Revatio

Descrizione per revatio

L'inibitore di revatio fosfodiesterasi-5 (PDE-5) è il sale citrato del sildenafil un inibitore selettivo della fosfodiesterasi specifica di tipo 5 (PDE-5). Il sildenafil è anche commercializzato come Viagra ^® per disfunzione erettile.

Il citrato di sildenafil è designato chimicamente come 1-[[3- (67-diidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1 H -pyrazolo [43- d ] pirimidina-5-il) -4-etossifenil] solfonil] -4-metilpiperazina citrato e ha la seguente formula strutturale:

Il citrato di sildenafil è una polvere cristallina da bianco a bianco sporco con solubilità di 3,5 mg/mL in acqua e un peso molecolare di 666,7.

Compresse di revatio (sildenafil): revatio è formulato come compresse rotonde rivestite con film bianco per la somministrazione orale. Ogni compressa contiene citrato di sildenafil equivalente a 20 mg di sildenafil. Oltre al citrato di sildenafil di ingredienti attivi, ogni compressa contiene i seguenti ingredienti inattivi: microcristallino cellulosa di cellulosa dibasico di calcio dibasico anidro e triacetina.

Iniezione di revatio (sildenafil)

Revatio è fornito come una soluzione sterile incolore da usare chiara in una fiala monouso contenente 10 mg/12,5 ml di sildenafil. Ogni ml di soluzione contiene 1,124 mg di citrato di sildenafil (equivalente a 0,8 mg di sildenafil) 50,5 mg di destrosio e acqua per iniezione.

Revatio (sildenafil) per sospensione orale

Revatio è fornito come bianco a polveri bianchi contenenti 1,57 g di citrato di sildenafil (equivalente a 1,12 g sildenafil) in una bottiglia di vetro ambra destinata alla costituzione. . Seguendo la costituzione con 90 ml di acqua il volume della sospensione orale è di 112 ml e la sospensione orale contiene 10 mg/ml di sildenafil. Gli ingredienti inattivi comprendono acido citrico citrico di sodio di sodio di sodio di diidrato di biossido di biossido di biossido di biossido di sobito citrato di biossido di biossido di silicio colloidale di biossido di biossido di benzoato e uva sapore anidro e uva. Oltre alla bottiglia, vengono forniti un adattatore a bottiglia press-in e una siringa di dosaggio orale (con marcature dose di 0,5 ml e 2 ml).

Usi per revatio

Adulti

Revatio è indicato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare (PAH) (Organizzazione mondiale della sanità [WHI] Gruppo I) negli adulti per migliorare la capacità di esercizio e ritardare il peggioramento clinico [vedi Studi clinici ].

Pazienti pediatrici (da 1 a 17 anni)

Revatio è indicato in pazienti pediatrici da 1 a 17 anni per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare (PAH) (OMS Gruppo I) per migliorare la capacità di esercizio e in pazienti pediatrici troppo giovani per eseguire test standardizzati per l'esercizio fisico che pensava di sottoporre a miglioramenti [vedi esercizio [vedi Studi clinici ].

Dosaggio per revatio

Dosaggio consigliato negli adulti

Dosaggio orale

Il dosaggio raccomandato di revatio è di 20 mg tre volte al giorno. La dose può essere titolata a un massimo di 80 mg tre volte al giorno se necessario in base ai sintomi e alla tollerabilità [vedi Studi clinici ].

Sebbene non sia stato osservato un miglioramento dose-risposta nell'esercizio fisico negli studi a breve termine sugli adulti con PAH il ritardo nel peggioramento clinico con l'uso a lungo termine del sildenafil nello studio A1481324 supporta il dosaggio fino a un massimo di 80 mg tre volte al giorno [vedi Studi clinici ].

Dosaggio endovenoso

La dose raccomandata è di 10 mg somministrata come iniezione di bolo endovenosa tre volte al giorno. La dose di iniezione di revatio non deve essere regolata per il peso corporeo.

Si prevede che una dose di 10 mg di iniezione di revatio fornisca un effetto farmacologico del sildenafil e del suo metabolita N-desmetil equivalente a quello di una dose orale da 20 mg.

Dosaggio raccomandato nei pazienti pediatrici

Dosaggio orale

Il dosaggio raccomandato in pazienti ≥ 20 kg è 10 mg tre volte al giorno.

Per i pazienti pediatrici da 20 kg a 45 kg il dosaggio raccomandato è di 20 mg tre volte al giorno.

Per i pazienti pediatrici 45 kg e maggiore il dosaggio raccomandato è di 20 mg tre volte al giorno. Una dose massima nei pazienti pediatrici non è stata identificata. Sulla base dell'esperienza nella dose degli adulti può essere titolato a un massimo di 40 mg tre volte al giorno per i pazienti pediatrici> 45 kg se richiesto in base ai sintomi e alla tollerabilità [vedi Studi clinici ].

Ricostituzione della polvere per sospensione orale

Nota: ricostituire il contenuto della bottiglia con un volume totale di 90 ml (60 mL seguito da 30 mL). Fare riferimento alle istruzioni dettagliate di seguito.

1. Tocca la bottiglia per allentare la polvere.
2. Aggiungi 60 ml di acqua alla bottiglia.
3. Sostituire il tappo e scuotere vigorosamente la bottiglia per un minimo di 30 secondi.
4. Aggiungi altri 30 ml di acqua alla bottiglia.
5. Sostituire il tappo e scuotere vigorosamente la bottiglia per un minimo di 30 secondi.
6. Rimuovere il tappo e premere l'adattatore della bottiglia nel collo della bottiglia. Sostituire il tappo sulla bottiglia.
7. Scrivi la data di scadenza della sospensione orale ricostituita sull'etichetta della bottiglia (la data di scadenza della sospensione orale ricostituita è di 60 giorni dalla data di ricostituzione).

Incompatibilità

Non mescolare con nessun altro farmaco o agente aromatico aggiuntivo.

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Compresse revatio

Compresse rotonde da bianco a bianco sporco con pellicola bianca incise con RVT 20 su un lato e Vle dall'altra parte. Ogni compressa contiene citrato di sildenafil equivalente a 20 mg di sildenafil.

Revatio per sospensione orale

Da bianco a lieve polvere rosa contenente 1,57 g di citrato di sildenafil (equivalente a 1,12 g sildenafil) in una bottiglia per la ricostituzione a 10 mg/ml. Dopo la ricostituzione con 90 ml di acqua, il volume totale della sospensione orale è di 112 ml. Vengono inoltre forniti una siringa di dosaggio orale da 2 ml (con segni di dose da 1 ml e 2 ml) e un adattatore a bottiglia da press-in.

Iniezione di revatio

Fial monodosaggio contenente 10 mg/12,5 ml (NULL,8 mg/ml) di sildenafil.

Archiviazione e maneggevolezza

Revatio Le compresse sono fornite come bianche a tavolette rotonde con rivestimento sporco contenente il citrato di sildenafil equivalente alla quantità nominalmente indicata di sildenafil come segue:

Stoccaggio consigliato per compresse revatio: conservare a temperatura ambiente controllata da 20 ° C a 25 ° C (da 68 ° F a 77 ° F); Escursioni consentite da 15 ° C a 30 ° C (da 59 ° F a 86 ° F) [vedi A temperatura ambiente controllata da USP ].

Revatio L'iniezione viene fornita come una soluzione sterile incolore chiara incolore la soluzione contenente 10 mg di sildenafil/12,5 ml (NULL,8 mg/mL) presentata in una fiala di vetro monodosaggio.

Stoccaggio consigliato per iniezione di revatio: conservare a temperatura ambiente controllata da 20 ° C a 25 ° C (da 68 ° F a 77 ° F); Escursioni consentite da 15 ° C a 30 ° C (da 59 ° F a 86 ° F) [vedi A temperatura ambiente controllata da USP ]. Discard unused portion.

Revatio La polvere per sospensione orale viene fornita in bottiglie di vetro ambra. Ogni bottiglia contiene polvere rosa da bianco a lieve contenente 1,57 g di citrato di sildenafil (equivalente a 1,12 g di sildenafil). Dopo la ricostituzione il volume totale della sospensione orale è di 112 ml (10 mg di sildenafil/ml). Vengono inoltre forniti una siringa di dosaggio orale da 2 ml (con segni di dose da 1 ml e 2 ml) e un adattatore a bottiglia da press-in.

Archiviazione consigliata per revatio per sospensione orale: conservare al di sotto di 30 ° C (86 ° F) nel pacchetto originale al fine di proteggere dall'umidità.

Riproduzione consigliata per sospensione orale ricostituita: conservare sotto i 30 ° C (86 ° F) o in frigorifero da 2 ° C a 8 ° C (da 36 ° F a 46 ° F). Non congelare. La durata di conservazione della sospensione orale ricostituita è di 60 giorni. Qualsiasi sospensione orale rimanente dovrebbe essere scartata 60 giorni dopo la ricostituzione.

Distribuito da: Viatris Specialty LLC Morgantown WV 26505 U.S.A. Revisionato: Dic 2024

Effetti collaterali per revatio

I seguenti seri eventi avversi sono discussi altrove nell'etichettatura:

• Ipotensione [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Perdita di visione [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Perdita dell'udito [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Priapismo [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Crisi vaso-occolvole in pazienti con ipertensione polmonare secondaria alla malattia delle cellule falcili [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

In uno studio clinico controllato con placebo di 12 settimane e uno studio di estensione in aperto (Super-1) in 277 adulti trattati con revatio con PAH (Who Group I) [vedi Studi clinici ] Le reazioni avverse che sono state riportate da almeno il 10% dei pazienti trattati con revatio in qualsiasi gruppo di dosaggio ed erano più frequenti nei pazienti trattati con revatio rispetto ai pazienti trattati con placebo nella Tabella 1. Le reazioni avverse erano generalmente transitorie e lievi a moderate di natura. La frequenza complessiva di interruzione nei pazienti trattati con revatio era del 3% (20 mg e 40 mg tre volte al giorno) e 8% (80 mg tre volte al giorno). La frequenza complessiva di interruzione per il placebo è stata del 3%.

Tabella 1: reazioni avverse più comuni nei pazienti trattati con revatio 20 mg 40 mg 80 mg e placebo tre volte al giorno in super-1 (più frequente nei pazienti trattati con revatio rispetto ai pazienti trattati con placebo)

In a placebo-controlled fixed dose titration study (PACES-1) of REVATIO (starting with recommended dose of 20 mg and increased to 40 mg and then 80 mg all three times a day) as an adjunct to intravenous epoprostenol in patients with PAH no new safety issues were identified except for edema which occurred in 25% of subjects in the combined REVATIO epoprostenol group compared with 13% of subjects in the Gruppo di epoprostenolo [vedi Studi clinici ].

In uno studio per valutare gli effetti di dosi multiple di revatio sulla mortalità negli adulti con PAH (StudioA1481324) il gruppo TID da 5 mg a dose inferiore ha mostrato un numero più elevato di decessi (tutti correlati alla malattia/malattia sottostante) Studi clinici ]. Overall the safety data for silden / afil 80 mg TID dose in Study A1481324 was consistent with the established safety profile of silden / afil in previous adult PAH studies.

Pazienti pediatrici

Revatio was studied in a total of 234 PAH pediatric patients 1 to 17 years of age in a 16-week double-blind placebo-controlled study (STARTS-1); 220 patients continued in a long-term extension study (STARTS-2). Erection increased was observed in 9% of patients treated with silden / afil in STARTS-1. No other new adverse reactions were identified in pediatric patients [see Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Iniezione di revatio

Gli eventi avversi con iniezione di revatio erano simili a quelli visti con compresse orali.

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post di approvazione del sildenafil (commercializzato sia per la disfunzione PAH che per la disfunzione erettile). Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Eventi cardiovascolari

Nell'esperienza post -marketing con il sildenafil a dosi indicate per disfunzione erettile grave cardiovascolare eventi cerebrovascolari e vascolari, incluso infarto miocardico improvviso morto cardiaco ventricolare aritmia e emorradia, emorragia emorrata emorrata emumoidale in modo emorragia di morarhage in modo emorraico intrapreso, con un emorragia cerebrale in modo emorraico intrapreso. farmaco. La maggior parte ma non tutti questi pazienti avevano fattori di rischio cardiovascolare preesistenti. Sono stati segnalati molti di questi eventi durante o poco dopo l'attività sessuale e alcuni sono stati segnalati poco dopo l'uso del sildenafil senza attività sessuale. Altri è stato riferito che si sono verificati ore a giorni dopo l'uso in concomitanza con l'attività sessuale. Non è possibile determinare se questi eventi sono correlati direttamente al sildenafil all'attività sessuale alla malattia cardiovascolare sottostante del paziente o ad una combinazione di questi o altri fattori.

Sistema nervoso

Recidiva convulsiva con crisi

Oftalmolongic

Naion [vedi Avvertimenti e precauzioni Informazioni sulla consulenza del paziente ].

Interazioni farmacologiche per revatio

Nitrati

L'uso concomitante di revatio con nitrati in qualsiasi forma è controindicato [vedi Controindicazioni ].

Forti inibitori del CYP3A

Non è raccomandato l'uso concomitante di revatio con forti inibitori del CYP3A [vedi Farmacologia clinica ].

Effetti collaterali comuni di Depo Provera

Induttori del CYP3A da moderati a resistenti

L'uso concomitante di revatio con induttori del CYP3A da moderato a forte (come Bosentan) riduce l'esposizione al sildenafil. La dose di up-titrazione di revatio può essere necessaria quando si inizia il trattamento con induttori del CYP3A da moderati a resistenti. Ridurre la dose di revatio a 20 mg tre volte al giorno durante l'interruzione del trattamento con induttori del CYP3A da moderato a forte [vedi Farmacologia clinica E Studi clinici ].

Avvertimenti per revatio

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per revatio

Ipotensione

Revatio has vasodilatory properties resulting in mild E transient decreases in blood pressure. Before prescribing Revatio carefully consider whether patients with certain underlying conditions could be adversely affected by such vasodilatory effects (e.g. patients on antihypertensive therapy or with resting hypotension [blood pressure less than 90/50] fluid depletion severe left ventricular outflow obstruction or autonomic dysfunction). Monitor blood pressure when co-administering blood pressure lowering drugs with Revatio.

Peggioramento della malattia occlusiva vascolare polmonare

I vasodilatatori polmonari possono peggiorare in modo significativo lo stato cardiovascolare dei pazienti con malattia polmonare veno-occlusiva (PVOD). Dal momento che non ci sono dati clinici sulla somministrazione di revatio ai pazienti con somministrazione di revatio di malattie veneocclusive a tali pazienti non è raccomandato. Se si verificano segni di edema polmonare quando viene somministrato revatio considera la possibilità di PVOD associato.

Epistassi

L'incidenza dell'epistassi è stata del 13% nei pazienti che hanno assunto revatio con PAH secondario al CTD. Questo effetto non è stato osservato nei pazienti idiopatici PAH (revatio 3% placebo 2%). L'incidenza dell'epistassi era anche più elevata nei pazienti trattati con revatio con un antagonista di vitamina K orale concomitante (9% contro 2% in quelli non trattati con concomitante antagonista della vitamina K).

La sicurezza di Revatio è sconosciuta nei pazienti con disturbi sanguinanti o ulcerazione peptica attiva.

Perdita visiva

Se utilizzato per trattare la disfunzione erettile neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION) una causa di una ridotta visione, inclusa la perdita di visione permanente, è stata segnalata post marketing in associazione temporale con l'uso di inibitori della PDE-5 incluso il sildenafil. La maggior parte dei pazienti aveva fattori di rischio anatomici o vascolari sottostanti per lo sviluppo di Naion, incluso il rapporto di coppa a bassa coppa (disco affollato).

Consiglia ai pazienti di cercare immediatamente cure mediche in caso di improvvisa perdita di visione in uno o entrambi gli occhi durante l'assunzione di revatio.

Non ci sono dati clinici controllati sulla sicurezza o sull'efficacia della revatio nei pazienti con retinite pigmentosa di cui una minoranza ha disturbi genetici delle fosfodiesterasi retiniche. Pertanto non è raccomandato l'uso di revatio nei pazienti con retinite pigmentosa.

Perdita dell'udito

Casi di improvvisa diminuzione o perdita di udito che possono essere accompagnati da acufene e vertigini sono stati segnalati in associazione temporale con l'uso di inibitori della PDE-5 tra cui Revatio. In alcuni casi sono state riportate condizioni mediche e altri fattori che potrebbero aver giocato un ruolo. In molti casi le informazioni di follow-up medico erano limitate. Non è possibile determinare se questi eventi segnalati siano correlati direttamente all'uso di revatio ai fattori di rischio sottostanti del paziente per la perdita dell'udito una combinazione di questi fattori o ad altri fattori.

Consiglia ai pazienti di cercare tempestivamente cure mediche in caso di improvvisa diminuzione o perdita di udito durante l'assunzione di inibitori della PDE-5 tra cui Revatio.

Combinazione con altri inibitori della PDE-5

Sildenafil è anche commercializzato come Viagra®. La sicurezza e l'efficacia delle combinazioni di revatio con Viagra o altri inibitori della PDE-5 non sono stati studiati. Informare i pazienti che assumono Revatio per non assumere il Viagra o altri inibitori della PDE-5.

Priapismo

Usa la revatio con cautela nei pazienti con deformazione anatomica del pene (ad es. Angolazione fibrosi cavernosa o malattia di Peyronie) o in pazienti che hanno condizioni che possono predisponderli al priapismo (ad es. Anemia falciforme Mieloma multiplo o leucemia). In caso di erezione che persiste più di 4 ore, il paziente dovrebbe cercare assistenza medica immediata. Se il priapismo (erezione dolorosa di durata superiore a 6 ore) non viene trattata immediatamente il danno del tessuto pene e la perdita permanente di potenza.

Crisi vaso-occolvole in pazienti con ipertensione polmonare secondaria alla malattia delle cellule falciformi

In un piccolo studio prematuramente terminato di pazienti con ipertensione polmonare (pH) secondaria a crisi vaso-occlusive della malattia a cellule falciformi che richiedono il ricovero in ospedale sono stati più comunemente riportati dai pazienti che hanno ricevuto revatio che da quelli randomizzati al placebo. Non è stata stabilita l'efficacia e la sicurezza di Revatio nel trattamento della pH secondaria alla malattia delle cellule falciformi.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Informazioni sul paziente E Istruzioni per l'uso ).

• Informare i pazienti di controindicazione di revatio con uso regolare e/o intermittente di nitrati organici.
• Informare i pazienti che il sildenafil è anche commercializzato come Viagra per la disfunzione erettile. Consiglia ai pazienti che prendono Revatio per non assumere il Viagra o altri inibitori della PDE-5.
• Consiglia ai pazienti di cercare un medico immediato per un'improvvisa perdita di visione in uno o entrambi gli occhi durante l'assunzione di revatio. Tale evento può essere un segno di NAION.
• Consiglia ai pazienti di cercare tempestivamente cure mediche in caso di improvvisa diminuzione o perdita di udito durante l'assunzione di revatio. Questi eventi possono essere accompagnati da acufene e vertigini.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Il sildenafil non era cancerogeno quando somministrato ai ratti per un massimo di 24 mesi a 60 mg/kg/giorno alla dose con conseguente esposizione sistemica totale (AUC) al sildenafil non illuminato e al suo principale metabolita 33- e 37 volte per i ratti maschi e femmine rispettivamente rispettivamente l'esposizione umana all'RHD di 20 mg tre volte al giorno.. Il sildenafil non era cancerogeno quando somministrato a topi maschi e femmine per un massimo di 21 e 18 mesi rispettivamente a dosi fino a un livello massimo tollerato di 10 mg/kg/giorno a dose equivalente al RHD su base mg/m².

Il sildenafil era negativo nei test delle cellule di ovaio batterico e cinese in vitro per rilevare la mutagenicità e i linfociti umani in vitro e i test del micronucleo di topo in vivo per rilevare la clastogenicità.

Non vi era alcuna riduzione della fertilità nei ratti maschi o femmine che hanno assegnato fino a 60 mg di sildenafil/kg/giorno Una dose che produceva un'esposizione sistemica totale (AUC) al sildenafil illimitato e al suo principale metabolita di 19 e 38 tempi per maschi e femmine rispettivamente l'esposizione umana al RHD di 20 mg tre volte al giorno..

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

I dati pubblicati limitati da studi randomizzati controllati controllati e serie di casi non riportano una chiara associazione con il sildenafil e i principali difetti alla nascita di aborto spontaneo o esiti avversi materni o fetali quando il sildenafil viene utilizzato durante la gravidanza. Ci sono rischi per la madre e il feto dell'ipertensione arteriosa polmonare non trattata (vedi Considerazioni cliniche ). Animal reproduction studies conducted with silden / afil showed no evidence of embryo-fetal toxicity or teratogenicity at doses up to 32- E 65-times the recommended human dose (RHD) of 20 mg three times a day in rats E rabbits respectively (see Dati ).

Il rischio di background stimato di principali difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di perdita di difetti alla nascita o altri risultati avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto in gravidanza clinicamente riconosciuta è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Considerazioni cliniche

Rischio materno e/o embrione/o fetale associato alla malattia

Le donne in gravidanza con ipertensione arteriosa polmonare non trattata sono a rischio di consegna pretermine dell'ictus di insufficienza cardiaca e morte materna e fetale.

Dati

Dati sugli animali

Non è stata osservata alcuna evidenza di embriotossicità o fetossicità della teratogenicità in ratti in gravidanza o conigli dosati con sildenafil 200 mg/kg/giorno durante l'organogenesi un livello che si trova su una base mg/m² rispettivamente 32 e 65 volte la dose umana raccomandata (RHD) di 20 mg tre volte al giorno. In uno studio di sviluppo pre e post-natale di ratto la dose di effetto avverso non osservata era di 30 mg/kg/die (equivalente a 5 volte il RHD su base mg/m²).

Lattazione

Riepilogo del rischio

I dati pubblicati limitati da un caso clinico descrivono la presenza di sildenafil e il suo metabolita attivo nel latte umano. Non ci sono informazioni sufficienti sugli effetti del sildenafil sul bambino allattato al seno e senza informazioni sugli effetti del sildenafil sulla produzione di latte. I dati clinici limitati durante l'allattamento precludono una chiara determinazione del rischio di revatio verso un bambino durante l'allattamento.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di Revatio sono state stabilite nei pazienti pediatrici da 1 a 17 anni per il trattamento di PAH (che Gruppo I) per migliorare la capacità di esercizio e nei pazienti troppo giovani per eseguire esercitazioni standard test di emodinamica polmonare che si pensa a sostenere miglioramenti nell'esercizio. L'uso di revatio per questa indicazione è supportato da prove da studi adeguati e ben controllati su adulti con PK aggiuntivi e dati di sicurezza in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 1 anno [vedi Reazioni avverse Studi clinici ]. The safety E effectiveness of Revatio Avere not been established in pediatric patients younger than 1 year of age.

Durante lo svolgimento degli studi pediatrici (avviamento-1 e inizio-2) [vedi Studi clinici ] È stato notato uno squilibrio del numero di decessi: 5/55 (NULL,1%) 10/74 (NULL,5%) e 22/100 (22%) rispettivamente nei gruppi di dose bassa e alta dose di sildenafil. Le cause della morte erano legate alla progressione di PAH. Questa osservazione di sicurezza in pediatria non è stata confermata in uno studio condotto sugli adulti progettati per valutare questo rischio (studio A1481324). Dati gli effetti benefici sul peggioramento clinico e sulla morte osservati negli adulti con dosi crescenti (studio A1481324) e la somiglianza attesa della malattia nella pediatria e negli adulti un'associazione causale per l'effetto dose osservato su 40 mg tre volte.

Uso geriatrico

Studi clinici su revatio non includevano un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai pazienti più giovani. Altra esperienza clinica segnalata non ha identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e più giovani. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano dovrebbe essere cauta che riflette la maggiore frequenza della ridotta funzione renale e cardiaca epatica e di malattia concomitante o altra terapia farmacologica [vedi Farmacologia clinica ].

Pazienti con compromissione epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per compromissione da lieve a moderata. Non è stata studiata una grave compromissione [vedi Farmacologia clinica ].

Pazienti con compromissione renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (incluso grave compromissione CLCR <30 mL/min) [see Farmacologia clinica ].

Informazioni per overdose per revatio

Negli studi con volontari sani di dosi singole fino a 800 mg di eventi avversi erano simili a quelli osservati a dosi più basse, ma i tassi e le gravità sono stati aumentati.

In caso di misure di supporto standard di overdose dovrebbero essere adottate come richiesto. La dialisi renale non dovrebbe accelerare la clearance poiché il sildenafil è molto legato alle proteine ​​plasmatiche e non viene eliminata nelle urine.

Controindicazioni per revatio

Revatio is contraindicated in patients with:

• Uso concomitante di nitrati organici in qualsiasi forma regolarmente o intermittente a causa del maggiore rischio di ipotensione [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• Uso concomitante di riociguat uno stimolatore di guanilato ciclasi. Gli inibitori della fosfodiesterasi-5 (PDE-5) tra cui il sildenafil possono potenziare gli effetti ipotensivi del riociguat.
• Ipersensibilità nota al sildenafil o qualsiasi componente dell'iniezione di compresse o sospensione orale. L'ipersensibilità, compresa la reazione anafilattica, lo shock anafilattico e la reazione anafilattoide sono state riportate in associazione con l'uso del sildenafil.

Farmacologia clinica for Revatio

Meccanismo d'azione

Il sildenafil è un inibitore della PDE-5 specifica di CGMP nella muscolatura liscia della vascolarizzazione polmonare in cui PDE-5 è responsabile della degradazione di CGMP. Il sildenafil aumenta quindi il CGMP all'interno delle cellule muscolari lisce vascolari polmonari con conseguente rilassamento. Nei pazienti con PAH questo può portare alla vasodilatazione del letto vascolare polmonare e in misura minore vasodilatazione nella circolazione sistemica.

Studi in vitro hanno dimostrato che il sildenafil è selettivo per PDE5. Il suo effetto è più potente su PDE5 che su altre fosfodiesterasi note (10 volte per PDE6 maggiore di 80 volte per PDE1 maggiore di 700 volte per PDE2 PDE3 PDE4 PDE7 PDE8 PDE9 PDE10 e PDE11).

La selettività di circa 4000 volte per PDE-5 contro PDE3 è importante perché PDE3 è coinvolto nel controllo della contrattilità cardiaca. Il sildenafil è solo circa 10 volte più potente per PDE5 rispetto a PDE6 un enzima trovato nella retina e coinvolto nella via della fototrasduzione della retina. Si ritiene che questa selettività inferiore sia la base per anomalie correlate alla visione del colore osservata con dosi più elevate o livelli plasmatici [vedi Farmacologia clinica ].

Oltre alla muscolatura liscia vascolare polmonare e al corpus cavernosum PDE5 si trova anche in altri tessuti tra cui muscolo liscio vascolare e viscerale e in piastrine. L'inibizione di PDE5 in questi tessuti da parte del sildenafil può essere la base per la maggiore attività antiaggregatoria piastrinica di ossido nitrico osservato in vitro e la lieve dilatazione arteriosa-venosa periferica in vivo.

Farmacodinamica

Effetti della revatio sulle misure emodinamiche

Adulti

I pazienti con tutte le dosi di revatio hanno ottenuto una riduzione statisticamente significativa della pressione arteriosa polmonare media (MPAP) rispetto a quelli sul placebo in uno studio senza vasodilatatori di fondo [vedi super-1 in Studi clinici ]. Dati on other hemodyn / amic measures for the Revatio 20 mg three times a day E placebo dosing regimens is displayed in Table 2. The relationship between these effects E improvements in 6-minute walk distance is unknown.

Tabella 2: cambiamenti dal basale nei parametri emodinamici alla settimana 12 [media (IC 95%)] per il revatio 20 mg tre volte al giorno e il gruppo placebo

Pazienti pediatrici

I pazienti con i gruppi di dose redatio e ad alte dosi hanno ottenuto miglioramenti correlati alla dose nell'indice di resistenza vascolare polmonare (PVRI) e pressione arteriosa polmonare media (MPAP) rispetto a quelli sul placebo [vedi inizio-1 in Studi clinici ]. Improvements were observed with cardiac index in all three Revatio dose groups over placebo. Dati on other hemodyn / amic measures for the Revatio low medium E high dose groups compared to placebo is displayed in Table 3.

Tabella 3: modifiche corrette al placebo nei parametri emodinamici per gruppo di dose

Effetti della revatio sulla pressione sanguigna

Le singole dosi orali di sildenafil 100 mg somministrate a volontari sani hanno prodotto una riduzione della pressione arteriosa supina (riduzione massima media della pressione arteriosa sistolica/diastolica di 8/5 mmHg). La diminuzione della pressione sanguigna è stata notevole circa 1-2 ore dopo il dosaggio e non era diversa dal placebo a 8 ore. Effetti simili sulla pressione sanguigna sono stati osservati con dosi di sildenafil da 25 mg 50 mg e 100 mg, pertanto gli effetti non sono correlati a livelli di dose o plasma all'interno di questo intervallo di dosaggio. Sono stati registrati effetti più grandi tra i pazienti che hanno ricevuto nitrati concomitanti [vedi Controindicazioni ].

Dosi singoli orali di sildenafil fino a 100 mg in volontari sani non hanno prodotto effetti clinicamente rilevanti sull'elettrocardiogramma (ECG). Dopo un dosaggio cronico di 80 mg tre volte al giorno ai pazienti con PAH non sono stati segnalati effetti clinicamente rilevanti sull'ECG.

Dopo un dosaggio cronico di 80 mg di sildenafil tre volte al giorno a volontari sani, il più grande cambiamento medio rispetto al basale nelle pressioni del sangue sistolica e supina diastolica era una diminuzione rispettivamente di 9,0 mmHg e 8,4 mmHg.

Dopo un dosaggio cronico di 80 mg di sildenafil tre volte al giorno ai pazienti con ipertensione sistemica, il cambiamento medio dal basale nelle pressioni del sangue sistolica e diastolica era una riduzione rispettivamente di 9,4 e 9,1 mmHg.

Dopo un dosaggio cronico di 80 mg di sildenafil tre volte al giorno ai pazienti con riduzioni minori di PAH rispetto a quelle sopra nelle pressioni del sangue sistolica e diastolica (una diminuzione di entrambi di 2 mmHg).

Effetti di Revatio sulla visione

A singoli dosi orali di 100 mg e 200 mg di compromissione della dose transitoria della discriminazione del colore (blu/verde) utilizzando il test di 100 casali Farnsworth-Munsell con effetti di picco vicino al tempo dei livelli di picco del plasma. Questa scoperta è coerente con l'inibizione di PDE6 che è coinvolta nella fototrasduzione nella retina. Una valutazione della funzione visiva a dosi fino a 200 mg non ha rivelato effetti di revatio sulla pressione intraoculare dell'acuità visiva.

Farmacocinetica

Assorbimento e distribuzione

Revatio is rapidly absorbed after oral administration with a mean absolute bioavailability of 41% (25 to 63%). Maximum observed plasma concentrations are reached within 30 to 120 minutes (median 60 minutes) of oral dosing in the fasted state. When Revatio is taken with a high-fat meal the rate of absorption is reduced with a mean delay in Tmax of 60 minutes E a mean reduction in Cmax of 29%. The mean steady state volume of distribution (Vss) for silden / afil is 105 L indicating distribution into the tissues. Silden / afil E its major circulating N-desmethyl metabolite are both approximately 96% bound to plasma proteins. Protein binding is independent of total drug concentrations.

È stata stabilita la bioequivalenza tra la compressa da 20 mg e la sospensione orale da 10 mg/mL quando somministrata come una dose orale singola di 20 mg di sildenafil (come citrato).

Metabolismo ed escrezione

Il sildenafil è eliminato prevalentemente dal CYP3A (percorso maggiore) e dal citocromo P450 2C9 (CYP2C9 Minor Route) isoenzimi microsomiali epatici. I principali risultati del metabolita circolante dalla N-desmetilazione del sildenafil ed è essa stesso ulteriormente metabolizzato. Questo metabolita ha un profilo di selettività della fosfodiesterasi simile al sildenafil e una potenza in vitro per PDE-5 circa il 50% del farmaco madre. In volontari sani, le concentrazioni plasmatiche di questo metabolita sono circa il 40% di quelle osservate per il sildenafil in modo che il metabolita rappresenti circa il 20% degli effetti farmacologici del sildenafil. Nei pazienti con PAH tuttavia il rapporto tra metabolita e sildenafil è più elevato. Sia il sildenafil che il metabolita attivo hanno emivite terminali di circa 4 ore.

Dopo la somministrazione orale o endovenosa, il sildenafil viene escreto come metaboliti prevalentemente nelle feci (circa l'80% della dose orale somministrata) e in misura minore nelle urine (circa il 13% della dose orale somministrata).

Iniezione di revatio: The pharmacokinetic profile of Revatio has been characterized following intravenous administration. A 10 mg dose of Iniezione di revatio is predicted to provide a pharmacological effect of silden / afil E its N-desmethyl metabolite equivalent to that of a 20 mg oral dose.

Farmacocinetica della popolazione

La razza di genere e la funzione renale ed epatica dell'età sono stati inclusi come fattori valutati nel modello farmacocinetico della popolazione per valutare la farmacocinetica del sildenafil nei pazienti con PAH. Il set di dati disponibile per la valutazione farmacocinetica della popolazione conteneva una vasta gamma di dati demografici e parametri di laboratorio associati alla funzione epatica e renale. Nessuno di questi fattori ha avuto un impatto significativo sulla farmacocinetica del sildenafil nei pazienti con PAH.

Nei pazienti con PAH le concentrazioni medie dello stato stazionario erano più alte dal 20 al 50% rispetto a quelle dei volontari sani. C'era anche un raddoppio dei livelli di CMIN rispetto ai volontari sani. Entrambi i risultati suggeriscono una clearance inferiore e/o una biodisponibilità orale più elevata del sildenafil nei pazienti con PAH rispetto ai volontari sani.

Pazienti pediatrici

Il peso corporeo è stato dimostrato di essere un buon predittore di esposizione ai farmaci nei bambini. La concentrazione plasmatica di sildenafil i valori di emivita sono stati stimati che vanno da 2,9 a 4,4 ore per un intervallo da 10 a 70 kg di peso corporeo. TMAX è stato stimato a circa 1 ora.

Pazienti geriatrici

Volontari anziani sani (65 anni o più) hanno avuto una ridotta spazio di sildenafil con conseguente circa l'84% e il 107% di concentrazioni plasmatiche più elevate di sildenafil e il suo metabolite NDesmetil attivo rispettivamente rispetto a quelli osservati in volontari più giovani sani (18-45 anni). A causa delle differenze di età nella proteina plasmatica che legano il corrispondente aumento dell'AUC del sildenafil libero (illimitato) e il suo metabolita N-desmetilico attivo era rispettivamente del 45% e del 57%.

Compromissione renale

Nei volontari con compromissione renale lieve (CLCR = 50-80 ml/min) e moderata (CLCR = 30-49 ml/min) La farmacocinetica di una singola dose orale di sildenafil (50 mg) non è stata modificata. Nei volontari con grave (CLCR inferiore a 30 ml/min) perfezione renale Sildenafil è stato ridotto con conseguente raddoppio di AUC e CMAX rispetto ai volontari abbinati all'età senza compromissione renale. Inoltre, i valori di AUC e CMAX del metabolita N-desmetil sono stati significativamente aumentati del 200% e 79% rispettivamente nei pazienti con grave compromissione renale rispetto ai pazienti con normale funzione renale.

Compromissione epatica

In volunteers with mild to moderate hepatic cirrhosis (Child-Pugh class A and B) sildenafil clearance was reduced resulting in increases in AUC (84%) and Cmax (47%) compared to agematched volunteers with no hepatic impairment. Patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) have not been studied.

Studi sull'interazione farmacologica

Studi in vitro

Il metabolismo del sildenafil è principalmente mediato dalle isoforme del citocromo P450 del CYP3A (percorso principale) e del CYP2C9 (percorso minore). Pertanto gli inibitori di questi isoenzimi possono ridurre la clearance del sildenafil e gli induttori di questi isoenzimi possono aumentare la clearance del sildenafil.

Il sildenafil è un debole inibitore delle isoforme del citocromo P450 1A2 2C9 2C19 2D6 2E1 e 3A (IC50 maggiore di 150 μM).

Non si prevede che il sildenafil influisca sulla farmacocinetica dei composti che sono substrati di questi enzimi del CYP a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Studi in vivo

Gli effetti di altri farmaci sulla farmacocinetica del sildenafil e gli effetti del sildenafil sull'esposizione ad altri farmaci sono mostrati rispettivamente nella Figura 1 e nella Figura 2.

Figura 1: Effetti di altri farmaci sulla farmacocinetica del sildenafil

Figura 2: Effetti del sildenafil su altri farmaci

Inibitori del CYP3A e beta bloccanti

L'analisi farmacocinetica della popolazione dei dati dei pazienti negli studi clinici ha indicato una riduzione del 30% di circa il 30% nella clearance del sildenafil quando è stato somministrato con co-somministrato con inibitori del CYP3A lievi/moderati e una riduzione di circa il 34% della clearance del sildenafil quando è stato co-somministrato con beta-bombardieri. L'esposizione al sildenafil alla dose di 80 mg tre volte al giorno senza farmaci concomitanti è dimostrata 5 volte l'esposizione alla dose di 20 mg tre volte al giorno. Questa gamma di concentrazione copre la stessa aumento dell'esposizione al sildenafil osservata in studi di interazione farmacologica specificamente progettati con inibitori del CYP3A (ad eccezione di potenti inibitori come il ketoconazolo itraconazolo e il ritonavir).

Iniezione di revatio: Predictions based on a pharmacokinetic model suggest that drug-drug interactions with CYP3A inhibitors will be less than those observed after oral silden / afil administration.

Induttori del CYP3A4 tra cui Bosentan

La somministrazione concomitante di forti induttori del CYP3A dovrebbe causare sostanziali diminuzioni dei livelli plasmatici di sildenafil.

L'analisi farmacocinetica della popolazione dei dati dei pazienti negli studi clinici ha indicato circa 3 volte la clearance del sildenafil quando è stato somministrato con lievi induttori del CYP3A.

Epoprostenolo

La riduzione media del sildenafil (80 mg tre volte al giorno) biodisponibilità quando somministrato in co-somministrato con epoprostenolo era del 28% con conseguenti concentrazioni medie stazionarie medie di circa il 22%. Pertanto, la leggera diminuzione dell'esposizione al sildenafil in presenza di epoprostenolo non è considerata clinicamente rilevante. Non è noto l'effetto del sildenafil sulla farmacocinetica dell'epoprostenolo.

Non sono state mostrate interazioni significative con tolbutamide (250 mg) o warfarin (40 mg) entrambi metabolizzati dal CYP2C9.

Alcool

Il sildenafil (50 mg) non ha potenziato l'effetto ipotensivo di alcol nei volontari sani con livelli medi massimi di alcol nel sangue dello 0,08%.

Studi clinici

Super -1 (NCT00644605) - Monoterapia revatio [20 mg 40 mg e 80 mg tre volte al giorno]

È stato condotto uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo di revatio (super-1) in 277 pazienti con PAH (definito come una pressione media dell'arteria polmonare ≥ 25 mmHg a riposo con una pressione cunciatina capillare polmonare <15 mmHg). Patients were predomin / antly WHO Function / al Classes II-III. Allowed background therapy included a combin / ation of anticoagulants digoxin calcium channel blockers diuretics E oxygen. The use of prostacyclin an / alogues endothelin receptor antagonists E arginine supplementation were not permitted. Patients who had failed to respond to bosentan were also excluded. Patients with left ventricular ejection fraction less than 45% or left ventricular shortening fraction less than 0.2 also were not studied.

I pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo (n = 70) o revatio 20 mg (n = 69) 40 mg (n = 67) o 80 mg (n = 71) tre volte al giorno per un periodo di 12 settimane. Avevano PAH (PPH) (63%) di ipertensione polmonare primaria (63%) associata a CTD (30%) o PAH dopo la riparazione chirurgica delle lesioni cardiache congenite da sinistra a destra (7%). La popolazione dello studio consisteva in uomini del 25% e 75% di donne con un'età media di 49 anni (intervallo: da 18 a 81 anni) e una distanza di passeggiata di 6 minuti di base tra 100 e 450 metri (media 343).

L'endpoint di efficacia primaria è stato il cambiamento dal basale alla settimana 12 (almeno 4 ore dopo l'ultima dose) nella distanza di 6 minuti. Sono stati osservati aumenti medi corretti al placebo della distanza a piedi di 45-50 metri con tutte le dosi di revatio. Questi aumenti erano significativamente diversi dal placebo, ma i gruppi di dose di revatio non erano diversi l'uno dall'altro (vedere la Figura 3) che indicano alcun beneficio clinico aggiuntivo da dosi superiori a 20 mg tre volte al giorno. Il miglioramento della distanza a piedi è stato evidente dopo 4 settimane di trattamento ed è stato mantenuto alla settimana 8 e alla settimana 12.

Figura 3: variazione dal basale in distanza di 6 minuti a piedi (metri) alle settimane 4 8 e 12 in Super-1: media (intervallo di confidenza al 95%)

Figure 4 displays subgroup efficacy analyses in SUPER-1 for the change from baseline in 6- Minute Walk Distance at Week 12 including baseline walk distance disease etiology functional class gender age and hemodynamic parameters.

Figura 4: variazione corretta da placebo dal basale in distanza di 6 minuti a piedi (metri) alla settimana 12 mediante sottopopolazione di studio in Super-1: media (intervallo di confidenza al 95%)

Chiave: PAH = ipertensione arteriosa polmonare; CTD = malattia del tessuto connettivo; PH = ipertensione polmonare; Pap = pressione arteriosa polmonare; PVRI = indice di resistenza vascolare polmonare; TID = tre volte al giorno.

Super-2 (NCT00159887) Trattamento a lungo termine di PAH

In un follow-up a lungo termine dei pazienti che sono stati trattati con le stime K-M-M di Sildenafil (n = 277) di sopravvivenza a 1 2 e 3 anni erano rispettivamente del 94% 88% e del 79%. Queste osservazioni non controllate non consentono il confronto con un gruppo non somministrato sildenafil e non possono essere utilizzate per determinare l'effetto a lungo termine del sildenafil sulla mortalità.

PACES-1 (NCT00159861)-Revatio somministrato con epoprostenolo

È stato condotto uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo (PACES-1) in 267 pazienti con PAH che stavano assumendo dosi stabili di epoprostenolo endovenoso. I pazienti dovevano avere una pressione media dell'arteria polmonare (MPAP) maggiore o uguale a 25 mmHg e una pressione del cuneo capillare polmonare (PCWP) inferiore o uguale a 15 mmHg a riposo tramite cateterizzazione del cuore destro entro 21 giorni prima della randomizzazione e di una distanza di test di 6 minuti maggiore o uguale a 100 metri e meno o meno o uguale a 450 Meters (media 349). I pazienti sono stati randomizzati a placebo o revatio (in una titolazione fissa a partire da 20 mg a 40 mg e quindi 80 mg tre volte al giorno) e tutti i pazienti hanno continuato la terapia evavenosa epoprostenolo.

Al basale i pazienti avevano PPH (80%) o PAH secondario a CTD (20%); Classe funzionale dell'OMS (1%) II (26%) III (67%) o IV (6%); E l'età media era di 48 anni l'80% era femmina e il 79% era caucasico.

C'è stato un aumento statisticamente significativo rispetto al basale a 6 minuti di distanza a piedi alla settimana 16 (endpoint primario) per il gruppo revatio rispetto al gruppo placebo. La variazione media rispetto al basale alla settimana 16 (ultima osservazione trasportata in avanti) era di 30 metri per il gruppo Revatio rispetto a 4 metri per il gruppo placebo che dà una differenza di trattamento adeguata di 26 metri (IC al 95%: 10,8 41,2) (p = 0,0009).

I pazienti in revatio hanno ottenuto una riduzione statisticamente significativa di MPAP rispetto a quelli sul placebo. È stato osservato un effetto terapeutico medio corretto al placebo di -3,9 mmHg a favore di Revatio (IC al 95%: -5,7 -2,1) (p = 0,00003).

Il tempo di peggioramento clinico di PAH è stato definito come il tempo dalla randomizzazione alla prima occorrenza di un evento di peggioramento clinico (inizio trapianto di trapianto di polmone della morte della terapia bosentana o di un deterioramento clinico che richiede un cambiamento nella terapia epoprostenolo). La tabella 4 mostra il numero di pazienti con eventi di peggioramento clinico in PACES-1. Le stime di Kaplan-Meier e un test log-rank stratificato hanno dimostrato che i pazienti trattati con placebo avevano 3 volte più probabilità di sperimentare un evento di peggioramento clinico rispetto ai pazienti trattati con revatio e che i pazienti trattati con revatio hanno subito un ritardo significativo nel tempo clinico rispetto ai pazienti trattati con placebo (P = 0,0074). Il diagramma di Kaplan-Meier del tempo al peggioramento clinico è presentato nella Figura 5.

Tabella 4: eventi di peggioramento clinico in passi-1

Figura 5: diagramma di tempo di Kaplan-Meier (in giorni) al peggioramento clinico di PAH in Paces-1

Improvements in WHO Functional Class for PAH were also demonstrated in patients on REVATIO compared to placebo. More than twice as many REVATIO-treated patients (36%) as placebo-treated patients (14%) showed an improvement in at least one functional New York Heart Association (NYHA) class for PAH.

Studio A1481243 (NCT00323297) - Revatio aggiunto alla terapia bosentan - mancanza di effetto sulla capacità di esercizio

È stato condotto uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo in 103 pazienti con PAH che erano in terapia bosentan per un minimo di 3 mesi. I pazienti PAH includevano quelli con PAH e PAH primari associati al CTD. I pazienti sono stati randomizzati al placebo o al sildenafil (20 mg tre volte al giorno) in combinazione con bosentan (da 62,5 a 125 mg due volte al giorno). L'endpoint di efficacia primaria era il cambiamento dal basale alla settimana 12 a 6 minuti di distanza a piedi (6MWD). I risultati indicano che non vi è alcuna differenza significativa nella variazione media rispetto al basale su 6mWD osservato tra Sildenafil 20 mg più Bosentan e Bosentan da soli.

Avviamento-1 (NCT00159913)-sildenafil nei bambini naive per il trattamento di età compresa tra 1 e 17 anni con ipertensione arteriosa polmonare

Un totale di 234 pazienti con PAH di età compresa tra 1 e 17 anni sono stati trattati in uno studio di dose di dose di gruppo parallelo multidente controllato in doppio center randomizzato. I pazienti (38% maschili e 62% femmine) avevano peso corporeo a 8 kg e avevano ipertensione arteriosa polmonare idiopatica (33%) o PAH associata a malattia congenita (shunt sistemico a polmonare 37% di riparazione chirurgica 30%). In questo studio lo erano il 27% dei pazienti <7 years old. Patients were WHO Function / al Class I (32%) II (51%) III (15%) or IV (0.4%).

I pazienti erano naé per una terapia PAH specifica e l'uso di analoghi della prostaciclina della prostaciclina e antagonisti del recettore dell'endotelina non erano consentiti nello studio e nessuno dei due erano nitrati alfa-bloccanti di alfa e potenti inibitori del CYP450 3A4.

L'obiettivo primario dello studio era di valutare l'effetto di Revatio sulla variazione percentuale dalla linea di base nel PVO2 normalizzato al peso corporeo dal basale alla settimana 16 come misurato dal test di esercizio cardiopolmonare (CPET) (pazienti che erano in grado di eseguire il test n = 115). Gli endpoint secondari includevano la valutazione dei sintomi del monitoraggio emodinamico che la classe funzionale cambia nel trattamento di fondo e nelle misurazioni della qualità della vita (n = 234).

I pazienti sono stati assegnati a uno dei tre gruppi di trattamento del sildenafil (basso mezzo o alto) o placebo. Le dosi effettive somministrate dipendevano dal peso corporeo (vedere la tabella 5).

Tabella 5: allocazione del trattamento per dose e peso corporeo nello studio pediatrico

La percentuale di pazienti che ricevevano prodotti medicinali di supporto al basale (anticoagulanti digossina calcio di calcio bloccano i diuretici e/o l'ossigeno) erano simili nel gruppo di trattamento combinato di sildenafil (48%) e nel gruppo di trattamento placebo (42%).

L'endpoint primario era una variazione percentuale di Vo2peak dal basale alla settimana 16 valutata da CPET. Il volume medio di picco di picco di ossigeno consumato (VO2) i valori erano simili tra i gruppi di trattamento del sildenafil (da 17 a 18 ml/kg/min) e leggermente più alti per il gruppo di trattamento placebo (20 ml/kg/min). Vedi Figura 6.

Un totale del 45% dei pazienti era valutabile per CPET che comprendeva quei bambini ≥ 7 anni e in grado di eseguire il test. Bambini <7 years were evaluable only for the secondary endpoints.

Sono stati osservati aumenti medi della variazione percentuale di VO2peak rispetto al basale alla settimana 16 con tutte e 3 le dosi di sildenafil (intervallo dal 6% al 13% Figura 6) con poca variazione con placebo (NULL,5%).

Figura 6: variazione percentuale dal basale in vo2peak: media (intervalli di confidenza al 95%)

La differenza stimata tra le dosi combinate di sildenafil e il placebo era dell'8% (IC al 95%: - da 0,2 a 16). I risultati dell'analisi principale (gruppi di dose combinati rispetto al placebo) non erano statisticamente significativi (p = 0,056).

La differenza stimata tra il gruppo dose medio sildenafil e il placebo era dell'11 ± 5% (IC 95%: da 2 a 21).

Impatto sui parametri emodinamici

Dose related improvements were observed with PVRI E mPAP. Statistically significant PVRI reductions compared to placebo were seen with the silden / afil medium E high dose groups (18% [95% CI: -32% to -2%] E 27% [95% CI: -39% to -14%] respectively) but not the low dose group (2% (95% CI: -20% 20%). The silden / afil medium E high dose groups displayed mPAP changes from baseline compared to placebo of -3.5 mmHg (95% CI: -8.9 1.9) E -7.3 mmHg (95% CI: -12.4 -2.1) respectively; while the low dose group showed little difference from placebo (difference of 1.6 mmHg [95% CI: -4.5 7.6]). Improvements were observed with cardiac index with all three silden / afil groups over placebo 10% 4% E 15% for the low medium E high dose groups respectively [see Farmacologia clinica ].

AVVIO-2 (NCT00159874)-Sopravvivenza a lungo termine con monoterapia sildenafil orale nella naviginaria nausa

Dei 234 pazienti pediatrici trattati nello studio a breve termine controllato con placebo 220 pazienti sono entrati nello studio di estensione a lungo termine. I pazienti che erano stati nel gruppo placebo nello studio a breve termine sono stati riassegnati in modo casuale al trattamento del sildenafil; I pazienti che pesano ≥ 20 kg sono entrati nei gruppi dose medi o alti (1: 2) mentre i pazienti che pesavano> 20 kg sono entrati nei gruppi di dose a basso o alto (1: 1: 1). Dei 229 pazienti in totale che hanno ricevuto il sildenafil c'erano rispettivamente 55 74 e 100 pazienti nei gruppi di dose a basso e alto. Attraverso gli studi a breve e lungo termine la durata complessiva del trattamento dall'inizio del doppio cieco per i singoli pazienti variava da 3 a 3129 giorni. Con il gruppo di trattamento del sildenafil La durata mediana del trattamento con sildenafil è stata di 1696 giorni (escluse i 5 pazienti che hanno ricevuto placebo in doppio cieco e non sono stati trattati nello studio di estensione a lungo termine).

Il picco VO2 è stato valutato 1 anno dopo l'inizio dello studio controllato con placebo. Dei pazienti trattati con sildenafil in grado di eseguire i pazienti CPET 59/114 (52%) non avevano mostrato alcun deterioramento in PVO2 dall'inizio del sildenafil. Allo stesso modo 191 su 229 pazienti (83%) che avevano ricevuto il sildenafil avevano mantenuto o migliorato la loro classe funzionale dell'OMS alla valutazione di 1 anno.

Le stime Kaplan-Meier della sopravvivenza a 3 anni in pazienti di peso> 20 kg al basale sono state rispettivamente del 94% del 93% e dell'85% nei gruppi di dose basse e alte; Per i pazienti ≥ 20 kg di peso al basale le stime di sopravvivenza erano rispettivamente del 94% e del 93% per i pazienti nei gruppi di medie e dose elevate [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche E Reazioni avverse ].

Studio A1481324 (NCT02060487) - Studio per valutare gli effetti della revatio sulla mortalità negli adulti con PAH

È stato condotto uno studio per valutare gli effetti di dosi multiple di sildenafil sulla mortalità negli adulti con PAH a seguito dell'osservazione di un rischio maggiore di mortalità nei pazienti pediatrici che assumono una dose elevata di TID revatio in base al peso corporeo rispetto a quelli che assumono una dose inferiore di revatio nell'estensione a lungo termine dello studio clinico pediatrico.

Lo studio è stato uno studio randomizzato in doppio cieco in doppio cieco in 385 adulti con PAH. Ai pazienti sono stati assegnati in modo casuale 1: 1: 1 a uno dei tre gruppi di trattamento (5 20 e 80 mg TID). La maggior parte dei pazienti era il trattamento del PAH Naã¯ve (83%). Per la maggior parte dei pazienti l'eziologia di PAH era idiopatica (72%). La classe funzionale più comune dell'OMS era la classe III (58% dei pazienti). I gruppi di trattamento erano ben bilanciati rispetto ai dati demografici di base della storia degli strati del trattamento PAH e dell'eziologia di PAH e delle categorie di classe funzionale dell'OMS.

L'obiettivo primario dello studio era di confrontare il TID da 80 mg di Sildenafil rispetto a 5 mg TID per la mortalità con il successo definito escludendo il doppio della mortalità a 80 mg.

L'endpoint di efficacia secondaria chiave è stato il tempo di primo evento di peggioramento clinico definito come un endpoint composito del ricovero per la mortalità per tutte le cause per il peggioramento della PAH o la progressione della malattia. Un ulteriore endpoint secondario era 6 MWD a mesi 6 e 12.

Sopravvivenza globale

Al momento di un'analisi provvisoria pianificata (decessi del 50%) è stato identificato che l'obiettivo di efficacia primaria di questo protocollo è stato raggiunto e quindi lo studio è stato interrotto. Sulla base dell'endpoint di efficacia primaria (mortalità), la non-inferiorità del braccio TID da 80 mg di sildenafil rispetto al braccio TID da 5 mg è stata soddisfatta utilizzando un livello di significatività a 2 lati di 0,003 per l'analisi provvisoria. Il confronto primario del gruppo TID da 80 mg con il gruppo TID da 5 mg ha prodotto HR (IC 99,7%) = 0,51 (NULL,22 1,21); cioè non è stata stabilita la non-inferiorità.

Tabella 6: Rapporti di pericolo per la sopravvivenza globale valutata nel modello di pericoli proporzionali - intenzione di trattare la popolazione

Le stime di sopravvivenza di Kaplan-Meier a 3 anni erano rispettivamente del 66% 79% e dell'85% nei gruppi di dose di TID 5-20 e 80 mg.

Peggioramento clinico

Sildenafil 80 mg was also superior to 5 mg for time to first event of clinical worsening with HR (99.7% CI) = 0.44 (NULL,22 0,89).

Tabella 7: Rapporti di pericolo per il tempo al primo evento di peggioramento clinico - intenzione di trattare la popolazione

6MWD a mesi 6 e 12

Al basale la mediana di 6MWD per la popolazione intent-to-treat (ITT) era da 332 a 352 m. Al mese 6 la variazione mediana dal basale era più alta per il Sildenafil 80 mg TID con 28 m rispetto a 18 m e 19 m per i gruppi di TID Sildenafil 5 mg e Sildenafil 20 mg di TID rispettivamente. Lo stesso è stato visto al mese 12 il cambiamento mediano dal basale per il gruppo TID da 80 mg di sildenafil era di 33 m rispetto a 17 m per il sildenafil da 5 mg di TID e 31 m in gruppi TID da 20 mg di Sildenafil.

Complessivamente i dati di sicurezza per Sildenafil 20 mg TID e per la dose di TID di Sildenafil più alta 80 mg erano coerenti con il profilo di sicurezza stabilito del sildenafil in precedenti studi sugli adulti [vedi Reazioni avverse ].

Informazioni sul paziente per revatio

Revatio®
(Re-fah-tee-oh)
(sildenafil) compresse

Revatio®
(Re-fah-tee-oh)
(Sildenafil) sospensione orale

Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Revatio?

Non prendere mai revatio con alcun nitrato o cure di guanilato ciclasi medicinali.

• La pressione sanguigna potrebbe scendere rapidamente a un livello non sicuro.

Nitrati include:

• Medicine che trattano il dolore toracico (angina)
• Nitroglicerina in qualsiasi forma compresi gli spray e gli unguenti delle tavolette
• Isosorbide mononitrato o dinitrate
• Farmaci di strada chiamati popper (nitrato amyl butil nitrato o nitrito)

Gli stimolatori di guanilato ciclasi includono:

• Riociguat Una medicina che tratta l'ipertensione arteriosa polmonare e l'ipertensione polmonare tromboembolica cronica.

Chiedi al tuo operatore sanitario o al farmacista se non siete sicuri che tu o tuo figlio stia prendendo un nitrato o un medicinale di stimolatore di guanilato ciclasi.

Vedere Quali sono i possibili effetti collaterali di Revatio? Per ulteriori informazioni sugli effetti collaterali.

Cos'è Revatio?

Revatio is a prescription medicine used to treat pulmon / ary arterial hypertension (PAH). PAH is a type of high blood pressure in the arteries of your lungs. Revatio may be used in:

• Gli adulti per migliorare la tua capacità di esercitare e aiutare a rallentare il peggioramento delle tue condizioni fisiche.
• Bambini da 1 a 17 anni per migliorare la loro capacità di esercizio e nei bambini troppo giovani per fare determinati esercitazioni e test polmonari.

Non è noto se Revatio è sicuro ed efficace nei bambini di età inferiore a 1 anno.

Non prendere revatio se tu o tuo figlio:

• Prendi medicinali chiamati nitrati.
• Prendi Riociguat una medicina stimolante per guanilato ciclasi.
• sono allergici al sildenafil o a uno qualsiasi degli ingredienti in revatio. Vedi la fine di questo opuscolo per un elenco completo di ingredienti in revatio.

Prima di prendere Revatio, racconta al tuo operatore sanitario su tutte le tue condizioni mediche, incluso se tu o tuo figlio:

• Avere bassa pressione sanguigna
• Avere heart problems
• Avere pulmon / ary veno-occlusive disease (PVOD)
• Avere bleeding problems or a stomach (peptic) ulcer. It is not known if Revatio is safe in people with bleeding problems or who Avere a stomach ulcer.
• Avere an eye problem called retinitis pigmentosa
• Avere ever had sudden loss of vision in one or both eyes including an eye problem called non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy (NAION)
• Avere ever had hearing problems such as ringing in the ears vertigini o loss of hearing
• Avere a deformed penis shape or Peyronie’s disease
• Avere any blood cell problems such as sickle cell anemia
• sono incinta o prevedono di rimanere incinta. Non è noto se Revatio danneggerà il tuo bambino non ancora nato.
• stanno allattando o pianificano di allattare. Revatio passa nel latte materno. Non è noto se può danneggiare il tuo bambino. Parla con il tuo operatore sanitario del modo migliore per nutrire il tuo bambino durante il trattamento con Revatio.

Dì al tuo operatore sanitario di tutti i medicinali che tu prendi tra cui prescrizione e medicinali eccessivi vitamine e integratori a base di erbe. Revatio e alcuni altri medicinali possono influenzare reciproci e possono causare effetti collaterali.

Soprattutto dì al tuo medico se tu o tuo figlio prendi:

• Nitrati o stimolatori di guanilato ciclasi. Vedere Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Revatio?
• medicinali per trattare la pressione alta
• medicinali per disfunzione erettile ( impotenza ). Revatio contains silden / afil which is the same medicine found in another medicine called VIAGRA®. VIAGRA is used for the treatment of disfunzione erettile. Non farlo take VIAGRA or other PDE-5 inhibitors during treatment with Revatio.

Chiedi al tuo operatore sanitario o al farmacista un elenco di questi medicinali se non sei sicuro.

Conosci le medicine che tu o tuo figlio prendi. Tieni un elenco dei medicinali di tuo figlio e mostralo al tuo medico e al farmacista quando ottieni un nuovo medicinale.

Come dovrei prendere revatio?

• Prendi o dai Revatio esattamente come ti dice il tuo operatore sanitario.
• Il tuo operatore sanitario può cambiare la dose di revatio da parte tua o di tuo figlio. Non cambiare la tua dose o smettere di prendere Revatio senza parlare con il tuo operatore sanitario.
• Revatio may be prescribed to you as Revatio tablets or Revatio oral suspension.
• Prendi la tua dose prescritta di compresse revatio o sospensione orale 3 volte al giorno.
• Vedere the detailed Istruzioni per l'uso that comes with Revatio oral suspension for information on how to take or give Revatio oral suspension. Revatio oral suspension will be mixed for you by your pharmacist. Non farlo mix Revatio oral suspension with other medicine or flavoring.
• Se tu o tuo figlio prendi troppo revatio, chiamate il proprio medico o vai immediatamente al pronto soccorso dell'ospedale più vicino.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Revatio?

Revatio may cause serious side effects including:

• Vedere Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Revatio?
• Diminuzione della pressione sanguigna. Revatio may cause bassa pressione sanguigna that last for a short time. If you take medicinali per trattare la pressione alta your healthcare provider should monitor your blood pressure during treatment with Revatio.
• Diminuzione della vista o perdita permanente della visione in uno o entrambi gli occhi può essere un segno di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION). La maggior parte delle persone che sviluppano NAION hanno determinati fattori di rischio. Puoi chiedere al tuo operatore sanitario se hai domande sui fattori di rischio per NAION. Se si nota un'improvvisa riduzione o perdita della visione in uno o entrambi gli occhi durante il trattamento con revatio contattare immediatamente il tuo operatore sanitario.
• Improvvisa diminuzione o perdita di udito A volte con squillo nelle orecchie e vertigini. Se si nota un'improvvisa riduzione o perdita dell'udito durante il trattamento con revatio contattare immediatamente il tuo operatore sanitario.
• Negli uomini un'erezione che dura più di 4 ore (priapismo). Se hai un'erezione con o senza dolore che dura più di 4 ore contatta il tuo operatore sanitario o ottieni subito assistenza medica di emergenza. Un'erezione dolorosa che dura più di 6 ore deve essere trattata immediatamente o puoi avere danni duraturi al tuo pene, inclusa l'incapacità di avere erezioni.

Gli effetti collaterali più comuni di Revatio negli adulti includono:

• naso
• mal di testa
• mal di stomaco
• diventare rosso o caldo in faccia (lavaggio)
• dolori di braccio o gamba
• dolori muscolari e dolore
• mal di schiena
• diarrea

L'effetto collaterale più comune di Revatio nei bambini è un'erezione che dura più di 4 ore (priapismo).

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Revatio.

Chiama il medico per consigli medici sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

Come dovrei archiviare revatio?

• Conservare le compresse di revatio a temperatura ambiente compresa tra 68 ° F e 77 ° F (da 20 ° C a 25 ° C).
• Conservare la sospensione revatio orale (ricostituita) al di sotto di 30 ° C) o in frigorifero tra 36 ° F e 46 ° F (da 2 ° C a 8 ° C).
• Non congelare la sospensione orale revatio mista.
• Getta via (scartare) qualsiasi sospensione orale revatio rimanente 60 giorni dopo miscelato dal farmacista. Vedi lo scarto dopo la data scritta sull'etichetta della bottiglia.

Mantieni la revatio e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.

Informazioni generali sull'uso sicuro ed efficace di Revatio.

Le medicine sono talvolta prescritte a fini diversi da quelli elencati in un volantino delle informazioni del paziente. Non utilizzare Revatio per una condizione per la quale non è stata prescritta. Non dare revatio ad altre persone anche se hanno gli stessi sintomi che hai. Potrebbe danneggiare loro. Puoi chiedere al tuo operatore sanitario o al farmacista informazioni su Revatio che è scritto per gli operatori sanitari.

Quali sono gli ingredienti in revatio?

Ingredienti attivi: citrato di sildenafil

Ingredienti inattivi:

Revatio tablets: anidro dibasico di calcio di calcio fosfato croscarmellosio sodio ipromellosio lattosio monoidrato monoidrato magnesio stearato microcristallino cellulosa di biossido di titanio e triacetina

Revatio oral suspension: acido citrico anidride colloidale di silicio colloidale anidride anidro sapore di uva sodio benzoato sodio citrato di diidrato sorbitolo saccalosio di biossido di titanio e gomma di xanthan

Istruzioni per l'uso

Revatio®
(Re-fah-tee-oh) (Sildenafil) sospensione orale

Leggi queste istruzioni per l'uso prima di iniziare a prendere la sospensione orale revatio o dare una sospensione orale revatio a tuo figlio e ogni volta che ottieni una ricarica. Potrebbero esserci nuove informazioni. Queste informazioni non prendono il posto di parlare con il proprio operatore sanitario sulla condizione medica o cure medica del tuo bambino.

Informazioni importanti:

• Chiedi al tuo operatore sanitario o al farmacista di mostrarti come misurare e prendere o dare la dose prescritta da tuo figlio di sospensione orale revatio.
• Il tuo farmacista mescolerà (ricostituire) la sospensione orale revatio prima che ti venga dato. Non prendere o dare una sospensione orale revatio e contattare il farmacista se il medicinale nella bottiglia è ancora una polvere.
• Usa sempre la siringa di dosaggio orale fornita con la sospensione orale revatio. Se il tuo cartone non viene fornito con una siringa di dosaggio orale contatta il tuo farmacista.
• Non farlo Prendi o dai una sospensione orale revatio se l'adattatore della bottiglia non è nella bottiglia. Se l'adattatore bottiglia non è nella bottiglia, contattare il farmacista.
• Revatio oral suspension should not be mixed with any other medicine or flavoring.

Forniture che dovrai prendere o dare una dose di sospensione orale revatio (vedi Figura A):

• 1 bottiglia di sospensione orale revatio con adattatore bottiglia pre-inserito
• 1 siringa di dosaggio orale (fornita nel cartone)

Figura A.

Passaggio 1. Scuotere la bottiglia di sospensione orale revatio per 10 secondi prima di ogni utilizzo. (Vedi Figura B)

Figura b

Passaggio 2. Rimuovere il cappuccio. Apri la bottiglia spingendo verso il basso sul cappuccio e ruotandola nella direzione della freccia (in senso antiorario). (Vedi Figura C)

Figura c

Passaggio 3. Spingi completamente verso il basso (deprimere) lo stantuffo della siringa di dosaggio orale. Quindi inserire la punta della siringa di dosaggio orale nell'adattatore della bottiglia mentre tiene la bottiglia in posizione verticale su una superficie piana. (Vedi Figura D)

Figura d

Passaggio 4. Capovolgi la bottiglia mentre tiene in posizione la siringa di dosaggio orale. Tirare indietro lentamente lo stantuffo della siringa di dosaggio orale fino a quando il fondo dello stantuffo è uniforme con la marcatura ML sulla siringa per la dose prescritta da tua o tuo figlio. (Vedi Figura E)

Figura E.

Se la dose di sospensione orale revatio di tuo figlio è superiore a 2 ml (20 mg) dovrai dividere la dose. Segui le istruzioni fornite dal proprio operatore sanitario o farmacista su come preparare la dose divisa.

Se vedi le bolle d'aria nella siringa dosatrice orale, spingere lentamente lo stantuffo fino in fondo in modo che la sospensione orale revatio scorre nella bottiglia e ripeti il ​​passaggio 4.

Passaggio 5. Ruotare la bottiglia in posizione verticale con la siringa di dosaggio orale ancora in posizione. Posizionare la bottiglia su una superficie piana. Rimuovere la siringa di dosaggio orale dall'adattatore della bottiglia tirando verso l'alto sulla canna della siringa di dosaggio orale. (Vedi Figura F) Non premere sullo stantuffo della siringa di dosaggio orale in questo momento.

Figura f

Passaggio 6. Metti la punta della siringa di dosaggio orale nella bocca del tuo bambino e puntala verso l'interno della guancia. Spingere lentamente lo stantuffo della siringa per dosarsi orale fino in fondo per dare l'intera dose. Non spruzzare rapidamente la medicina. (Vedi Figura G)

Figura g

Se stai dando una sospensione orale revatio a un bambino, assicurati che siano in posizione verticale prima di dare il medicinale.

Passaggio 7. Sostituire il tappo sul bottiglia lasciando in posizione l'adattatore della bottiglia. Girare il cappuccio nella direzione della freccia (in senso orario) per chiudere la bottiglia. (Vedi Figura H)

Figura h

Passaggio 8. Lavare la siringa di dosaggio orale dopo ogni uso. Estrarre lo stantuffo dalla canna e sciacquare entrambe le parti con acqua. (Vedi Figura I)

Figura I.

Passaggio 9. Secca tutte le parti con un tovagliolo di carta pulito. Spingi lo stantuffo nella canna. Conservare la siringa di dosaggio orale con la bottiglia di sospensione orale revatio.

Come dovrei archiviare revatio?

• Conservare la sospensione revatio orale (ricostituita) al di sotto di 30 ° C) o in frigorifero tra 36 ° F e 46 ° F (da 2 ° C a 8 ° C).
• Non congelare la sospensione orale revatio mista.
• Getta via (scartare) qualsiasi sospensione orale revatio rimanente 60 giorni dopo miscelato dal farmacista. Vedere il Scartare dopo la data scritta sull'etichetta della bottiglia.

Mantieni la revatio e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.

Queste informazioni sui pazienti sono state approvate dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.