Capsule rapaflo

Descrizione per le capsule Rapaflo

Rapaflo è il nome del marchio per silodosina un antagonista selettivo degli adrenorecettori Alpha-1. Il nome chimico della silodosina è 1- (3-idrossipropil) -5-[(2r) -2-({2- [2- (222trifluoroethoxy) fenossi] etil} amino) propyl] -23-dihydro-1h-indole-7-carboxamide e la formula molecula ₂₅ H ₃₂ F ₃ N ₃ O ₄ con un peso molecolare di 495,53. La formula strutturale della silodosina è:

La silodosina è una polvere bianca giallastra da bianco a pallido che si scioglie da circa 105 a 109 ° C. È molto solubile in acido acetico liberamente solubile in alcol e molto leggermente solubile in acqua.

Ogni capsula Rapaflo da 8 mg per somministrazione orale contiene 8 mg silodosina e i seguenti ingredienti inattivi: amido pregelatinizzato con stearato di magnesio del magnesio D-mannitol e lauril solfato di sodio. Le dimensioni

Ogni capsula Rapaflo da 4 mg per somministrazione orale contiene 4 mg silodosina e i seguenti ingredienti inattivi: amido pregelatinizzato con stearato di magnesio del magnesio D-mannitolo e lauril solfato di sodio. Le dimensioni

Usi per le capsule rapaflo

Rapaflo® Un antagonista selettivo alfa-1 del recettore adrenergico è indicato per il trattamento dei segni e dei sintomi dell'iperplasia prostatica benigna (BPH) [vedi Studi clinici ]. Rapaflo non è indicato per il trattamento dell'ipertensione.

Dosaggio per Rapaflo Capsules

Informazioni sul dosaggio

La dose raccomandata è di 8 mg per via orale una volta al giorno con un pasto.

I pazienti che hanno difficoltà a deglutire pillole e capsule possono aprire con cura la capsula Rapaflo e cospargere la polvere all'interno su un cucchiaio di salsa di mele. La salsa di mele deve essere inghiottita immediatamente (entro 5 minuti) senza masticare e seguita con un bicchiere di acqua fresca da 8 once per garantire la deglutizione completa della polvere. La salsa di mele usata non dovrebbe essere calda e dovrebbe essere abbastanza morbida da essere inghiottita senza masticare. Qualsiasi miscela di polvere/mele deve essere utilizzata immediatamente (entro 5 minuti) e non conservata per un uso futuro. Non è consigliabile suddividere il contenuto di una capsula Rapaflo [vedi Farmacologia clinica ].

Regolazione del dosaggio in popolazioni speciali

Compromissione renale

Rapaflo è controindicato nei pazienti con grave compromissione renale (CCR <30 mL/min). In patients with moderate renal impairment (CCr 30-50 mL/min) the dose should be reduced to 4 mg once daily taken with a meal. No dosage adjustment is needed in patients with mild renal impairment (CCr 50-80 mL/min) [see Controindicazioni Avvertimenti e precauzioni Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].

PUNIBILIZIONE EPATICA: Rapaflo non è stato studiato in pazienti con grave compromissione epatica (punteggio infantile-pugh ≥ 10) ed è quindi controindicato in questi pazienti. Non è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata [vedi Controindicazioni Avvertimenti e precauzioni Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Le capsule da 8 mg sono dure opache bianche

Le capsule da 4 mg sono dure opache bianche

Archiviazione e maneggevolezza

Gelatina dura durata bianca da 8 mg di gelatina. Il cappuccio è impresso con Watson 152 in verde. Il corpo è impresso con 8 mg in verde. 8 mg di capsule sono fornite in bottiglie HDPE di unità di utilizzo di:

0 capsule ( Ndc 0023-6142-30)
90 capsule ( Ndc 0023-6142-90)

Le bottiglie di 30 e 90 capsule sono fornite con chiusure resistenti ai bambini.

Gelatina dura durata bianca da 4 mg di gelatina. Il cappuccio è impresso con Watson 151 in oro. Il corpo è impresso con 4 mg in oro. Le capsule da 4 mg sono fornite in unità di utilizzo bottiglie HDPE di:

30 capsule ( Ndc 0023-6147-30)

Le bottiglie di 30 capsule sono fornite con chiusure resistenti ai bambini.

Magazzinaggio

Conservare a 25 ° C (77 ° F); Escursioni consentite a 15-30 ° C (59-86 ° F). [Vedere A temperatura ambiente controllata da USP .] Proteggi dalla luce e dall'umidità.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Distribuito da: Allergan USA Inc. Madison NJ 07940 su licenza di: Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Nagano Giappone Prodotto del Giappone prodotto da Teva Dupnista Bulgaria. Revisionato: dicembre 2020

Effetti collaterali for Rapaflo Capsules

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

Negli studi clinici statunitensi 897 pazienti con BPH sono stati esposti a 8 mg di Rapaflo ogni giorno. Ciò include 486 pazienti esposti per 6 mesi e 168 pazienti esposti per 1 anno. La popolazione aveva 44 e 87 anni e prevalentemente caucasica. Di questi pazienti il ​​42,8% aveva 65 anni o più e il 10,7% aveva 75 anni o più.

Nei studi clinici controllati da 12 settimane controllati in doppio cieco sono stati somministrati 466 pazienti e sono stati somministrati 457 pazienti e sono stati somministrati 457 pazienti. Almeno una reazione avversa emergente per il trattamento è stata riportata dal 55,2% dei pazienti trattati con Rapaflo (NULL,8% per il trattato di placebo). La maggioranza (NULL,1%) delle reazioni avverse per i pazienti trattati con Rapaflo (NULL,8% per il placebo trattato) è stata qualificata dallo investigatore come lieve. Un totale del 6,4% dei pazienti trattati con Rapaflo (NULL,2% per placebo trattati) terapia sospesa a causa di una reazione avversa (emergente trattamento) La reazione più comune è l'eiaculazione retrograda (NULL,8%) per i pazienti trattati con Rapaflo. L'eiaculazione retrograda è reversibile dopo l'interruzione del trattamento.

Reazioni avverse osservate in almeno il 2% dei pazienti

L'incidenza di reazioni avverse emergenti dal trattamento elencate nella tabella seguente sono state derivate da due studi clinici a doppio cieco multicentrico a 12 settimane in doppio cieco su RAPAFLO 8 mg al giorno nei pazienti con BPH. Le reazioni avverse che si sono verificate in almeno il 2% dei pazienti trattati con Rapaflo e più frequentemente rispetto al placebo sono mostrate nella Tabella 1.

Tabella 1: reazioni avverse che si verificano in ≥ 2% dei pazienti in studi clinici controllati con placebo di 12 settimane

Nei due studi clinici controllati con placebo di 12 settimane, i seguenti eventi avversi sono stati riportati tra l'1% e il 2% dei pazienti che hanno ricevuto Rapaflo e si sono verificati più frequentemente rispetto al placebo: l'insonnia PSA ha aumentato la sinusite anori addominale astenia e rinorrea. Un caso di sincope in un paziente che assumeva prazosina in concomitanza e un caso di priapismo è stato riportato nel gruppo di trattamento Rapaflo.

In uno studio di sicurezza in aperto di 9 mesi di Rapaflo è stato riportato un caso di sindrome di Iris intraoperatoria floppy (IFIS).

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post di approvazione della silodosina. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci:

Disturbi della pelle e dei tessuti sottocutanei: Eruzione tossica per l'eruzione della pelle Purpura cutanea prurito e orticaria

Disturbi epatobiliari: La funzione epatica compromessa dall'ittero associato ad un aumento dei valori della transaminasi

Disturbi del sistema immunitario: Reazioni di tipo allergico non limitate alle reazioni cutanee tra cui lingua gonfia ed edema faringeo con conseguenti risultati gravi

Interazioni farmacologiche for Rapaflo Capsules

Inibitori del CYP3A4 moderati e forti

In uno studio di inibizione metabolica clinica è stato osservato un aumento di 3,8 volte delle concentrazioni plasmatiche massime di silodosina e un aumento di 3,2 volte dell'esposizione alla silodosina con la somministrazione concomitante di un forte inibitore del CYP3A4 da 400 mg di ketoconazolo. L'uso di forti inibitori del CYP3A4 come itraconazolo o ritonavir può causare l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di silodosina. La somministrazione concomitante di forti inibitori del CYP3A4 e Rapaflo è controindicata [vedi Controindicazioni Avvertimenti e precauzioni E Farmacologia clinica ].

L'effetto degli inibitori del CYP3A4 moderati sulla farmacocinetica della silodosina non è stato valutato. La somministrazione concomitante con moderati inibitori del CYP3A4 (ad es. Eritromicina di diltiazem verapamil) può aumentare la concentrazione di Rapaflo. Esercizio di cautela e monitorare i pazienti per eventi avversi durante la co-amministrazione di Rapaflo con inibitori del CYP3A4 moderati.

Forti inibitori della glicoproteina P (P-GP)

Studi in vitro hanno indicato che la silodosina è un substrato P-gp. Ketoconazolo Un inibitore del CYP3A4 che inibisce anche il P-GP ha causato un aumento significativo dell'esposizione alla silodosina. L'inibizione del P-GP può portare ad un aumento della concentrazione di silodosina. Rapaflo non è quindi raccomandato nei pazienti che assumono forti inibitori della PGP come la ciclosporina [vedi Farmacologia clinica ].

Alpha-bloccanti

Le interazioni farmacodinamiche tra silodosina e altri bloccanti alfa non sono state determinate. Tuttavia, le interazioni possono essere previste e Rapaflo non deve essere utilizzata in combinazione con altri bloccanti alfa [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Digossina

L'effetto della co-somministrazione di rapaflo e digossina 0,25 mg/die per 7 giorni è stato valutato in uno studio clinico in 16 maschi sani di età compresa tra 18 e 45 anni. La somministrazione concomitante di rapaflo e digossina non ha modificato in modo significativo la farmacocinetica stazionaria della digossina. Non è richiesta alcuna regolazione della dose.

Inibitori PDE5

La co-somministrazione di Rapaflo con una singola dose di sildenafil da 100 mg o 20 mg di tadalafil è stata valutata in uno studio clinico controllato con placebo che includeva 24 soggetti maschili sani da 45 a 78 anni. I segni vitali ortostatici sono stati monitorati nel periodo di 12 ore dopo un dosaggio concomitante. Durante questo periodo il numero totale di risultati di test ortostatici positivi era maggiore nel gruppo che riceveva Rapaflo più un inibitore PDE5 rispetto al solo Rapaflo. Non sono stati segnalati eventi di ortostasi sintomatica o vertigini in soggetti che ricevono Rapaflo con un inibitore della PDE5.

Posso prendere Aleve e Turcursic

Altra terapia farmacologica concomitante

Antiipertensivi

Le interazioni farmacodinamiche tra silodosina e antiipertensive non sono state rigorosamente studiate in uno studio clinico. Tuttavia, circa un terzo dei pazienti in studi clinici ha utilizzato farmaci antiipertensivi concomitanti con Rapaflo. L'incidenza di vertigini e ipotensione ortostatica in questi pazienti era superiore rispetto alla popolazione generale silodosina (rispettivamente 4,6% contro 3,8% e 3,4% contro 3,2%). ATTENZIONE DELL'ESTERNO DURANTE USO CONCROMANDO CON ANTIIPERTENSIVI E MON monitora i pazienti per possibili eventi avversi [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Interazioni metaboliche

I dati in vitro indicano che la silodosina non ha il potenziale per inibire o indurre sistemi enzimatici del citocromo P450.

Interazioni alimentari

L'effetto di un pasto calorico moderato di grasso moderato sulla farmacocinetica della silodosina è stato variabile e una riduzione della concentrazione plasmatica massima di silodosina (CMAX) di circa il 18-43% e l'esposizione (AUC) dal 4-49% in tre diversi studi. Le studi clinici di sicurezza ed efficacia per Rapaflo sono sempre stati condotti in presenza di assunzione di cibo. I pazienti devono essere istruiti a prendere la silodosina con un pasto per ridurre il rischio di eventi avversi [vedi Farmacologia clinica ].

Avvertenze per le capsule di rapaflo

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per le capsule Rapaflo

Effetti ortostatici

L'ipotensione posturale con o senza sintomi (ad esempio vertigini) può svilupparsi quando si inizia il trattamento di Rapaflo. Come con altri bloccanti alfa, c'è il potenziale per la sincope. I pazienti devono essere avvertiti sulla guida di macchinari operativi o sull'esecuzione di compiti pericolosi quando si inizia la terapia [vedi Reazioni avverse Utilizzare in popolazioni specifiche Farmacologia clinica E Informazioni sulla consulenza del paziente ].

Compromissione renale

In uno studio di farmacologia clinica le concentrazioni plasmatiche (AUC e CMAX) di silodosina erano circa tre volte più alte nei soggetti con moderata compromissione renale rispetto ai soggetti con normale funzione renale mentre emivite di silodosina raddoppiavano in durata. La dose di Rapaflo dovrebbe essere ridotta a 4 mg in pazienti con moderata compromissione renale. Esercizio di cautela e monitorare tali pazienti per eventi avversi [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].

Rapaflo is contraindicated in patients with severe renal impairment [see Controindicazioni ].

Compromissione epatica

Rapaflo has not been tested in patients with severe hepatic impairment E therefore should not be prescribed to such patients [see Controindicazioni Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].

Interazioni farmacocinetiche farmaco-farmaco

In uno studio di interazione farmacologica la co-somministrazione di una singola dose da 8 mg di Rapaflo con 400 mg di ketoconazolo, un forte inibitore del CYP3A4 ha causato un aumento di 3,8 volte delle concentrazioni massime di silodosina plasmatica e un aumento di 3,2 volte nell'esposizione alla silodosina (cioè AUC). L'uso concomitante di ketoconazolo o altri forti inibitori del CYP3A4 (ad es. Itraconazolo claritromicina ritonavir) è quindi controindicato [vedi Interazioni farmacologiche ].

Interazioni farmacodinamiche farmaco-farmaco

Le interazioni farmacodinamiche tra silodosina e altri bloccanti alfa non sono state determinate. Tuttavia, le interazioni possono essere previste e Rapaflo non deve essere utilizzata in combinazione con altri bloccanti alfa [vedi Interazioni farmacologiche ].

Non è stato condotto uno specifico studio di interazione farmacodinamica tra silodosina e agenti antiipertensivi. Tuttavia, i pazienti negli studi clinici di fase 3 che assumono concomitanti farmaci antiipertensivi con Rapaflo non hanno sperimentato un aumento significativo dell'incidenza di vertigini sincopiche o ortostasi. Tuttavia, cautela dell'esercizio durante l'uso concomitante con antiipertensivi e monitorare i pazienti per possibili eventi avversi [vedi Reazioni avverse E Interazioni farmacologiche ].

Si consiglia anche cautela quando gli agenti di blocco alfa-adrenergico tra cui Rapaflo sono somministrati con inibitori della PDE5. I bloccanti alfa-adrenergici e gli inibitori della PDE5 sono entrambi vasodilatatori che possono abbassare la pressione sanguigna. L'uso concomitante di queste due classi di farmaci può potenzialmente causare ipotensione sintomatica [vedi Interazioni farmacologiche ].

Carcinoma della prostata

Il carcinoma della prostata e della BPH causano molti degli stessi sintomi. Queste due malattie coesistono spesso. Pertanto, i pazienti che si pensavano che BPH debbano essere esaminati prima di iniziare la terapia con Rapaflo per escludere la presenza di carcinoma della prostata.

Sindrome di iris floppy intraoperatorio

Sindrome di iris floppy intraoperatorio has been observed during cataract surgery in some patients on alpha-1 blockers or previously treated with alpha-1 blockers. This variant of small pupil syndrome is characterized by the combination of a flaccid iris that billows in response to intraoperative irrigation currents; progressive intraoperative miosis despite preoperative dilation with stEard mydriatic drugs; E potential prolapse of the iris toward the phacoemulsification incisions. Patients planning cataract surgery should be told to inform their ophthalmologist that they are taking Rapaflo [see Reazioni avverse ].

Interazioni di test di laboratorio

Non sono state osservate interazioni di test di laboratorio durante le valutazioni cliniche. Il trattamento con Rapaflo per un massimo di 52 settimane non ha avuto effetti significativi sull'antigene specifico della prostata (PSA).

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi mutagenesi e compromissione della fertilità

In uno studio di cancerogenicità orale di 2 anni nei ratti somministrati dosi fino a 150 mg/kg/giorno [circa 8 volte l'esposizione all'MRHD in base all'AUC della silodosina] è stato osservato un aumento dell'incidenza del tumore a cellule follicolari tiroidee nei ratti maschi che ricevevano dosi di dosi di 150 mg/kg/giorno. La stimolazione indotta dalla silodosina della secrezione di ormone stimolante la tiroide (TSH) nel ratto maschile a causa di un aumento del metabolismo e della ridotta livelli circolanti di tiroxina (T4). Si ritiene che questi cambiamenti producano specifici cambiamenti morfologici e funzionali nella tiroide di ratto, compresa l'iperplasia e la neoplasia dell'ipertrofia. La silodosina non ha alterato i livelli di TSH o T4 negli studi clinici e non sono stati rilevati effetti basati su esami tiroidei. La rilevanza per il rischio umano di questi tumori tiroidei nei ratti non è nota.

In uno studio di cancerogenicità orale di 2 anni nei topi somministrati dosi fino a 100 mg/kg/giorno nei maschi (circa 9 volte l'esposizione all'MRHD in base all'AUC della silodosina) e 400 mg/kg/giorno nelle femmine nelle femmine (circa 72 volte l'esposizione all'MRHD in base all'AUC) non vi sono state scoperte significative nei topi maschili. I topi femmine trattati per 2 anni con dosi di 150 mg/kg/die (circa 29 volte l'esposizione al MRHD in base all'AUC) o più hanno avuto aumenti statisticamente significativi nell'incidenza di adenoacantomi della ghiandola mammaria e adenocarcinomi. L'aumentata incidenza di neoplasie della ghiandola mammaria nei topi femmine è stata considerata secondaria all'iperprolattinemia indotta dalla silodosina misurata nei topi trattati. Livelli elevati di prolattina non sono stati osservati negli studi clinici. Non è nota la rilevanza per il rischio umano di tumori endocrini mediati dalla prolattina nei topi. I ratti e i topi non producono silodosina glucuronidata che è presente nel siero umano a circa quattro volte il livello di silodosina circolante e che ha un'attività farmacologica simile alla silodosina.

La silodosina non ha prodotto alcuna evidenza di potenziale mutagenico o genotossico nel test del linfoma del topo di topo in vitro AMES e il test di sintesi del DNA non programmato e il test del micronucleo del topo in vivo. Una risposta debolmente positiva è stata ottenuta in due test polmonari di criceto cinese in vitro (CHL) per saggi di aberrazione cromosomica ad alte concentrazioni citotossiche.

Il trattamento dei ratti maschi con silodosina per 15 giorni ha comportato una ridotta fertilità alla dose elevata di 20 mg/kg/giorno (circa 2 volte l'esposizione all'MRHD in base all'AUC) che era reversibile dopo un periodo di recupero di due settimane. Non è stato osservato alcun effetto a 6 mg/kg/die. La rilevanza clinica di questa scoperta non è nota.

In uno studio di fertilità nei ratti femmine la dose elevata di 20 mg/kg/die (circa 1-4 volte l'esposizione all'MRHD in base all'AUC) ha comportato cambiamenti del ciclo di estrus ma nessun effetto sulla fertilità. Non è stato osservato alcun effetto sul ciclo di estrus a 6 mg/kg/die.

In uno studio per la fertilità dei ratti maschili La vitalità e il conteggio degli spermatozoi erano significativamente più bassi dopo la somministrazione di 600 mg/kg/giorno (circa 65 volte l'esposizione al MRHD in base all'AUC) per un mese. L'esame istopatologico dei maschi sterili ha rivelato cambiamenti nei testicoli e nelle epididimidi a 200 mg/kg/giorno (circa 30 volte l'esposizione al MRHD in base all'AUC).

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Rapaflo is not indicated for use in females.

Lattazione

Rapaflo is not indicated for use in females.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Infertilità

Maschi

Possibili effetti sulla fertilità maschile potrebbero essere osservati in base ai risultati nei ratti alle esposizioni che erano almeno due volte più alte rispetto al MRHD (in base all'AUC). Questi risultati possono essere reversibili e la rilevanza clinica è sconosciuta [vedi Tossicologia non clinica ].

Uso pediatrico

Rapaflo is not indicated for use in pediatric patients. Safety E effectiveness in pediatric patients have not been established.

Uso geriatrico

Nel doppio cieco, studi clinici di 12 settimane controllati con placebo di Rapaflo 259 (NULL,6%) avevano meno di 65 anni di età 207 (NULL,4%) pazienti avevano 65 anni e oltre 60 (NULL,9%) pazienti avevano 75 anni e oltre. L'ipotensione ortostatica è stata riportata nel 2,3% dei pazienti con rapaflo <65 years of age (1.2% for placebo) 2.9% of Rapaflo patients≥ 65 years of age (1.9% for placebo) E 5.0% of patients ≥ 75 years of age (0% for placebo). There were otherwise no significant differences in safety or effectiveness between older E younger patients [see Farmacologia clinica ].

Compromissione renale

L'effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica silodosina è stato valutato in uno studio a dose singola di sei pazienti maschi con compromissione renale moderata e sette soggetti maschili con normale funzione renale. Le concentrazioni plasmatiche di silodosina erano circa tre volte più alte nei soggetti con moderata compromissione renale rispetto ai soggetti con funzione renale normale.

Rapaflo should be reduced to 4 mg per day in patients with moderate renal impairment. Exercise caution E monitor patients for adverse events.

Rapaflo has not been studied in patients with severe renal impairment. Rapaflo is contraindicated in patients with severe renal impairment [see Controindicazioni Avvertimenti e precauzioni E Farmacologia clinica ].

Compromissione epatica

In uno studio che confrontava nove pazienti maschi con moderata compromissione epatica (i punteggi di Child-Pugh da 7 a 9) a nove soggetti maschi sani, la farmacocinetica a dose singola della silodosina non è stata significativamente modificata nei pazienti con compromissione epatica. Non è richiesto alcun aggiustamento di dosaggio nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata.

Rapaflo has not been studied in patients with severe hepatic impairment. Rapaflo is contraindicated in patients with severe hepatic impairment[see Controindicazioni Avvertimenti e precauzioni E Farmacologia clinica ].

Informazioni per overdose per le capsule Rapaflo

Rapaflo was evaluated at doses of up to 48 mg/day in healthy male subjects. The dose-limiting adverse event was postural hypotension.

Il sovradosaggio di Rapaflo portare al supporto dell'ipotensione del sistema cardiovascolare è di prima importanza. Il ripristino della pressione sanguigna e la normalizzazione della frequenza cardiaca possono essere realizzati mantenendo il paziente in posizione supina. Se questa misura è una somministrazione inadeguata del fluido per via endovenosa. Se è possibile utilizzare i vasopressori e la funzione renale deve essere monitorata e supportata secondo necessità. È improbabile che la dialisi sia di beneficio significativo poiché la silodosina è altamente (97%) legata alle proteine.

Controindicazioni per capsule rapaflo

• Grave compromissione renale (CCR <30 mL/min)
• Grave compromissione epatica (punteggio infantile-pugh ≥ 10)
• Somministrazione concomitante con forti inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (ad esempio ketoconazolo claritromicina itraconazolo ritonavir) [vedi Interazioni farmacologiche ]
• Pazienti con una storia di ipersensibilità alla silodosina o a uno qualsiasi degli ingredienti di Rapaflo [vedi Reazioni avverse E DESCRIZIONE ]

Farmacologia clinica for Rapaflo Capsules

Meccanismo d'azione

La silodosina è un antagonista selettivo di adrenorecettori alfa-1 post-sinaptici che si trovano nella capsula prostatica della vescica della vescica della vescica della prostata umana e nell'uretra prostatica. Il blocco di questi adrenorecettori alfa-1 può causare la rilassamento della muscolatura liscia in questi tessuti con conseguente miglioramento del flusso di urina e una riduzione dei sintomi di BPH.

È stato condotto uno studio in vitro che ha esaminato l'affinità di legame della silodosina ai tre sottotipi di alpha-1 adrenorecettori (alpha-1a alfa-1b e alpha-1D). I risultati dello studio hanno dimostrato che la silodosina si lega ad alta affinità con il sottotipo Alpha-1A.

Farmacodinamica

Effetti ortostatici

Un test per l'ipotensione posturale è stato condotto da 2 a 6 ore dopo la prima dose nei due studi clinici controllati con placebo in doppio cieco di 12 settimane. Dopo che il paziente era stato a riposo in una posizione supina per 5 minuti, il paziente è stato chiesto di stare in piedi. La pressione sanguigna e la frequenza cardiaca sono state valutate a 1 minuto e 3 minuti dopo la piedi. Un risultato positivo è stato definito come una riduzione> 30 mmHg della pressione arteriosa sistolica o una riduzione> 20 mmHg della pressione diastolica o un aumento> 20 bpm della frequenza cardiaca [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Tabella 2: Riepilogo dei test ortostatici risultati in studi clinici controllati con placebo di 12 settimane

Elettrofisiologia cardiaca

L'effetto di Rapaflo sull'intervallo QT è stato valutato in uno studio di gruppo parallelo attivo randomizzato in doppio cieco (moxifloxacina) e controllato con placebo in 189 soggetti maschi sani di età compresa tra 18 e 45 anni. I soggetti hanno ricevuto Rapaflo 8 mg Rapaflo 24 mg o placebo una volta al giorno per cinque giorni o una singola dose di moxifloxacina 400 mg solo il giorno 5. La dose da 24 mg di Rapaflo è stata selezionata per raggiungere i livelli ematici di silodosina che possono essere osservati in uno scenario peggiore (cioè nel contesto di concomitanti malattie renali o nell'uso di forti inibitori del CYP3A4) [vedi Controindicazioni Avvertimenti e precauzioni E Farmacologia clinica ]. QT interval was measured during a 24-hour period following dosing on Day 5 (at silodosin steady state).

Rapaflo was not associated with an increase in individual corrected (QTcI) QT interval at any time during steady state measurement while moxifloxacin the active control was associated with a maximum 9.59 msec increase in QTcI.

Non c'è stato alcun segnale di Torsade de Pointes nell'esperienza post-marketing con silodosina fuori dagli Stati Uniti.

Farmacocinetica

La farmacocinetica della silodosina è stata valutata in soggetti maschi adulti con dosi che vanno da 0,1 mg a 24 mg al giorno. La farmacocinetica della silodosina è lineare in questa gamma di dosaggio.

Assorbimento

Le caratteristiche farmacocinetiche della silodosina 8 mg una volta al giorno sono state determinate in uno studio farmacocinetico a 7 giorni a 7 giorni a marchio aprese completato in 19 soggetti maschi di età (≥ 45 anni). La tabella 3 presenta la farmacocinetica stazionaria di questo studio.

Tabella 3: parametri farmacocinetici medi (± DS) a stato stazionario nei maschi sani che seguono la silodosina 8 mg una volta al giorno con cibo

Figura 1: profilo di concentrazione plasmatica a stato stazionario media (± SD) in silume di concentrazione plasmatica in soggetti sani in età bersaglio a seguito di silodosina 8 mg una volta al giorno con cibo

La biodisponibilità assoluta è di circa il 32%.

Effetto alimentare

Non è stato valutato l'effetto massimo del cibo (cioè la co-somministrazione con un pasto ad alto contenuto di calorie) sul PK della silodosina. L'effetto di un pasto calorico moderato di grasso moderato era variabile e una riduzione della silodosina Cmax di circa il 18-43% e AUC dal 4 al 49% in tre diversi studi.

In uno studio crossover a due periodi a dose singolo a dosi aperta a dosaggio singolo a centestra a venti soggetti maschi sani di età compresa tra 21 e 43 anni in condizioni di alimentazione è stato condotto uno studio per valutare la biodisponibilità relativa del contenuto di una capsula da 8 mg (dimensioni

Distribuzione

La silodosina ha un volume apparente di distribuzione di 49,5 L ed è legata a circa il 97% delle proteine.

Eliminazione

Metabolismo

La silodosina subisce un ampio metabolismo attraverso l'alcol di glucuronidazione e le percorsi di aldeide deidrogenasi e citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Il principale metabolita della silodosina è un coniugato di glucuronide (KMD-3213G) che si forma tramite coniugazione diretta di silodosina mediante UDPglulucuronosiltransferasi 2B7 (UGT2B7). La co-somministrazione con inibitori di UGT2B7 (ad es. Fluconazolo di acido valproico probenecid) può potenzialmente aumentare l'esposizione alla silodosina. KMD-3213G che è stato mostrato in vitro è attivo ha un'emivita estesa (circa 24 ore) e raggiunge l'esposizione al plasma (AUC) circa quattro volte maggiore di quella della silodosina. Il secondo importante metabolita (KMD-3293) si forma tramite alcol e aldeide deidrogenasi e raggiunge esposizioni plasmatiche simili a quelle della silodosina. KMD-3293 non dovrebbe contribuire in modo significativo all'attività farmacologica complessiva di Rapaflo.

Escrezione

Seguendo la somministrazione orale di ¹⁴ Silodosina marcata con C Il recupero della radioattività dopo 10 giorni era di circa il 33,5% nelle urine e il 54,9% nelle feci. Dopo la somministrazione endovenosa la clearance al plasma della silodosina era di circa 10 L/ora.

Popolazioni speciali

Gara

Non sono stati eseguiti studi clinici specificamente studiati gli effetti della razza.

Geriatrico

In uno studio che confronta 12 maschi geriatrici (età media 69 anni) e 9 giovani maschi (età media 24 anni) l'esposizione (AUC) e l'emivita di eliminazione della silodosina erano circa il 15% e il 20% rispettivamente più elevate nei soggetti geriatrici rispetto ai giovani soggetti. Non è stata osservata alcuna differenza nel CMAX di silodosina [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Pediatrico

Rapaflo has not been evaluated in patients less than 18 years of age.

Compromissione renale

In uno studio con sei soggetti con moderata compromissione renale la silodosina totale (legata e leggita) AUC CMAX e l'emivita di eliminazione erano rispettivamente 3,2- 3,1 e 2 volte più in alto rispetto a sette soggetti con funzione renale normale. La silodosina AUC e CMAX non legate erano rispettivamente di 2,0 e 1,5 volte più alti nei soggetti con moderata compromissione renale rispetto ai controlli normali.

In studi clinici controllati e non controllati l'incidenza dell'ipotensione ortostatica e le vertigini era maggiore nei soggetti con moderata compromissione renale trattata con 8 mg di rapaflo ogni giorno rispetto ai soggetti con funzione renale normale o lievemente compromessa [vedi Controindicazioni Avvertimenti e precauzioni E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Compromissione epatica

In uno studio che confronta nove pazienti maschi con un moderato deterioramento epatico (i punteggi di Child-Pugh da 7 a 9) a nove soggetti maschi sani, la disposizione farmacocinetica a singola dose di silodosina non è stata significativamente modificata nei pazienti con moderata compromissione epatica. Non è richiesto alcun aggiustamento di dosaggio nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Non è stata studiata la farmacocinetica della silodosina in pazienti con grave compromissione epatica [vedi Controindicazioni Avvertimenti e precauzioni E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Interazioni farmacologiche

Inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A4

Sono stati condotti due studi di interazione farmacologica clinica in cui una singola dose orale di silodosina è stata somministrata con il forte ketoconazolo inibitore del CYP3A4 a dosi di 400 mg e 200 mg rispettivamente una volta al giorno per 4 giorni. La co-somministrazione di 8 mg di silodosina con ketoconazolo da 400 mg ha portato ad un aumento di 3,8 volte del silodosina CMAX e un aumento di 3,2 volte dell'AUC. La co-somministrazione di 4 mg di silodosina con ketoconazolo da 200 mg ha portato ad aumenti simili: 3,7 e 2,9 volte in silodosina CMAX e AUC rispettivamente. La silodosina è controindicata da forti inibitori del CYP3A4.

L'effetto degli inibitori del CYP3A4 moderati sulla farmacocinetica della silodosina non è stato valutato.

A causa del potenziale per una maggiore esposizione alla cautela della silodosina dovrebbe essere esercitata durante la co-amministrazione della silodosina con inibitori del CYP3A4 moderati, in particolare quelli che inibiscono anche la pglicoproteina (ad esempio eritromicina verapamil).

Inibitori della glicoproteina P (P-GP)

Studi in vitro hanno indicato che la silodosina è un substrato P-gp. Non è stato condotto uno studio di interazione farmacologica con un forte inibitore del P-GP. Tuttavia, negli studi di interazione farmacologica con il ketoconazolo un inibitore del CYP3A4 che inibisce anche il significativo aumento significativo dell'esposizione alla silodosina [vedi Farmacologia clinica ]. Inhibition of P-gp may lead to increased silodosin concentration. Silodosin is not recommended in patients taking strong P-gp inhibitors (e.g. cyclosporine).

Digossina

L'effetto della silodosina sulla farmacocinetica della digossina è stato valutato in uno studio crossover a sequenza singola a dose multipla su 16 maschi sani di età compresa tra 18 e 45 anni. Una dose di carico di digossina è stata somministrata come 0,5 mg due volte al giorno per un giorno. Dopo le dosi di carico dosi di dosi (NULL,25 mg una volta al giorno) è stata somministrata da solo per sette giorni e quindi in concomitanza con silodosina 4 mg due volte al giorno per i successivi sette giorni. Non sono state osservate differenze significative nella digossina AUC e CMAX quando la digossina è stata somministrata da sola o in concomitanza con silodosina.

Altri enzimi e trasportatori metabolici

Studi in vitro hanno indicato che è probabile che la somministrazione di silodosina non inibisca l'attività del CYP1A2 CYP2A6 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 e CYP3A4 o inducono l'attività del CYP1A2 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4 e P-GP.

ostello di Praga

Studi clinici

Iperplasia prostatica benigna

Sono stati condotti due studi multicentrici randomizzati randomizzati in doppio cieco controllato con placebo con 8 mg al giorno di silodosina. In questi due studi 923 pazienti [età media 64,6 anni; Caucasico (NULL,3%) ispanico (NULL,9%) nero (NULL,9%) asiatico (NULL,2%) altri (NULL,8%)] sono stati randomizzati e 466 pazienti hanno ricevuto Rapaflo 8 mg al giorno. I due studi erano identici nella progettazione ad eccezione dell'inclusione del campionamento farmacocinetico nello studio 1. La valutazione dell'efficacia primaria era il punteggio dei sintomi della prostata internazionale (IPSS) che ha valutato i sintomi irritativi (urgenza di frequenza e nocturia) e ostruttive (esitazione incompleta di intermittenza e flusso debole). La portata massima delle urine (QMAX) era una misura di efficacia secondaria.

Le variazioni medie dal basale all'ultima valutazione (settimana 12) nel punteggio IPSS totale erano statisticamente significativamente maggiori per i gruppi trattati con Rapaflo rispetto a quelli trattati con placebo in entrambi gli studi (Tabella 4 e Figure 2 e 3).

Tabella 4: cambiamento medio (DS) dalla linea di base alla settimana 12 nel punteggio dei sintomi della prostata internazionale in due studi in doppio cieco controllati randomizzati

Figura 2: variazione media rispetto al basale nel punteggio totale IPSS per gruppo di trattamento e visitare nello studio 1

B - Determinazione basale Presa il giorno 1 dello studio prima della dose iniziale. Vengono i valori successivi osservati ad eccezione dei valori LOCF.

LOCF - L'ultima osservazione portata avanti per coloro che non hanno completato 12 settimane di trattamento.

Figura 3: variazione media rispetto al basale nel punteggio totale IPSS per gruppo di trattamento e visitare nello studio 2

B - Determinazione basale Presa il giorno 1 dello studio prima della dose iniziale. Vengono i valori successivi osservati ad eccezione dei valori LOCF.

LOCF - L'ultima osservazione portata avanti per coloro che non hanno completato 12 settimane di trattamento.

Il punteggio totale IPSS medio per Rapaflo una volta che i gruppi giornalieri hanno mostrato una diminuzione a partire dalla prima osservazione programmata e sono rimasti diminuiti durante le 12 settimane di trattamento in entrambi gli studi.

Rapaflo produced statistically significant increases in maximum urinary flow rates from baseline to last assessment (Week 12) versus placebo in both studies (Table 5 E Figures 4 E 5). Mean peak flow rate increased starting at the first scheduled observation at Day 1 E remained greater than the baseline flow rate through the 12 weeks of treatment for both studies.

Tabella 5: variazione media (DS) dalla linea di base nella portata urinaria massima (ml/sec) in due studi in doppio cieco controllati randomizzati

Figura 4: variazione media dal basale in qmax (ml/sec) per gruppo di trattamento e visitare nello studio 1

B - Determinazione basale Presa il giorno 1 dello studio prima della dose iniziale. Vengono i valori successivi osservati ad eccezione dei valori LOCF.

LOCF - L'ultima osservazione portata avanti per coloro che non hanno completato 12 settimane di trattamento.

Nota: le prime valutazioni Qmax al giorno 1 sono state prese da 2 a 6 ore dopo che i pazienti hanno ricevuto la prima dose di farmaci in doppio cieco.

Nota: le misurazioni ad ogni visita sono state programmate da 2 a 6 ore dopo il dosaggio (concentrazione approssimativa di silodosina plasmatica di picco).

Figura 5: variazione media dal basale in qmax (ml/sec) per gruppo di trattamento e visitare nello studio 2

B - Determinazione basale Presa il giorno 1 dello studio prima della dose iniziale. Vengono i valori successivi osservati ad eccezione dei valori LOCF.

LOCF - L'ultima osservazione portata avanti per coloro che non hanno completato 12 settimane di trattamento.

Nota: le prime valutazioni Qmax al giorno 1 sono state prese da 2 a 6 ore dopo che i pazienti hanno ricevuto la prima dose di farmaci in doppio cieco.

Nota: le misurazioni ad ogni visita sono state programmate da 2 a 6 ore dopo il dosaggio (concentrazione approssimativa di silodosina plasmatica di picco).

Informazioni sul paziente per le capsule Rapaflo

Consiglia ai pazienti di prendere Rapaflo una volta al giorno con un pasto [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Consiglia ai pazienti la possibile presenza di sintomi legati all'ipotensione posturale (come le vertigini) e dovrebbero essere avvertiti sulla guida di macchinari operativi o sull'esecuzione di compiti pericolosi fino a quando non sanno come Rapaflo li influenzerà. Questo è particolarmente importante per quelli con bassa pressione sanguigna o che stanno assumendo farmaci antiipertensivi [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Consiglio dei pazienti su ciò che l'effetto collaterale più comune osservato con Rapaflo è un orgasmo con seme ridotto o assente. Questo effetto collaterale non rappresenta un problema di sicurezza ed è reversibile con l'interruzione del prodotto [vedi Reazioni avverse ].

Consigli ai pazienti di raccontare il loro oftalmologo sull'uso di rapaflo prima della chirurgia della cataratta o di altre procedure che coinvolgono gli occhi anche se il paziente non sta più assumendo rapaflo [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Per tutte le richieste mediche Contatta: Allergan 1-800-678-1605