus oral A.D similar to the TRD study results in Table 5.

Dissociazione/Perceptual Changes

Spravato può causare sintomi dissociativi (inclusi derealizzazione e depersonalizzazione) e cambiamenti percettivi (compresa la distorsione di tempo, spazio e illusioni). Negli studi clinici la dissociazione era transitoria e si è verificata il giorno del dosaggio. La dissociazione è stata valutata dai rapporti sugli eventi avversi e dalla scala degli Stati dissociativi somministrati dal medico (CADSS). Un punteggio totale CADSS di oltre 4 indica la presenza di sintomi dissociativi e un tale aumento di un punteggio di 4 o più si è verificato in un numero più elevato di pazienti su Spravato rispetto al placebo durante gli studi TRD a breve termine. In uno studio TRD sono stati osservati aumenti di dose correlati all'incidenza di sintomi dissociativi (punteggio totale CADSS> 4 e variazione> 0) AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. La tabella 7 presenta l'incidenza della dissociazione (punteggio totale CADSS> 4 e variazione> 0) in uno studio a dose fissa con pazienti adulti <65 years of age with TRD E a flexible-dose study with patients ≥65 years of age with TRD.

Tabella 7: incidenza di dissociazione (punteggio totale CADSS> 4 e variazione> 0) in studi randomizzati in doppio blinding (studio a dose fissa con pazienti adulti <65 Years of Age with TRD E Flexible-Dose Study with Pazienti ≥65 Years of Age with TRD)

Negli studi per il trattamento dei sintomi depressivi negli adulti con MDD con ideazione suicidaria acuta o pazienti comportamentali trattati con Spravata Plus AD orale hanno anche dimostrato un numero più elevato (84%) con dissociazione (punteggio totale CADSS> 4 e cambiamento> 0) rispetto ai pazienti trattati con Placebo Plus AD orale (16%).

Aumento della pressione sanguigna

Gli aumenti medi adeguati al placebo della pressione arteriosa sistolica e diastolica (SBP e DBP) nel tempo erano di circa 7 a 10 mmHg in SBP e da 4 a 6 mmHg in DBP a 40 minuti dopo la dosa AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. Table 8 presents aumentos in blood pressure in short-term trials with patients <65 years of age E ≥65 years of age with TRD.

Tabella 8: aumenti della pressione sanguigna in studi a breve termine controllati da placebo randomizzati in doppio cieco di Spravato rispetto allo spray nasale placebo nel trattamento di TRD nei pazienti adulti

Negli studi per il trattamento dei sintomi depressivi negli adulti con MDD con ideazione suicidaria acuta o comportamenti comportamentali trattati con antidepressivi orali Spravato più hanno dimostrato simili aumenti medi adeguati al placebo in SBP e DBP rispetto ai pazienti con aumenti di DBP a SBP e aumenti di DBP a SBP e aumenti di DBP a DBP a DBP a SBP e aumenti di SBP a DBP a DBP a SBP e simili ≥110 mmHg o ≥25 mmHg di aumenti del DBP rispetto allo studio TRD risulta nella Tabella 8.

Nausea e vomito

Spravato can cause nausea E vomito. Most of these events occurred on the day of dosing E resolved the same day with the median duration not exceeding 1 hour in most subjects across dosing sessions. Rates of reported nausea E vomito decreased over time across dosing sessions from the first week of treatment in the short-term studies as well as over time with long-term treatment. Table 9 presents the incidence E severity of nausea E vomito in a short-term study with patients with TRD.

Tabella 9: incidenza e gravità della nausea e vomito in uno studio a dose fissa randomizzata in doppio cieco.

Negli studi per il trattamento dei sintomi depressivi negli adulti con MDD con ideazione suicidaria acuta o pazienti comportamentali hanno dimostrato una simile incidenza e gravità della nausea e del vomito riportate rispetto ai risultati dello studio TRD sopra descritti.

Olfatto

Il senso dell'olfatto è stato valutato nel tempo; Non è stata osservata alcuna differenza tra i pazienti trattati con Spravato più AD orale e quelli trattati con AD di spray nasale placebo più AD orale durante la fase di mantenimento in doppio cieco dello studio 2 [vedi Studi clinici ].

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Spravato. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale all'esposizione ai farmaci.

Disturbi cardiaci : bradicardia

Disturbi toracici e mediastinali respiratori : depressione respiratoria (incluso l'arresto respiratorio)

Disturbi vascolari : ipotensione

Interazioni farmacologiche per Spravato

Depressivi del sistema nervoso centrale

L'uso concomitante con i depressivi del SNC (ad es. Alcol di oppioidi di benzodiazepine) può aumentare la sedazione [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. Closely monitor for sedazione with concomitant use of Spravato with CNS depressants.

Psicostimolanti

L'uso concomitante con psicostimolanti (ad esempio anfetamine metilfenidati modafinil armadafinil) può aumentare la pressione sanguigna [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. Closely monitor blood pressure with concomitant use of Spravato with psychostimulants.

Inibitori della monoamina ossidasi (MAOIS)

L'uso concomitante con inibitori della monoamina ossidasi (MAOIS) può aumentare la pressione sanguigna [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. Closely monitor blood pressure with concomitant use of Spravato with MAOIs.

Avvertimenti per Spravato

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per Spravato

Sedazione

Spravato may cause sedazione or loss of consciousness. In some cases patients may display diminished or less apparent breathing. In clinical trials 48% to 61% of Spravato-treated patients developed sedazione based on the Modified Observer’s Assessment of Alertness/Sedazione scale (MOAA/S) [see Reazioni avverse ] e dallo 0,3% allo 0,4% dei pazienti trattati con Spravata hanno subito perdita di coscienza (punteggio MOAA/S di 0).

A causa della possibilità di sedazione ritardata o prolungata, i pazienti devono essere monitorati da un operatore sanitario per almeno 2 ore in ciascuna sessione di trattamento seguita da una valutazione per determinare quando il paziente è considerato clinicamente stabile e pronto a lasciare l'impostazione sanitaria [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Monitorare attentamente la sedazione con un uso concomitante di Spravato con depressivi del SNC [vedi Interazioni farmacologiche ].

Spravato is available only through a restricted program under a REMS [see Spravato Risk Evaluation And Mitigation Strategy (REMS) ].

Dissociazione

Gli effetti psicologici più comuni di Spravato sono stati i cambiamenti dissociativi o percettivi (compresa la distorsione dello spazio temporale e le illusioni) la derealizzazione e la depersonalizzazione (da 61% all'84% dei pazienti trattati con Spravata hanno sviluppato cambiamenti dissociativi o percettivi basati sulla scala dei temi dissociativi amministrati con il medico) [Vedi) [Vedi la scala di dissociazione amministrata) [Vedi) [Vedi) [Vedi Reazioni avverse ]. Given its potential to induce dissociative effects carefully assess patients with psicosi before administering Spravato; treatment should be initiated only if the benefit outweighs the risk.

A causa dei rischi di dissociazione, i pazienti devono essere monitorati da un operatore sanitario per almeno 2 ore in ciascuna sessione di trattamento seguita da una valutazione per determinare quando il paziente è considerato clinicamente stabile e pronto a lasciare l'impostazione sanitaria [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Spravato is available only through a restricted program under a REMS [see Spravato Risk Evaluation And Mitigation Strategy (REMS) ].

Depressione respiratoria

Nell'esperienza di marketing della depressione respiratoria è stato osservato con l'uso di Spravato. Inoltre c'erano rari segnalazioni di arresto respiratorio [vedi Reazioni avverse ].

A causa dei rischi di depressione respiratoria, i pazienti devono essere monitorati per i cambiamenti nello stato respiratorio da parte di un operatore sanitario per almeno 2 ore (inclusa la polse ossimetria) in ogni sessione di trattamento seguita da una valutazione per determinare quando il paziente è considerato clinicamente stabile e pronto a lasciare l'ambiente sanitario [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Spravato is available only through a restricted program under a REMS [see Spravato Risk Evaluation And Mitigation Strategy (REMS) ].

Abuso e abuso

Spravato contains esketamine a Schedule III controlled substance (CIII) E may be subject to abuse E diversion. Assess each patient’s risk for abuse or misuse prior to prescribing Spravato E monitor all patients receiving Spravato for the development of these behaviors or conditions including drug-seeking behavior while on therapy. Contact local state professional licensing board or state-controlled substances authority for information on how to prevent E detect abuse or diversion of Spravato. Individuals with a Storia di drug abuse or dependence are at greater risk; therefore use careful consideration prior to treatment of individuals with a Storia di substance use disorder E monitor for signs of abuse or dependence [see Abuso e dipendenza da droghe ].

Spravato is available only through a restricted program under a REMS [see Spravato Risk Evaluation And Mitigation Strategy (REMS) ].

Spravato Risk Evaluation And Mitigation Strategy (REMS)

Spravato is available only through a restricted program under a REMS called the Spravato REMS because of the risks of serious adverse outcomes from sedazione dissociazione respiratory depression abuse E misuse [see Avvertenza della scatola E Sedazione Dissociazione Depressione respiratoria Abuso e abuso ].

I requisiti importanti degli Spravata REMS includono quanto segue:

• Le impostazioni sanitarie devono essere certificate nel programma e garantire che Spravato sia:
  • Solo dispensato e amministrato in contesti sanitari.
  • Pazienti treated in outpatient settings (e.g. medical offices E clinics) must be enrolled in the program.
  • Somministrato dai pazienti sotto l'osservazione diretta di un operatore sanitario e che i pazienti sono monitorati da un operatore sanitario per almeno 2 ore dopo la somministrazione di Spravato [vedi Dosaggio e amministrazione ].
• Le farmacie devono essere certificate nei REM e devono solo dispensare Spravato alle impostazioni sanitarie certificate nel programma.

Ulteriori informazioni tra cui un elenco di farmacie certificate sono disponibili su www.spravatams.com o 1-855-382-6022.

Pensieri e comportamenti suicidari negli adolescenti e nei giovani adulti

Nelle analisi aggregate di studi controllati con placebo su farmaci antidepressivi (SSRI e altre classi antidepressive) che includevano circa 77000 pazienti adulti e 4500 pazienti pediatrici (Spravato non è approvato nei pazienti pediatrici) l'incidenza di pensieri e comportamenti suicidi in età e età e più giovani nei pazienti in sede. Vi è stata una notevole variazione nel rischio di pensieri e comportamenti suicidari tra i farmaci, ma c'era un aumento del rischio identificato nei giovani pazienti per la maggior parte dei farmaci studiati. Vi sono state differenze nel rischio assoluto di pensieri e comportamenti suicidari attraverso le diverse indicazioni con la massima incidenza nei pazienti con disturbo depressivo maggiore (MDD). Le differenze di droga-placebo nel numero di casi di pensieri e comportamenti suicidari per 1000 pazienti trattati sono fornite nella Tabella 2.

Tabella 2: differenze di rischio del numero di pazienti con pensieri o comportamenti suicidari negli studi raggruppati controllati da placebo di antidepressivi nei pazienti pediatrici* e adulti

Non è noto se il rischio di pensieri e comportamenti suicidi nei bambini adolescenti e giovani adulti si estenda all'uso a lungo termine, cioè oltre quattro mesi. Tuttavia ci sono prove sostanziali da studi di manutenzione controllati con placebo sugli adulti con MDD antidepressivos ritardare la ricorrenza della depressione e quella stessa depressione è un fattore di rischio per pensieri e comportamenti suicidari.

Monitorare tutti i pazienti trattati con antidepressivi per il peggioramento clinico e l'emergere di pensieri e comportamenti suicidari, specialmente durante i primi mesi di terapia farmacologica e in tempi di dosaggio. Consulenti familiari o caregiver dei pazienti per monitorare i cambiamenti nel comportamento e avvisare il fornitore di assistenza sanitaria. Prendi in considerazione la possibilità di cambiare il regime terapeutico, incluso la possibilità di interrompere lo spravato e/o l'antidepressivo orale concomitante nei pazienti la cui depressione è costantemente peggiore o che stanno vivendo pensieri o comportamenti suicidi emergenti.

Aumento della pressione sanguigna

Spravato causes aumentos in systolic E/or diastolic blood pressure (BP) at all recommended doses. Increases in BP peak approximately 40 minutes after Spravato administration E last approximately 4 hours [see Reazioni avverse ].

Circa dal 3% al 19% dei pazienti trattati con Spravata e dall'1% al 4% dei pazienti trattati con placebo hanno registrato un aumento maggiore o uguale a 40 mmHg in BP sistolica e/o 25 mmHg in BP diastolica nelle prime 1,5 ore dopo la somministrazione almeno una volta durante le prime 4 settimane di trattamento. Un sostanziale aumento della pressione sanguigna potrebbe verificarsi dopo qualsiasi dose somministrata anche se sono stati osservati effetti di pressione sanguigna più piccoli con le somministrazioni precedenti. Spravato è controindicato nei pazienti per i quali un aumento della BP o della pressione intracranica comporta un rischio grave (ad esempio una malattia vascolare aneurismatica malformazione artero-venosa Storia dell'emorragia intracerebrale) [vedi Controindicazioni ]. Before prescribing Spravato patients with other cardiovascular E cerebrovascular conditions should be carefully assessed to determine whether the potential benefits of Spravato outweigh its risks.

Valuta la BP prima della somministrazione di Spravato. Nei pazienti la cui BP è elevata prima della somministrazione di Spravata (come guida generale:> 140/90 mmHg) una decisione di ritardare la terapia con Spravata dovrebbe tenere conto dell'equilibrio di beneficio e del rischio nei singoli pazienti.

La BP deve essere monitorata per almeno 2 ore dopo la somministrazione di Spravata [vedi Dosaggio e amministrazione ]. Measure blood pressure around 40 minutes post-dose E subsequently as clinically warranted until values decline. If BP remains high promptly seek assistance from practitioners experienced in BP management. Refer patients experiencing symptoms of a hypertensive crisis (e.g. dolore al petto shortness of breath) or hypertensive encephalopathy (e.g. sudden grave mal di testa visual disturbances confiscas diminished consciousness or focal neurological deficits) immediately for emergency care.

Monitorare da vicino la pressione sanguigna con un uso concomitante di Spravato con psicostimolanti o inibitori della monoamina ossidasi (MAOIS) [vedi Interazioni farmacologiche ].

Nei pazienti con anamnesi di encefalopatia ipertensiva un monitoraggio più intenso, incluso una valutazione più frequente della pressione arteriosa e dei sintomi è garantito perché questi pazienti hanno un rischio maggiore di sviluppare encefalopatia con anche piccoli aumenti della pressione arteriosa.

Compromissione cognitiva

Compromissione cognitiva a breve termine

In uno studio su volontari sani una singola dose di Spravato ha causato un declino delle prestazioni cognitive 40 minuti dopo la dose. Rispetto ai soggetti trattati con placebo, i soggetti trattati con Spravata hanno richiesto uno sforzo maggiore per completare i test cognitivi a 40 minuti dopo la dose. Le prestazioni cognitive e lo sforzo mentale erano comparabili tra Spravato e Placebo a 2 ore dopo la dose. La sonnolenza era comparabile dopo 4 ore dopo la dose.

Compromissione cognitiva a lungo termine

Sono stati segnalati cognitivi a lungo termine e compromissione della memoria con ripetuti abusi o abusi di ketamina. Negli studi clinici in aperto a 1 anno e 3 anni a lungo termine sugli adulti, l'effetto di Spravato sul funzionamento cognitivo è rimasto stabile nel tempo, come valutato dalla batteria computerizzata CogState e dal test di apprendimento verbale di Hopkins.

Capacità compromessa di guidare e gestire macchinari

Sono stati condotti due studi controllati con placebo per valutare gli effetti di Spravata sulla capacità di guidare [vedi Studi clinici ]. The effects of Spravato 84 mg were comparable to placebo at 6 hours E 18 hours post-dose. However two Spravato-treated subjects in one of the studies discontinued the driving test at 8 hours post-dose because of Spravato-related adverse reactions.

Prima della somministrazione di Spravata incarica i pazienti di non impegnarsi in attività potenzialmente pericolose che richiedono completa vigilanza mentale e coordinamento motorio come guidare un veicolo a motore o macchinari operativi fino al giorno successivo dopo un sonno riposante. I pazienti dovranno organizzare la casa di trasporto dopo il trattamento con Spravato.

Cistite ulcerosa o interstiziale

Casi di cistite ulcerosa o interstiziale sono stati riportati in soggetti con uso a lungo termine o uso improprio/abuso di ketamina. Negli studi clinici con spray nasale Spravato c'era un tasso più elevato di sintomi del tratto urinario più basso (Pollakiuria disuria di mtuizione urgenza e cistite) nei pazienti trattati con Spravata rispetto ai pazienti trattati con placebo [vedi Reazioni avverse ]. No cases of esketamine-related interstitial cystitis were observed in any of the studies which included treatment for up to a year.

Monitorare i sintomi del tratto urinario e della vescica nel corso del trattamento con Spravato e fare riferimento a un operatore sanitario adeguato come clinicamente garantito.

Tossicità dell'embrione-fetale

Sulla base dei risultati pubblicati di animali in gravidanza trattati con ketamina, la miscela racemica di arketine ed esketamina spravata può causare danni fetali quando somministrati alle donne in gravidanza. Consiglia alle donne in gravidanza del potenziale rischio per un bambino esposto a Spravato in utero . Consiglia alle donne del potenziale riproduttivo di considerare la pianificazione e la prevenzione della gravidanza [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Guida ai farmaci ).

Sedazione Dissociazione And Depressione respiratoria

Informare i pazienti che Spravata ha il potenziale per causare sintomi dissociativi di sedazione (compresi i disturbi della percezione) vertigini ansia da vertigini e depressione respiratoria. Consiglia ai pazienti che dovranno essere osservati da un operatore sanitario fino a quando questi effetti non si risolvono [vedi Avvertenza della scatola AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Potenziale per uso improprio e dipendenza

Consiglia ai pazienti che Spravata è una sostanza controllata a livello federale perché può essere abusato o portare alla dipendenza [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI (5.4) Abuso e dipendenza da droghe ].

Spravato Risk Evaluation And Mitigation Strategy (REMS)

Spravato is available only through a restricted program called the Spravato REMS [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. Inform the patient of the following notable requirements:

• Pazienti treated in outpatient healthcare settings (e.g. medical offices E clinics) must be enrolled in the Spravato REMS Program prior to administration.
• Spravato must be administered under the direct observation of a healthcare provider.
• Pazienti must be monitored by a healthcare provider for at least 2 hours after administration of Spravato.

Pensieri e comportamenti suicidi

Consiglia ai pazienti e ai caregiver di cercare l'emergere della suicidalità soprattutto durante il trattamento e quando il dosaggio è regolato [vedi Avvertenza della scatola E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Aumenti della pressione sanguigna

Consiglia ai pazienti che Spravata può causare aumenti della pressione sanguigna. Informare i pazienti che dopo le sessioni di trattamento dovrebbero essere informati che potrebbero essere necessari da un operatore sanitario fino a quando questi effetti non si risolvono [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Capacità compromessa di guidare e gestire macchinari

ATTENZIONE I pazienti che Spravata possono compromettere la loro capacità di guidare o gestire macchinari. Inserire i pazienti a non impegnarsi in attività potenzialmente pericolose che richiedono completa vigilanza mentale e coordinamento motorio come la guida di un veicolo a motore o i macchinari operativi fino al giorno successivo dopo un sonno riposante. Consiglia ai pazienti che avranno bisogno di qualcuno che li porti a casa dopo ogni sessione di trattamento [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Gravidanza

Consiglia alle donne in gravidanza e alle donne del potenziale riproduttivo del potenziale rischio per un feto. Consiglia ai pazienti di avvisare il proprio operatore sanitario se sono in gravidanza o intendono rimanere incinta durante il trattamento con Spravato. Consiglia ai pazienti che esiste un registro di esposizione alla gravidanza che monitora gli esiti di gravidanza nelle donne esposte a Spravata durante la gravidanza [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Lattazione

Consiglia alle donne di non allattare al seno durante il trattamento con Spravato [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Carcinogenesi

La somministrazione intranasale una volta al giorno di esketamina a dosi equivalenti a 4,5 15 e 45 mg/kg/die (sulla base di un ratto di 200 grammi) non ha aumentato l'incidenza dei tumori in uno studio di cancerogenicità del ratto a 2 anni. Alla dose più alta l'esposizione AUC all'esketine era inferiore all'esposizione umana (AUC) alla massima dose umana raccomandata (MRHD) di 84 mg. La somministrazione sottocutanea una volta al giorno di esketamina fino a 75 mg/kg/die (ridotta a 40 mg/kg/giorno durante la settimana 17) non ha aumentato l'incidenza dei tumori in uno studio di 6 mesi nei topi transgenici (TG.Rash2).

Mutagenesi

L'esketamina non era mutagenica con o senza attivazione metabolica nel test Ames. Gli effetti genotossici con esketine sono stati osservati in uno screening in vitro Test del micronucleo in presenza di attivazione metabolica. Tuttavia l'eskethamina somministrato per via endovenosa era priva di proprietà genotossiche in un in vivo Test del micronucleo del midollo osseo nei ratti e un in vivo Test cometa nelle cellule epatiche di ratto.

Compromissione della fertilità

Esketamine was administered intranasally to both male and female rats before mating throughout the mating period and up to day 7 of gestation at doses equivalent to 4.5 15 and 45 mg/kg/day (based on a 200-gram rat) which are approximately 0.05 0.3 and 0.6-times the maximum recommended human dose (MRHD) of 84 mg/day based on mean AUC exposures respectively. Le irregolarità del ciclo estro sono state osservate alla dose elevata di 45 mg/kg/giorno e è stato osservato un aumento del tempo per il compagno a dosi ≥ 15 mg/kg/giorno senza un effetto complessivo sugli indici di accoppiamento o fertilità. Il livello di effetto avverso NO osservato (NOAEL) per l'accoppiamento e la fertilità è di 45 mg/kg/giorno, che è 0,6 volte le esposizioni di esketine a MRHD di 84 mg/die.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza Exposure Registry

Esiste un registro di esposizione alla gravidanza che monitora gli esiti di gravidanza nelle donne esposte ad antidepressivi tra cui Spravato durante la gravidanza. Gli operatori sanitari sono incoraggiati a registrare i pazienti contattando il Registro nazionale della gravidanza per gli antidepressivi al numero 1-844-405-6185 o online su https://womensmentalhealth.org/clinical-and-researchprograms/pregnancyregistry/antidepressants/.

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Riepilogo del rischio

Spravato is not recommended during pregnancy. There are insufficient data on Spravato use in pregnant women to draw conclusions about any drug-associated risk of major Difetto alla nascitas miscarriage or adverse maternal or fetal outcomes. Based on published findings from pregnant animals treated with ketamine the racemic mixture of arketamine E esketamine Spravato may cause fetal harm when administered to pregnant women (see Dati ). Advise pregnant women of the potential risk to an infant exposed to Spravato in utero . Ci sono rischi per la madre associata alla depressione non trattata in gravidanza (vedi Considerazioni cliniche ). If a woman becomes pregnant while being treated with Spravato treatment with esketamine should be discontinued E the patient should be counseled about the potential risk to the fetus.

Studi pubblicati sui primati in gravidanza dimostrano che la somministrazione di farmaci che blocca N -metile- D -Ildetti -aspartato (NMDA) durante il periodo di picco di sviluppo cerebrale aumenta l'apoptosi neuronale nel cervello in via di sviluppo della prole. Non ci sono dati sulle esposizioni della gravidanza nei primati corrispondenti ai periodi prima del terzo trimestre nell'uomo [vedi Lattazione ].

In uno studio di riproduzione embrionale-fetale nelle malformazioni scheletriche dei conigli sono state notate a dosi maternamente tossiche quando la ketamina veniva somministrata per via intranasale con un livello di effetto avverso no osservato (NOAEL) a esposizioni esketamina stimate 0,3 volte le esposizioni alla massima dose umana raccomandata (MRHD) di 84 mg/giorno. Inoltre, la somministrazione intranasale di esketamina ai ratti in gravidanza durante la gravidanza e l'allattamento alle esposizioni che erano simili a quelle del MRHD hanno comportato un ritardo nello sviluppo del sensomotorio nei cuccioli durante il periodo di prelatto e una diminuzione dell'attività motoria nel periodo post-risarcimento.

Il rischio di background stimato di principali difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo Difetto alla nascita perdita o altri risultati avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto in gravidanza clinicamente riconosciuta è rispettivamente dal 2 al 4% e dal 15 al 20%.

Considerazioni cliniche

Rischio materno e/o embrione associato alla malattia

Uno studio longitudinale prospettico ha seguito 201 donne in gravidanza con una storia di disturbo depressivo maggiore che erano eutimici e prendendo antidepressivi all'inizio della gravidanza. Le donne che hanno interrotto gli antidepressivi durante la gravidanza avevano maggiori probabilità di sperimentare una ricaduta di depressione maggiore delle donne che hanno continuato gli antidepressivi. Considera il rischio di depressione non trattata durante l'interruzione o il cambiamento del trattamento con farmaci antidepressivi durante la gravidanza e il postpartum.

Dati

Dati sugli animali

Sulla base di dati pubblicati quando le scimmie femminili sono state trattate per via endovenosa con ketamina racemica a livelli di dose anestetica nel terzo trimestre di morte delle cellule neuronali della gravidanza nel cervello dei loro feti. Questo periodo di sviluppo cerebrale si traduce nel terzo trimestre di gravidanza umana. Il significato clinico di questi risultati non è chiaro; Tuttavia, gli studi sugli animali giovanili suggeriscono che la neuroapoptosi è correlata ai deficit cognitivi a lungo termine.

La ketamina racemica è stata somministrata per via intranasale ai ratti in gravidanza durante il periodo di organogenesi a dosi di 15 50 e 150 mg/kg/giorno. Il livello di effetto avverso NO osservato (NOAEL) per la tossicità dell'embrione-fetale nei ratti era la dose più alta di 150 mg/kg/giorno. La stima del 50% dell'esposizione per essere da esketamina, il NOAEL associato all'esposizione al plasma esketamina (AUC) è 12 volte l'esposizione AUC al MRHD di 84 mg/giorno. Nelle conigli incinti la ketamina racemica è stata somministrata per via intranasale dal giorno gestazionale 6 a 18 a dosi di 10 30 e 100 mg/kg/giorno. La dose elevata è stata ridotta da 100 a 50 mg/kg dopo 5 giorni di dosaggio a causa dell'eccessiva mortalità nei conigli incinta. Le malformazioni scheletriche sono state osservate a dosi ≥ 30 mg/kg/giorno che erano maternamente tossiche. La NOAEL per le malformazioni scheletriche era associata a un'esposizione al plasma esketketine (AUC) che era 0,3 volte l'esposizione AUC a MRHD di 84 mg/die.

La somministrazione di esketamina ai ratti in gravidanza durante la gravidanza e l'allattamento a dosi intranasali equivalenti a 4,5 15 e 45 mg/kg/giorno (basato su un ratto di 200 grammi) hanno prodotto esposizioni AUC 0,07 0,5 e 0,7 volte l'MRHD di 84 mg/giorno rispettivamente. La tossicità materna è stata osservata a dosi ≥ 15 mg/kg/giorno. Inoltre è stato osservato un ritardo dose-dipendente nell'era del raggiungimento del riflesso della risposta dei preti nei cuccioli a tutte le dosi durante il periodo di pre-analisi. Questa misura di sviluppo sensoriale/motorio è stata testata a partire dal giorno post -natale (PND) 9 ed l'effetto normalizzato da PND 19 nei gruppi di trattamento rispetto a PND 14 per la maggior parte degli animali di controllo. Non esiste NOAEL per questo ritardo nella risposta sensoriale/motoria osservata nei cuccioli durante il periodo di pre -analisi. Durante il periodo post-giù è stata osservata una diminuzione dell'attività motoria a dosi ≥ 15 mg/kg, che è 0,5 volte l'esposizione umana al MRHD di 84 mg/die. Il NOAEL per la tossicità materna e la ridotta attività motoria durante il periodo post-detesto erano di 4,5 mg/kg/die, che era associata a un'esposizione al plasma (AUC) che era 0,07 volte l'esposizione AUC a MRHD di 84 mg/die di 84 mg/die.

Lattazione

Riepilogo del rischio

L'esketamina è presente nel latte umano. Non ci sono dati sugli effetti di Spravata sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte. Studi pubblicati sugli animali giovanili riportano la neurotossicità (vedi Dati ). Because of the potential for neurotoxicity advise patients that breast-feeding is not recommended during treatment with Spravato.

Dati

Studi per animali giovanili pubblicati dimostrano che la somministrazione di farmaci che bloccano i recettori NMDA come la ketamina durante il periodo della rapida crescita cerebrale o della sinaptogenesi provoca perdita di cellule neuronali e oligodendrociti nella morfologia e neurogenesi sinaptica. Sulla base di confronti tra le specie, si ritiene che la finestra della vulnerabilità a questi cambiamenti sia correlata alle esposizioni nel terzo trimestre di gestazione durante i primi mesi di vita, ma questa finestra può estendersi a circa 3 anni nell'uomo.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Contraccezione

Sulla base di studi sulla riproduzione degli animali pubblicati Spravato può causare danni da embrione quando somministrato a una donna incinta [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Utilizzare in popolazioni specifiche ]. However it is not clear how these animal findings relate to females of reproductive potential treated with the recommended clinical dose. Consider pregnancy planning E prevention for females of reproductive potential during treatment with Spravato.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di Spravata nei pazienti pediatrici non sono stati stabiliti.

Uso geriatrico

Del numero totale di pazienti in studi clinici a breve termine controllati in doppio cieco randomizzati esposti a Spravato (n = 2064) 238 (12%) avevano 65 anni e più di età e 29 (1%) avevano 75 anni in più. Non sono state osservate differenze complessive nel profilo di sicurezza tra i pazienti di età pari o superiore a 65 anni e pazienti di età inferiore ai 65 anni.

I valori medi di esketamina CMAX e AUC erano più alti nei pazienti anziani rispetto ai pazienti adulti più giovani [vedi Farmacologia clinica ].

L'efficacia di Spravata per il trattamento della TRD nei pazienti geriatrici è stata valutata in uno studio randomizzato in doppio cieco randomizzato di 4 settimane che confrontava lo spravato intranasale in modo flessibile più un antidepressivo orale appena iniziato rispetto al placebo intranasale più un antidepressivo orale appena avviato in pazienti ≥ 65 anni di età. Spravato è stato avviato a 28 mg due volte a settimana e potrebbe essere titolato a 56 mg o 84 mg somministrati due volte a settimana. Alla fine di quattro settimane non vi era alcuna differenza statisticamente significativa tra i gruppi sull'endpoint di efficacia primaria del cambiamento dal basale alla settimana 4 sulla scala di valutazione della depressione Montgomery-Åsberg (MADRS).

Compromissione epatica

La media esketamina AUC e T _1/2 I valori erano più alti nei pazienti con moderata compromissione epatica rispetto a quelli con normale funzione epatica [vedi Farmacologia clinica ]. Spravato-treated patients with moderate hepatic impairment may need to be monitored for adverse reactions for a longer period of time.

Spravato has not been studied in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C). Use in this population is not recommended [see Farmacologia clinica ].

Abuso e dipendenza da droghe

Sostanza controllata

Spravato contains esketamine hydrochloride the (S)-enantiomer of ketamine E a Schedule III controlled substance under the Sostanza controllatas Act.

Abuso

Gli individui con una storia di abuso di droghe o dipendenza possono essere maggiormente a rischio di abuso e uso improprio di Spravato. L'abuso è l'uso intenzionale non terapeutico di un farmaco anche una volta per i suoi effetti psicologici o fisiologici. L'abuso è l'uso intenzionale per scopi terapeutici di un farmaco da parte di un individuo in un modo diverso da quello prescritto da un operatore sanitario o per il quale non è stato prescritto. Si prevede un'attenta considerazione prima dell'uso di individui con una storia di disturbo da uso di sostanze incluso l'alcol.

Spravato may produce a variety of symptoms including ansia dysphoria disorientation insomnia flashback allucinazioni E feelings of floating detachment E to be spaced out. Monitoring for signs of abuse E misuse is recommended.

Abuso Potential Study

È stato condotto uno studio di potenziale abuso in doppio cieco incrociato di Spravato e ketamina negli utenti di polidsrug ricreativi (n = 34) che hanno avuto esperienza con farmaci che alterano la percezione tra cui la ketamina. Ketamina La miscela racemica di arketine ed esketine è una sostanza controllata dal programma III e ha noto potenziale di abuso. In questo studio al momento il gradimento medio del farmaco e prendere i punteggi di nuovo farmaco per singole dosi di spravato intranasale (84 mg e 112 mg - la dose massima raccomandata e 1,3 volte la dose massima raccomandata rispettivamente) erano simili a questi punteggi nel chetamina endovenosa (NULL,5 mg/kg infuso di oltre 40 minuti). Tuttavia, questi punteggi erano maggiori nei gruppi Spravata e Ketamina rispetto al gruppo placebo. La dose di 112 mg di spravato intranasale è stata associata a punteggi significativamente più alti per allucinazione distaccata in galleggiamento e distanziata rispetto alla dose di 84 mg di spravato intranasale e alla dose di ketamina endovenosa.

Dipendenza

La dipendenza fisica è stata riportata con un uso prolungato di ketamina. La dipendenza fisica è uno stato che si sviluppa a seguito dell'adattamento fisiologico in risposta al ripetuto uso di droghe manifestato da segni di astinenza e sintomi dopo una brusca interruzione o una significativa riduzione del dosaggio di un farmaco. Non ci sono stati sintomi di astinenza catturati fino a 4 settimane dopo la cessazione del trattamento con esketine. I sintomi di astinenza sono stati riportati dopo l'interruzione di grandi dosi di ketamina (più che settimanali) usate (più che settimanali) per lunghi periodi di tempo. È probabile che si verifichino tali sintomi di astinenza se l'esketamina veniva abusata in modo simile. I sintomi segnalati di astinenza associati all'assunzione giornaliera di grandi dosi di chetamina includono la brama di fatica scarsa appetito e ansia. Pertanto monitorare i pazienti trattati con Spravata per sintomi e segni di dipendenza fisica dalla sospensione del farmaco.

È stata segnalata la tolleranza con un uso prolungato di ketamina. La tolleranza è uno stato fisiologico caratterizzato da una risposta ridotta a un farmaco dopo una somministrazione ripetuta (cioè è necessaria una dose più elevata di un farmaco per produrre lo stesso effetto che una volta è stato ottenuto a una dose più bassa). Ci si aspetterebbe una tolleranza simile con un uso prolungato di esketine.

Informazioni per overdose per Spravato

Gestione del sovradosaggio

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di esketamina. In caso di overdose dovrebbe essere presa in considerazione la possibilità di un coinvolgimento di droghe multiple. Contattare un centro di controllo velenoso certificato per le informazioni più aggiornate sulla gestione del sovradosaggio (1-800-222-1222 o www.poison.org).

Controindicazioni per Spravato

Spravato is contraindicated in patients with:

• Malattia vascolare aneurismale (compresa i vasi arteriosi intracranici e periferici dell'aorta toracica e addominale) o malformazione artero -venosa [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Storia dell'emorragia intracerebrale [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Ipersensibilità alla ketamina esketamina o a qualsiasi degli eccipienti.

Farmacologia clinica for Spravato

Meccanismo d'azione

Esketine L'enantiomero S della ketamina racemica è un antagonista non selettivo non competitivo del N -metile- D -recettore -aspartato (NMDA) Un recettore del glutammato ionotropico. Il meccanismo con cui l'esketine esercita il suo effetto antidepressivo è sconosciuto. Il principale metabolita circolante di esketine (noreskethamina) ha dimostrato l'attività allo stesso recettore con meno affinità.

Farmacodinamica

Elettrofisiologia cardiaca

L'effetto di Spravato (84 mg di spray nasale e 0,8 mg/kg di esketamina infusa per via endovenosa per oltre 40 minuti) sull'intervallo QTC è stato valutato in uno studio di crossover a 4 lievi di 400 mg di 400 mg di moxifloxacina randomizzato in un studio di crossover a 4 gradi in 60 soggetti sani. Un grande aumento della frequenza cardiaca (cioè> 10 bpm) è stato osservato nei gruppi di trattamento con esketine intranasale e endovenoso. La totalità delle prove dai dati non clinici e clinici indica una mancanza di prolungamento QTC clinicamente rilevante alla dose terapeutica di esketine.

Farmacocinetica

L'esposizione all'esketamina aumenta con la dose da 28 mg a 84 mg. L'aumento dei valori CMAX e AUC era inferiore a dose-proporzionale tra 28 mg e 56 mg o 84 mg, ma era quasi una dose proporzionale tra 56 mg e 84 mg. Non è stato osservato alcun accumulo di esketine nel plasma dopo la somministrazione di due volte alla settimana.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta media è di circa il 48% dopo la somministrazione di spray nasale.

Il tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica massima di esketine è da 20 a 40 minuti dopo l'ultimo spruzzo nasale di una sessione di trattamento.

La variabilità inter-soggetto di esketine varia dal 27% al 66% per CMAX e dal 18% al 45% per AUC∞. La variabilità intra-soggetto di esketamina è di circa il 15% per CMAX e il 10% per AUC∞.

Distribuzione

Il volume medio di stato stazionario di distribuzione di esketamina somministrata dalla via endovenosa è 709 L. Il legame proteico di esketine era di circa il 43% al 45%. Il rapporto cerebrale-plasma della noresketamina è inferiore da 4 a 6 volte rispetto a quello dell'esketamina.

Eliminazione

Dopo che il CMAX è stato raggiunto a seguito di somministrazione intranasale, il declino delle concentrazioni plasmatiche di esketamina è stato bifasico con un rapido declino per le 2-4 ore iniziali e una emivita terminale media (t _1/2 ) che variava da 7 a 12 ore. La clearance media di esketamina è di circa 89 L/ora dopo la somministrazione endovenosa. L'eliminazione del principale metabolita noresketamina dal plasma è più lenta dell'esketamina. Il declino delle concentrazioni plasmatiche di noresketamina è bifasico con un rapido declino per le 4 ore iniziali e un terminale medio t _1/2 di circa 8 ore.

Metabolismo

L'esketamina viene principalmente metabolizzata in metabolita noresketamina tramite enzimi del citocromo P450 (CYP) CYP2B6 e CYP3A4 e in misura minore CYP2C9 e CYP2C19. La noresketamina viene metabolizzata attraverso percorsi dipendenti dal CYP e alcuni metaboliti successivi subiscono glucuronidazione.

Escrezione

Meno dell'1% di una dose di esketamina nasale viene escreto come farmaco invariato nelle urine. Dopo la somministrazione endovenosa o orale, i metaboliti derivati ​​da esketine sono stati recuperati principalmente nelle urine (≥ 78% di una dose radiomarcata) e in misura minore nelle feci (≤ 2% di una dose radiomarcata).

Popolazioni specifiche

Exposures of esketamine in specific populations are summarized in Figure 1. No significant differences in the pharmacokinetics of SPRAVATO nasal spray were observed for sex and total body weight (> 39 to 170 kg) based on population PK analysis. There is no clinical experience with SPRAVATO nasal spray in patients on renal dialysis or with severe (Child-Pugh class C) hepatic impairment.

Figura 1: Effetto di popolazioni specifiche sulla farmacocinetica dell'esketamina

Studi sull'interazione farmacologica

L'effetto di altri farmaci sulle esposizioni di esketamina somministrata per via intranasally è riassunto nella Figura 2. L'effetto di Spravato sulle esposizioni di altri farmaci è riassunto nella Figura 3. In base a questi risultati, nessuna delle interazioni farmaco-farmaco è clinicamente significativa.

Figura 2: Effetto dei farmaci co-somministrati sulla farmacocinetica dell'esketine

Figura 3: Effetto dell'esketine sulla farmacocinetica dei farmaci co-somministrati

Studi in vitro

Sistemi enzimi

L'esketine ha modesti effetti di induzione su CYP2B6 e CYP3A4 negli epatociti umani. Esketine e i suoi principali metaboliti non inducono il CYP1A2. L'estamina e i suoi principali metaboliti circolanti non hanno mostrato un potenziale di inibizione contro i CYP e gli UGT ad eccezione di una debole inibizione reversibile della noresketamina sul CYP3A4.

Sistemi di trasportatore

L'esketamina non è un substrato di trasportatori P-glicoproteina (P-GP; proteina di resistenza multidrug 1) proteina di resistenza al carcinoma mammario (BCRP) o trasportatore di anioni organici (OATP) 1B1 o OATP1B3. L'esketine e i suoi principali metaboliti circolanti non inibiscono questi trasportatori o estrusione multidroga e tossina 1 (Mate1) e Mate2-K o trasportatore di cationi organici 2 (OCT2) OAT1 o OAT3.

Tossicologia animale e/o farmacologia

Neurotossicità

In uno studio di tossicità neuronale monodosaggio in cui l'esketamina è stata somministrata per via intranasale a ratti femminili adulti, non c'erano risultati di vacuolazione neuronale nel cervello fino a una dose stimata equivalente di 45 mg/kg per un ratto di 200 mg/giorno. In un secondo studio di neurotossicità monodose condotto con esketine somministrata intranasalmente a ratti femminili adulti, non c'erano risultati di necrosi neuronale fino a una dose equivalente di 270 mg/kg per un ratto di 200 grammi che ha un margine di sicurezza di 18 volte e 23 volte rispettivamente a AUC e CMAX Exposi a MRHD di 84 mg/giorno. La vacuolazione neuronale non è stata esaminata in questo studio.

In uno studio di tossicità neuronale monodosaggio nei ratti adulti sottocutaneamente somministrati che la ketamina racemica ha causato la vacuolazione neuronale nello strato I della corteccia retrospleniale del cervello senza necrosi neuronale a una dose di 60 mg/kg. Il NOAEL per la vacuolazione in questo studio era di 15 mg/kg. Stimando il 50% dell'esposizione per essere da esketamina, il NOAEL per la vacuolazione neuronale è di 1,6 volte e 4,5 volte e il NOAEL per la necrosi neuronale è rispettivamente di 10 volte e 16 volte esposizioni per AUC e CMAX all'esposizione clinica all'MRHD di 84 mg/giorno. La rilevanza di questi risultati per gli umani è sconosciuta.

Studi clinici

Depressione resistente al trattamento

Studio a breve termine

Spravato was evaluated in a rEomized placebo-controlled double-blind multicenter short-term (4-week) Phase 3 study (Study 1; NCT02418585) in adult patients 18 to <65 years old with treatment-resistant depression (TRD). Pazienti in Study 1 met DSM-5 criteria for major depressive disorder (MDD) E in the current depressive episode had not responded adequately to at least two different antidepressivos of adequate dose E duration. After discontinuing prior antidepressivo treatments patients in Study 1 were rEomized to receive twice weekly doses of intranasal Spravato (flexible dose; 56 mg o 84 mg) or intranasal placebo. Tutto patients also received open-label concomitant treatment with a newly initiated daily oral antidepressivo (A.D) (duloxetine escitalopram sertraline or extended-release venlafaxine as determined by the investigator based on patient’s prior treatment history). Spravato could be titrated up to 84 mg starting with the second dose based on investigator discretion.

Le caratteristiche demografiche e della malattia basale dei pazienti nello studio 1 erano simili per i gruppi di spruzzatura nasale Spravata e Placebo. I pazienti avevano un'età media di 47 anni (range da 19 a 64 anni) ed erano 62% femminili 93% caucasici e 5% neri. L'annuncio orale di recente inizio era un SSRI nel 32% dei pazienti e un SNRI nel 68% dei pazienti.

Nello studio 1 la misura di efficacia primaria è stata il cambiamento dalla linea di base nella scala totale della scala di valutazione della depressione del Montgomery-Åsberg (MADRS) alla fine della fase di induzione in doppio cieco di 4 settimane. Il MADRS è una scala di dieci elementi valutata da clinico utilizzato per valutare la gravità dei sintomi depressivi. I punteggi sui MADR vanno da 0 a 60 con punteggi più alti che indicano una depressione più grave. Spravato Plus un annuncio orale di recente inizio ha dimostrato la superiorità statistica sulla misura di efficacia primaria rispetto allo spray nasale placebo più un annuncio orale di recente inizio (vedi Tabella 10).

Tabella 10: Risultati di efficacia primaria per il cambiamento dal basale nel punteggio totale MADRS alla settimana 4 nei pazienti con TRD nello studio 1

Corso di risposta al trattamento

La Figura 4 mostra il corso di risposta per la misura di efficacia primaria (MADRS) nello Studio 1. La maggior parte della differenza di trattamento di Spravata rispetto al placebo è stata osservata a 24 ore. Tra le 24 ore e il giorno 28 entrambi i gruppi Spravata e Placebo hanno continuato a migliorare; La differenza tra i gruppi è rimasta generalmente ma non sembrava aumentare nel tempo al giorno 28. Al giorno 28 67% dei pazienti randomizzati a Spravato ricevevano 84 mg due volte a settimana.

Figura 4: I minimi quadrati medio di cambiamento rispetto al punteggio totale del MADRS nel tempo nei pazienti con TRD nello Studio 1* (set di analisi completa)

* Nota: in questo studio di studio flessibile è stato individualizzato in base all'efficacia e alla tollerabilità. Pochi soggetti ( <10%) had reduction in Spravato dosage from 84 mg to 56 mg twice weekly.

Depressione resistente al trattamento – Long-Term Study

Studio 2 (NCT02493868) era un studio multicentrico di mantenimento dell'effetto multicentrico a lungo termine randomizzato a lungo termine negli adulti da 18 a <65 years of age who were known remitters E responders to Spravato. Pazienti in this study were responders in one of two short-term controlled trials (Study 1 E another 4-week study) or in an open-label direct-enrollment study in which they received flexibly-dosed Spravato (56 mg o 84 mg twice weekly) plus daily oral A.D in an initial 4-week phase.

La remissione stabile è stata definita come un punteggio totale MADRS ≤ 12 per almeno 3 delle ultime 4 settimane. La risposta stabile è stata definita come una riduzione del punteggio totale MADRS ≥ 50% per le ultime 2 settimane di ottimizzazione e non in remissione. Dopo almeno 16 settimane iniziali di trattamento con Spravato e un annuncio orale e un remittenti stabili e i soccorritori stabili sono stati randomizzati separatamente per continuare il trattamento intranasale con Spravato o passare allo spray nasale placebo in entrambi i casi con continuazione della loro AD orale. L'endpoint di studio primario era il tempo di ricadere nel gruppo di remittenti stabile. La ricaduta è stata definita come un punteggio totale MADRS ≥22 per 2 settimane consecutive o l'ospedale per il peggioramento della depressione o qualsiasi altro evento clinicamente rilevante indicativo di recidiva.

Le caratteristiche demografiche e della malattia basale dei due gruppi erano simili. I pazienti avevano un'età media di 48 anni (range da 19 a 64 anni) ed erano 66% femminili 90% caucasici e 4% neri.

Pazienti in stable remission who continued treatment with Spravato plus oral A.D experienced a statistically significantly longer time to relapse of depressive symptoms than did patients on placebo nasal spray plus an oral A.D (see Figure 5).

Figura 5: tempo di ricaduta nei pazienti con TRD in remissione stabile nello studio 2* (set di analisi completa)

* Nota: il rapporto di pericolo stimato (IC 95%) dell'AD orale Spravato rispetto all'annuncio orale spray nasale placebo in base alle stime ponderate era 0,49 (IC 95%: 0,29 0,84). Tuttavia, il rapporto di pericolo non è apparso costante durante il processo.

Il tempo di ricaduta è stato anche significativamente ritardato nella popolazione di soccorritori stabile. Questi pazienti hanno avuto un tempo statisticamente significativamente più lungo di ricadere di sintomi depressivi rispetto ai pazienti sullo spray nasale placebo più AD orale (vedi Figura 6).

Figura 6: tempo di ricaduta nei pazienti in risposta stabile in pazienti con TRD nello studio 2* (set di analisi completa)

* Nota: il rapporto di pericolo stimato (IC 95%) dell'AD orale Spravato rispetto all'annuncio orale di spray nasale placebo basato sul modello di rischi proporzionali di Cox era 0,30 (IC 95%: 0,16 0,55).

Nello studio 2 basato sulla sintomatologia depressiva la maggior parte dei remittenti stabili (69%) ha ricevuto un dosaggio di ogni settimana per la maggior parte del tempo durante la fase di mantenimento; Il 23% dei remittenti stabili ha ricevuto un dosaggio settimanale. Tra i soccorritori stabili il 34% ha ricevuto un dosaggio di ogni settimana e il 55% ha ricevuto un dosaggio settimanale la maggior parte del tempo durante la fase di manutenzione. Dei pazienti randomizzati a Spravato il 39% ha ricevuto la dose di 56 mg e il 61% ha ricevuto la dose di 84 mg.

Monoterapia Study

Spravato was evaluated in a rEomized double-blind placebo-controlled multicenter study (Study 3; NCT04599855) in adult patients with treatment resistant depression (TRD) to evaluate the efficacy safety E tolerability of Spravato nasal spray 56 mg E 84 mg administered as monotherapy. Pazienti in Study 3 met DSM-5 criteria for major depressive disorder (MDD) E in the current depressive episode had not responded adequately to at least two different antidepressivos of adequate dose E duration. After discontinuing prior antidepressivo treatments if applicable patients in Study 3 were rEomized in a 1:1:2 ratio to receive twice weekly doses of intranasal Spravato 56 mg o 84 mg or intranasal placebo for four weeks.

Le caratteristiche demografiche e della malattia basale dei pazienti nello studio 3 erano simili per i gruppi di spruzzatura nasale Spravata e Placebo. I pazienti avevano un'età media di 46 anni (range da 19 a 76 anni) e erano 61% femminili 87% caucasici e 7% neri.

Nello studio 3 la misura di efficacia primaria era il cambiamento dal basale nel punteggio totale (MADRS) al giorno 28. Spravato 56 mg e 84 mg monoterapia hanno dimostrato la superiorità statistica sulla misura di efficacia primaria rispetto allo spray nasale placebo (vedere la Tabella 11).

Tabella 11: Risultati di efficacia primaria per il cambiamento dal basale nel punteggio totale MADRS al giorno 28 nei pazienti con TRD nello Studio 3

Nello studio 3 l'endpoint secondario chiave è stato il cambiamento dal basale al giorno 2 (circa 24 ore) nel punteggio totale MADRS. Il miglioramento al giorno 2 di Spravato 56 mg e 84 mg di monoterapia ha dimostrato la superiorità statistica rispetto allo spray nasale placebo.

Corso di risposta al trattamento

La Figura 7 mostra che il corso temporale della risposta per la misura di efficacia primaria (MADRS) nello studio 3. L'effetto di Spravato (56 mg e 84 mg) è stato osservato al giorno 2 (circa 24 ore) e è rimasto fino al giorno 28.

Figura 7: I minimi quadrati medio di cambiamento rispetto al punteggio totale del MADRS nel tempo nei pazienti con TRD nello Studio 3 (set di analisi completa)

Sintomi depressivi nei pazienti con disturbo depressivo maggiore con ideazione o comportamento suicidaria acuta

Spravato è stato valutato in due identici fase 3 a breve termine (4 settimane) randomizzati in doppio cieco in dotto di studi controllati con placebo Studio 4 (NCT03039192) e Studio 5 (NCT03097133) con adulti con MDD da moderato a grave (MDD MADRS> 28) che avevano suicidario e intento. In questi studi i pazienti hanno ricevuto un trattamento con Spravato 84 mg o spray nasale placebo due volte a settimana per 4 settimane. Dopo la prima dose, è stata consentita una riduzione della dose una tantum a Spravata 56 mg per i pazienti che non sono in grado di tollerare la dose di 84 mg. Tutti i pazienti hanno ricevuto un trattamento completo standard di cure, incluso un ricovero psichiatrico ospedaliero iniziale e un antidepressivo orale (AD) appena avviato o ottimizzato (AD) (AD monoterapia o AD più terapia di aumento) come determinato dal ricercatore. Dopo il completamento del periodo di trattamento di 4 settimane con il follow-up dello studio Spravato/Placebo è continuato fino al giorno 90.

Le caratteristiche demografiche e della malattia di base dei pazienti nello Studio 4 e nello Studio 5 erano simili tra lo standard Spravato Plus Standard o Placebo Spray nasale più gruppi di trattamento standard di cure. L'età mediana del paziente era di 40 anni (range da 18 a 64 anni) il 61% era femmina; 73% caucasico e 6% nero; E il 63% dei pazienti ha avuto almeno un precedente tentativo di suicidio. Prima di entrare nello studio, il 92% dei pazienti riceveva terapia antidepressiva. Durante lo studio nell'ambito del trattamento standard di cure il 40% dei pazienti ha ricevuto la monoterapia AD il 54% dei pazienti ha ricevuto AD più terapia di aumento e il 6% ha ricevuto sia la monoterapia AD/la terapia di aumento dell'AD più.

La misura di efficacia primaria è stata la variazione rispetto al basale nel punteggio totale MADRS a 24 ore dopo la prima dose (giorno 2). Nello studio 4 e dello studio 5 Spravato Plus standard di cura hanno dimostrato la superiorità statistica sulla misura di efficacia primaria rispetto allo standard di spray nasale placebo più standard di cura (vedere la Tabella 12).

Tabella 12: Risultati dell'efficacia primaria per il cambiamento rispetto al punteggio totale di base nel MADRS a 24 ore dopo la prima dose (Studi 4 e 5)

La misura di efficacia secondaria è stata il cambiamento nell'impressione clinica globale della gravità suicida-revisa (CGI-SS-R) a 24 ore dopo la prima dose (giorno 2). Il CGI-SS-R è una valutazione di un clinico di un elemento utilizzato per valutare l'attuale gravità dell'ideazione e del comportamento suicidarie di un paziente. I punteggi sulla CGI-SS-R vanno da 0 a 6 con punteggi più alti che indicano un'idea e un comportamento suicidari più gravi. Nello studio 4 e nello studio 5 Spravato Plus standard di cura non hanno dimostrato superiorità rispetto allo spray nasale placebo più standard di cura nel miglioramento della CGI-SS-R.

Corso di risposta al trattamento

Nello studio 4 e dello studio 5 è stata osservata la differenza di trattamento di Spravata rispetto al placebo a partire da 4 ore. Tra le 4 ore e il giorno 25 entrambi i gruppi Spravata e Placebo hanno continuato a migliorare; La differenza tra i gruppi è rimasta generalmente ma non sembra aumentare nel tempo al giorno 25. La Figura 8 mostra il decorso del tempo della misura di efficacia primaria del cambiamento nel punteggio totale MADRS dallo Studio 4.

Figura 8: I minimi quadrati medio di cambiamento rispetto al punteggio totale del MADRS nel tempo nello studio 4* (set di analisi completa)

* Nota: nello studio 4 dopo la prima dose, una riduzione di una tantum a Spravata 56 mg è stata consentita per i pazienti che non sono in grado di tollerare la dose di 84 mg. Circa il 19% dei pazienti ha avuto una riduzione del dosaggio di Spravato da 84 mg a 56 mg due volte alla settimana.

Studi speciali sulla sicurezza

Effetti sulla guida

Sono stati condotti due studi per valutare gli effetti di Spravata sulle capacità di guida; Uno studio su pazienti adulti con disturbo depressivo maggiore (studio 6) e uno studio su soggetti sani (Studio 7). Le prestazioni di guida su strada sono state valutate dalla deviazione standard media della posizione laterale (SDLP) una misura di danno da guidare.

Uno studio a singolo cieco controllato con placebo in 25 pazienti adulti con disturbo depressivo maggiore ha valutato gli effetti di una singola dose di 84 mg di spravato intranasale il giorno successivo e l'effetto della somministrazione ripetuta di 84 mg di spravato intranasale allo stesso giorno delle prestazioni di guida (Studio 6). Per la fase di trattamento a dose singola una bevanda contenente etanolo è stata utilizzata come controllo positivo. L'SDLP dopo la somministrazione di una singola dose da 84 mg di spray nasale Spravato era simile al placebo 18 ore dopo la dose. Per la fase di trattamento della dose multipla l'SDLP dopo una ripetuta somministrazione di 84 mg di Spravato intranasale era simile al placebo 6 ore dopo la dose del giorno 11 giorno 18 e giorno 25.

Uno studio randomizzato in doppio cieco contro il traversato controllato in 23 soggetti sani ha valutato gli effetti di una singola dose di 84 mg di spray nasale di esketine sulla guida (Studio 7). La mirtazapina (30 mg) è stata usata come controllo positivo. Le prestazioni di guida sono state valutate a 8 ore dopo l'amministrazione Spravata o Mirtazapine. L'SDLP 8 ore dopo la somministrazione di spray nasale di Spravato era simile al placebo. Due soggetti hanno interrotto il test di guida dopo aver ricevuto Spravato a causa dell'incapacità percepita di guidare dopo aver sperimentato reazioni avverse post-dose; Un soggetto ha riportato una pressione dietro gli occhi e la parestesia delle mani e dei piedi l'altro ha riferito di mal di testa con sensibilità alla luce e ansia.

Informazioni sul paziente per Spravato

Spravato ^®
(Sprah Vah Toe)
(Esketine) Spray nasale

Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Spravato?

Spravato can cause serious side effects including:

Dì al tuo operatore sanitario o ottieni subito un aiuto di emergenza se tu o il tuo familiare avete uno dei seguenti sintomi soprattutto se siete nuovi peggio o ti preoccupi:

• Sedazione dissociazione E respiratory depression . Spravato può causare sonnolenza (sedazione) svenimento vertigini sensazione di rotazione ansia or sentirti disconnesso da te stesso thoughts feelings space E time (dissociazione) E breathing problems (respiratory depression E respiratory arrest).
  • Di 'subito al tuo operatore sanitario se ti senti come se non puoi rimanere sveglio o se ti senti come se stessi per svenire.
  • Il tuo operatore sanitario deve monitorarti per gravi effetti collaterali per almeno 2 ore dopo la presa di Spravata. Il tuo operatore sanitario deciderà quando sarai pronto a lasciare l'impostazione sanitaria.
• Abuso E misuse. Esiste un rischio di abuso e abuso con Spravato che può portare a dipendenza fisica e psicologica. Il tuo operatore sanitario dovrebbe controllarti per i segni di abuso e dipendenza da abuso prima e durante il trattamento.
  • Di 'al tuo operatore sanitario se hai mai abusato o dipendente da medicinali da prescrizione alcolica o droghe di strada.
  • Il tuo operatore sanitario può dirti di più sulle differenze tra dipendenza fisica e psicologica nella tossicodipendenza.
• Spravato Risk Evaluation E Mitigation Strategy (REMS) . A causa dei rischi per l'abuso di depressione respiratoria di dissociazione della sedazione e l'uso improprio Spravato è disponibile solo attraverso un programma limitato chiamato programma di valutazione e mitigazione del rischio (REMS). Spravato può essere amministrato solo presso le impostazioni sanitarie certificate nel programma Spravato REMS. I pazienti trattati in ambienti sanitari ambulatoriali (come uffici medici e cliniche) devono essere iscritti al programma.
• Aumento del rischio di pensieri e azioni suicidari . Le medicine antidepressive possono aumentare i pensieri e le azioni suicidari in alcune persone di età pari o inferiore a 24 anni Soprattutto nei primi mesi di trattamento o quando la dose viene cambiata. Spravato non è da utilizzare nei bambini.
  • La depressione e altre gravi malattie mentali sono le cause più importanti di pensieri e azioni suicidari. Alcune persone possono avere un rischio maggiore di avere pensieri e azioni suicidari. Questi includono persone che hanno (o hanno una storia familiare di) depressione o una storia di pensieri e azioni suicidari.
    Come posso fare attenzione e provare a prevenire pensieri e azioni suicidi in me stesso o in un membro della famiglia?
  • Presta molta attenzione a eventuali cambiamenti, in particolare improvvisi cambiamenti nei pensieri o sentimenti del comportamento dell'umore o se si sviluppa pensieri o azioni suicidarie.
  • Dì immediatamente il tuo operatore sanitario se hai cambiamenti nuovi o improvvisi nei pensieri o sentimenti del comportamento dell'umore o se sviluppi pensieri o azioni suicidarie.
  • Conserva tutte le visite di follow-up con il tuo medico come previsto. Chiama il tuo operatore sanitario tra le visite, se necessario, soprattutto se hai preoccupazioni per i sintomi.
  • Pensieri sul suicidio o
  • tentativi di suicidio morire
  • ansia nuova o peggiore
  • depressione nuova o peggiore
  • attacchi di panico
  • sentirsi molto agitato o
  • Nuova o peggio irritabilità irrequieta
  • agire su impulsi pericolosi
  • problemi a dormire (insonnia)
  • Altri cambiamenti insoliti nel comportamento
  • agire in modo aggressivo o umore arrabbiato o violento
  • un estremo aumento dell'attività e parlare (mania) vedere Quali sono i possibili effetti collaterali di Spravato? Per ulteriori informazioni sugli effetti collaterali.

Cos'è Spravato?

Spravato is a prescription medicine used:

• con o senza un antidepressivo assunto dalla bocca per trattare gli adulti con depressione resistente al trattamento (TRD).
• Con un antidepressivo preso dalla bocca per trattare i sintomi depressivi negli adulti con disturbo depressivo maggiore (MDD) con pensieri o azioni suicidarie.

Spravato is not for use as a medicine to prevent or relieve pain (anesthetic). It is not known if Spravato is safe E effective as an anesthetic medicine.

Non è noto se Spravato è sicuro ed efficace per l'uso nella prevenzione del suicidio o nella riduzione di pensieri o azioni suicidarie. Spravato non è per l'uso al posto del ricovero in ospedale se il tuo operatore sanitario determina che è necessario il ricovero anche se si sperimentano un miglioramento dopo la prima dose di Spravato.

Non è noto se Spravato è sicuro ed efficace nei bambini.

Non farlo take Spravato if you:

• Avere malattia vascolare (vascolare aneurismale) (incluso nel cervello armi e gambe addominali aorta addominali)
• avere una connessione anormale tra le vene e le arterie (malformazione artero -venosa)
• avere una storia di sanguinamento nel cervello
• sono allergici alla ketamina esketamina o a uno qualsiasi degli altri ingredienti a Spravato. Vedi la fine di questa guida ai farmaci per un elenco completo di ingredienti a Spravato.

Se non sei sicuro di avere una qualsiasi delle condizioni di cui sopra, parla con il tuo medico prima di prendere Spravato.

Prima di prendere Spravato racconta al tuo operatore sanitario su tutte le tue condizioni mediche, incluso se tu:

• avere problemi di cuore o cerebrale tra cui:
  • Ipertensione (ipertensione)
  • battiti cardiaci lenti o veloci che causano mancanza di respiro anziano o svenimento
  • Storia di attacco di cuore
  • Storia di stroke
  • malattia della valvola cardiaca o insufficienza cardiaca
  • Storia di brain injury or any condition where there is aumentod pressure in the brain
• avere problemi epatici
• ho mai avuto una condizione chiamata psicosi (Vedi sentire o ascoltare cose che non ci sono o credere in cose che non sono vere).
• sono incinta o prevedono di rimanere incinta. Spravato può danneggiare il tuo bambino non ancora nato. Non dovresti prendere Spravato se sei incinta.
  • Di 'subito al tuo operatore sanitario se rimani incinta durante il trattamento con Spravato.
  • Se sei in grado di rimanere in gravidanza, parlare con il tuo operatore sanitario sui metodi per prevenire la gravidanza durante il trattamento con Spravato.
  • C'è un registro di gravidanza per le donne esposte a Spravata durante la gravidanza. Lo scopo del registro è di raccogliere informazioni sulla salute delle donne esposte a Spravata e al loro bambino. Se rimani incinta durante il trattamento con Spravato Talk con il tuo operatore sanitario sulla registrazione al Registro nazionale della gravidanza per gli antidepressivi al numero 1-844-405-6185 o online su https://womensmentalhealth.org/clinical-and-researchprograms/pregnancyregistry/antidepresants/.
• stanno allattando o pianificano di allattare. Spravato passa nel latte materno. Non dovresti allattare al seno durante il trattamento con Spravato.

Di 'al tuo operatore sanitario di tutte le medicine che prendi tra cui prescrizione e medicine da banco vitamine e integratori a base di erbe. L'assunzione di Spravata con determinati medicinali può causare effetti collaterali.

Soprattutto dì al tuo operatore sanitario se prendi Sistema nervoso centrale (SNC) Depressivi psicostimolanti o medicinali di inibitori della monoamina ossidasi (MAOIS). Chiedi al tuo medico se non sei sicuro di prendere questi medicinali.

Il tuo operatore sanitario può dirti se è sicuro prendere Spravato con le altre medicine. Conosci le medicine che prendi. Tienilo un elenco da mostrare al tuo medico e al tuo farmacista quando ottieni un nuovo medicinale.

Come prenderò Spravato?

• Prenderà Spravato Nasal Spray da solo sotto la supervisione di un operatore sanitario in un ambiente sanitario. Il tuo operatore sanitario ti mostrerà come utilizzare il dispositivo spray nasale Spravato.
• Il tuo operatore sanitario ti dirà quanta Spravata prenderà e quando lo prenderà.
• Segui il tuo programma di trattamento Spravato esattamente come ti dice il tuo operatore sanitario.
• Durante e dopo ogni utilizzo del dispositivo spray nasale Spravato verrai controllato da un operatore sanitario che deciderà quando sarai pronto a lasciare l'impostazione sanitaria.
• Dovrai pianificare un caregiver o un familiare per portarti a casa dopo aver preso Spravato.
• Se perdi un trattamento Spravato, il tuo operatore sanitario può cambiare la tua dose e il programma di trattamento.
• Alcune persone che prendono Spravata ottengono nausea e vomito. Non dovresti mangiare per almeno 2 ore prima di prendere Spravato e non bere liquidi almeno 30 minuti prima di prendere Spravata.
• Se prendi un corticosteroide nasale o una medicina di decongestionant nasale, prendi questi medicinali almeno 1 ora prima di prendere Spravata.

Cosa dovrei evitare mentre prendi Spravata?

• Non farlo Guida a funzionare macchinari o fai qualsiasi cosa in cui è necessario essere completamente vigili dopo aver preso Spravato. Non farlo Prendi parte a queste attività fino al giorno successivo dopo un sonno riposante. Vedere Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Spravato?

Quali sono i possibili effetti collaterali di Spravato?

Spravato may cause serious side effects including:

• Vedere Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Spravato?
• Aumento della pressione sanguigna . Spravato può causare un aumento temporaneo della pressione sanguigna che può durare per circa 4 ore dopo aver assunto una dose. Il tuo operatore sanitario controllerà la pressione sanguigna prima di prendere Spravata e per almeno 2 ore dopo aver preso Spravato. Di 'subito al tuo operatore sanitario se si ottiene dolore al petto mancanza di respiro improvviso grave cambio di mal di testa nella visione o convulsioni dopo aver preso Spravato.
• Problemi con il pensiero chiaramente . Di 'al tuo operatore sanitario se hai problemi a pensare o ricordare.
• Problemi alla vescica . Di 'al tuo operatore sanitario se si sviluppa difficoltà a urinare come una necessità frequente o urgente di urinare il dolore quando urina o urina frequentemente di notte.

Gli effetti collaterali più comuni di Spravato includono:

• sentirti disconnesso da te stesso
• Sentendo pensieri ansiosi sentimenti e cose intorno a te
• Mancanza di energia
• vertigini
• aumento della pressione sanguigna
• nausea
• vomito
• Sentirsi assonnato
• sentirsi ubriaco
• sensazione di rotazione
• mal di testa
• Diminuzione della sensazione di sensibilità (intorpidimento)
• Sentirsi molto felici o eccitati

Se si verificano questi effetti collaterali comuni, di solito si verificano subito dopo aver preso Spravato e andare via lo stesso giorno.

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Spravato.

Chiama il medico per consigli medici sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

Informazioni generali su Spravato.

Le medicine sono talvolta prescritte a fini diversi da quelli elencati in una guida ai farmaci. Puoi chiedere informazioni al farmacista o al medico su Spravato che è scritto per gli operatori sanitari.

Quali sono gli ingredienti di Spravato?

Ingrediente attivo : esketamina cloridrato

Ingredienti inattivi : Acido citrico Monoidrato edetato Disodio Sodio idrossido e acqua per iniezione

Prodotto per: Janssen Pharmaceuticals Inc. Titusville NJ 08560 USA Revisionato: gennaio 2025

Questa guida ai farmaci è stata approvata dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.2025